JP2019196353A - ブドウ球菌感染に対する受動免疫 - Google Patents
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Abstract
Description
ブドウ球菌感染に対する受動免疫のための方法及び組成物、特に骨髄炎の予防または治療のための、及び医療装置、または整形外科用インプラントもしくは移植片の移植により生じる感染に対する受動免疫のための方法及び組成物を本明細書にて開示する。ブドウ球菌属種(Staphylococcus spp.)自己溶解素N−アセチルムラモイル−L−アラニンアミダーゼの触媒ドメイン及び/または細胞壁結合ドメインに特異的に結合する抗体、並びにそれを含有する医薬組成物を、これらの目的のために使用可能である。
1年あたりで約11万2千件の整形外科装置が関係する感染が、一事例あたりおよそ1万5千ドル〜7万ドルの入院費で米国内で発生している(Darouiche,"Treatment of Infections Associated With Surgical Implants,"N.Engl.J.Med.350(14):1422−9(2004))ため、慢性骨髄炎(OM)に対する新規の介入が大変必要とされている。手術手技の改善及び抗生物質による攻撃的予防は、整形外科用インプラント手術後の感染率を1〜5%に下げたが、骨髄炎(OM)は深刻な問題のままであり、最小侵襲手術により増加しているようにみえる(Mahomed et al.,"Rates and Outcomes of Primary and Revision Total Hip Replacement in the United States Medicare Population,"J.Bone Joint Surg.Am.85(A−1):27−32(2003);WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance,2001)。80%が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に起因する、この再発の深刻さは、臨床分離株の約50%がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)であるという事実により増幅される。この10年間での、人工関節及び骨折固定装置に対する感染率はそれぞれ、症例のわずか0.3〜11%、及び5〜15%である(Lew and Waldvogel,"Osteomyelitis,"Lancet 364(9431):369−79(2004);Toms et al.,"The Management of Peri−Prosthetic Infection in Total Joint Arthroplasty,"J.Bone Joint Surg.Br.88(2):149−55(2006))が、この結果は切断手術または死をもたらし得る。更に、待機的関節全置換術(TJR)のための「最小侵襲手術」の普及では、ごく小さな切り口が、多くの場合移植中にプロテーゼが接触する皮膚からの合併症をもたらし、OMの罹患率を劇的に増加させている (Mahomed et al.,"Rates and Outcomes of Primary and Revision Total Hip Replacement in the United States Medicare Population,"J.Bone Joint Surg.Am.85(A−1):27−32(2003);WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance,2001)。これらの感染には大変高価な段階式再置換術が必要であり、近年の報告では、成功率は50%の低さであり得ることを示唆している(Azzam et al.,"Outcome of a Second Two−stage Reimplantation for Periprosthetic Knee Infection," Clin.Orthop.Relat.Res.467(7):1706−14(2009))。しかし最大の懸念は、薬剤耐性ブドウ球菌株(最も著しいのはMRSA)の出現であり、この株は、北米で最も死に至らしめる病原体としてHIVを凌駕し、慢性OMの管理を一層困難かつ高価なものにし続け、これらの感染を患う患者を治療するための、新規の治療的介入の大きな需要をもたらしている。特に、TJRの主要患者である免疫力の低下した高齢者に対する、代替となる介入戦略の大きな必要性が存在する。
[本発明1001]
ブドウ球菌属種(Staphylococcus spp.)自己溶解素コンセンサスN−アセチルムラモイル−L−アラニンアミダーゼ(Amd)の触媒ドメイン及び/または細胞壁結合ドメインに特異的に結合する、モノクローナル抗体またはその結合部分。
[本発明1002]
ブドウ球菌株のin vivo増殖並びに/または金属、プラスチック及び有機体表面でのバイオフィルムの確立を阻害する、本発明1001のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1003]
前記ブドウ球菌株は黄色ブドウ球菌(S.aureus)、表皮ブドウ球菌(S.epidermidis)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(S.lugdunensis)、腐性ブドウ球菌(S.saprophyticus)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(S.haemolyticus)、スタフィロコッカス・カプラエ(S.caprae)またはスタフィロコッカス・シミアン(S.simian)を含む、本発明1001のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1004]
前記ブドウ球菌株はメチシリン耐性またはバンコマイシン耐性である、本発明1001のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1005]
Amdの触媒ドメインのエピトープに結合する、本発明1001のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1006]
AmdのR1またはR2細胞壁結合ドメイン内で全体的にまたは部分的にエピトープに結合する、本発明1001のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1007]
Amdの触媒ドメインまたは細胞壁結合ドメインに、10−8Mを超える親和性で結合する、本発明1001のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1008]
Amdの触媒ドメインまたは細胞壁結合ドメインに、約1〜約6nMのKDで結合する、本発明1001のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1009]
以下のアミノ酸配列の1つを含むVHドメインを含み:
、かつ/または、以下のアミノ酸配列の1つを含むVLドメインを含む:
、本発明1001のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1010]
以下のアミノ酸配列の1つを含むVHドメインを含み:
、かつ/または、以下のアミノ酸配列の1つを含むVLドメインを含む:
、本発明1001のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1011]
部分的にヒト化されているか、または完全にヒトのものである、本発明1001〜1010のいずれかのモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1012]
前記ヒト化モノクローナル抗体はIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4クラスである、本発明1011のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1013]
本発明1001〜1012のいずれかのAmd結合部分。
[本発明1014]
Fab断片、Fv断片、一本鎖抗体、VHドメイン、またはVLドメインを含む、本発明1013のAmd結合部分。
[本発明1015]
ブドウ球菌属種N−アセチルムラモイル−L−アラニンアミダーゼ(Amd)に特異的に結合し、かつAmd1.1、Amd1.2、Amd1.5、Amd1.6、Amd1.7、Amd1.8、Amd1.9、Amd1.10、Amd1.11、Amd1.12、Amd1.13、Amd1.14、Amd1.15、Amd1.16、Amd1.17、Amd2.1、Amd2.2、Amd2.4、及びAmd2.5から選択される抗体と交差競合する、モノクローナル抗体またはその結合部分。
[本発明1016]
Amdに結合し、かつAmdの触媒活性を阻害する、本発明1015のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1017]
Amdに特異的に結合し、かつ抗体Amd1.6と交差競合する、本発明1015のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1018]
Amdに特異的に結合し、かつ抗体Amd2.1と交差競合する、本発明1015のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1019]
部分的にヒト化されているか、または完全にヒトのものである、本発明1015〜1018のいずれかのモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1020]
