JP2019176880A5

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Publication number: JP2019176880A5
Application number: JP2019131862A
Authority: JP
Filing date: 2019-07-17
Publication date: 2021-05-06
Anticipated expiration: 2033-08-05

Description

図１は、遺伝子ＣＤ３Ｇ、ＧＺＭＨ及びＩＴＧＡＥについての及びその対応する最適な参照値についての、調製１に記載されているような７３対の部分集合に関するカプランマイヤー曲線（時間（月）に対する無病生存率）を示す。図２は、遺伝子ＣＤ３Ｇ、ＧＺＭＨ及びＩＴＧＡＥについての及びその対応する最適な参照値についての、調製１に記載されているような７３対の部分集合に関するカプランマイヤー曲線（時間（月）に対する無病生存率）を示す。図３は、遺伝子ＣＤ３Ｇ、ＧＺＭＨ及びＩＴＧＡＥについての及びその対応する最適な参照値についての、調製１に記載されているような７３対の部分集合に関するカプランマイヤー曲線（時間（月）に対する無病生存率）を示す。図４は、発現レベル値（横座標としての横軸）に対するｐ値の曲線（縦軸尺度１０-４から１００）を示す。ｘ軸を横切る垂直方向の線（図４の２２．２６及び２１．０５における）は、それぞれカットポイントの最適値及び中央値を示す。ＨＲの最適値は、カットポイントの最適値（無病生存期間曲線における）におけるハザード比の数値を示す。図５は、発現レベル値（横座標としての横軸）に対するｐ値の曲線（縦軸尺度１０-４から１００）を示す。ｘ軸を横切る垂直方向の線（図４の２２．２６及び２１．０５における）は、それぞれカットポイントの最適値及び中央値を示す。ＨＲの最適値は、カットポイントの最適値（無病生存期間曲線における）におけるハザード比の数値を示す。図６は、発現レベル値（横座標としての横軸）に対するｐ値の曲線（縦軸尺度１０-４から１００）を示す。ｘ軸を横切る垂直方向の線（図４の２２．２６及び２１．０５における）は、それぞれカットポイントの最適値及び中央値を示す。ＨＲの最適値は、カットポイントの最適値（無病生存期間曲線における）におけるハザード比の数値を示す。図７は、ステージＩＩ／ＩＩＩの結腸直腸癌患者の無病生存期間（ＤＦＳ）についてのカプランマイヤー曲線を示す。４つの群が示されており、２つの患者部分集合に化学療法を受けさせ（ＣＨＩＭＩＯ）、２つの他の部分集合は処置されなかった（ＮＯＮ）。ＨｉＨｉの患者は、全ての他の患者（「その他」）と比較して、両方の遺伝子（ＣＤ８Ａ及びＣＴＬＡ４）の高い発現を有する。図８は、結腸直腸癌のステージＩＶの患者の４つの部分集合のカプランマイヤー曲線を示す。２つの患者部分集合に化学療法を受けさせ（ＣＨＩＭＩＯ）、２つの他の部分集合は処置されなかった（ＮＯＮ）。ＨｉＨｉの患者は、全ての他の患者（「その他」）と比較して、両方の遺伝子の高い発現を有する。図９は、両方の種類の遺伝子の組合せを示す。線は、患者間の遺伝子発現パターンの類似性を示した２つの遺伝子間の相関を示す。図１０は、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩの結腸直腸癌患者の無病生存期間（ＤＳＦ）についてのカプランマイヤー曲線を示す。