JP2019502682A - フルオロカーボンナノエマルジョンの組成物、およびその調製方法および使用方法 - Google Patents
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- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
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- A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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- C08L27/02—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Compositions of derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment
- C08L27/12—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Compositions of derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment containing fluorine atoms
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本出願は、2015年12月21日に出願された米国仮出願第62/270,226号の優先権の利益を主張し、その全内容はその全体が参照により本明細書に援用される。
CF3−(CF2)n−(CH2CH2O)q−H
式中、nは5であり、qは1〜約50の整数である、を含む。
CF3−(CF2)n−(CH2CH2O)q−H
式中、nは5であり、qは1〜約16の整数(例えば、約3〜約16、約6〜約16、約10〜約16、約3〜約10)である、である。
H−(OCH2CH2)m−(CF2)n−(CH2CH2O)q−H、
式中、m=1〜約50、n=1〜12およびq=1〜約50である。
H−(OCH2CH2)m−(CF2)n−(CH2CH2O)q−H、
式中、m=1〜約50、n=1〜6およびq=1〜約50である。
実験を行い、前記ナノエマルジョンの粒径分布を研究した。ドデカフルオロペンタン[(DDFP) FluoroMed、テキサス州ラウンドロック]を、生理学的pH(約7)で緩衝化した30%(w/v)スクロース溶液中2%(w/v)で乳化させた。精製された医療グレードの形態のフルオロ界面活性剤、化合物21(PEG−テロマーB)を、Emulsiflex C−5ホモジナイザー(Avestin、カナダ、オンタリオ州)と組み合わせて0.3%(w/v)の濃度で使用し、粒径を小さくして約250nmで安定化させた。DDFP(BP 29℃)の揮発性のために、冷却用のジャケットを備えたステンレス鋼(316L)の圧力容器(PV)を、調合手順の3段階の間、製品の温度および加圧を制御するために設計して製造した。PV間のすべてのプロセスフロー経路を1/4インチ内径の可撓性ナイロン管材料で計画した。管材料ラインの端は、ホモジナイザーとPVの間の流路を円滑かつ無菌的に接続するために選択されたミニ−1/2インチのサニタリートリクランプフィッティングを用いて取り付けた。したがって、製品を製造プロセス全体の間室内環境から完全に遮蔽した。プロセス温度を4〜6℃に制御し、前記容器のヘッドスペース内の圧力を、圧縮窒素を用いて5〜7psiに制御した。前記エマルジョンを、均質化バルブを通して14,000psiで6回通過させ(効果的に)再循環(連続均質化)した後、直ちに0.2μmの滅菌濾過カプセルを通して濾過した。Unispence(登録商標)(Wheaton、ニュージャージー州ミルビル)充填機を用いて、得られた生成物を5mLのバイアルに充填し、それらのバイアルに速やかに手で栓をし、空気圧Power Crimper(Kebby Industries)を用いて圧着(crimp)した。
実験を行い、TDFH/化合物21(PTB)を使用して、サブミクロン粒子のサイズ、領域0.5〜50ミクロンの粒子のサイズ、異なる温度でのナノ粒子エマルジョンの安定性を研究した。
高圧均質化によって調製されたテトラデカフルオロ−n−ヘキサン(TDFH)および化合物20aのナノ粒子エマルジョン
実験を行い、TDFHおよび化合物20aのナノ粒子エマルジョンの粒径、4℃でのTDFHおよび化合物20aのナノ粒子エマルジョンの粒径、23℃でのTDFHおよび化合物20aのナノ粒子エマルジョンの粒径の安定性、ならびにTDFH−化合物20aおよび4℃で保存したTDFH−化合物20aに関する経時的な粒径および99%累積分布の変化を示す。