本発明1015〜1019のいずれかのAmd結合部分。
[本発明1021]
ブドウ球菌属種N−アセチルムラモイル−L−アラニンアミダーゼ(Amd)に特異的に結合し、かつAmd触媒ドメインに結合する抗体と交差競合する、モノクローナル抗体またはその結合部分。
[本発明1022]
Amdに特異的に結合し、かつAmdの触媒活性を阻害する、本発明1021のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1023]
Amdに特異的に結合し、かつAmd1.6、Amd1.10、Amd1.13、Amd1.16、Amd1.17、Amd2.1、及びAmd2.2から選択される抗体と交差競合する、本発明1021のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1024]
部分的にヒト化されているか、または完全にヒトのものである、本発明1021〜1023のいずれかのモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1025]
本発明1021〜1024のいずれかのAmd結合部分。
[本発明1026]
Amd1.1、Amd1.2、Amd1.5、Amd1.6、Amd1.7、Amd1.8、Amd1.9、Amd1.10、Amd1.11、Amd1.12、Amd1.13、Amd1.14、Amd1.15、Amd1.16、Amd1.17、Amd2.1、Amd2.2、Amd2.4、及びAmd2.5から選択される抗体が結合するのと、同一の、ブドウ球菌属種N−アセチルムラモイル−L−アラニンアミダーゼ(Amd)のエピトープに結合する、モノクローナル抗体またはその結合部分。
[本発明1027]
Amdに結合し、かつAmdの触媒活性を阻害する、本発明1026のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1028]
抗体Amd1.6と同一のエピトープに結合する、本発明1026のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1029]
抗体Amd2.1と同一のエピトープに結合する、本発明1026のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1030]
部分的にヒト化されているか、または完全にヒトのものである、本発明1026〜1030のいずれかのモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
[本発明1031]
本発明1026〜1030のいずれかのAmd結合部分。
[本発明1032]
本発明1001〜1012、1015〜1019、1021〜1024、及び1026〜1030のいずれかのモノクローナル抗体または本発明1013、1014、1020、1025、及び1031のいずれかのAmd結合部分を発現する、細胞株。
[本発明1033]
ハイブリドーマである、本発明1032の細胞株。
[本発明1034]
組み換え細胞株である、本発明1032の細胞株。
[本発明1035]
担体、並びに本発明1001〜1012、1015〜1019、1021〜1024、及び1026〜1030のいずれかの1つ以上のモノクローナル抗体または本発明1013、1014、1020、1025、及び1031のいずれかの1つ以上のAmd結合部分を含む、医薬組成物。
[本発明1036]
前記担体は水溶液である、本発明1035の医薬組成物。
[本発明1037]
抗生物質製剤または免疫療法薬を更に含む、本発明1035の医薬組成物。
[本発明1038]
前記抗生物質製剤はバンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、テディゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、及びカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群から選択される、本発明1037の医薬組成物。
[本発明1039]
前記免疫療法薬はテフィバズマブまたはパギバキシマブである、本発明1037の医薬組成物。
[本発明1040]
前記免疫療法薬は、ブドウ球菌グルコサミニダーゼ(Gmd)に特異的に結合し、かつブドウ球菌株のin vivo増殖を阻害する第2のモノクローナル抗体またはその結合部分である、本発明1037の医薬組成物。
[本発明1041]
前記第2のモノクローナル抗体は1C11、1E12、2D11、3A8、3H6、もしくは4A12、これらのヒト化変異体、またはこれらのGmd結合部分である、本発明1040の医薬組成物。
[本発明1042]
前記第2のモノクローナル抗体の前記ヒト化変異体はIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4クラスである、本発明1041の医薬組成物。
[本発明1043]
前記第2のモノクローナル抗体の前記Gmd結合部分はFab断片、Fv断片、一本鎖抗体、VHドメイン、またはVLドメインを含む、本発明1041の医薬組成物。
[本発明1044]
前記モノクローナル抗体はAmd1.6、またはAmd1.6と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体であり、かつ前記第2のモノクローナル抗体は1C11、または1C11と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体である、本発明1040の医薬組成物。
[本発明1045]
整形外科用インプラント、移植片または医療装置を必要とする患者に、本発明1001〜1012、1015〜1019、1021〜1024、及び1026〜1030のいずれかの有効量のモノクローナル抗体、本発明1013、1014、1020、1025、及び1031のいずれかの1つ以上のAmd結合部分、または本発明1035〜1044のいずれかの医薬組成物を投与する段階;
前記患者に前記整形外科用インプラント、移植片または医療装置を導入する段階
を含む、患者への整形外科用インプラント、移植片または医療装置の導入方法。
[本発明1046]
前記導入する段階の前に前記投与する段階を繰り返すことを更に含む、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記導入する段階の後に前記投与する段階を繰り返すことを更に含む、本発明1045の方法。
[本発明1048]
前記投与する段階を全身的に実施する、本発明1045〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記投与する段階を移植部位に直接実施する、本発明1045〜1047のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記整形外科用インプラントを導入する、本発明1045〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記整形外科用インプラントは人工関節、移植片または合成インプラントである、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記人工関節は全体的または部分的な人工膝関節、人工股関節、手指義手、人工肘関節、人工肩関節、人工顎関節、または人工足関節である、本発明1051の方法。
[本発明1053]
前記移植片または合成インプラントは、人工血管、心臓弁インプラント、人工椎間板、半月板インプラント、または合成もしくは同種異系の前十字靭帯、内側側副靭帯、外側側幅靭帯、後十字靱帯、アキレス腱、もしくは回旋腱板である、本発明1051の方法。
[本発明1054]
前記移植片または医療装置が導入される、本発明1045〜1049のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記医療装置は心臓ペースメーカー、髄液シャント、透析カテーテル、または人工心臓弁である、本発明1054の方法。
[本発明1056]
前記患者に第2の治療薬を投与することを更に含み、該第2の治療薬は抗生物質製剤または免疫療法薬である、本発明1045〜1050または1054のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記抗生物質製剤は、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、トレゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、及びカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群から選択される、本発明1056の方法。
[本発明1058]
前記免疫療法薬はテフィバズマブまたはパギバキシマブである、本発明1056の方法。
[本発明1059]
前記免疫療法薬は、ブドウ球菌グルコサミニダーゼ(Gmd)に特異的に結合し、かつブドウ球菌株のin vivo増殖を阻害する第2のモノクローナル抗体またはその結合部分である、本発明1056の方法。
[本発明1060]
前記第2のモノクローナル抗体は1C11、1E12、2D11、3A8、3H6、もしくは4A12、これらのヒト化変異体、またはこれらのGmd結合部分である、本発明1059の方法。
[本発明1061]
前記モノクローナル抗体はAmd1.6、またはAmd1.6と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体であり、かつ前記第2のモノクローナル抗体は1C11、または1C11と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体である、本発明1059の方法。