４つの群が示されており、２つの患者部分集合に化学療法を受けさせ（ＣＨＩＭＩＯ）、２つの他の部分集合は処置されなかった（ＮＯＮ）。ＨｉＨｉの患者は、全ての他の患者（「その他」）と比較して、両方の遺伝子（ＣＤ８Ａ及びＶＥＧＦＡ）の高い発現を有する。図１１は、ステージＩＩ／ＩＩＩの結腸直腸癌患者の全生存期間（ＯＳ）についてのカプランマイヤー曲線を示す。４つの群が示されており、２つの患者部分集合に化学療法を受けさせ（ＣＨＩＭＩＯ）、２つの他の部分集合は処置されなかった（ＮＯＮ）。ＨｉＨｉの患者は、全ての他の患者（「その他」）と比較して、両方の遺伝子（ＣＤ３Ｅ及びＶＥＧＦＡ）の高い発現を有する。図１２は、ステージＩＩ／ＩＩＩの結腸直腸癌患者の無病生存期間（ＤＳＦ）についてのカプランマイヤー曲線を示す。４つの群が示されており、２つの患者部分集合に化学療法を受けさせ（ＣＨＩＭＩＯ）、２つの他の部分集合は処置されなかった（ＮＯＮ）。ＨｉＨｉの患者は、全ての他の患者（「その他」）と比較して、両方の遺伝子（ＣＤ３Ｇ及びＶＥＧＦＡ）の高い発現を有する。図１３は、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩの結腸直腸癌患者の無病生存期間（ＤＳＦ）についてのカプランマイヤー曲線を示す。４つの群が示されており、２つの患者部分集合に化学療法を受けさせ（ＣＨＩＭＩＯ）、２つの他の部分集合は処置されなかった（ＮＯＮ）。ＨｉＨｉの患者は、全ての他の患者（「その他」）と比較して、両方の遺伝子（ＣＤ３Ｇ及びＶＥＧＦＡ）の高い発現を有する。図１４は、初期ステージ（Ｉ、ＩＩ）の肺癌患者の全生存期間（ＯＳ）についてのカプランマイヤー曲線を示す。４つの群が示されており、２つの患者部分集合に化学療法を受けさせ（ＡＣＴ）、２つの他の部分集合は処置されなかった（ＯＢＳ）。ＨｉＨｉの患者は、全ての他の患者（「その他」）と比較して、両方の遺伝子（図１４：ＰＤＣＤ１及びＣＣＬ２、図１５：ＰＤＣＤ１及びＣＤ２４７、図１６：ＰＤＣＤ１及びＣＤ３Ｅ、図１７：ＶＥＧＦＡ及びＣＤ３Ｅ、図１８：ＰＤＣＤ１及びＣＸＣＬ１０）の高い発現を有する。図１５は、初期ステージ（Ｉ、ＩＩ）の肺癌患者の全生存期間（ＯＳ）についてのカプランマイヤー曲線を示す。４つの群が示されており、２つの患者部分集合に化学療法を受けさせ（ＡＣＴ）、２つの他の部分集合は処置されなかった（ＯＢＳ）。ＨｉＨｉの患者は、全ての他の患者（「その他」）と比較して、両方の遺伝子（図１４：ＰＤＣＤ１及びＣＣＬ２、図１５：ＰＤＣＤ１及びＣＤ２４７、図１６：ＰＤＣＤ１及びＣＤ３Ｅ、図１７：ＶＥＧＦＡ及びＣＤ３Ｅ、図１８：ＰＤＣＤ１及びＣＸＣＬ１０）の高い発現を有する。図１６は、初期ステージ（Ｉ、ＩＩ）の肺癌患者の全生存期間（ＯＳ）についてのカプランマイヤー曲線を示す。４つの群が示されており、２つの患者部分集合に化学療法を受けさせ（ＡＣＴ）、２つの他の部分集合は処置されなかった（ＯＢＳ）。ＨｉＨｉの患者は、全ての他の患者（「その他」）と比較して、両方の遺伝子（図１４：ＰＤＣＤ１及びＣＣＬ２、図１５：ＰＤＣＤ１及びＣＤ２４７、図１６：ＰＤＣＤ１及びＣＤ３Ｅ、図１７：ＶＥＧＦＡ及びＣＤ３Ｅ、図１８：ＰＤＣＤ１及びＣＸＣＬ１０）の高い発現を有する。図１７は、初期ステージ（Ｉ、ＩＩ）の肺癌患者の全生存期間（ＯＳ）についてのカプランマイヤー曲線を示す。