JP2019198321A - 生体成分測定試薬キットの感度低下抑制方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[項2] 前記生体成分測定法が以下の(a)〜(d)の要件を満たす試薬又は試薬セットを使用する生体成分測定法であって、(d)の要件を満たす試薬中に添加して用いることを特徴とする、項1に記載の生体成分の測定感度低下抑制剤。
(a)過酸化水素を発生させることができる酸化酵素を含む。
(b)ペルオキシダーゼを含む。
(c)ペルオキシダーゼの存在下で過酸化水素と反応して呈色する酸化還元発色試薬を含む。
(d)該酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を含む。
[項3] 4−ヒドロキシアンチピリンに起因する生体成分の測定感度の低下を抑制することを特徴とする、項1又は2に記載の生体成分の測定感度低下抑制剤。
[項4] 酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を用いる生体成分測定法に適用される測定感度低下抑制方法であって、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を用いることを特徴とする、生体成分の測定感度低下の抑制方法。
[項5] 以下の(a)〜(d)の要件を満たす試薬又は試薬セットを使用する生体成分測定法における測定感度低下の抑制方法であって、(d)の要件を満たす試薬中に2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を添加することを特徴とする、生体成分の測定感度低下の抑制方法。
(a)過酸化水素を発生させることができる酸化酵素を含む。
(b)ペルオキシダーゼを含む。
(c)ペルオキシダーゼの存在下で過酸化水素と反応して呈色する酸化還元発色試薬を含む。
(d)該酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を含む。
[項6] 4−ヒドロキシアンチピリンに起因する生体成分の測定感度の低下を抑制することを特徴とする、項4又は5に記載の生体成分の測定感度低下の抑制方法。
[項7] 前記(d)の要件を満たす試薬中に共存させたラジカル化合物の濃度が0.001〜100mg/mlであることを特徴とする、項5又は6に記載の生体成分の測定感度低下の抑制方法。
[項8] 前記生体成分が、クレアチニン又は糖化ヘモグロビンのいずれかであることを特徴とする、項4乃至は7のいずれかに記載の生体成分の測定感度低下の抑制方法。
[項9] 酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を用いる生体成分測定試薬キットであって、項1に記載の測定感度低下抑制剤を含むことを特徴とする、生体成分測定試薬キット。
[項10] 以下の(a)〜(e)の要件を満たす生体成分測定試薬キットであって、(d)及び(e)要件を満たす試薬については2つの要件を同時に満たす一つの試薬としてなることを特徴とする、生体成分測定試薬キット。
(a)過酸化水素を発生させることができる酸化酵素を含む。
(b)ペルオキシダーゼを含む。
(c)ペルオキシダーゼの存在下で過酸化水素と反応して呈色する酸化還元発色試薬を含む。
(d)該酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を含む。
(e)2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を含む。
[項11] 前記(d)及び(e)の2つの要件を同時に満たす一つの試薬が、製造後少なくとも1か月間を経過していることを特徴とする、項10に記載の生体成分測定試薬キット。
[項12] 項9乃至は11のいずれかに記載の生体成分測定キットを用いることを特徴とする生体成分測定方法。
[項13] 以下の(a)〜(e)の要件を満たす、4−ヒドロキシアンチピリンに起因する感度低下が抑制された生体成分測定試薬キットの製造方法であって、(d)及び(e)の要件を満たす試薬について2つの要件を同時に満たす一つの試薬として製造することを特徴とする、生体成分測定試薬キットの製造方法。
(a)過酸化水素を発生させることができる酸化酵素を含む。
(b)ペルオキシダーゼを含む。
(c)ペルオキシダーゼの存在下で過酸化水素と反応して呈色する酸化還元発色試薬を含む。
(d)該酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を含む。
(e)2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を含む。
[項14] 前記(d)及び(e)の要件を満たす試薬について2つの要件を同時に満たす一つの試薬が、生体成分測定試薬キットの製造プロセスでの中間試薬であることを特徴とする、項13に記載の生体成分測定試薬キットの製造方法。