[本発明1062]
前記第2のモノクローナル抗体のヒト化変異体はIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4クラスである、本発明1059の方法。
[本発明1063]
前記第2のモノクローナル抗体の前記Gmd結合部分はFab断片、Fv断片、一本鎖抗体、VHドメイン、またはVLドメインを含む、本発明1059の方法。
[本発明1064]
感染した人工関節を患者から取り除き、かつ前記整形外科用インプラントを患者に導入する段階の前に、患者の感染を治療する段階
を更に含み、前記整形外科用インプラントは再関節全置換術用の人工関節である、本発明1045の方法。
[本発明1065]
前記治療する段階は、
有効量の抗生物質製剤を投与すること、
前記投与する段階、または
これらの組み合わせ
を含む、本発明1064の方法。
[本発明1066]
前記再関節全置換術の最中の感染または再感染を予防するのに効果的である、本発明1064または1065の方法。
[本発明1067]
前記患者はヒトである、本発明1045〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
前記患者は非ヒト哺乳動物である、本発明1045〜1066のいずれかの方法。
[本発明1069]
ブドウ球菌感染に罹りやすい、またはブドウ球菌感染を患っている患者に、本発明1001〜1012、1015〜1019、1021〜1024、及び1026〜1030のいずれかの有効量のモノクローナル抗体、本発明1013、1014、1020、1025、及び1031のいずれかの1つ以上のAmd結合部分、本発明1035〜1044のいずれかの医薬組成物、またはこれらの組み合わせを投与する段階
を含む、ブドウ球菌感染の治療または予防方法。
[本発明1070]
前記投与する段階を繰り返すことを更に含む、本発明1069の方法。
[本発明1071]
前記投与する段階を全身的に実施する、本発明1069または1070の方法。
[本発明1072]
前記投与する段階をブドウ球菌感染部位に直接実施する、本発明1069または1070の方法。
[本発明1073]
前記ブドウ球菌感染部位は、神経系、皮膚、筋肉、心臓、気道、胃腸、眼、腎臓及び尿路、または骨及び関節感染を含む、本発明1072の方法。
[本発明1074]
前記患者に第2の治療薬を投与することを更に含み、該第2の治療薬は抗生物質製剤または免疫療法薬である、本発明1069〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
前記抗生物質製剤は、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、トレゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、及びカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群から選択される、本発明1074の方法。
[本発明1076]
前記免疫療法薬はテフィバズマブまたはパギバキシマブである、本発明1074の方法。
[本発明1077]
前記免疫療法薬は、ブドウ球菌グルコサミニダーゼ(Gmd)に特異的に結合し、かつ/またはブドウ球菌株のin vivo増殖を阻害する第2のモノクローナル抗体もしくはその結合部分である、本発明1074の方法。
[本発明1078]
前記第2のモノクローナル抗体は1C11、1E12、2D11、3A8、3H6、もしくは4A12、これらのヒト化変異体、またはこれらのGmd結合部分である、本発明1077の方法。
[本発明1079]
前記モノクローナル抗体はAmd1.6、またはAmd1.6と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体であり、かつ前記第2のモノクローナル抗体は1C11、または1C11と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体である、本発明1077の方法。
[本発明1080]
前記第2のモノクローナル抗体のヒト化変異体はIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4クラスである、本発明1077の方法。
[本発明1081]
前記第2のモノクローナル抗体の前記Gmd結合部分はFab断片、Fv断片、一本鎖抗体、VHドメイン、またはVLドメインを含む、本発明1077の方法。
[本発明1082]
前記患者はヒトである、本発明1069〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
前記患者は非ヒト哺乳動物である、本発明1069〜1081のいずれかの方法。
[本発明1084]
前記ブドウ球菌株は黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、腐性ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・カプラエまたはスタフィロコッカス・シミアンである、本発明1069〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
前記投与する段階は、感染速度、感染の重症度、感染期間、もしくはこれらの任意の組み合わせを低減する;膿瘍の総数を減少させるもしくは全て除去する;かつ/または無菌性膿瘍の数を増加させるのに有効である、本発明1069〜1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
ブドウ球菌の骨または関節感染を患う患者に、本発明1001〜1012、1015〜1019、1021〜1024、及び1026〜1030のいずれかの有効量のモノクローナル抗体、本発明1013、1014、1020、1025、及び1031のいずれかの1つ以上のAmd結合部分、本発明1035〜1044のいずれかの医薬組成物、またはこれらの組み合わせを投与する段階
を含む、骨髄炎の治療方法。
[本発明1087]
前記投与する段階を繰り返すことを更に含む、本発明1086の方法。
[本発明1088]
前記投与する段階を全身的に実施する、本発明1086または1087の方法。
[本発明1089]
前記投与する段階を、黄色ブドウ球菌の骨または関節感染の部位に直接実施する、本発明1086または1087の方法。
[本発明1090]
前記患者に第2の治療薬を投与することを更に含み、該第2の治療薬は抗生物質製剤または免疫療法薬である、本発明1086〜1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記抗生物質製剤は、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、トレゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、及びカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群から選択される、本発明1090の方法。
[本発明1092]
前記免疫療法薬はテフィバズマブまたはパギバキシマブである、本発明1090の方法。
[本発明1093]
前記免疫療法薬は、ブドウ球菌グルコサミニダーゼ(Gmd)に特異的に結合し、かつブドウ球菌株のin vivo増殖を阻害する第2のモノクローナル抗体またはその結合部分である、本発明1090の方法。
[本発明1094]
前記第2のモノクローナル抗体は1C11、1E12、2D11、3A8、3H6、もしくは4A12、これらのヒト化変異体、またはこれらのGmd結合部分である、本発明1093の方法。
[本発明1095]
前記モノクローナル抗体はAmd1.6、またはAmd1.6と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体であり、かつ前記第2のモノクローナル抗体は1C11、または1C11と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体である、本発明1093の方法。
[本発明1096]
前記第2のモノクローナル抗体のヒト化変異体はIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4クラスである、本発明1095の方法。
[本発明1097]
前記第2のモノクローナル抗体の前記Gmd結合部分はFab断片、Fv断片、一本鎖抗体、VHドメイン、またはVLドメインを含む、本発明1095の方法。
[本発明1098]
前記患者はヒトである、本発明1086〜1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
前記患者は非ヒト哺乳動物である、本発明1086〜1097のいずれかの方法。
[本発明1100]
前記ブドウ球菌株は黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、腐性ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・カプラエまたはスタフィロコッカス・シミアンである、本発明1086〜1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
前記投与する段階は、溶骨性病変を部分的または完全に治癒するのに有効である、本発明1086の方法。
[本発明1102]
サンプル中でのブドウ球菌の存在の決定方法であって、
サンプルを、本発明1001〜1012、1015〜1019、1021〜1024、及び1026〜1030のいずれかのモノクローナル抗体、または本発明1013、1014、1020、1025、及び1031のいずれかのAmd結合部分に曝露する段階;並びに
