JP2019172655A - 経口固形組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕10個以上の経口固形組成物を単位剤形として含み、
前記経口固形組成物が、以下(i)〜(iii)の成分を含み、かつ(a)〜(d)の特性を有する粒子を含み:
(i)ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カチオン化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上のポリマー;
(ii)(ii−1)アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、疎水化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩、ならびに(ii−2)アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマー、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上のポリマー;ならびに
(iii)有効成分;
(a)有効成分が粒子内部に含まれる;
(b)体積分布平均粒子径が1〜900nmである;
(c)前記粒子は、粒子膜上の水の接触角が20〜70度であるという特性を有する;
(d)前記粒子は、界面活性剤を実質的に含まない;
前記経口固形組成物中の有効成分量が10重量%以下であり、かつ10%未満の含量均一性判定値を有する、経口固形組成物のセット。
〔2〕ポリスチレン基板上の水の接触角に対する、粒子膜上の水の接触角の比率が0.2〜0.9の範囲内であるという特性を前記粒子が有する、〔1〕のセット。
〔3〕電気泳動による移動度の絶対値が2μmcm/Vs以上であるという特性を前記粒子が有する、〔1〕または〔2〕のセット。
〔4〕粒子の表面が負に荷電している、〔1〕〜〔3〕のいずれかのセット。
〔5〕前記粒子が可塑剤を実質的に含まない、〔1〕〜〔4〕のいずれかのセット。
〔6〕前記(i)のポリマーが、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、およびそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上のポリマーである、〔1〕〜〔5〕のいずれかのセット。
〔7〕ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースであり、
カルボキシアルキルセルロースが、カルボキシメチルセルロースである、〔6〕のセット。
〔8〕前記(ii)のポリマーが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、およびヒドロキシアルキルアルキルセルロースのエステル誘導体、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上のポリマーである、〔1〕〜〔7〕のいずれかのセット。
〔9〕アルキルセルロースが、メチルセルロース、またはエチルセルロースであり、
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースのエステル誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、〔8〕のセット。
〔10〕前記(ii)のポリマーが、アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマー、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上のポリマーであり、
アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマーが、ビニル系ポリマー、プロピレン系ポリマー、およびブチレン系ポリマー、ならびにそれらのコポリマーからなる群より選ばれる、〔1〕〜〔7〕のいずれかのセット。
〔11〕ビニル系ポリマーが、ビニルアルコール、アクリル酸およびそのエステル誘導体、メタクリル酸およびそのエステル誘導体、ならびにビニルピロリドンからなる群より選ばれる1種または2種以上のモノマー単位を含むポリマーである、〔10〕のセット。
〔12〕前記粒子が実質的に均一のサイズを有する、〔1〕〜〔11〕のいずれかのセット。
〔13〕有効成分が低分子化合物である、〔1〕〜〔12〕のいずれかのセット。