高圧均質化により調製したDDFPおよび化合物20aのナノ粒子エマルジョン
実験を行い、高圧均質化により調製したDDFP−化合物20aナノエマルジョンのサブミクロン粒径を研究した。TDFHに代えてDDFP(Fluoromed、テキサス州ラウンドロック)を用いた以外は、実施例3の方法により前記ナノエマルジョンを調製した。サブミクロン粒度測定はPSS Nicomp 380 DLSサブミクロン粒度測定装置(Particle Sizing Systems、フロリダ州ポートリッチー)を用いて行った。
ボルテックスし、その後超音波処理することにより調製したDDFPおよび化合物20aのナノ粒子エマルジョン
実験を行い、ボルテックスし、その後超音波処理することにより調製したDDFP−化合物20aナノエマルジョンのサブミクロン粒径を研究した。262mLの総容積の円筒形ガラス瓶は、浮遊式磁気撹拌棒と、2つのガス入口と二位置ボトムエントリーボールバルブ−浸漬管の組み合わせを備えたネジ山の付いた蓋を備え、乾燥した超高純度窒素ガスでパージされた。次いで、水性(WFI、HycloneからのHypure)のリン酸緩衝化(10mM NaH2PO4/Na2HPO4、pH6.9)スクロース溶液(30%w/v)210mLと化合物20(J.Tech Sales、フロリダ州ボカラトン)溶液(0.2ミクロン濾過蒸留脱イオン水10.68mL中に0.672g)を262mL容器中で混合し、4℃で冷却しながら撹拌した。5分間撹拌した後、前記容器を窒素で3psiまで加圧した。前記ボールバルブの出口の1つにDow Corning Silastic(登録商標)管材料(1/8インチ外経)を取り付け、これをルアーから1/8インチのバーブアダプターを介して3方向滅菌使い捨て活栓に接続した。残りの2つのポートには、10mLのBecton and Dickinson(ニュージャージー州フランクリンレイクス)の滅菌使い捨てシリンジおよび18ゲージの1.5インチの滅菌使い捨て針を取り付けた。
DDFPのナノエマルジョンの調製のためのC16ベースのリン脂質界面活性剤系の使用
実験を行い、パルミトイルベースのリン脂質界面活性剤系で調製されたDDFPナノエマルジョンのサブミクロンの粒径を研究した。50mLビーカー中のプロピレングリコールの22mLアリコートを撹拌しながら55℃まで加熱した。1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(399mg)、1,2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−5000]ナトリウム塩(305mg)および1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(45.88mg)を撹拌しながら順次添加し、リン脂質が溶解するまで(5〜15分間)混合物を撹拌した。次に、前記リン脂質のプロピレングリコール溶液を、約2分間かけて55℃で一塩基性リン酸ナトリウム・H2O(173.9mg)と無水二塩基性リン酸ナトリウム(137.87mg)を含む水/グリセロール95/5v/v(200.7mL)の撹拌混合物に滴下した。前記リン脂質のグリセロール溶液の添加後、溶液を5分間撹拌した。この溶液を直ちに32mm Pall Sciences GH Polypro(登録商標)0.2ミクロンフィルターを通して250mlボトルに加圧濾過し(push−filtered)、次いでそのボトルを直ちに乾燥超高純度窒素でパージした。前記溶液を周囲温度まで冷却させた。次いで、公称5mLの血清バイアル(実際容量9mL)にリン脂質懸濁液の7.56mLアリコートを充填し、続いてヘッドスペースを乾燥超純窒素でパージし、ハロブチルゴム栓を用いて栓をした。栓をしたバイアル(トレイ中)を4℃の冷蔵庫に入れ、それらのバイアルの内容物がその温度に平衡するまで置いた。次いで、前記トレイを取り出し、実施例5に記載したように、前記バイアルにDDFP(Fluoromed、テキサス州ラウンドロック)を充填し、クリンプキャップをした。前記ナノエマルジョンを、実施例5に記載したように前記バイアルをボルテックスしかつ超音波処理(異なる時間の期間)することによって調製した。超音波処理時間は2分、8分、および16分であった。
界面活性剤としてのC14ベースのリン脂質系および混合成分のバイアルの超音波処理を用いたDDFPナノエマルジョンの調製