前記モノクローナル抗体または結合部分と、前記サンプル中に存在するブドウ球菌またはブドウ球菌アミダーゼとの間に免疫複合体が生じるかどうかを検出する段階
を含み、前記曝露する段階の後に該免疫複合体が存在することは、サンプル内にブドウ球菌が存在することを示す、前記方法。
[本発明1103]
前記検出する段階はイムノアッセイを使用して実施される、本発明1102の方法。
[本発明1104]
前記イムノアッセイはELISA、ラジオイムノアッセイ、ゲル拡散沈降反応アッセイ、免役拡散アッセイ、凝集アッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインAイムノアッセイ、または免疫電気泳動アッセイである、本発明1103の方法。
[本発明1105]
前記モノクローナル抗体または結合部分は標識を含む、本発明1102の方法。
[本発明1106]
前記標識は放射線標識、フルオロフォア、または化学発光標識である、本発明1104の方法。
[本発明1107]
前記サンプルは液体サンプルまたは組織サンプルである、本発明1102の方法。
ブドウ球菌属種自己溶解素N−アセチルムラモイル−L−アラニンアミダーゼ(Amd)の触媒ドメインまたは細胞壁結合ドメインに特異的に結合する、1つ以上のモノクローナル抗体またはその結合部分を本明細書にて開示する。
SEQ ID NO:5(Amd1.2):
ここで、Xは任意のアミノ酸とすることができる。このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:6)によりコードされる:
ここで、各Nは、核酸分子がSEQ ID NO:5のアミノ酸配列をコードするのであれば、A、T、C、またはGとすることができる。
SEQ ID NO:7(Amd1.1):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:8)によりコードされる:
ここで、各Nは、核酸分子がSEQ ID NO:7のアミノ酸配列をコードするのであれば、A、T、C、またはGとすることができる。
SEQ ID NO:9(Amd1.5):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:10)によりコードされる:
ここで、各Nは、核酸分子がSEQ ID NO:9のアミノ酸配列をコードするのであれば、A、T、C、またはGとすることができる。
SEQ ID NO:11(Amd1.6):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:12)によりコードされる:
ここで、各Nは、核酸分子がSEQ ID NO:11のアミノ酸配列をコードするのであれば、A、T、C、またはGとすることができる。
SEQ ID NO:13(Amd1.7):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:14)によりコードされる:
ここで、各Nは、核酸分子がSEQ ID NO:13のアミノ酸配列をコードするのであれば、A、T、C、またはGとすることができる。
SEQ ID NO:15(Amd1.9):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:16)によりコードされる:
SEQ ID NO:17(Amd1.11):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:18)によりコードされる:
ここで、各Nは、核酸分子がSEQ ID NO:17のアミノ酸配列をコードするのであれば、A、T、C、またはGとすることができる。
SEQ ID NO:19(Amd1.12):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:20)によりコードされる:
ここで、各Nは、核酸分子がSEQ ID NO:19のアミノ酸配列をコードするのであれば、A、T、C、またはGとすることができる。
SEQ ID NO:21(Amd1.13):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:22)によりコードされる:
ここで、各Nは、核酸分子がSEQ ID NO:21のアミノ酸配列をコードするのであれば、A、T、C、またはGとすることができる。
SEQ ID NO:23(Amd1.16):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:24)によりコードされる:
ここで、各Nは、核酸分子がSEQ ID NO:23のアミノ酸配列をコードするのであれば、A、T、C、またはGとすることができる。
SEQ ID NO:25(Amd1.17):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:26)によりコードされる:
SEQ ID NO:27(Amd2.1):
ここで、Xは任意のアミノ酸とすることができる。このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:28)によりコードされる:
ここで、各Nは、核酸分子がSEQ ID NO:27のアミノ酸配列をコードするのであれば、A、T、C、またはGとすることができる。
SEQ ID NO:29(Amd2.2):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:30)によりコードされる:
SEQ ID NO:31(Amd2.4):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:32)によりコードされる:
SEQ ID NO:33(Amd1.1):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:34)によりコードされる:
ここで、各Nは、核酸分子がSEQ ID NO:33のアミノ酸配列をコードするのであれば、A、T、C、またはGとすることができる。
SEQ ID NO:35(Amd1.2):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:36)によりコードされる:
SEQ ID NO:37(Amd1.6):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:38)によりコードされる:
SEQ ID NO:39(Amd1.7):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:40)によりコードされる:
SEQ ID NO:41(Amd1.8):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:42)によりコードされる:
SEQ ID NO:43(Amd1.9):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:44)によりコードされる:
SEQ ID NO:45(Amd1.10):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:46)によりコードされる:
SEQ ID NO:47(Amd1.11):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:48)によりコードされる:
SEQ ID NO:49(Amd1.12):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:50)によりコードされる:
SEQ ID NO:51(Amd1.13):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:52)によりコードされる:
SEQ ID NO:53(Amd1.15):
ここで、Xは任意のアミノ酸とすることができる。このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:54)によりコードされる:
ここで、各Nは、核酸分子がSEQ ID NO:53のアミノ酸配列をコードするのであれば、A、T、C、またはGとすることができる。
SEQ ID NO:55(Amd1.17):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:56)によりコードされる:
SEQ ID NO:57(Amd2.1):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:58)によりコードされる:
SEQ ID NO:59(Amd2.2):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:60)によりコードされる:
SEQ ID NO:61(Amd2.4):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:62)によりコードされる:
SEQ ID NO:63(Amd2.5):
このアミノ酸配列は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:64)によりコードされる:
Amd2.1 VH、CDR2(SEQ ID NO:71)において、Xは任意のアミノ酸とすることができる。
N末端付近にヘキサ−ヒスチジン配列を含む黄色ブドウ球菌自己溶解素のアミダーゼドメイン(His−Amd)全体の組み換え形態を調製した。His−Amdのオープンリーディングフレームは、黄色ブドウ球菌自己溶解素の既知の配列を収集し、Geneious(商標)ソフトウエアを使用して、コンセンサスタンパク質配列を測定し、次いで大腸菌内での発現のためにコドンの使用を最適化することにより設計した。His−Amdに関して、コードされるコンセンサスタンパク質及びコードするオープンリーディングフレーム配列を、以下のSEQ ID NO:1及び2として示す。