〔14〕前記粒子の重量に対する有効成分量が0.01〜80%(wt)である、〔1〕〜〔13〕のいずれかのセット。
〔15〕前記粒子の重量に対する有効成分量が0.1〜15%(wt)である、〔1〕〜〔14〕のいずれかのセット。
〔16〕前記粒子が有効成分の生体組織透過作用を有する、〔1〕〜〔15〕のいずれかのセット。
〔17〕生体組織が皮膚である、〔16〕のセット。
〔18〕生体組織が角層である、〔16〕のセット。
〔19〕有効成分が医薬成分であり、かつ経口固形組成物が医薬である、〔1〕〜〔18〕のいずれかのセット。
〔20〕経口固形組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、ドライシロップ、カシュー、丸剤、ドロップ、トローチ、ガム、チョコレート、またはグミである、〔1〕〜〔19〕のいずれかのセット。
(i)ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カチオン化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上のポリマー;
(ii)(ii−1)アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、疎水化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩、ならびに(ii−2)アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマー、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上のポリマー;ならびに
(iii)有効成分;
(a)有効成分が粒子内部に含まれる;
(b)体積分布平均粒子径が1〜900nmである;
(c)前記粒子は、粒子膜上の水の接触角が20〜70度であるという特性を有する;
(d)前記粒子は、界面活性剤を実質的に含まない。
粒子は、(i)ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カチオン化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上のポリマーと、(ii)(ii−1)アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、疎水化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩、ならびに(ii−2)アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマー、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上のポリマーとの混合物である。
アルキルとしては、炭素原子数1〜12のアルキルが好ましく、炭素原子数1〜6のアルキルがより好ましく、炭素原子数1〜4のアルキルがさらに好ましい。上記炭素原子数に置換基の炭素原子数は含まれない。炭素原子数1〜12のアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシルが挙げられる。
アルケニルとしては、炭素原子数2〜12のアルケニルが好ましく、炭素原子数2〜6のアルケニルがより好ましく、炭素原子数2〜4のアルケニルがさらに好ましい。上記炭素原子数に置換基の炭素原子数は含まれない。炭素原子数2〜12のアルケニルとしては、例えば、ビニル、プロペニル、n−ブテニルが挙げられる。
アルキニルとしては、炭素原子数2〜12のアルキニルが好ましく、炭素原子数2〜6のアルキニルがより好ましく、炭素原子数2〜4のアルキニルがさらに好ましい。上記炭素原子数に置換基の炭素原子数は含まれない。炭素原子数2〜12のアルキニルとしては、例えば、エチニル、プロピニル、n−ブチニルが挙げられる。
1価の鎖状炭化水素基としては、アルキルが好ましい。
シクロアルキルとしては、炭素原子数3〜12のシクロアルキルが好ましく、炭素原子数3〜6のシクロアルキルがより好ましく、炭素原子数5〜6のシクロアルキルがさらに好ましい。上記炭素原子数に置換基の炭素原子数は含まれない。炭素原子数3〜12のシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