また、本明細書中に記載された非特許文献および特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。本明細書中の「〜」は「以上、以下」を意味し、例えば明細書中で「X〜Y」と記載されていれば「X以上、Y以下」を示す。また本明細書中の「および/または」は、いずれか一方または両方を意味する。また本明細書において、単数形の表現は、他に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
本発明の生体成分の測定感度低下抑制剤は、酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を用いる生体成分測定法に適用される測定感度低下抑制剤であって、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物(以下、これらをラジカル化合物ともいう)を含有することを特徴とする。
(a)過酸化水素を発生させることができる酸化酵素を含む。
(b)ペルオキシダーゼを含む。
(c)ペルオキシダーゼの存在下で過酸化水素と反応して呈色する酸化還元発色試薬を含む。
(d)該酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を含む。
前記(d)の要件を満たす試薬中に含まれるアミノアンチピリン系の化合物は、その製造中の副産物として極微量の4−ヒドロキシアンチピリンが混入することがあり、本発明において、本発明者らはかかる4−ヒドロキシアンチピリンが生体成分の測定感度低下を生じることを見出した。さらに、本発明者らは4−ヒドロキシアンチピリンにラジカル化合物を共存させることによりかかる感度低下を抑制することが可能であること見出し本発明を完成した。
つまり、本発明の生体成分の測定感度低下抑制剤は、前記(d)の要件を満たす試薬中にラジカル化合物を添加して用いることが好ましく、4−ヒドロキシアンチピリンに起因する生体成分の測定感度の低下を抑制することを目的とするものである。
一つの実施態様において、本発明の生体成分の測定感度低下の抑制方法は、酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を用いる生体成分測定法に適用される測定感度低下抑制方法であって、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を用いることを特徴とする。
更なる実施態様において、本発明の生体成分の測定感度低下抑制方法は、以下の(a)〜(d)の要件を満たす試薬又は試薬セットを使用する生体成分測定法における測定感度低下の抑制方法であって、(d)の要件を満たす試薬中に2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を添加することを特徴とする。
(a)過酸化水素を発生させることができる酸化酵素を含む。
(b)ペルオキシダーゼを含む。
(c)ペルオキシダーゼの存在下で過酸化水素と反応して呈色する酸化還元発色試薬を含む。
(d)該酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を含む。
つまり、本発明の生体成分の測定感度低抑制方法は、前記(d)の要件を満たす試薬中にラジカル化合物を添加することにより、前記(d)の要件を満たす試薬中に混入するラジカル化合物とを共存させて両者を反応させ、4−ヒドロキシアンチピリンの前記反応性を抑制することにより、4−ヒドロキシアンチピリンに起因する生体成分の測定感度の低下を抑制することを特徴とする。
保管温度は、下限温度は試薬が凍結しない温度が好ましく、上限温度は試薬中の各種成分が変質や変性など品質劣化を生じない温度が好ましい。
本発明の別の具体的な実施態様として、(d)の要件を満たす試薬が中間試薬(例えば、製品試薬に比し数倍乃至は数10倍濃度のアミノアンチピリン系化合物を緩衝液成分などで調整した試薬)の場合には、当該中間試薬にラジカル化合物を添加した後、例えば30℃以上の温度条件では数日間、45℃以上の温度条件では数時間保管し、保管後所定濃度に希釈して製品試薬を調製すればよい。
なお、中間試薬にラジカル化合物を添加する場合、製品試薬を調製する段階で、(d)の要件を満たす試薬中に共存するラジカル化合物を除いて製品試薬としてもよい。
なお、この点に関して、4-ヒドロキシアンチピリンの構造変化は、不可逆的な変化と推測され、ラジカル化合物により抑制された4−ヒドロキシアンチピリンに起因する生体成分の測定感度低下は、その後、当該共存試薬中からラジカル化合物を除いても、4−ヒドロキシアンチピリンとペルオキシダーゼとの反応が復活することはないと、本発明者らは推測する。
ラジカル化合物の濃度が0.001mg/ml未満では抑制効果が小さく、ラジカル化合物の濃度が100mg/mlより多い場合では生体成分測定反応においてラジカル化合物に起因する発色が大きくなり測定誤差を生じる。
なお、前記(d)の要件を満たす試薬中に共存させたラジカル化合物の好ましい濃度範囲は、前記(d)の要件を満たす試薬中に混入している4−ヒドロキシアンチピリン濃度に依存し、4−ヒドロキシアンチピリンの濃度が低ければラジカル化合物の濃度が低くても生体成分の測定感度低下を抑制でき、4−ヒドロキシアンチピリンの濃度が高ければより高濃度のラジカル化合物を用いることが効果的であることから、本発明の生体成分測定感度低下抑制方法において、ラジカル化合物の濃度は混入している4−ヒドロキシアンチピリンの濃度に応じて適宜設定するのが好ましい。