SEQ ID NO:1(ヘキサ−ヒスチジンリーダー配列に加え、自己溶解素aa198−775)
SEQ ID NO:2
SEQ ID NO:3(ヘキサ−ヒスチジンリーダー配列に加え、自己溶解素aa198−441)
SEQ ID NO:4
初期のハイブリドーマ融合(融合番号1)に関して、Sigma Adjuvant System(Sigma,カタログ番号S6322)内で、6匹のメスBalb/cマウスを、His−AmdR1R2 75μgで7週間間隔の二度の腹腔内注射により免疫化した。固定化したHis−AmdR1R2のELISAにおいて、最高の力価を有するマウス2匹をハイブリドーマ融合のために選択した。各マウスは、His−AmdR1R2 350μgの腹腔内での最終的な免疫化を受け、4日後に犠牲にし、ハイブリドーマ融合を行った。
新しいモノクローナル抗体を複数の関連タンパク質についてスクリーニングし、これらは内在性Amd(かつ組み換え形態ではない)を認識したこと、及びこれらのエピトープが触媒ドメイン(C)または細胞壁結合ドメイン(R1、R2もしくはR3)に存在するかを測定した。モノクローナル抗体のスクリーニングに使用したタンパク質を下表1に示す。
治療用モノクローナル抗体の効力に寄与しうる特質は、細菌増殖及び生残に不可欠な、アミダーゼ等の酵素の活性を直接阻害することである。抗Amd mAbの幾つかを、黄色ブドウ球菌ペプチドグリカンの混濁した懸濁液を透明にするアミダーゼの能力を阻害した程度を測定することにより、アミダーゼ活性の阻害について試験した。融合番号1からの8つの抗体の結果を図2に示す。mAb Amd1.6はアミダーゼ活性の強力阻害剤である一方で他はそうではなく、低い親和性阻害剤であるようであるAmd1.16は例外の可能性がある。全ての抗体についての結果を表2にまとめている。
治療用モノクローナル抗体の効力に関して重要であろう別の特質は、無傷の細菌細胞の外側から接近可能な抗原構造(エピトープ)の認識である。この認識の可視的な発現は、懸濁液から沈殿する巨大な凝集体内への、抗体が仲立ちする個々の細菌のクラスタリングにより、細胞リッチなペレット及びさほど混濁していない上清を得ることである。候補mAbの多くは、図3に示すようにはっきりとした沈殿物を形成した。融合1及び2からの候補mAbの沈殿活性の一覧は、表2にある。
遺伝子の割り当ては、抗Amd重鎖及び軽鎖配列のヌクレオチド配列を、国立生物工学情報センターのIgBLAST内にある、既知のマウスV領域配列のファイルとマッチングすることにより特定した。本分析の結果を下表3に表す。融合番号1のそれぞれの抗体は、同一の生殖細胞系VH遺伝子断片に由来した可能性のあるAmd1.1及び1.4を除いて独自的であった。融合番号2からの2つの抗体は、融合番号1で単離したmAbと重鎖VH及びJH遺伝子断片を共有する(mAb Amd2.4とmAb Amd1.11;mAb Amd2.2とmAb Amd1.7)。各場合において、軽鎖が異なる。
括弧内の数字は、抗Amd配列と推定上の生殖細胞系前駆体との間に見られる非同義の塩基変化の数である。NA=配列決定が成功しなかった。
抗菌抗体に必要不可欠な特質は、細菌抗原に対する高親和性である。親和性が高ければ高いほど、予防または治療に必要な投与量は少なくなる。幾つかの治療用抗体は、KDとして表される親和性を、10nM(KA=108M−1)の範囲で有するが、KDが約1nM(KAが約109M−1)の抗体を有するのが一般的に望ましい。可溶性His−AmdR1R2−Bに対する固定化抗Amd mAbの親和性を、Biacore T−200で表面プラズモン共鳴技術を使用して測定した。mAb Amd1.6の代表的なデータを図4に示す。Amdに対するこの平均親和性は約2.1nMであるが、図4は、約1nMの測定親和性を示す。他の候補mAbに対して測定した親和性を、表2に一覧にしている。
Amdは、バイオフィルム形成に関与することが報告されている(Bose et al.,"Contribution of the Staphylococcus aureus Atl AM and GL Murein Hydrolase Activities in Cell Division,Autolysis,and Biofilm Formation,"PLoS One 7:e42244(2012);Chen et al.,"Secreted Proteases Control Autolysin−mediated Biofilm Growth of Staphylococcus aureus,"J Biol Chem.288:29440−29452(2013);Houston et al.,"Essential Role for the Major Autolysin in the Fibronectin−binding Protein−mediated Staphylococcus aureus Biofilm Phenotype,"Infect Immun.79:1153−1165(2011)、それら全体が参照として本明細書に組み込まれている)。バイオフィルム形成は、in vivoでの、特に整形外科用インプラントに関係する黄色ブドウ球菌感染の持続性の中核をなすと考えられているプロセスである(Ehrlich and Arciola,"From Koch's Postulates to Biofilm Theory:The Lesson of Bill Costerton,"Internat'l J Artificial Organs 35:695−699(2012)、その全体が参照として本明細書に組み込まれている)。抗Amd mAb1.6がバイオフィルム形成を阻害する能力を測定するために、バイオフィルム形成測定用に特異的に設計した黄色ブドウ球菌株UAMS−1をカルガリープレート内で増殖させた(Ceri et al.,"The Calgary Biofilm Device:New Technology for Rapid Determination of Antibiotic Susceptibilities of Bacterial Biofilms,"J Clin Microbiol.37:1771−1776(1999)、その全体が参照として本明細書に組み込まれている)。自己溶解素遺伝子(Δatl)並びにそのAmd(Δamd)及びGmd(Δgmd)サブドメインの欠失変異体はそれぞれ、WT UAMS−1よりも実質的に少ないバイオフィルムを形成した(WTの20〜35%)。Amd1.6単独、または抗Gmd mAb 1C11と組み合わせたAmd1.6(PCT出願公開番号WO2011/140114(Schwarzら)、その全体が参照として本明細書に組み込まれている)は50%を超えてバイオフィルム形成を減少させたが、特異性が無関係のアイソタイプ適合mAbは効果を有しなかった(図5)。外因性抗Amd mAbによる細胞外Amdの阻害は、自己溶解素遺伝子の欠失とほぼ同じ程度に効果的である。
インプラントが関係するバイオフィルムは、整形外科が示す持続性感染の主な原因と考えられているため、モデルインプラントにおけるバイオフィルム形成の程度を減少させる能力は、抗Amd予防の潜在的な臨床的利益の評価基準として解釈することができる。インプラントが関係する骨髄炎を患う、モデルインプラントが関心対象の画定された領域(インプラント上の0.5×2.0mmの平面)を有するマウスモデルを使用して、黄色ブドウ球菌による14日間の感染中に、バイオフィルムで覆われた領域を測定した。図6Aに示すとおり、最大の感染範囲は約40〜50%であり、マウスは無関係な特異性を有するアイソタイプ適合抗体で処理されていた。mAb Amd1.6単独、または抗Gmd mAb 1C11と組み合わせたmAb Amd1.6は、対照と比較して約50%、バイオフィルム形成を減少させた(図6B、6C、6E)。バイオフィルム形成のこの減少の程度は、自己溶解素遺伝子(Δatl)の遺伝的欠失により得られる減少の程度に相当し(図6B、6D、6E)、バイオフィルム形成の観点において、内部遺伝子欠失及び外因性抗Amd抗体による干渉が機能的に等価であることを示している。
骨の黄色ブドウ球菌感染による特徴的な形質の1つは、感染細菌により誘発される炎症反応から生じる骨溶解である。したがって、溶解した骨の容積(骨溶解容積)の減少は、感染の制限の尺度として受け取られる。抗Amd mAb Amd1.6が骨の損傷を制限するかどうかを確認するために、5匹の6〜10週齢のメスBalb/cマウスのグループを、合計用量40mg/kgにて、PBS(未治療対照)、抗Gmd mAb 1C11、抗Amd mAb Amd1.6、または組み合わせ(1C11+Amd1.6)で腹腔内にて免疫化した。24時間後、右側脛骨を通して、各マウスに生物発光CA−MRSA株であるUSA300 LAC::luxで汚染したピンを挿入した。
膿瘍の形成は、感染の重症度の別の指標である。形成した膿瘍の数を、実施例10で試験したのと同じマウスで測定した。組織学的部分をオレンジG/アルシアンブルー(ABG/OH)で染色すると、膿瘍を、非染色領域により区切られた炎症性宿主細胞の円形領域として表し、場合によっては中心に濃い赤色で染色された病巣を表す。通常、病巣はブドウ球菌膿瘍コミュニティ(SAC)である。炎症細胞は好中球であり、殆どは中心付近で死んでおり、かつ殆どは周辺部で生きており、非染色領域はフィブリンから形成されるカプセルである。未治療のマウスでは、複数の膿瘍が形成し(図8A)、脛骨1つあたり、平均でおよそ4.5個であった(図8C)。対照的に、mAb Amd1.6で治療したマウスでは、平均わずか2個の膿瘍であり、抗Gmd mAb 1C11または組み合わせで治療したマウスも同様であった(図8B、8C)。