シクロアルケニルとしては、炭素原子数3〜12のシクロアルケニルが好ましく、炭素原子数3〜6のシクロアルケニルがより好ましく、炭素原子数5〜6のシクロアルケニルがさらに好ましい。上記炭素原子数に置換基の炭素原子数は含まれない。炭素原子数3〜12のシクロアルケニルとしては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられる。
シクロアルキニルとしては、炭素原子数3〜12のシクロアルキニルが好ましく、炭素原子数3〜6のシクロアルキニルがより好ましく、炭素原子数5〜6のシクロアルキニルがさらに好ましい。上記炭素原子数に置換基の炭素原子数は含まれない。炭素原子数3〜12のシクロアルキニルとしては、例えば、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニルが挙げられる。
1価の脂環式炭化水素基としては、シクロアルキルが好ましい。
1価の芳香族炭化水素基としては、フェニルが好ましい。
有効成分の重量の測定は、当該分野で公知の任意の方法により行うことができる。このような方法としては、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、分光光度計(例、UV−VIS分光光度計)を用いた方法が挙げられる。また、有効成分の濃度は、粒子の製造において用いられる、有効成分を含む水溶液、または有効成分および第2ポリマーの双方を含む水溶液中の有効成分の濃度から評価することもできる。
体積分布平均粒子径の測定は、レーザー回折法により粒度分布を計測することにより行うことができる。好ましくは、レーザー回折法による粒度分布の計測は、レーザー回折式粒度分布計(Malvern Instruments Ltd.製、ZetasizerNanoS)を用いて行うことができる。
粒子膜上の水の接触角の測定は、以下のとおり行うことができる。先ず、粒子の膜(粒子膜)を得る。例えば、粒子を含む溶液をポリスチレン基板上に滴下し、適温(例、室温(27℃等))にて自然乾燥させて、ポリスチレン基板を完全に覆う粒子の膜(粒子膜)を得る。次に、このようにして得られた粒子膜に20μLの水滴を滴下した後、側面から画像を撮影する。その画像から接触角の値を計測する。
粒子膜上の水の接触角の測定は、上記と同様にして行うことができる。
ポリスチレン基板上の水の接触角の測定は、以下のとおり行うことができる。ポリスチレン基板上に20μLの水滴を滴下した後、粒子膜上の水の接触角の測定と同じ上記方法により、接触角の値を計測する。
粒子膜上の水の接触角の値をポリスチレン基板上の水の接触角の値で除算することにより、ポリスチレン基板上の水の接触角に対する、粒子膜上の水の接触角の比率を算出することができる。
電気泳動による粒子の電気泳動による移動度の測定は、1mM NaCl水溶液中の粒子を、ZetasizerNanoS(Malvern Instruments Ltd.製)を用いて、その移動度を解析することにより行うことができる。
溶液としては、例えば、水溶液、および有機溶媒が挙げられる。
水溶液としては、例えば、水(例、蒸留水、滅菌蒸留水、精製水、生理食塩水)、および緩衝液が挙げられる。緩衝液としては、例えば、リン酸緩衝液、Tris‐塩酸緩衝液、TE(Tris−EDTA)緩衝液、炭酸‐重炭酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、塩酸‐塩化カリウム緩衝液、グリシン‐塩酸緩衝液、グリシン‐水酸化ナトリウム緩衝液、クエン酸緩衝液、クエン酸‐リン酸緩衝液、酢酸緩衝液が挙げられる。
有機溶媒は、後述するものと同様であり、好ましい範囲も同様である。
好ましくは、溶液は水溶液であり、水がより好ましい。
本発明はまた、粒子の製造方法を提供する。本発明の方法は、(i)セルロース誘導体を含む有機溶媒と(ii)水溶液とを混合して、粒子を析出させることを含む。有効成分は、有機溶媒または水溶液のいずれに含まれていてもよく、その両方に含まれていてもよいが、好ましくは、水溶液に含まれる。
経口固形組成物中の有効成分量は、10重量%以下である。経口固形組成物中の有効成分量は、好ましくは9重量%以下、より好ましくは8重量%以下、さらにより好ましくは7重量%以下、特に好ましくは5重量%以下、4重量%以下、3重量%以下、2重量%以下または1重量%以下であってもよい。