４つの群が示されており、２つの患者部分集合に化学療法を受けさせ（ＡＣＴ）、２つの他の部分集合は処置されなかった（ＯＢＳ）。ＨｉＨｉの患者は、全ての他の患者（「その他」）と比較して、両方の遺伝子（図１４：ＰＤＣＤ１及びＣＣＬ２、図１５：ＰＤＣＤ１及びＣＤ２４７、図１６：ＰＤＣＤ１及びＣＤ３Ｅ、図１７：ＶＥＧＦＡ及びＣＤ３Ｅ、図１８：ＰＤＣＤ１及びＣＸＣＬ１０）の高い発現を有する。図１８は、初期ステージ（Ｉ、ＩＩ）の肺癌患者の全生存期間（ＯＳ）についてのカプランマイヤー曲線を示す。４つの群が示されており、２つの患者部分集合に化学療法を受けさせ（ＡＣＴ）、２つの他の部分集合は処置されなかった（ＯＢＳ）。ＨｉＨｉの患者は、全ての他の患者（「その他」）と比較して、両方の遺伝子（図１４：ＰＤＣＤ１及びＣＣＬ２、図１５：ＰＤＣＤ１及びＣＤ２４７、図１６：ＰＤＣＤ１及びＣＤ３Ｅ、図１７：ＶＥＧＦＡ及びＣＤ３Ｅ、図１８：ＰＤＣＤ１及びＣＸＣＬ１０）の高い発現を有する。図１９は、後期ステージの卵巣癌患者の無病生存期間（ＤＦＳ）についてのカプランマイヤー曲線を示す。全ての患者に化学療法を受けさせた。完全な応答を示す２つの患者部分集合（ＣＲ）及び完全な応答を示さない他の２つの部分集合（ＩＲ）の、４つの群が示されている。ＨｉＨｉの患者は、全ての他の患者（「その他」）と比較して、両方の遺伝子（ＣＤ１Ａ及びＣＣＬ２）の高い発現を有する。図２０は、後期ステージの卵巣癌患者の無病生存期間（ＤＦＳ）についてのカプランマイヤー曲線を示す。全ての患者に化学療法を受けさせた。完全な応答を示す２つの患者部分集合（ＣＲ）及び完全な応答を示さない他の２つの部分集合（ＩＲ）の、４つの群が示されている。ＨｉＨｉの患者は、全ての他の患者（「その他」）と比較して、両方の遺伝子（ＣＤ１Ａ及びＣＸ３ＣＬ１）の高い発現を有する。図２１ａは、後期ステージ（ＩＩＩ〜ＩＶ）の黒色腫患者のフィッシャーの正確確率検定分割表を示す。全ての患者に化学療法を受けさせた。完全な応答を示す２つの患者部分集合（ＣＲ）及び完全な応答を示さない他の２つの部分集合（ＰＲ、ＳＤ、ＰＤ）の、４つの群が示されている。ＨｉＨｉの患者は、全ての他の患者（「その他」）と比較して、両方の遺伝子の高い発現を有する。ＨｉＨｉの患者の代表例、例えば、ＲＥＮ／ＣＣＬ５、ＣＴＬＡ４／ＣＣＬ５、ＶＥＧＦＡ／ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２７６／ＣＤ８Ａ、ＣＴＬＡ４／ＣＤ８Ａ、ＰＤＣＤ１／ＳＴＡＴ１、ＰＤＣＤ１／ＣＸＣＬ１０、ＶＥＧＦＡ／ＣＸＣＬ１０、ＣＤ２７４／ＣＸＣＬ１１、ＣＴＬＡ４/ＣＸＣＬ９が示されている。図２１ｂは、後期ステージ（ＩＩＩ〜ＩＶ）の黒色腫患者のフィッシャーの正確確率検定分割表を示す。全ての患者に化学療法を受けさせた。完全な応答を示す２つの患者部分集合（ＣＲ）及び完全な応答を示さない他の２つの部分集合（ＰＲ、ＳＤ、ＰＤ）の、４つの群が示されている。ＨｉＨｉの患者は、全ての他の患者（「その他」）と比較して、両方の遺伝子の高い発現を有する。ＨｉＨｉの患者の代表例、例えば、ＲＥＮ／ＣＣＬ５、ＣＴＬＡ４／ＣＣＬ５、ＶＥＧＦＡ／ＣＤ３Ｅ、ＣＤ２７６／ＣＤ８Ａ、ＣＴＬＡ４／ＣＤ８Ａ、ＰＤＣＤ１／ＳＴＡＴ１、ＰＤＣＤ１／ＣＸＣＬ１０、ＶＥＧＦＡ／ＣＸＣＬ１０、ＣＤ２７４／ＣＸＣＬ１１、ＣＴＬＡ４/ＣＸＣＬ９が示されている。