図8Bに表される同じ組織学的部分の詳細な調査は、予想しない発見をもたらした。一貫して、髄内のグラム染色膿瘍は、PBSで治療したマウスの脛骨で発見されたのみであった(図9A−B)が、抗Atlで治療したマウスの脛骨における損傷は、グラム陽性細菌を含有しない無菌性膿瘍の特徴を有していた(図9C−H)。更に、プラシーボ治療のマウスの脛骨における損傷は、ブドウ球菌膿瘍コミュニティ(SAC)のはっきりとした組織学的特徴を有していた(Cheng et al.,"Genetic Requirements for Staphylococcus aureus Abscess Formation and Persistence in Host Tissues,"FASEB J 23(10):3393−3404(2009);Cheng et al.,"Contribution of Coagulases Towards Staphylococcus aureus Disease and Protective Immunity,"PLoS Pathog 6(8):e1001036(2010)、それらそれぞれの全体が参照として本明細書に組み込まれている)が、抗Atl治療マウスの脛骨には、SACは見られなかった(図10A−Bと図10C−Hを比較)。最終的に、そして最も驚くべきことに、抗Amdと抗Gmdを組み合わせた受動免疫は、14日目にMRSA感染を消す(3日目に代謝活性であることが確認された)(図7A)だけでなく、インプラントが関係する骨髄炎を有するこのマウスモデルでは決して発生することが確認されなかった骨の治癒も可能にした(図11A−Cを比較)ことが判明した。具体的には、黄色ブドウ球菌で汚染されたインプラントの骨との一体化は図11Bに記録されており、これは、無菌ピン対照(図11C)に見られる、ピン及び毛皮質周辺での新しい骨の形成と同等の程度を表している。アルギナーゼ−1陽性染色を使用して、組織を治癒するM2マクロファージの有無もまた分析した。PBSで治療したマウス(図11D)の脛骨にSACを入れることができないM2マクロファージは、抗Amdと抗Gmdを組み合わせて治療したマウスの脛骨にある無菌性膿瘍全体に侵入し、従来の組織治癒を促進した(図11E)(Murray and Wynn,"Protective and Pathogenic Functions of Macrophage Subsets,"Nat Rev Immunol 11(11):723−737(2011)、その全体が参照として本明細書に組み込まれている)。
Amd1.6抗体の軽鎖及び重鎖可変領域を、プライマーを使用してPCR増幅し、Tillerらにより説明されているヒト抗体発現ベクター("Efficient Generation of Monoclonal Antibodies from Single Human B Cells by Single Cell RT−PCR and Expression Vector Cloning," J.Immunol.Methods 329(1−2):112−24(2008)、その全体が参照として本明細書に組み込まれている)の中へのクローニングを可能にする。Amd1.6軽鎖及び重鎖可変領域、並びにヒトκ及びIgG1定常領域を含有するプラスミドを作製し、HEK293細胞内に同時にトランスフェクションする。3日後、培地を細胞から除去し、ELISAにより、ヒトIgGの存在、及び固定化したAmdタンパク質をアッセイする。結合した抗体を、ホースラディッシュペルオキシダーゼ及び3,3',5,5'テトラメチルベンジジン基質に結合したヤギ抗ヒトIgG抗体を使用して検出する。
Amd2.1抗体の軽鎖及び重鎖の可変領域を、プライマーを使用してPCR増幅し、Tillerら("Efficient Generation of Monoclonal Antibodies from Single Human B Cells by Single Cell RT−PCR and Expression Vector Cloning," J.Immunol.Methods 329(1−2):112−24(2008)により説明されているヒト抗体発現ベクター、その全体が参照として本明細書に組み込まれている)の中へのクローニングを可能にする。Amd2.1軽鎖及び重鎖可変領域、並びにヒトκ及びIgG1定常領域を含有するプラスミドを作製し、HEK293細胞内に同時にトランスフェクションする。3日後、培地を細胞から除去し、ELISAにより、ヒトIgGの存在、及び固定化したAmdタンパク質をアッセイする。結合した抗体を、ホースラディッシュペルオキシダーゼ及び3,3',5,5'テトラメチルベンジジン基質に結合したヤギ抗ヒトIgG抗体を使用して検出する。
Claims (107)
- ブドウ球菌属種(Staphylococcus spp.)自己溶解素コンセンサスN−アセチルムラモイル−L−アラニンアミダーゼ(Amd)の触媒ドメイン及び/または細胞壁結合ドメインに特異的に結合する、モノクローナル抗体またはその結合部分。
- ブドウ球菌株のin vivo増殖並びに/または金属、プラスチック及び有機体表面でのバイオフィルムの確立を阻害する、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- 前記ブドウ球菌株は黄色ブドウ球菌(S.aureus)、表皮ブドウ球菌(S.epidermidis)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(S.lugdunensis)、腐性ブドウ球菌(S.saprophyticus)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(S.haemolyticus)、スタフィロコッカス・カプラエ(S.caprae)またはスタフィロコッカス・シミアン(S.simian)を含む、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- 前記ブドウ球菌株はメチシリン耐性またはバンコマイシン耐性である、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- Amdの触媒ドメインのエピトープに結合する、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- AmdのR1またはR2細胞壁結合ドメイン内で全体的にまたは部分的にエピトープに結合する、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- Amdの触媒ドメインまたは細胞壁結合ドメインに、10−8Mを超える親和性で結合する、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- Amdの触媒ドメインまたは細胞壁結合ドメインに、約1〜約6nMのKDで結合する、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- 部分的にヒト化されているか、または完全にヒトのものである、請求項1〜10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- 前記ヒト化モノクローナル抗体はIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4クラスである、請求項11に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載のAmd結合部分。
- Fab断片、Fv断片、一本鎖抗体、VHドメイン、またはVLドメインを含む、請求項13に記載のAmd結合部分。
- ブドウ球菌属種N−アセチルムラモイル−L−アラニンアミダーゼ(Amd)に特異的に結合し、かつAmd1.1、Amd1.2、Amd1.5、Amd1.6、Amd1.7、Amd1.8、Amd1.9、Amd1.10、Amd1.11、Amd1.12、Amd1.13、Amd1.14、Amd1.15、Amd1.16、Amd1.17、Amd2.1、Amd2.2、Amd2.4、及びAmd2.5から選択される抗体と交差競合する、モノクローナル抗体またはその結合部分。
- Amdに結合し、かつAmdの触媒活性を阻害する、請求項15に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- Amdに特異的に結合し、かつ抗体Amd1.6と交差競合する、請求項15に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- Amdに特異的に結合し、かつ抗体Amd2.1と交差競合する、請求項15に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- 部分的にヒト化されているか、または完全にヒトのものである、請求項15〜18のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- 請求項15〜19のいずれか一項に記載のAmd結合部分。
- ブドウ球菌属種N−アセチルムラモイル−L−アラニンアミダーゼ(Amd)に特異的に結合し、かつAmd触媒ドメインに結合する抗体と交差競合する、モノクローナル抗体またはその結合部分。
- Amdに特異的に結合し、かつAmdの触媒活性を阻害する、請求項21に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- Amdに特異的に結合し、かつAmd1.6、Amd1.10、Amd1.13、Amd1.16、Amd1.17、Amd2.1、及びAmd2.2から選択される抗体と交差競合する、請求項21に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- 部分的にヒト化されているか、または完全にヒトのものである、請求項21〜23のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- 請求項21〜24のいずれか一項に記載のAmd結合部分。