本発明のセットは、上述した経口固形組成物を10個以上含む。本発明のセットに含まれる単位剤形としての経口固形組成物の数は、好ましくは15個以上、より好ましくは20個以上、さらにより好ましくは30個以上、特に好ましくは50個以上であってもよい。本発明のセットに含まれる単位剤形としての経口固形組成物の数はまた、好ましくは1000個以下、より好ましくは500個以下、さらにより好ましくは200個以下、特に好ましくは100個以下であってもよい。本発明のセットがこのような個数の経口固形組成物を含む場合であっても、有効成分の含量均一性判定値は10%未満の値を示す。有効成分の含量均一性判定値は、好ましくは9%未満、より好ましくは8%未満、さらにより好ましくは7%未満、特に好ましくは5%未満、4%未満、3%未満、2%未満または1%未満であってもよい。
有効成分の含量均一性の判定は、第十七改正日本薬局方 一般試験 製剤均一性試験法 製剤均一性試験法 含量均一性試験に従い評価することができる(詳細については実施例を参照)。より具体的には、試料30個以上をとり,下記に示す方法に従って試験する(実施例も参照)。定量法と含量均一性試験とで異なる測定法を用いた場合には、補正係数が必要となる場合もある。試料10個について個々の製剤中の有効成分含量を適切な方法で測定し、判定値を計算する。上記局方中に別に規定するもののほか,次の判定基準を適用する。初めの試料10個について判定値を計算し,その値がL1%を超えないときは適合とする。
先ず、下記3種の溶液を調製した。
(1)ポリマー液1
ポリマー液1は、エチルセルロース(ダウケミカル社製、STD7FP。重量平均分子量:55,025)8gをアセトン600mLに溶解させることにより調製した。
(2)ポリマー液2
ポリマー液2は、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)製、SL。重量平均分子量:100,000)2gを水328mLに溶解させることにより調製した。
(3)有効成分含有液
有効成分は、トラネキサム酸(丸善製薬(株)製)10.0gを用いた。
得られた粒子液は、スプレードライヤー(ビュッヒ社製、B−290)で瞬間的に水分が十分に無くなるまで乾燥させた。
製造例1の有効成分含有液のトラネキサム酸10.0gを、シメチジン(東京化成工業(株)製)2.0gに変えた以外は、製造例1と同様に調製した。
(1)ポリマー液1
ポリマー液1は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(信越化学工業(株)製、AS−MG。重量平均分子量:17,933)12gをメタノール400mLに溶解させることにより調製した。
(2)ポリマー液2
ポリマー液2は、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)製、SL。重量平均分子量:100,000)3gを水300mLに溶解させることにより調製した。
(3)有効成分含有液
ポリマー液1に有効成分として、ミノキシジル(OXCHEM社製)15.0gを溶解させた。
得られた粒子液は、凍結乾燥器(SP Scientific社製、FM25EL−85)で−80℃、20mPaで水分が十分に無くなるまで乾燥させた。
(1)ポリマー液1
ポリマー液1は、エチルセルロース(ダウケミカル社製、STD4。重量平均分子量:44,046)12.0gをアメタノール400mLに溶解させることにより調製した。
(2)ポリマー液2
ポリマー液2は、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)製、SL。重量平均分子量:100,000)3.0gを水300mLに溶解させることにより調製した。
(3)有効成分含有液
ポリマー液1に有効成分として、ミノキシジル(OXCHEM社製)15.0gを溶解させた。
得られた粒子液は、凍結乾燥器(SP Scientific社製、FM25EL−85)で−80℃、20mPaで水分が十分に無くなるまで乾燥させた。
製造例1の有効成分含有液のトラネキサム酸10.0gを、ジクロフェナクナトリウム(シグマ・アルドリッチ社製)2.0gに変え、ポリマー液1のエチルセルロース(ダウケミカル社製、STD7FP。重量平均分子量:55,025)8gをエチルセルロース(ダウケミカル社製、STD10。重量平均分子量:77,180)8gに変えた以外は、製造例1と同様に調製した。
表1に記載の原料を合計が200gになるように量りとり、均一に混合した上で1錠あたりが200mgになるように単式打錠機(富士薬品機械製、FY−TQMB−30)にて打錠し、試験サンプルを得た。
・評価方法
第十七改正日本薬局方 一般試験 製剤均一性試験法 含量均一性試験法に従い評価を実施し、判定値を使用した。(10錠で評価)
式 |M−X|+ks