ラジカル化合物を添加する前の前記(d)の要件を満たす試薬中に存在する4−ヒドロキシアンチピリンの濃度が0.1μg/ml未満の場合は、4−ヒドロキシアンチピリンによる生体成分の測定感度低下が1%以下であり、ラジカル化合物を共存させることにより測定感度低下を抑制する必要性が少ない。
前記イオンを添加する前の前記(d)の要件を満たす試薬中に存在する4−ヒドロキシアンチピリンの濃度が50μg/mlより多い場合は、4−ヒドロキシアンチピリンによる生体成分の測定感度低下を抑制するためには高濃度のラジカル化合物を必要とし、そのためラジカル化合物による副反応により発色が大きくなり測定誤差を生じやすい傾向がある。
本発明者らの検討により、一般的なアミノアンチピリン系化合物(4−アミノアンチピリン)原薬には、0.005〜0.30w/w%程度の4−ヒドロキシアンチピリンが混入していることが判明している。従って、本発明は、一例として0.01〜100g/l程度のアミノアンチピリン系化合物(4−アミノアンチピリン)を含む試薬、好ましくは0.01〜10g/l程度のアミノアンチピリン系化合物(4−アミノアンチピリン)を含む試薬、より好ましくは0.01〜5g/l程度のアミノアンチピリン系化合物(4−アミノアンチピリン)を含む試薬に用いられるのが効果的である。
なお、4−ヒドロキシアンチピリンの混入量が多い場合には、後述する4−ヒドロキシアンチピリンの除去方法などによって、予めアミノアンチピリン系化合物から4−ヒドロキシアンチピリンを除去してから生体成分測定に供することが好ましい。
本発明の生体成分測定試薬キットが測定対象とする生体成分は特に限定されず、各種の生体成分の測定に用いることができる。例えば、本発明の生体成分測定に用いられる生体成分は、尿酸(UA)、クレアチニン(CRE)、トリグリセライド(TG)、コレステロール(CHO)、AST(GOT)、ALT(GPT)、LDH(乳酸脱水素酵素)とアイソザイム、ALP(アルカリ性フォスファターゼ)とアイソザイム、CK(クレアチンキナーゼ)とアイソザイム、アミラーゼ(Amy)とアイソザイム、リパーゼ、γ−GTP(γ-グルタミルトランスペプチダーゼ)、コリンエステラーゼ(ChE)、ナトリウム(Na)、カリウム(K)、クロール(Cl)、カルシウム(Ca)、リン(P)〔無機リン(IP)〕、鉄(Fe)、マグネシウム(Mg)、総蛋白(TP)、血清蛋白分画(PF)、尿素窒素(BUN)、クレアチニン(CRE)、尿酸(UA)、ビリルビン(Bil)、アンモニア、コレステロール、HDLコレステロール(HDL−C、高密度リポタンパクコレステロール)、LDLコレステロール(LDL−C、低密度リポタンパクコレステロール)、中性脂肪(トリグリセリド)(TG)、コレステロール(CHO)、BTR(BTR、総分岐鎖アミノ酸/チロシン比)、チロシン測定試薬(TYR)、血糖(BS、GLU)、1,5−アンヒドロ−D−グルシトール(1,5−AG)、糖化アルブミン(GA)、糖化ヘモグロビン(HbA1c)などを挙げることができるが、これらに限定されない。
一つの実施態様において、本発明の生体成分測定キットは、前述のような2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を含有する測定感度低下抑制剤を含む。
更なる実施態様において、本発明の生体成分測定キットは、以下の(a)〜(e)の要件を満たし、以下の(d)及び(e)の要件を満たす試薬について2つの要件を同時に満たす一つの試薬としてなることを特徴とする。
(a)過酸化水素を発生させることができる酸化酵素を含む。
(b)ペルオキシダーゼを含む。
(c)ペルオキシダーゼの存在下で過酸化水素と反応して呈色する酸化還元発色試薬を含む。
(d)酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を含む。
(e)2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を含む。
本発明者らは、4−ヒドロキシアンチピリンがペルオキシダーゼと反応し、その結果過酸化水素が消費されると推測しているが、この4−ヒドロキシアンチピリンの反応性を4−ヒドロキシアンチピリンにラジカル化合物を添加することにより抑制できることを本発明において見出した。
この抑制反応の反応速度は、反応温度と反応時間が影響し得るが、当該生体成分測定キットの通常の保管条件では保管期間が数週間から1か月以上で抑制効果を生じることから、本発明の生体成分測定キットは製造後少なくとも1か月を経過していることが好ましい。
なお、通常、かかる測定キットは製造後、在庫・流通のプロセスを経て使用されるまでには1カ月乃至は数カ月を要すると考えられ、その間に抑制反応は進行し本発明の効果は奏されることとなる。
本発明の生体成分測定方法は、先述の生体成分測定キットを用いて生体成分を測定することを特徴とする。
本発明の生体成分測定キットの製造方法は、以下の(a)〜(e)の要件を満たす、4−ヒドロキシアンチピリンに起因する感度低下が抑制された生体成分測定試薬キットの製造方法であって、(d)及び(e)の要件を満たす試薬について2つの要件を同時に満たす一つの試薬として製造することを特徴とする。