- Amd1.1、Amd1.2、Amd1.5、Amd1.6、Amd1.7、Amd1.8、Amd1.9、Amd1.10、Amd1.11、Amd1.12、Amd1.13、Amd1.14、Amd1.15、Amd1.16、Amd1.17、Amd2.1、Amd2.2、Amd2.4、及びAmd2.5から選択される抗体が結合するのと、同一の、ブドウ球菌属種N−アセチルムラモイル−L−アラニンアミダーゼ(Amd)のエピトープに結合する、モノクローナル抗体またはその結合部分。
- Amdに結合し、かつAmdの触媒活性を阻害する、請求項26に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- 抗体Amd1.6と同一のエピトープに結合する、請求項26に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- 抗体Amd2.1と同一のエピトープに結合する、請求項26に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- 部分的にヒト化されているか、または完全にヒトのものである、請求項26〜30のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのAmd結合部分。
- 請求項26〜30のいずれか一項に記載のAmd結合部分。
- 請求項1〜12、15〜19、21〜24、及び26〜30のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体または請求項13、14、20、25、及び31のいずれか一項に記載のAmd結合部分を発現する、細胞株。
- ハイブリドーマである、請求項32に記載の細胞株。
- 組み換え細胞株である、請求項32に記載の細胞株。
- 担体、並びに請求項1〜12、15〜19、21〜24、及び26〜30のいずれか一項に記載の1つ以上のモノクローナル抗体または請求項13、14、20、25、及び31のいずれか一項に記載の1つ以上のAmd結合部分を含む、医薬組成物。
- 前記担体は水溶液である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 抗生物質製剤または免疫療法薬を更に含む、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記抗生物質製剤はバンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、テディゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、及びカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群から選択される、請求項37に記載の医薬組成物。
- 前記免疫療法薬はテフィバズマブまたはパギバキシマブである、請求項37に記載の医薬組成物。
- 前記免疫療法薬は、ブドウ球菌グルコサミニダーゼ(Gmd)に特異的に結合し、かつブドウ球菌株のin vivo増殖を阻害する第2のモノクローナル抗体またはその結合部分である、請求項37に記載の医薬組成物。
- 前記第2のモノクローナル抗体は1C11、1E12、2D11、3A8、3H6、もしくは4A12、これらのヒト化変異体、またはこれらのGmd結合部分である、請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記第2のモノクローナル抗体の前記ヒト化変異体はIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4クラスである、請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記第2のモノクローナル抗体の前記Gmd結合部分はFab断片、Fv断片、一本鎖抗体、VHドメイン、またはVLドメインを含む、請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記モノクローナル抗体はAmd1.6、またはAmd1.6と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体であり、かつ前記第2のモノクローナル抗体は1C11、または1C11と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体である、請求項40に記載の医薬組成物。
- 整形外科用インプラント、移植片または医療装置を必要とする患者に、請求項1〜12、15〜19、21〜24、及び26〜30のいずれか一項に記載の有効量のモノクローナル抗体、請求項13、14、20、25、及び31のいずれか一項に記載の1つ以上のAmd結合部分、または請求項35〜44のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する段階;
前記患者に前記整形外科用インプラント、移植片または医療装置を導入する段階
を含む、患者への整形外科用インプラント、移植片または医療装置の導入方法。 - 前記導入する段階の前に前記投与する段階を繰り返すことを更に含む、請求項45に記載の方法。
- 前記導入する段階の後に前記投与する段階を繰り返すことを更に含む、請求項45に記載の方法。
- 前記投与する段階を全身的に実施する、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与する段階を移植部位に直接実施する、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記整形外科用インプラントを導入する、請求項45〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記整形外科用インプラントは人工関節、移植片または合成インプラントである、請求項50に記載の方法。
- 前記人工関節は全体的または部分的な人工膝関節、人工股関節、手指義手、人工肘関節、人工肩関節、人工顎関節、または人工足関節である、請求項51に記載の方法。
- 前記移植片または合成インプラントは、人工血管、心臓弁インプラント、人工椎間板、半月板インプラント、または合成もしくは同種異系の前十字靭帯、内側側副靭帯、外側側幅靭帯、後十字靱帯、アキレス腱、もしくは回旋腱板である、請求項51に記載の方法。
- 前記移植片または医療装置が導入される、請求項45〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医療装置は心臓ペースメーカー、髄液シャント、透析カテーテル、または人工心臓弁である、請求項54に記載の方法。
- 前記患者に第2の治療薬を投与することを更に含み、該第2の治療薬は抗生物質製剤または免疫療法薬である、請求項45〜50または54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗生物質製剤は、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、トレゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、及びカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群から選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記免疫療法薬はテフィバズマブまたはパギバキシマブである、請求項56に記載の方法。
- 前記免疫療法薬は、ブドウ球菌グルコサミニダーゼ(Gmd)に特異的に結合し、かつブドウ球菌株のin vivo増殖を阻害する第2のモノクローナル抗体またはその結合部分である、請求項56に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体は1C11、1E12、2D11、3A8、3H6、もしくは4A12、これらのヒト化変異体、またはこれらのGmd結合部分である、請求項59に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体はAmd1.6、またはAmd1.6と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体であり、かつ前記第2のモノクローナル抗体は1C11、または1C11と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体である、請求項59に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体のヒト化変異体はIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4クラスである、請求項59に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体の前記Gmd結合部分はFab断片、Fv断片、一本鎖抗体、VHドメイン、またはVLドメインを含む、請求項59に記載の方法。
- 感染した人工関節を患者から取り除き、かつ前記整形外科用インプラントを患者に導入する段階の前に、患者の感染を治療する段階
を更に含み、前記整形外科用インプラントは再関節全置換術用の人工関節である、請求項45に記載の方法。 - 前記治療する段階は、
有効量の抗生物質製剤を投与すること、
前記投与する段階、または
これらの組み合わせ
を含む、請求項64に記載の方法。 - 前記再関節全置換術の最中の感染または再感染を予防するのに効果的である、請求項64または65に記載の方法。