(X:10錠の平均値、 M:98.5%≦X≦101.5%のときはM=X、X<98.5%のときはM=98.5%、
X>101.5%のときはM=101.5%、 k:2.4(定数、10錠の場合)、 s:10錠の標準偏差)
A:判定値が0%以上5%未満、B:判定値が5%以上10%未満、C:判定値が10%以上
先ず、下記3種の溶液を調製した。
(1)ポリマー液1
ポリマー液1は、エチルセルロース(ダウケミカル社製、STD7FP。重量平均分子量:55,025)0.4gをアセトン30mLに溶解させることにより調製した。
(2)ポリマー液2
ポリマー液2は、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)製、SL。重量平均分子量:100,000)0.1gを水15mLに溶解させることにより調製した。
(3)有効成分含有液
有効成分含有液は、トラネキサム酸(丸善製薬(株)製)0.1gを水1.5mLに溶解させることにより調製した。
参考例1のトラネキサム酸量を2.0gに変えて、かつトラネキサム酸を有効成分含有液に溶解した溶液を調製せずに、トラネキサム酸をポリマー液2に直接溶解させ、ポリマー液1とポリマー液2を用いた以外は参考例1と同様に粒子液を調製し、粒度分布を測定した(下記の表2を参照)。
先ず、下記3種の溶液を調製した。
(1)ポリマー液1
ポリマー液1は、エチルセルロース(ダウケミカル社製、STD7FP。重量平均分子量:55,025)8gをアセトン600mLに溶解させることにより調製した。
(2)ポリマー液2
ポリマー液2は、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)製、SL。重量平均分子量:100,000)2gを水300mLに溶解させることにより調製した。
(3)有効成分含有液
有効成分含有液は、トラネキサム酸(丸善製薬(株)製)2gを水30mLに溶解させることにより調製した。
参考例1のエチルセルロースをヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(信越化学工業(株)、AS−MG。重量平均分子量:18,000)に、ポリマー液1のアセトンをメタノールに変えた以外は参考例1と同様に粒子液を調製し、粒度分布を測定した(下記の表2を参照)。
参考例1のエチルセルロースをヒプロメロースフタル酸エステル(信越化学工業(株)、HP−55。重量平均分子量:84,000)に変えた以外は参考例1と同様に粒子液を調製し、粒度分布を測定した(下記の表2を参照)。なお、用いたヒプロメロースフタル酸エステル(HP−55)は、pH溶解性≧5.5、表示粘度40mPa・s〔20℃におけるメタノール/ジクロルメタン溶液(1:1)の10%溶液粘度(日本薬局方)〕の特性を有する。
参考例1のエチルセルロースをメタクリル酸コポリマーS(エボニック社製、S−100。重量平均分子量:125,000)に変えた以外は参考例1と同様に粒子液を調製し、粒度分布を測定した(下記の表2を参照)。
参考例1の(3)有効成分含有液(トラネキサム酸0.1gを水1.5mLに溶解させたもの)を水1.5mLに変えた以外は参考例1と同様に粒子液を調製し、粒度分布を測定した(下記の表2を参照)。
参考例1〜6、および参考比較例1において測定された粒度分布の結果を表2に示す。
参考例1のトラネキサム酸0.1gを食用赤色3号(保土谷化学工業製)0.01gに変更した以外は参考例1と同様にして、実験を行った。その結果、粒子の形成が確認された。
参考例3のトラネキサム酸を、L−アルギニン(味の素製)、L−ヒスチジン(味の素製)、グルタミルリジン(味の素製)、およびD−アラニン(東京化成工業製)からなる群より選ばれるいずれか一つの物質に変更した以外は参考例3と同様にして、実験を行った。その結果、いずれの物質を用いた場合も、粒子の形成が確認された。
参考例3のトラネキサム酸を、L−バリン(味の素製)、L−グルタミン酸ナトリウム(味の素製)のいずれかの物質に、アセトンをメタノールに変更した以外は参考例3と同様にして、実験を行った。その結果、いずれの物質を用いた場合も、粒子の形成が確認された。
参考例3のトラネキサム酸2gをピロリドンカルボン酸(PCA)ナトリウム塩50%(wt)水溶液(味の素製、NL−50)4gに変更した以外は参考例3と同様にして、実験を行った。その結果、粒子の形成が確認された。
参考例7のヒドロキシプロピルセルロース(HPC)のグレードを下記表3に示すとおりに変更した以外は、参考例7と同様にして、実験を行った。その結果、粒子の形成が確認された(表3)。