(a)過酸化水素を発生させることができる酸化酵素を含む。
(b)ペルオキシダーゼを含む。
(c)ペルオキシダーゼの存在下で過酸化水素と反応して呈色する酸化還元発色試薬を含む。
(d)該酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を含む。
(e)2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を含む。
ここで、前記(d)及び(e)の要件を満たす試薬について2つの要件を同時に満たす一つの試薬として製造されることが好ましいこと、及び当該試薬が4−ヒドロキシアンチピリンに起因する生体成分の測定感度の低下を抑制するに十分な期間(例えば、約1か月以上)を経過したものとすることが好ましい理由については、先述の通りである。
上記でアミノアンチピリン系化合物を含有する試薬中間体とは、例えば、アミノアンチピリン系化合物を配合した試薬を製造する工程でアミノアンチピリン系化合物の原体を緩衝液などにより希釈し、アミノアンチピリン系化合物濃度として製品試薬の数倍乃至は数十倍程度の濃度に調整した中間試薬などを意味する。
本発明の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を4−ヒドロキシアンチピリンと共存させることにより生体成分測定の感度低下が抑制される理由に関しては定かではないが、ラジカル化合物が4−ヒドロキシアンチピリンに直接的に乃至は間接的に作用することにより、4−ヒドロキシアンチピリンに何らかの変化を生じ、その結果、4−ヒドロキシアンチピリンがペルオキシダーゼと反応することによる過酸化水素の消費が減少し、感度低下が抑制されるものと考えられる。ここにおいて、前記4−ヒドロキシアンチピリンの変化は不可逆的であることが予想され、一旦変性して無害化された4−ヒドロキシアンチピリンは通常の生体成分測定キットの保管条件では、感度低下を引き起こすことはないと推測される。
このため、前記中間試薬にラジカル化合物を添加した場合などには、その後製品試薬を製造する段階においてラジカル化合物を除いて製品試薬を製造することが可能と考えられるが、このような製品試薬を用いて製造した生体成分の測定試薬キットやその製造方法も本発明の範囲内である。
なお、前記した通り、本発明ではラジカル化合物は、アミノアンチピリン系化合物の中間試薬やアミノアンチピリン系化合物と共に配合された製品試薬として用いることが好ましく、一例として、前記中間試薬や製品試薬中のラジカル化合物の濃度が0.001〜100mg/mlとなるように調製して用いればよく、好ましくは前記試薬中間体や試薬中のラジカル化合物の濃度が0.003〜30mg/ml、より好ましくは0.01〜10mg/ml、さらに好ましくは0.03〜10mg/mlとなるように配合量を調製して用いればよい。このような量でラジカル化合物を用いることにより、4−ヒドロキシアンチピリンに起因する生体成分測定試薬キットの感度低下を効果的に抑制することができる。
本発明に用いるラジカル化合物が4−ヒドロキシアンチピリンに起因する生体成分測定の感度低下を抑制する効果を発現するためには、保管温度が1℃〜10℃では2週間乃至はそれ以上、11℃〜25℃では1週間乃至はそれ以上、26℃〜40℃では2日間乃至はそれ以上、41℃〜60℃では5時間乃至はそれ以上、61℃〜80℃では1時間乃至はそれ以上が好ましく、保管温度に依存して温度が高いほど短く、温度が低いほど長い時間が必要となる。反応させる時間の上限は特に限定されないが、例えば、10年間以下とすることができる。
なお、経過時間の上限を超えても、生体成分測定キットに用いる試薬品質の劣化を生じない限り、本発明に用いるラジカル化合物が4−ヒドロキシアンチピリンに起因する生体成分測定の感度低下を抑制する効果は維持される。
本発明に用いる酸化酵素は、基質から過酸化水素を発生させることができるものであれば、目的となる測定対象に応じて制限なく用いることができる。具体例としては、ウリカーゼ、サルコシンオキシダーゼ、グリセロール3リン酸オキシダーゼ、フルクトシルアミノ酸オキシダーゼ等を用いることができるが、これらに限定されない。市販品としては、UAO−211(東洋紡製)、SAO−351(東洋紡製)、G3O−311(東洋紡製)等が好適に用いられる。その使用量や添加の形態などについては特に限定されない。
本発明に用いるペルオキシダーゼとしては、過酸化水素と酸化還元系発色試薬との反応を触媒する酵素であれば、いかなる種類の酵素を用いてもよく、例えば植物由来、細菌由来、担子菌由来のペルオキシダーゼが挙げられる。これらの中でも、純度、入手の容易性、価格等の理由から、西洋ワサビ、イネ、大豆由来のペルオキシダーゼが好ましく、西洋ワサビ由来のペルオキシダーゼがより好ましい。市販品としては、PEO−131(東洋紡製)、PEO−301(東洋紡製)、PEO−302(東洋紡製)等が好適に用いられる。その使用量や添加の形態などについては特に限定されない。
蒸留水14mL、5%(W/V)ピロガロール水溶液2mL、0.147M 過酸化水素水1mL及び100mM リン酸緩衝液(pH6.0)2mLを順次混合した後、20℃にて5分間予備温調し、サンプル溶液1mLを加え、酵素反応を開始する。