50mLビーカー中のプロピレングリコールの22mLアリコートを撹拌しながら55℃まで加熱した。1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(677.9mg)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000]ナトリウム塩(174mg)および1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(50.95mg)を撹拌しながら順次添加し、リン脂質が溶解するまで(約15分間)混合物を撹拌した。次いで、前記リン脂質のプロピレングリコール溶液を、約2分間かけて55℃で一塩基性リン酸ナトリウム・H2O(173.9mg)と無水二塩基性リン酸ナトリウム(137.87mg)を含む水/グリセロール95/5v/v(200.7mL)の撹拌混合物に滴下した。前記リン脂質のグリセロール溶液の添加後、溶液を5分間撹拌した。この溶液を直ちに32mm Pall Sciences GH Polypro(登録商標)0.2ミクロンフィルターを通して250mLボトルに加圧濾過し、次いでそのボトルを直ちに窒素でパージした。前記溶液を周囲温度まで冷却させた。次いで、公称5mLの血清バイアル(実際容量9mL)にリン脂質懸濁液の7.56mLアリコートを充填し、続いてヘッドスペースを乾燥超純窒素でパージし、ハロブチルゴム栓を用いて栓をした。栓をしたバイアル(トレイ中)を4℃の冷蔵庫に入れ、それらのバイアルの内容物がその温度に平衡化するまで置いた。次いで、前記トレイを取り出し、実施例5に記載したように、前記バイアルにDDFP(Fluoromed、テキサス州ラウンドロック)を充填し、クリンプキャップをした。前記ナノエマルジョンを、実施例5に記載したようにバイアルをボルテックスしかつ超音波処理することにより調製した。
界面活性剤としての化合物20a(DuPont FS−3100)と組み合わせたC14ベースのリン脂質系および混合成分のバイアルの超音波処理を用いたDDFPナノエマルジョンの調製
界面活性剤としてのC14ベースのリン脂質系および一次エマルジョンの均質化、その後の均質化移送およびサブミクロン濾過を用いたDDFPナノエマルジョンの調製
50mLビーカー中のプロピレングリコールの22mLアリコートを撹拌しながら55℃まで加熱する。1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(677.9mg)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000]ナトリウム塩(174mg)および1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(50.95mg)を撹拌しながら順次添加し、リン脂質が溶解するまで(約15分)混合物を撹拌する。溶液を周囲温度まで冷却させ、続いて注射用水(20mL)を添加して10℃まで冷却し、冷DDFP(4.51g、2.61mL)を添加し、10℃で30分間急速に撹拌する。得られた材料を、Kirkland productsのハンドヘルドホモジナイザーを用いて5℃で合計20回通過させて不連続均質化に供する。次いで、この材料を注射用水中のグリセロールの溶液に添加する。次いで、ナノエマルジョンを205.4mLの30%スクロースの撹拌溶液に添加し、窒素雰囲気(5psi)下で10分間撹拌する。この後、溶液を前記ホモジナイザーを介して2〜5℃に保持した第2の容器に移した後、それを15分間撹拌し、Pall Sciences 0.8/0.2ミクロンAcropak 200フィルターを通して2〜5℃で第3の容器に濾過して移送後、その温度で15分間撹拌する。次に前記材料を公称5mLのWheatonバイアルに充填し、灰色のハロブチルゴム栓を用いて栓をしかつクリンプキャップをして保存する。
界面活性剤としてC14ベースのリン脂質系を用いたTDFHナノエマルジョンの生成
50mLビーカー中のプロピレングリコールの22mLアリコートを撹拌しながら55℃まで加熱する。実施例1のリン脂質を撹拌しながら添加し、リン脂質が溶解するまで(約15分間)混合物を撹拌する。次いで、前記リン脂質のプロピレングリコール溶液を、約2分間かけて55℃で一塩基性リン酸ナトリウム・H2O(173.9mg)と無水二塩基性リン酸ナトリウム(137.87mg)を含む水/グリセロール95/5v/v(200.7mL)の撹拌混合物に滴下する。前記リン脂質のグリセロール溶液の添加後、溶液を5分間撹拌する。この溶液を直ちに32mm Pall Sciences GH Polypro(登録商標)0.2ミクロンフィルターを通して250mLボトルに加圧濾過し、次いで直ちに窒素でパージする。前記溶液を周囲温度まで冷却させる。次いで、公称5mLの血清バイアル(実際容量9mL)にリン脂質懸濁液の7.56mLアリコートを充填し、続いてヘッドスペースを乾燥超純窒素でパージし、ハロブチルゴム栓を用いて栓をする。栓をしたバイアル(トレイ中)を4℃の冷蔵庫に入れ、前記バイアルの内容物がその温度に平衡化するまで置く。次いで、前記トレイを取り出し、実施例5に記載したように、前記バイアルにTDFH(Sigma Aldrich Co.、ミズーリ州セントルイス)を充填し、クリンプキャップをする。前記ナノエマルジョンは、実施例5に記載したようにバイアルをボルテックスしかつ超音波処理することによって調製する。