参考例7のエチルセルロース(EC)のグレードを下記表4に示すとおりに変更した以外は、参考例7と同様にして、実験を行った。その結果、粒子の形成が確認された(表4)。
参考例4のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(信越化学工業(株)製、AS−MG)のグレードを下記表5に示すとおりに変更した以外は、参考例4と同様にして、実験を行った。その結果、粒子の形成が確認された。
参考例6のメタクリル酸コポリマーS(エボニック社製、S−100)をメタクリル酸コポリマーL(エボニック社製、L100。重量平均分子量:125,000)に変更した以外は、参考例6と同様にして、実験を行った。その結果、メタクリル酸コポリマーL(L100)では平均粒子径747nmの粒子の形成が確認された。
(1)疎水性ポリマーを含まない有機溶媒の使用
参考例1のトラネキサム酸0.1gを食用赤色3号(保土谷化学工業製)0.01gにし、エチルセルロースを使用しなかった他は、参考例1と同様にして、実験を行った。その結果、粒子の形成は確認されなかった。
以上より、疎水性ポリマーを含まない有機溶媒(ポリマー液1の代わりの非ポリマー液)、および親水性ポリマーを含む水溶液(ポリマー液2)を用いた場合には、粒子が形成されないことが確認された。
(2)親水性ポリマーを含まない水溶液の使用
参考例1のトラネキサム酸0.1gを食用赤色3号(保土谷化学工業製)0.01gにし、ヒドロキシプロピルセルロースを使用しなかった他は、参考例1同様にして、実験を行った。その結果、粒子の形成が確認された(動的光散乱測定結果:平均粒子径217nm)。
以上より、疎水性ポリマーを含む有機溶媒(ポリマー液1)、および親水性ポリマーを含まない水溶液(ポリマー液2の代わりの非ポリマー液)を用いた場合には、粒子が形成されることが確認された。
参考例1のトラネキサム酸0.1gを食用赤色3号(保土谷化学工業製)0.01gに、ポリマー液2および有効成分含有液の混合液をポリマー液1に滴下することに変更した以外は実施例と同様にして、実験を行った。本実験条件では、多量の有機溶媒に少量の水溶液を添加している。その結果、粒子の形成が確認された。
参考例1のトラネキサム酸に代えて、4−ヒドロキシ安息香酸メチル(メチルパラベン、純正化学製)、ミノキシジル(東京化成製)、またはジヒドロキシカプシエイト(味の素製)のいずれかの有効成分を、有効成分含有液の調製をせずにポリマー液1に溶解した以外は、参考例1と同様にして、実験を行った。その結果、いずれの物質を用いた場合も、粒子の形成が確認された。また、有効成分を水溶液ではなく有機溶媒(ポリマー液1)に溶解させることにより、有効成分を含有する粒子が得られることが確認された。
先ず、参考例3で調製した粒子液を遠心分離機(日立工機(株)製、CF−15RN)で15分間遠心加速度21500×gで遠心分離後、取り除いた上澄みと同量の水を加えて再分散させる洗浄操作を実施し、精製粒子液を得た。この精製粒子液の一部について、再度遠心分離にて洗浄液と粒子を分離し、粒子部分からメタノールを含む高速クロマトグラフの移動相等でトラネキサム酸を抽出した液を分析して、粒子中のトラネキサム酸量をあらかじめ求めた。その結果、粒子の重量に対するトラネキサム酸量は、6%(wt)であった。
参考試験例1の遠心精製に用いた粒子液を参考例4で調製した粒子液に変えた以外は参考試験例1と同様に表皮モデル透過性を評価した(下記の表6を参照)。
参考試験例1の精製粒子液を4mg/mLトラネキサム酸水溶液に変えた以外は参考試験例1と同様に表皮モデル透過性を評価した(下記の表6を参照)。
参考試験例1の遠心精製に用いた粒子液を参考比較例1で調製した粒子液に変え、トラネキサム酸量として0.2mgを後から添加した以外は参考試験例1と同様に表皮モデル透過性を評価した(下記の表6を参照)。
参考試験例1、2、および参考比較試験例1、2において24時間後の透過量の結果を表6に示す。
参考例3で得られた粒子液を自然乾燥させて走査型電子顕微鏡で観察した外観より、参考例3で得られた粒子の表面が硬質であり、また、当該粒子が真球状であることが確認された(図2)。
(1)非凍結条件下での保存性の評価
参考例1〜20で調製した粒子液は、冷蔵(4℃)にて1.5年保存後も凝集することなく粒子状態を維持していた。よって、粒子は、保存性に優れることが確認された。
(2)凍結乾燥後の粒子分散能の評価
参考例3で調製した粒子液を攪拌減圧吸引によって、水を10分の1に減らし、凍結乾燥して粉体を得た。この粉体を再度固形分濃度3%(wt)になるように水に分散させたところ元通りの粒子液になることを確認した。
