JP2019163264A - 関節のケア用組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】現在、骨関節炎の治療法は存在せず、薬理学的治療は症状の緩和に限定されている。最も一般的なものは非ステロイド系抗炎症薬であるが、これらは副作用を伴う。より安全な治療が望まれる。【解決手段】骨関節炎の予防又は治療に使用するための、緑茶ポリフェノールと共に、又はグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせと共にクルクミノイドを含む組成物に関する。本発明はまた、哺乳動物において骨関節炎を予防又は治療する方法に関し、この方法は、緑茶ポリフェノールと共に、又はグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせと共にクルクミノイドを含む組成物を、上記哺乳動物に投与するステップを含む。【選択図】なし
Description
本発明は、骨関節炎の予防又は治療に使用するための、緑茶ポリフェノールと共に、又はグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせと共にクルクミノイドを含む組成物に関する。本発明はまた、哺乳動物において骨関節炎を予防又は治療する方法に関し、この方法は、緑茶ポリフェノールと共に、又はグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせと共にクルクミノイドを含む組成物を、上記哺乳動物に投与するステップを含む。
軟骨の劣化は、関節の炎症を引き起こし得る反復運動、関節の不安定性等のいくつかの理由によって起こり得る。関節炎を患っているヒトのうちの大きな割合が関節リウマチを患っているが、コンパニオンアニマルに発生する関節炎の大部分は骨関節炎である。
現在、骨関節炎の治療法は存在せず、薬理学的治療は症状の緩和に限定されている。最も一般的なものは非ステロイド系抗炎症薬であるが、これらは副作用を伴う。より安全な治療が望まれる。
本発明の第1の態様は、骨関節炎の予防又は治療に使用される、緑茶ポリフェノールと共に、又はグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせと共にクルクミノイドを含有している組成物に関する。骨関節炎の治療は、骨関節炎の症状を改善させることを含む。
本発明は全ての態様について、ヒトを含む任意の哺乳動物に関する。特に本発明は、イヌ、ネコ若しくはウマ科動物(例えばウマ)等のコンパニオンアニマル、又は骨関節炎に罹患しているか若しくは骨関節炎に罹患しやすい任意の他の動物に関する。
本発明の組成物はクルクミノイドを含む。クルクミノイドはクルクミン又はクルクミンの誘導体である。クルクミノイドの化学構造はそれらの官能基において異なる。
クルクミノイドには、クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン及び/又はテトラヒドロクルクミンが含まれる。
クルクミノイドは、特に、インドの香辛料であるターメリックの中に存在する天然のポリフェノールである。ターメリックは、ウコン(Curcuma longa)という植物の根から得られる。クルクミノイドはまた、クルクマ属(Curcuma genus)のショウガ科(Zingiberaceae)植物の他の種の根の中にも発見されている。クルクミノイドには、明らかに土臭く、苦い、コショウのような風味と、マスタードのような香りがある。
ターメリックは特に、60〜80%のクルクミン、15〜30%のデメトキシクルクミン、及び2〜6%のビスデメトキシクルクミンを含有している。
本発明の組成物中のクルクミノイドは、粉末又は脂質抽出物を含む任意の形態であり得る。
いくつかの実施形態では、クルクミノイドは、リン脂質及び/若しくはセルロース、デンプン、又はそれらの誘導体と混合されて複合体を形成し得る。これは、安定性を補助し得る、及び/又はクルクミノイドの溶解度及び生体利用性を更に高めるために役立ち得る。
クルクミノイドは精油、ピペリン又はブロメラインと混合され得る。クルクミノイドは、ホスファチジルコリン、例えばレシチンと混合され得る。
好ましくは、本発明のクルクミノイドは、最も活性が高いクルクミノイドであるクルクミンである。本発明によるクルクミンには、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン及び/又はテトラヒドロクルクミンが含まれる。
本発明の組成物は、クルクミノイド及び緑茶ポリフェノールを含む。