- 前記患者はヒトである、請求項45〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は非ヒト哺乳動物である、請求項45〜66のいずれか一項に記載の方法。
- ブドウ球菌感染に罹りやすい、またはブドウ球菌感染を患っている患者に、請求項1〜12、15〜19、21〜24、及び26〜30のいずれか一項に記載の有効量のモノクローナル抗体、請求項13、14、20、25、及び31のいずれか一項に記載の1つ以上のAmd結合部分、請求項35〜44のいずれか一項に記載の医薬組成物、またはこれらの組み合わせを投与する段階
を含む、ブドウ球菌感染の治療または予防方法。 - 前記投与する段階を繰り返すことを更に含む、請求項69に記載の方法。
- 前記投与する段階を全身的に実施する、請求項69または70に記載の方法。
- 前記投与する段階をブドウ球菌感染部位に直接実施する、請求項69または70に記載の方法。
- 前記ブドウ球菌感染部位は、神経系、皮膚、筋肉、心臓、気道、胃腸、眼、腎臓及び尿路、または骨及び関節感染を含む、請求項72に記載の方法。
- 前記患者に第2の治療薬を投与することを更に含み、該第2の治療薬は抗生物質製剤または免疫療法薬である、請求項69〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗生物質製剤は、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、トレゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、及びカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群から選択される、請求項74に記載の方法。
- 前記免疫療法薬はテフィバズマブまたはパギバキシマブである、請求項74に記載の方法。
- 前記免疫療法薬は、ブドウ球菌グルコサミニダーゼ(Gmd)に特異的に結合し、かつ/またはブドウ球菌株のin vivo増殖を阻害する第2のモノクローナル抗体もしくはその結合部分である、請求項74に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体は1C11、1E12、2D11、3A8、3H6、もしくは4A12、これらのヒト化変異体、またはこれらのGmd結合部分である、請求項77に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体はAmd1.6、またはAmd1.6と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体であり、かつ前記第2のモノクローナル抗体は1C11、または1C11と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体である、請求項77に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体のヒト化変異体はIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4クラスである、請求項77に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体の前記Gmd結合部分はFab断片、Fv断片、一本鎖抗体、VHドメイン、またはVLドメインを含む、請求項77に記載の方法。
- 前記患者はヒトである、請求項69〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は非ヒト哺乳動物である、請求項69〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ブドウ球菌株は黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、腐性ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・カプラエまたはスタフィロコッカス・シミアンである、請求項69〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与する段階は、感染速度、感染の重症度、感染期間、もしくはこれらの任意の組み合わせを低減する;膿瘍の総数を減少させるもしくは全て除去する;かつ/または無菌性膿瘍の数を増加させるのに有効である、請求項69〜84のいずれか一項に記載の方法。
- ブドウ球菌の骨または関節感染を患う患者に、請求項1〜12、15〜19、21〜24、及び26〜30のいずれか一項に記載の有効量のモノクローナル抗体、請求項13、14、20、25、及び31のいずれか一項に記載の1つ以上のAmd結合部分、請求項35〜44のいずれか一項に記載の医薬組成物、またはこれらの組み合わせを投与する段階
を含む、骨髄炎の治療方法。 - 前記投与する段階を繰り返すことを更に含む、請求項86に記載の方法。
- 前記投与する段階を全身的に実施する、請求項86または87に記載の方法。
- 前記投与する段階を、黄色ブドウ球菌の骨または関節感染の部位に直接実施する、請求項86または87に記載の方法。
- 前記患者に第2の治療薬を投与することを更に含み、該第2の治療薬は抗生物質製剤または免疫療法薬である、請求項86〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗生物質製剤は、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、トレゾリド、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、及びカルバペネムCS−023/RO−4908463からなる群から選択される、請求項90に記載の方法。
- 前記免疫療法薬はテフィバズマブまたはパギバキシマブである、請求項90に記載の方法。
- 前記免疫療法薬は、ブドウ球菌グルコサミニダーゼ(Gmd)に特異的に結合し、かつブドウ球菌株のin vivo増殖を阻害する第2のモノクローナル抗体またはその結合部分である、請求項90に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体は1C11、1E12、2D11、3A8、3H6、もしくは4A12、これらのヒト化変異体、またはこれらのGmd結合部分である、請求項93に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体はAmd1.6、またはAmd1.6と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体であり、かつ前記第2のモノクローナル抗体は1C11、または1C11と同一の可変ドメインもしくは相補性決定領域を含むヒト化変異体である、請求項93に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体のヒト化変異体はIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4クラスである、請求項95に記載の方法。
- 前記第2のモノクローナル抗体の前記Gmd結合部分はFab断片、Fv断片、一本鎖抗体、VHドメイン、またはVLドメインを含む、請求項95に記載の方法。
- 前記患者はヒトである、請求項86〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は非ヒト哺乳動物である、請求項86〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ブドウ球菌株は黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、腐性ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・カプラエまたはスタフィロコッカス・シミアンである、請求項86〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与する段階は、溶骨性病変を部分的または完全に治癒するのに有効である、請求項86に記載の方法。
- サンプル中でのブドウ球菌の存在の決定方法であって、
サンプルを、請求項1〜12、15〜19、21〜24、及び26〜30のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体、または請求項13、14、20、25、及び31のいずれか一項に記載のAmd結合部分に曝露する段階;並びに
前記モノクローナル抗体または結合部分と、前記サンプル中に存在するブドウ球菌またはブドウ球菌アミダーゼとの間に免疫複合体が生じるかどうかを検出する段階
を含み、前記曝露する段階の後に該免疫複合体が存在することは、サンプル内にブドウ球菌が存在することを示す、前記方法。 - 前記検出する段階はイムノアッセイを使用して実施される、請求項102に記載の方法。
- 前記イムノアッセイはELISA、ラジオイムノアッセイ、ゲル拡散沈降反応アッセイ、免役拡散アッセイ、凝集アッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインAイムノアッセイ、または免疫電気泳動アッセイである、請求項103に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体または結合部分は標識を含む、請求項102に記載の方法。
- 前記標識は放射線標識、フルオロフォア、または化学発光標識である、請求項104に記載の方法。
- 前記サンプルは液体サンプルまたは組織サンプルである、請求項102に記載の方法。
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