補助界面活性剤としての化合物20aを有するC14ベースのリン脂質系および混合成分のバイアルの超音波処理を用いたDDFPナノエマルジョンの調製
界面活性剤系がC14−リン脂質ベース系に加えて30モル%の化合物20aを含むことを除いて、実施例6の方法に従う。次いで、ナノエマルジョンを同様に調製する。ラウロイル(C12)ベースのリン脂質界面活性剤系に基づくナノエマルジョンの調製には、実施例1〜6および理論実験例1および2の類似の手順および技術を用いることができる。
界面活性剤としてのC12ベースのリン脂質系および一次エマルジョンの均質化、その後の均質化移送およびサブミクロン濾過を用いたDDFPナノエマルジョンの調製
50mLビーカー中のプロピレングリコールの22mLアリコートを撹拌しながら55℃まで加熱する。1,2−ジドデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(677.9mg)、1,2−ジドデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000]ナトリウム塩(174mg)および1,2−ジドデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(50.95mg)を撹拌しながら順次添加し、リン脂質が溶解するまで(約15分間)混合物を撹拌する。溶液を周囲温度まで冷却させ、続いて注射用水(20mL)を添加して10℃まで冷却し、冷DDFP(4.51g、2.61mL)を添加し、10℃で30分間急速に撹拌する。得られた材料を、Kirkland productsのハンドヘルドホモジナイザーを用いて5℃で合計20回通過させて不連続均質化に供する。次いで、この材料を注射用水中のグリセロールの溶液に添加する。次いで、ナノエマルジョンを205.4mLの30%スクロースの撹拌溶液に添加し、窒素雰囲気(5psi)下で10分間撹拌する。この後、溶液を前記ホモジナイザーを介して2〜5℃に保持した第2の容器に移した後、それを15分間撹拌し、Pall Sciences 0.8/0.2ミクロンAcropak 200フィルターを通して2〜5℃で第3の容器に濾過して移送後、その温度で15分間撹拌する。次に前記材料を公称5mLのWheatonバイアルに充填し、灰色のハロブチルゴム栓を用いて栓をしかつクリンプキャップをして保存する。
特許、特許出願、特許公報、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の文献への参照および引用は、本開示においてなされている。すべてのそのような文献は、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に援用される。本明細書において参照により援用されると言われているが、本明細書に明示的に記載された既存の定義、言及または他の開示材料と矛盾する任意の材料またはその一部分は、援用された材料と本発明の開示材料の間で矛盾が生じない範囲のみ援用される。矛盾が生じた場合、その矛盾は本開示を好ましい開示として支持して解決されるべきである。
代表的な実施例は、本発明の説明を補助することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきものでもない。実際に、本明細書に示され説明されたものに加えて、本発明の様々な変更および多くのそれらのさらなる実施形態は、本明細書に含まれる実施例ならびに科学的文献および特許文献への参照を含む、本明細書の全内容から当業者に明らかになるであろう。前記実施例は、その様々な実施形態およびその均等物において本発明の実施に適合させることができる重要な追加情報、例示および指針を含む。
Claims (46)
- フルオロカーボンナノエマルジョンの組成物であって、
約4〜約8個の炭素の範囲のフルオロカーボン;および
ペルフルオロ−n−ヘキシル−オリゴエチレンオキシ−アルコールおよび/またはリン脂質から選択される1つ以上の界面活性剤を含む、組成物。 - 前記フルオロカーボンはペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロヘプタン、ペルフルオロオクタン、またはそれらの2つ以上の混合物を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記フルオロカーボンはペルフルオロペンタンを含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記1つ以上の界面活性剤はペルフルオロ−n−ヘキシル−オリゴエチレンオキシ−アルコールおよび/または3つのリン脂質の混合物を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記ペルフルオロ−n−ヘキシル−オリゴエチレンオキシ−アルコールは、以下の1つ以上、