20秒間反応を行った後、2N 硫酸水溶液1mLを加えることにより反応を停止し、生成したプルプロガリンをエーテル15mLにて5回抽出する。
抽出液を合わせた後、全量100mLとし、波長420nmにおける吸光度を測定する(ΔODtest)。
一方、盲検は蒸留水14mL、5% ピロガロール水溶液2mL、0.147M 過酸化水素水1mL及び100mM リン酸緩衝液(pH6.0)2mLを順次混合した後、2N 硫酸水溶液1mLを加えて混和し、次いでサンプル溶液1mLを加えて調製する。
この液につき、上記と同様にエーテル抽出を行って吸光度を測定する(ΔODblank)。
ΔODtest及びΔODblankの吸光度の差より生成するプルプロガリン量を算出し、ペルオキシダーゼ活性を算出する。
上記条件で20秒間に1.0mgのプルプロガリンを生成する酵素量を1プルプロガリン単位(U)とする。計算式は、以下に示す通りである。
ペルオキシダーゼ活性(U/mL)
={ΔOD(ODtest−ODblank)×希釈倍率}/{0.117×1(mL))
=ΔOD×8.547×希釈倍率
ペルオキシダーゼ活性(U/mg)=ペルオキシダーゼ活性(U/mL)×1/C
0.117 : 1mg% プルプロガリンエーテル溶液の420nmにおける吸光度
C : 溶解時の酵素濃度(c mg/mL)
(1プロプルガリン単位は13.5国際単位(o−dianisidineを基質とし、25℃の反応条件下)に相当する。)
本発明の生体成分測定に用いられる酸化還元発色試薬としては、過酸化水素と反応して呈色するものであれば、いかなる種類の色素を用いてもよく、例えば水素供与体とカップラーの組合せが挙げられる。その使用量や添加の形態などについては特に限定されない。これらはいずれも、市販品などを入手することができる。
本発明の生体成分測定法においては、トリンダー法などに用いる水素供与体として、フェノール、フェノール誘導体、アニリン誘導体、ナフトール、ナフトール誘導体、ナフチルアミン、ナフチルアミン誘導体などが用いられる。
これら水素供与体はカップラーと組合せて用いることができる。
本発明に用いるカップラーは、2種以上のアミノアンチピリン系化合物であってもよいし、アミノアンチピリン系化合物に加えて他のカップラーを組み合わせて用いてもよいが、好ましくは1種のアミノアンチピリン系化合物を用いるのがよく、より好ましくは4−アミノアンチピリンを用いるのがよい。
4−ヒドロキシアンチピリンの濃度が上記範囲を下回る場合は、4−ヒドロキシアンチピリンによる生体成分の測定感度低下の影響が少なく、ラジカル化合物を共存させることによる測定感度低下の抑制する必要性が少ない。
4−ヒドロキシアンチピリンの濃度が上記範囲を上回る場合は、4−ヒドロキシアンチピリンによる生体成分の測定感度低下を抑制するためには高濃度のラジカル化合物を必要とし、そのためラジカル化合物による発色副反応を生じ、生体成分の測定精度が低下しやすい傾向がある。
なお、4−ヒドロキシアンチピリンの混入量が多い場合には、後述する4−ヒドロキシアンチピリンの除去方法などによって、予めアミノアンチピリン系化合物に混入する4−ヒドロキシアンチピリンを除去してから生体成分測定に供することが好ましい。
一般的なアミノアンチピリン系化合物(4−アミノアンチピリン)における4−ヒドロキシアンチピリン混入量を考慮すると、本発明は、一例として0.01〜100g/l程度のアミノアンチピリン系化合物(4−アミノアンチピリン)を含む試薬、好ましくは0.01〜10g/l程度のアミノアンチピリン系化合物(4−アミノアンチピリン)を含む試薬、より好ましくは0.01〜5g/l程度のアミノアンチピリン系化合物(4−アミノアンチピリン)を含む試薬に用いることが効果的である。
このような範囲でアミノアンチピリン系化合物を用いることにより、本発明の効果をより一層効果的に発揮することができる。
アミノアンチピリン系化合物中の4−ヒドロキシアンチピリンの含有量は、例えば、高速液体クロマトグラフ法(以下、HPLC法ともいう)、ガスクロマトグラフ法(以下、GC法ともいう)、質量分析法(以下、MS法ともいう)、核磁気共鳴法(以下、NMR法ともいう)などの定量方法を単独で、又は任意に組み合わせて行うことにより測定することができる。特に制限されるものではないが、操作の簡便性やシステム・設備などの経済性の観点から、HPLC法が好ましく用いられる。HPLC法のカラムとしては、逆相カラムが好ましく、逆相カラムがシリカベースの多孔質カラムであればより好ましい。
(1)カラム Imtakt Cadenza CD−C18 2.0×150mm
(2)移動相 A:0.1%ギ酸、B:メタノール
(3)グラジエント条件
0min(A95%、B5%)−(この間リニアグラジエント)−15min(A2%、B98%)−25min(A2%、B98%)
(4)流速 0.2mL/min
(5)カラム温度 40℃
(6)試料注入量 5μL
(7)検出波長 UV250nm
濃度既知の4HA(シグマ社)のものを標準品として使用し、測定試料とのHPLCのフラクションピークの検出位置の一致を確認した。また、測定試料とのフラクションピークの面積を比較して定量を行った。シグマ社の4HA(4−Hydroxyantipyrine)としてはCas.NO.1672−63−5、製品番号109428−5G、純度99%の製品を用いた。