(3)スプレードライ後の粒子分散能の評価
参考例3で調製した粒子液を攪拌減圧吸引によって、水を10分の1に減らし、スプレードライ(日本ビュッヒ製B−290)して粉体を得た。この粉体を再度固形分濃度3%(wt)になるように水に分散させたところ元通りの粒子液になることを確認した。
上述したように得られた粒子15、16、17について、参考試験例1、2、参考比較試験例1、2と同様の方法において、表皮モデル透過性の評価を行った。その結果、有効成分を含有するこれらの粒子は、表皮モデルにおいて、有効成分の単純溶液よりも透過性が高いことが確認された。
参考例7のポリマー液1のエチルセルロース0.4gをポリ乳酸グリコール酸ブロック共重合体(PLGA5015、和光純薬製)、セタノール(NAA−44、日油製)、白色ワセリン(小城製薬製)、カスターワックス(日油製)、ステアリルアルコール(NAA−45、日油製)、ステアリン酸(NAA−180P−1、日油製)、プロピレングリコールカプリル酸エステル(SEFSOL−218、日光ケミカルズ製)、プロピレングリコールジカプリル酸エステル(SEFSOL−228、日光ケミカルズ製)、親油型モノオレイン酸グリセリン(MGO、日光ケミカルズ製)、親油型モノステアリン酸グリセリン(MGS−AMV、日光ケミカルズ製)、親油型モノステアリン酸グリセリン(MGS−BMV、日光ケミカルズ製)、ジステアリン酸ポリエチレングリコール(CDS−6000P、日光ケミカルズ製)、ショ糖脂肪酸エステル(L−595、三菱化学フーズ製)、ショ糖脂肪酸エステル(S−570、三菱化学フーズ製)、ショ糖脂肪酸エステル(S−770、三菱化学フーズ製)、ステアリン酸ポリオキシル40(NIKKOL MYS−40MV、日光ケミカルズ製)、セトマクロゴール1000(NIKKOL BC−23、日光ケミカルズ製)、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール(プロノン#188、日油製)、ポビドン(K−30、BASF製)、コポリビドン (VA64、BASF製)、飽和ポリグリコール化グリセリド(Gelucire50/13、Gattefosse製)、PEG20000(和光純薬工業製)、ポリビニルアルコール(JMP−10L、日本酢ビ・ポバール製)、ポリビニルアルコール(LL−810、日本酢ビ・ポバール製)、ポリビニルアルコール(LL−920、日本酢ビ・ポバール製)、ポリビニルアルコール(LL−940、日本酢ビ・ポバール製)0.1gに、アセトン30mLを15mLに、ポリマー液2のヒドロキシプロピルセルロース0.1gをポリビニルアルコール(EG−05、日本合成化学工業製)0.6gに、水15mLを30mLに変更し、ポリソルベート80を0.13g加えた以外は、参考例7と同様に、実験を行った(表7、8)。その結果、いずれの物質を用いた場合も、粒子の形成が確認された。しかしながら、3次元培養表皮モデルを用いた透過性の評価にて、24時間以内に透過性を示さなかった。
参考比較例2のポリマー液1のアセトンに代えて、水を用いた以外は、参考比較例2と同様に、実験を行った(表9)。その結果、いずれの物質を用いた場合も、粒子の形成が確認された。しかしながら、3次元培養表皮モデルを用いた透過性の評価にて、24時間以内に透過性を示さなかった。
参考比較例2のポリマー液2のポリビニルアルコールに代えて、ポビドン(K−90、BASF製)、PEG6000(和光純薬工業製)のいずれかの成分を用いた以外は、参考比較例2と同様に、実験を行った(表9)。その結果、いずれの物質を用いた場合も、粒子の形成が確認された。しかしながら、3次元培養表皮モデルを用いた透過性の評価にて、24時間以内に透過性を示さなかった。
Claims (20)
- 10個以上の経口固形組成物を単位剤形として含み、
前記経口固形組成物が、以下(i)〜(iii)の成分を含み、かつ(a)〜(d)の特性を有する粒子を含み:
(i)ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カチオン化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上のポリマー;
(ii)(ii−1)アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、疎水化セルロース、およびそれらのエステル誘導体、ならびにそれらの塩、ならびに(ii−2)アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマー、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上のポリマー;ならびに