図１９は、後期卵巣癌患者の４つの部分集合についてのＯＳについてのカプランマイヤー曲線を示す。患者に化学療法を受けさせ、４つの部分集合の患者を分類した。完全応答を示す患者（ＣＲ）及び完全応答を示さない患者（ＩＲ）。各対は「Ｈｉ-Ｈｉ」患者の部分集合を含み、他の対は３つの他の患者群（その他）によって構成される。

図２０は、後期卵巣癌患者の４つの部分集合についてのＯＳについてのカプランマイヤー曲線を示す。患者に化学療法を受けさせ、４つの部分集合の患者を分類した。完全応答を示す患者（ＣＲ）及び完全応答を示さない患者（ＩＲ）。各対は「Ｈｉ-Ｈｉ」患者の部分集合を含み、他の対は３つの他の患者群（その他）によって構成される。

Claims

ｉ）ステージIVの固形癌の患者から得られた腫瘍サンプルにおいて、ヒト適応免疫応答を示す１つ又はいくつかの遺伝子の発現レベル及びヒト免疫抑制応答を示す１つ又はいくつかの遺伝子の発現レベルを決定する工程、
ｉｉ）工程ｉ）で決定されたヒト適応免疫応答を示す１つ又はいくつかの遺伝子の発現レベル及びヒト免疫抑制応答を示す１つ又はいくつかの遺伝子の発現レベルを、ヒト適応免疫応答を示す１つ又はいくつかの遺伝子について予め決定された参照値及びヒト免疫抑制応答を示す１つ又はいくつかの遺伝子について予め決定された参照値と比較する工程（前記の予め決定された参照値は、前記遺伝子の発現レベル並びにカプランマイヤー曲線分析による患者の生存及び関連したログランクｐ値に従って、一団の癌患者を２つのグループに分別するように選択された）
ｉｉｉ）患者の適応免疫応答が良好（予め決定された参照値よりも高いレベル）又は不良（予め決定された参照値よりも低いレベル）かどうか、及び、免疫抑制応答が良好又は不良かどうかを結論付ける工程
を含む、ステージIVの固形癌の癌患者の抗腫瘍治療への応答性を評価するためのデータを提供するための方法であって、
前記ヒト適応免疫応答を示す１つ又はいくつかの遺伝子が、

からなる群より選択され、
前記ヒト免疫抑制応答を示す１つ又はいくつかの遺伝子が、

からなる群より選択され、
患者が前記良好な適応免疫応答及び前記良好な免疫抑制応答を有する場合に、抗腫瘍処置を受けるのに有利である、
方法。
ヒト適応免疫応答を示す１つの遺伝子及びヒト免疫抑制応答を示す１つの遺伝子を、工程ｉ）において使用する、請求項１に記載の方法。
一対のヒト適応免疫応答を示す遺伝子及びヒト免疫抑制応答を示す遺伝子が、

からなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
請求項１から３のいずれか一項に記載の方法において、ヒト適応免疫応答を示す１つ又はいくつかの遺伝子の発現レベル及びヒト免疫抑制応答を示す１つ又はいくつかの遺伝子の発現レベルの決定の工程を実施するための、プライマー又はプローブとして使用される核酸又は抗体を含むキット。
前記核酸又は抗体が、前記適応免疫応答を示す１つ又はいくつかの遺伝子及び前記免疫抑制応答を示す１つ又はいくつかの遺伝子に特異的である、請求項４に記載のキット。
前記核酸が、請求項１又は２に記載の遺伝子に特異的な核酸から選択される、請求項４又は５に記載のキット。