本発明では、4−ヒドロキシアンチピリンの定量方法として上記の方法を用いることが好ましい。
4−ヒドロキシアンチピリンは、4−アミノアンチピリンの4位のアミノ基が水酸基に変換された構造であり、4−アミノアンチピリンの製造工程で生成混入した副産物と考えられる。
アミノアンチピリン系化合物から4−ヒドロキシアンチピリンを除去する手段として、クロマトグラフィーを用いる場合、その分離の物理化学的原理は特に限定されない。例えば、分配(順相・逆相)、吸着、分子排斥、イオン交換などの諸原理が挙げられる。リガンドを結合させた樹脂や吸着材に吸着させる方法などにより分離を行えばよい。
クロマトグラフィー担体に結合するリガンドの種類も特に限定されない。リガンドは汎用されているオクタデシル基(ODS)の他、フェニル基、オクチル基も条件を適正化することで選択することが出来る。リガンドの結合は、モノメリックでもポリメリックでも良い。いずれの充填剤であっても分離条件を適正化することで使用可能である。
クロマトグラフィーの移動相は水と、メタノールまたはアセトニトリルのような水溶性の溶剤を使用すれば良く、シリカゲルのシラノール基とのイオン的相互作用を回避するため常法に従いクロマトグラフィー移動相のpHを酸性側に調製、またはイオンペア試薬を微量添加しても良い。
移動相の流速は、使用するシステムの能力によって最適化すればよい。また、リニアグラジエントではなく、ステップワイズで溶出させ分離してもよい。
本発明の生体成分測定試薬キットには、緩衝液成分を含有する試薬を含むことが好ましい。また、本発明の生体成分測定試薬キットに含まれる試薬には、アスコルビン酸オキシダーゼ、防腐剤、塩類、酵素安定化剤、色原体安定化剤などを反応に影響を及ぼさない範囲で添加してもよい。
本発明の生体成分測定キットを用いて生体成分を測定する場合、汎用の自動分析機(例えば、日立7180形自動分析機)を用いることができる。本発明の生体成分測定キットは、このような自動分析機に適用できるよう構成されたものであってもよい。その態様は特に限定されず、例えば、液状試薬で構成されたキット、凍結乾燥などの手段により製造された乾燥試薬と溶解液の組み合わせで構成されたキット、適当な担体に酵素などを担持させた形態のいわゆるドライシステムなどと呼ばれるキットやセンサを用いる形態のキットなど種々の形態が例示できる。
本発明が対象とする生体成分測定方法は、以下の(1)〜(3)の工程を含む。
(1)生体成分に酸化酵素を作用させ、過酸化水素を発生させる工程、
(2)工程(1)で発生させた過酸化水素が、ペルオキシダーゼを共存させることによりペルオキシダーゼが作用することにより、4−アミノアンチピリンと酸化還元発色試薬を酸化縮合することにより反応液を呈色させる工程、
(3)工程(2)で呈色した反応産物を比色定量する工程。
この原理を用いる生体成分測定方法は既に当該技術分野において確立されている。よって、その知見を本発明に適用して、各種試料中の生体成分の量または濃度を測定することができ、その態様は特に制限されるものではない。
本発明の生体成分測定に用いられる生体成分を含有する検体としては、例えば、血液(特に、血清や血漿など)、尿、腹水、髄液などの生体の体液や、飲料、食品などの人が摂取するものなどが挙げられる。なかでもヒトの体液(血清、血漿等の血液に由来する試料や、尿に由来する試料等)を測定対象の検体とすることが好ましい。
本発明は、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を用いることにより、該ラジカル化合物を用いない場合に比べて、酸化酵素−ペルオキシダーゼ−発色剤系による酵素法での生体成分測定において、4−ヒドロキシアンチピリンに起因する検出感度の低下を抑制することができる。
以下、生体成分としてクレアチニンを一例として、生体成分測定試薬キットの検出感度について説明する。
従って、2.6σの最大値の0.296mABS、つまり約0.3mABS以上の吸光度があればシグナルとして検出可能であり、クレアチニンの存否判断やクレアチニンの定量が可能になると考えられる。
試薬感度低下度合いは4AAのロット差に起因することを見出したため、4AA中に極微量に含まれる不純物の含有量がロットごとに異なると推測し、前記の4HAの定量法(HPLC法)で不純物の検出を行った。なお、ロット差の検討に使用した4AAの純度はJIS−K8048にて98.0%以上のものを使用した。
実施例1の図1で見られた3種類の不純物(a、b、c)について各ロットの含有量を検討したところ、不純物bのみロットごとに含有量が大きく異なることがわかった。
そこで、これら3種類の物質について質量分析(MSスペクトル法)にて分子量および構造を解析した。
図2に4HAの構造式を示す。
生体成分としてクレアチニンを用いて、試薬中に混入した4HAに起因する測定感度低下に関して、4HAの混入量依存性を評価した。
下記のクレアチニン測定試薬の第二試薬に、4HAを試薬中終濃度で0.13〜8.75μg/mlとなるように、となるように添加し各々の測定試薬を調製した。生体成分試料として、5mg/dLクレアチニン水溶液を用いた。
下記組成からなるクレアチニン測定試薬をそれぞれ調製した。ここで、4−アミノアンチピリンは、市販の4−アミノアンチピリン原体を精製し、4−ヒドロキシアンチピリンを含まない4−アミノアンチピリンを製造し、用いた。