(iii)有効成分;
(a)有効成分が粒子内部に含まれる;
(b)体積分布平均粒子径が1〜900nmである;
(c)前記粒子は、粒子膜上の水の接触角が20〜70度であるという特性を有する;
(d)前記粒子は、界面活性剤を実質的に含まない;
前記経口固形組成物中の有効成分量が10重量%以下であり、かつ10%未満の含量均一性判定値を有する、経口固形組成物のセット。 - ポリスチレン基板上の水の接触角に対する、粒子膜上の水の接触角の比率が0.2〜0.9の範囲内であるという特性を前記粒子が有する、請求項1記載のセット。
- 電気泳動による移動度の絶対値が2μmcm/Vs以上であるという特性を前記粒子が有する、請求項1または2記載のセット。
- 粒子の表面が負に荷電している、請求項1〜3のいずれか一項記載のセット。
- 前記粒子が可塑剤を実質的に含まない、請求項1〜4のいずれか一項記載のセット。
- 前記(i)のポリマーが、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、およびそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上のポリマーである、請求項1〜5のいずれか一項記載のセット。
- ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースであり、
カルボキシアルキルセルロースが、カルボキシメチルセルロースである、請求項6記載のセット。 - 前記(ii)のポリマーが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、およびヒドロキシアルキルアルキルセルロースのエステル誘導体、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上のポリマーである、請求項1〜7のいずれか一項記載のセット。
- アルキルセルロースが、メチルセルロース、またはエチルセルロースであり、
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースのエステル誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、請求項8記載のセット。 - 前記(ii)のポリマーが、アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマー、ならびにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上のポリマーであり、
アルキレン系ポリマーおよびそのコポリマーが、ビニル系ポリマー、プロピレン系ポリマー、およびブチレン系ポリマー、ならびにそれらのコポリマーからなる群より選ばれる、請求項1〜7のいずれか一項記載のセット。 - ビニル系ポリマーが、ビニルアルコール、アクリル酸およびそのエステル誘導体、メタクリル酸およびそのエステル誘導体、ならびにビニルピロリドンからなる群より選ばれる1種または2種以上のモノマー単位を含むポリマーである、請求項10記載のセット。
- 前記粒子が実質的に均一のサイズを有する、請求項1〜11のいずれか一項記載のセット。
- 有効成分が低分子化合物である、請求項1〜12のいずれか一項記載のセット。
- 前記粒子の重量に対する有効成分量が0.01〜80%(wt)である、請求項1〜13のいずれか一項記載のセット。
- 前記粒子の重量に対する有効成分量が0.1〜15%(wt)である、請求項1〜14のいずれか一項記載のセット。
- 前記粒子が有効成分の生体組織透過作用を有する、請求項1〜15のいずれか一項記載のセット。
- 生体組織が皮膚である、請求項16記載のセット。
- 生体組織が角層である、請求項16記載のセット。
- 有効成分が医薬成分であり、かつ経口固形組成物が医薬である、請求項1〜18のいずれか一項記載のセット。
- 経口固形組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、ドライシロップ、カシュー、丸剤、ドロップ、トローチ、ガム、チョコレート、またはグミである、請求項1〜19のいずれか一項記載のセット。
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