CF3−(CF2)n−(CH2CH2O)q−H、
式中、nは5であり、各qは独立して1〜約16の整数である、または以下の1つ以上、
H−(OCH2CH2)m−(CF2)n−(CH2CH2O)q−H、
式中、各mは独立して1〜約50の整数であり、各nは独立して1〜約50の整数であり、各qは独立して1〜約50の整数である、を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。 - 前記ペルフルオロ−n−ヘキシル−オリゴエチレンオキシ−アルコールは、以下の1つ以上、
CF3−(CF2)n−(CH2CH2O)q−H、
式中、nは5であり、各qは独立して1〜約8の整数であり、または以下の1つ以上、
H−(OCH2CH2)m−(CF2)n−(CH2CH2O)q−H、
式中、各mは独立して1〜約50の整数であり、各nは独立して1〜約12の整数であり、各qは独立して1〜約50の整数である、を含む、請求項5に記載の組成物。 - 前記フルオロカーボンは約1%〜約50%の前記ナノエマルジョン中のwt%を構成する、請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 前記フルオロカーボンは約1%〜約10%の前記ナノエマルジョン中のwt%を構成する、請求項7に記載の組成物。
- 前記ペルフルオロ−n−ヘキシル−オリゴエチレンオキシ−アルコールは、約0.10%〜約7.5%の前記ナノエマルジョン中のwt%を構成する、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
- 前記ペルフルオロ−n−ヘキシル−オリゴエチレンオキシ−アルコールは、約0.10%〜約1.5%の前記ナノエマルジョン中のwt%を構成する、請求項9に記載の組成物。
- 前記リン脂質は長さが約12個の炭素〜約18個の炭素の範囲の炭素鎖を有する、請求項1〜10のいずれかに記載の組成物。
- 前記リン脂質は約0.10%〜約7.5%の前記ナノエマルジョン中のwt%を構成する、請求項1〜11のいずれかに記載の組成物。
- 前記3つのリン脂質の混合物は、約75〜約87モル%のホスファチジルコリン、約5〜約15モル%のホスファチジルエタノールアミンおよび約3〜約20モル%のホスファチジルエタノールアミン−MPEGまたはホスファチジルエタノールアミン−PEG、または、合計で、全供給リン脂質の約3〜約20モル%を構成する、ホスファチジルエタノールアミン−MPEGまたはホスファチジルエタノールアミン−PEGの任意の組み合わせを含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記3つのリン脂質の混合物は、約80〜約85モル%のホスファチジルコリン、約8〜約13モル%のホスファチジルエタノールアミンおよび約6〜約11モル%のホスファチジルエタノールアミン−MPEGまたはホスファチジルエタノールアミン−PEG、または、合計で、全供給リン脂質の約6〜約11モル%を構成する、ホスファチジルエタノールアミン−MPEGまたはホスファチジルエタノールアミン−PEGの任意の組み合わせを含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記ホスファチジルエタノールアミンは、約350〜約5,000の分子量を有するMPEGまたはPEG基を含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記ホスファチジルエタノールアミンは、約5,000の分子量を有するMPEGまたはPEG基を含む、請求項15に記載の組成物。
- ナノエマルジョンを形成する方法であって、
PEGテロマーBおよびフルオロカーボンを含む水性の第1の混合物を調製し;
バイパスバルブおよび空気圧ユニットを含むホモジナイザーを介して、前記第1の混合物を、第1の容器と第2の容器の間で移送し、前記第1の容器に戻し、そこでは前記バイパスバルブは開いており;
閉じたバイパスバルブを使用して前記空気圧ユニットを始動させ、前記第1の容器から前記第2の容器への材料の均質化によって均質化された一次ナノエマルジョンを形成し;
任意に、1つより多い均質化の通過が必要とされる場合、前記バイパスバルブを開き、溶液を前記第1の容器に移送し、前記バイパスバルブを閉じ、前記第1の容器から前記第2の容器への均質化の第2の通過を実行し;
前記均質化された一次ナノエマルジョンを、第1の圧力容器内に配置された、スクロースまたは別の粘性物質および任意に1つ以上の薬学的に許容し得る緩衝塩および殺微生物剤の水溶液内に配置して第2の混合物を形成し;
前記第1の圧力容器を前記ホモジナイザーの入口端に取り付け;
第2の圧力容器を前記ホモジナイザーの出口端に取り付け;
前記第2の混合物のすべてを前記第2の圧力容器に移送するまで、前記バイパスバルブを閉じた状態で前記空気圧ユニットを作動させて前記第2の混合物をさらに均質化し;かつ