第一試薬
PIPES−NaOH 50mM pH7.4
アスコルビン酸オキシダーゼ(東洋紡製ASO−311) 3U/mL
ザルコシンオキシダーゼ(東洋紡製SAO−351) 10U/mL
クレアチンアミジノヒドロラーゼ(東洋紡製CRH−229) 40U/mL
カタラーゼ(東洋紡製CAO−509) 130U/mL
N−エチル−N−(3−スルホプロピル)−3−メトキシアニリン 0.14g/L
第二試薬
PIPES−NaOH 50mM pH7.4
クレアチニンアミドヒドロラーゼ(東洋紡製CNH−311) 400U/mL
ペルオキシダーゼ(東洋紡製PEO−302) 10U/mL
4−アミノアンチピリン 0.6g/L
日立7180形自動分析機を用いた。試料2.7μLに第一試薬 120μL添加し37℃にて5分間インキュベーションし第一反応とした。その後第二試薬を40μL添加し5分間インキュベーションし第二反応とした。第一反応および第二反応の吸光度を液量補正した各吸光度の差をとる2ポイントエンド法で546nmにおける吸光度(主波長)および800nmにおける吸光度(副波長)を測定した。主波長から副波長を引いた吸光度を算出して求めた。
なお、本測定条件での4HAの反応中の濃度は0.03〜2.14μg/mlとなる。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(略称:TEMPO)及び4−オキソ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(略称:4−オキソ−TEMPO)について、4HAに起因する感度低下の抑制効果を確認した。
実験条件は、表2の実験では対照を含めた全ての第二試薬に4AAを0.6mg/ml添加し、対照(a)以外の試薬について、クレアチニン測定試薬の第二試薬に4HAを試薬中終濃度として10μg/mlとなるように添加した。表3の実験では対照を含めた全ての第二試薬に4AAを0.3mg/ml添加し、対照(c)以外の試薬について、クレアチニン測定試薬の第二試薬に4HAを試薬中終濃度として5μg/mlとなるように添加した。表4に実験では対照を含めた全ての第二試薬に4AAを0.1mg/ml添加し、対照(e)以外の試薬について、クレアチニン測定試薬の第二試薬に4HAを試薬中終濃度として1.6μg/mlとなるように添加した。上記以外は、実施例3と同一条件にて行った。
TEMPO又は4−オキソ−TEMPOを所定のクレアチニン測定試薬の第二試薬中終濃度となるように添加した後、それぞれの冷蔵条件(6℃)及び加速試験(35℃)の温度条件で3日間保存した第二試薬を用いて、測定感度(mABS)を調べた。各試薬のブランク値も同時に測定し、測定感度からブランク値を差し引いた値をSTD感度として算出した。そして、4HAを添加していない対照(a)、対照(c)、対照(e)の測定感度(mABS)に対する各試薬の測定感度(mABS)の比率〔vs対照(%)〕を算出した。
結果を表2、表3、表4に示す。
なお、この結果から、全体的な傾向として、冷蔵条件で保管するよりも35℃で保管した方が安定して高い感度低下抑制効果が得られ易いことが分かる。35℃での評価は、冷蔵保存条件の加速試験に相当することから、より長期間にわたってラジカル化合物を反応させることで、4−ヒドロキシアンチピリンに起因する感度低下を一層効果的に抑制できる傾向があることが推定された。TEMPO又は4−オキソ−TEMPOの添加量が少ない第二試薬を用いた場合には感度低下抑制効果が弱いことが示された。これら反応温度・反応時間・添加量の影響は第二試薬中の4HA濃度が高いほど大きかった。TEMPO又は4−オキソ−TEMPOの感度低下抑制効果には顕著な差はなく、両者ともに良好な抑制効果が認められた。
その他のラジカル化合物として、4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(略称:4−アミノ−TEMPO)、4−メタクリロイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(略称:4−メタクリロイルオキシ−TEMPO)及びガルビノキシルを用いて、4HAに起因する感度低下の抑制効果を確認した。
実験条件は、全ての実験条件のクレアチニン測定試薬の第二試薬に4AAを0.3mg/mlとなるように添加し、さらに対照(g)以外のクレアチニン測定試薬の第二試薬に4HAを試薬中終濃度として5μg/mlとなるように添加し、生体成分試料として5mg/dLのクレアチニン水溶液を用いた以外は、実施例3と同一条件にて行った。
各種ラジカル化合物を所定の第二試薬中終濃度となるように、クレアチニン測定試薬の第二試薬に添加した後、それぞれの冷蔵条件(6℃)及び加速試験(35℃)の温度条件で3日間保存した第二試薬を用いて、測定感度(mABS)を調べた。各試薬のブランク値も同時に測定し、測定感度からブランク値を差し引いた値をSTD感度として算出した。そして、4HAを添加していない対照(g)の測定感度(mABS)に対する各試薬の測定感度(mABS)の比率〔vs対照(%)〕を算出した。
結果を表3に示す。
Claims (14)