前記第2の圧力容器を加圧して、0.8/0.2ミクロンのフィルターを通して第3の圧力容器に前記ナノエマルジョンを移送して滅菌する、
ことを含む、方法。 - 前記フルオロカーボンはテトラデカフルオロ−n−ヘキサンを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記フルオロカーボンは任意の割合で存在するその可能性のある構造異性体の2つ以上から選択されるかまたはそれらを含むテトラデカフルオロヘキサンからなる、請求項17に記載の方法。
- 前記フルオロカーボンはドデカフルオロ−n−ペンタンを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記フルオロカーボンは任意の割合で存在するその可能な構造異性体の2つ以上から選択されるかまたはそれらを含むドデカフルオロペンタンからなる、請求項17に記載の方法。
- ナノエマルジョンを形成する方法であって、
オリゴエチレンオキシ部分が1〜16単位の長さである1つ以上のペルフルオロ−n−ヘキシル−オリゴエチレンオキシ−アルコール、およびフルオロカーボンを含む水性の第1の混合物を調製し;
バイパスバルブおよび空気圧ユニットを含むホモジナイザーを介して、前記第1の混合物を、第1の容器と第2の容器との間で移送し、前記第1の容器に戻し、そこでは前記バイパスバルブは開いており;
閉じたバイパスバルブを使用して前記空気圧ユニットを始動させ、均質化された一次エマルジョンを形成し;
前記均質化された一次エマルジョンを、第1の圧力容器内に配置された任意に1つ以上の薬学的に許容し得る緩衝塩、粘性物質および殺微生物剤を含むスクロース溶液内に配置して第2の混合物を形成し;
前記第1の圧力容器を前記ホモジナイザーの入口端に取り付け;
第2の圧力容器を前記ホモジナイザーの出口端に取り付け;
前記第2の混合物のすべてを前記第2の圧力容器に移送するまで、前記バイパスバルブを閉じた状態で前記空気圧ユニットを作動させてナノエマルジョンを形成し;かつ
前記第2の圧力容器を加圧して、0.8/0.2ミクロンのフィルターを通して第3の圧力容器に前記ナノエマルジョンを移送して滅菌する、
ことを含む、方法。 - 前記フルオロカーボンはテトラデカフルオロ−n−ヘキサンを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記フルオロカーボンは任意の割合で存在するその可能な構造異性体の2つ以上から選択されるかまたはそれらを含むテトラデカフルオロヘキサンからなる、請求項22に記載の方法。
- 前記フルオロカーボンはドデカフルオロ−n−ペンタンを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記フルオロカーボンは任意の割合で存在するその可能な構造異性体の2つ以上から選択されるドデカフルオロペンタンからなる、請求項22に記載の方法。
- 前記ペルフルオロ−n−ヘキシル−オリゴエチレンオキシ−アルコールは、任意に製造者によって提供されたままで使用される、DuPont Capstone FS−3100フルオロ界面活性剤、またはカスタム改良されたDuPont Capstone FS−3100フルオロ界面活性剤である、請求項22に記載の方法。
- ナノエマルジョンを形成する方法であって、
1つまたは複数のリン脂質、およびフルオロカーボンを含む水性の第1の混合物を調製し;
バイパスバルブおよび空気圧ユニットを含むホモジナイザーを介して、前記第1の混合物を、第1の容器と第2の容器との間で移送し、前記第1の容器に戻し、そこでは前記バイパスバルブは開いており;
閉じたバイパスバルブを使用して前記空気圧ユニットを始動させ、均質化された一次エマルジョンを形成し;
前記均質化された一次エマルジョンを、第1の圧力容器内に配置された任意に1つ以上の薬学的に許容し得る緩衝塩、粘性物質および殺生物滅菌剤を含むスクロース溶液内に配置して第2の混合物を形成し;
前記第1の圧力容器を前記ホモジナイザーの入口端に取り付け;
第2の圧力容器を前記ホモジナイザーの出口端に取り付け;
前記第2の混合物のすべてを前記第2の圧力容器に移送するまで、前記バイパスバルブを閉じた状態で前記空気圧ユニットを作動させてナノエマルジョンを形成し;かつ
前記第2の圧力容器を加圧して、0.8/0.2ミクロンのフィルターを通して第3の圧力容器にナノエマルジョンを移送して滅菌する、
ことを含む、方法。 - 前記1つ以上のリン脂質は1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン、1,2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−5000]ナトリウム塩、および1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンからなる、請求項28に記載の方法。
- 前記1つ以上のリン脂質は1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000]ナトリウム塩、および1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンからなる、請求項28に記載の方法。
- 前記1つ以上のリン脂質は1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン、1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000]ナトリウム塩、および1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンからなる、請求項28に記載の方法。
- 前記水性の第1の混合物はペルフルオロ−n−ヘキシルオリゴエチレンオキシアルコールと、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18の飽和または不飽和脂肪酸またはそれらの混合物に由来する1つ以上のリン脂質またはリン脂質混合物との配合物からなる、請求項28に記載の方法。
- ナノエマルジョンを形成する方法であって、
ペルフルオロ−n−ヘキシルオリゴエチレンオキシ−アルコール、スクロース、および任意に1つ以上の薬学的に許容し得る緩衝塩、粘性物質および承認された殺微生物剤を含む水性の第1の混合物を調製し;
シリンジおよび前記シリンジに取り付けられた針を用いて前記第1の混合物をバイアル内に配置し;
前記バイアルにフルオロカーボンを添加し、前記バイアルに栓をしかつクリンプキャップをし、
前記バイアルをボルテックスし、超音波処理する、
ことを含む、方法。 - 前記フルオロカーボンはテトラデカフルオロ−n−ヘキサンを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記フルオロカーボンは任意の割合でその可能な構造異性体の2つ以上から選択されるかまたはそれらを含むテトラデカフルオロヘキサンからなる、請求項32に記載の方法。
- 前記フルオロカーボンはドデカフルオロ−n−ペンタンを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記フルオロカーボンは任意の割合でその可能な構造異性体の2つ以上から選択されるかまたはそれらを含むドデカフルオロペンタンからなる、請求項32に記載の方法。
- ナノエマルジョンを形成する方法であって、
1つ以上のリン脂質、水、グリセロール、一塩基性リン酸ナトリウムおよび無水二塩基性リン酸ナトリウムを含む混合物を形成し;
前記混合物を0.2ミクロンのフィルターを介して滅菌容器に移し;
前記混合物をバイアル内に配置し;
前記バイアルにフルオロカーボンを添加し、前記バイアルに直ちに栓をしかつクリンプキャップをし;かつ
前記バイアルをボルテックスし、超音波処理する、
ことを含む、方法。 - 前記1つ以上のリン脂質は1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン、1,2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−5000]ナトリウム塩、および1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンからなる、請求項37に記載の方法。
- 前記1つ以上のリン脂質は1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000]ナトリウム塩、および1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンからなる、請求項37に記載の方法。
- 前記1つ以上のリン脂質は1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン、1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000]ナトリウム塩、および1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンからなる、請求項37に記載の方法。
- 請求項17〜21のいずれかに記載の方法によって形成されたナノエマルジョン。
- 請求項22〜27のいずれかに記載の方法によって形成されたナノエマルジョン。
- 請求項28〜31のいずれかに記載の方法によって形成されたナノエマルジョン。
- 請求項32〜36のいずれかに記載の方法によって形成されたナノエマルジョン。
- 請求項37〜40のいずれかに記載の方法によって形成されたナノエマルジョン。
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