- 酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を用いる生体成分測定法に適用される測定感度低下抑制剤であって、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を含有することを特徴とする、生体成分の測定感度低下抑制剤。
- 前記生体成分測定法が以下の(a)〜(d)の要件を満たす試薬又は試薬セットを使用する生体成分測定法であって、(d)の要件を満たす試薬中に添加して用いることを特徴とする、請求項1に記載の生体成分の測定感度低下抑制剤。
(a)過酸化水素を発生させることができる酸化酵素を含む。
(b)ペルオキシダーゼを含む。
(c)ペルオキシダーゼの存在下で過酸化水素と反応して呈色する酸化還元発色試薬を含む。
(d)該酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を含む。 - 4−ヒドロキシアンチピリンに起因する生体成分の測定感度の低下を抑制することを特徴とする、請求項1又は2に記載の生体成分の測定感度低下抑制剤。
- 酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を用いる生体成分測定法に適用される測定感度低下抑制方法であって、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を用いることを特徴とする、生体成分の測定感度低下の抑制方法。
- 以下の(a)〜(d)の要件を満たす試薬又は試薬セットを使用する生体成分測定法における測定感度低下の抑制方法であって、(d)の要件を満たす試薬中に2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を添加することを特徴とする、生体成分の測定感度低下の抑制方法。
(a)過酸化水素を発生させることができる酸化酵素を含む。
(b)ペルオキシダーゼを含む。
(c)ペルオキシダーゼの存在下で過酸化水素と反応して呈色する酸化還元発色試薬を含む。
(d)該酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を含む。 - 4−ヒドロキシアンチピリンに起因する生体成分の測定感度の低下を抑制することを特徴とする、請求項4又は5に記載の生体成分の測定感度低下の抑制方法。
- 前記(d)の要件を満たす試薬中に共存させたラジカル化合物の濃度が0.001〜100mg/mlであることを特徴とする、請求項5又は6に記載の生体成分の測定感度低下の抑制方法。
- 前記生体成分が、クレアチニン又は糖化ヘモグロビンのいずれかであることを特徴とする、請求項4乃至は7のいずれかに記載の生体成分の測定感度低下の抑制方法。
- 酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を用いる生体成分測定試薬キットであって、請求項1に記載の測定感度低下抑制剤を含むことを特徴とする、生体成分測定試薬キット。
- 以下の(a)〜(e)の要件を満たす生体成分測定試薬キットであって、(d)及び(e)要件を満たす試薬については2つの要件を同時に満たす一つの試薬としてなることを特徴とする、生体成分測定試薬キット。
(a)過酸化水素を発生させることができる酸化酵素を含む。
(b)ペルオキシダーゼを含む。
(c)ペルオキシダーゼの存在下で過酸化水素と反応して呈色する酸化還元発色試薬を含む。
(d)該酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を含む。
(e)2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を含む。 - 前記(d)及び(e)の2つの要件を同時に満たす一つの試薬が、製造後少なくとも1か月間を経過していることを特徴とする、請求項10に記載の生体成分測定試薬キット。
- 請求項9乃至は11のいずれかに記載の生体成分測定キットを用いることを特徴とする生体成分測定方法。
- 以下の(a)〜(e)の要件を満たす、4−ヒドロキシアンチピリンに起因する感度低下が抑制された生体成分測定試薬キットの製造方法であって、(d)及び(e)の要件を満たす試薬について2つの要件を同時に満たす一つの試薬として製造することを特徴とする、生体成分測定試薬キットの製造方法。
(a)過酸化水素を発生させることができる酸化酵素を含む。
(b)ペルオキシダーゼを含む。
(c)ペルオキシダーゼの存在下で過酸化水素と反応して呈色する酸化還元発色試薬を含む。
(d)該酸化還元発色試薬のカップラーとしてアミノアンチピリン系化合物を含む。
(e)2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ガルビノキシル、及びそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種のラジカル化合物を含む。 - 前記(d)及び(e)の要件を満たす試薬について2つの要件を同時に満たす一つの試薬が、生体成分測定試薬キットの製造プロセスでの中間試薬であることを特徴とする、請求項13に記載の生体成分測定試薬キットの製造方法。
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