茶(チャノキ(Camellia sinensis))、特に緑茶は、ポリフェノール(特にカテキン)を含むフラボノイドの含有量が高い。茶のカテキンとしては、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、エピカテキン(EC)、没食子酸エピカテキン(ECG)、エピガロカテキン(EGC)、カテキン及びガロカテキン(GC)が挙げられる。
好ましくは、緑茶ポリフェノールはカテキンを含む。好ましくは、カテキンはEGCGを含む。緑茶抽出物は通常、少なくとも約25%のポリフェノール、約12.5%のカテキン、及び約9.3%のEGCGを含有する。
没食子酸エピガロカテキン(EGCG)はエピガロカテキンと没食子酸とのエステルである。EGCGは茶の中に最も豊富に存在するカテキンであり、強力な抗酸化剤である。EGCGは特に緑茶の中に見られる。EGCGは緑茶の主要なポリフェノールであり、抗酸化活性、抗腫瘍活性及び抗変異原活性を示す。
本発明の組成物は、クルクミン、並びにグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせを含む。
グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは、加水分解コラーゲンの総アミノ酸含有量の50%を占める。好ましくは、グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは加水分解コラーゲンである。加水分解コラーゲンのアミノ酸組成は以下の表に示すとおりである。
加水分解コラーゲンは、ウシ、魚類、ウマ、ブタ及びウサギ等の動物の骨、皮膚及び結合組織の中に見られるコラーゲン組織の酵素加水分解により得られる。加水分解コラーゲンは十分に消化され、軟骨の中に優先的に蓄積される。
好ましい組成物は、クルクミノイド、緑茶ポリフェノール、並びにグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせを含む。好ましくはこの組成物は、クルクミン、緑茶ポリフェノール及び加水分解コラーゲンを含む。
本発明は好ましくは食料品(foodstuff)である。この食料品は、乾燥した、セミモイストタイプの(semi moist)、又はウェットタイプの(wet)食品製品のような任意の食料品であり得る。特にこの食料品はペットフード製品であり得る。
ペット用食料品は好ましくは、市販されているペットフード製品である。このような製品は好ましくは、ペット動物、特に飼いネコ又は飼いイヌへの給餌用の製品として販売されている。
典型的なペット用食料品は、約20〜30%の粗タンパク質及び約10〜20%の脂質を含有し、残りは、食物繊維及び灰分を含む炭水化物である。典型的なウェットタイプの又はモイストタイプの製品は、(乾燥重量基準で)約40%の脂質、50%のタンパク質を含有し、残りは繊維及び灰分である。本発明の食料品は、乾燥製品(およそ5〜およそ15%の水分を含む)、セミモイストタイプの製品(およそ15〜およそ70%の水分を含む)、又はウェットタイプの製品(およそ70〜およそ90%の水分を含む)であり得る。
食料品の残りの構成要素は本発明には不可欠ではなく、典型的な標準的製品が含まれ得る。本発明による食料品の組み合わせられた成分は、特定の対象動物について推奨されるビタミン及びミネラルの全てを提供できる(完全なバランスのとれた食品)。
本発明による食料品は、食餌療法(diet)においてペットが摂取する任意の製品を含む。従って本発明は、液体を含む標準的な食品製品、並びにペット用のスナック食品(food snacks)(例えばスナックバー(snack bars)、ペット用チューインガム、クランチタイプの菓子(crunchy treat)、シリアルバー、スナック菓子、ビスケット及び甘味製品)、並びにサプリメントを包含する。
食料品は栄養補助食品として提供できる。栄養補助食品は、追加の食料品と共に又は追加の食料品を伴わずに投与できる粉末、ソース、トッピング、ビスケット、キッブル、ハンディタイプのもの(pocket)又はタブレットであり得る。栄養補助食品が追加の食品と共に投与される場合は、栄養補助食品は連続して、同時に、又は別個に投与され得る。栄養補助食品は、食料品と混合してよく、食料品に振りかけてよく、又は食料品と別個に供給してよい。あるいは栄養補助食品は、水又は牛乳等の、飲用に提供される液体に添加できる。
食料品は好ましくは調理済みの製品である。これには、食肉又は動物由来の材料(例えば牛肉、鶏肉、七面鳥の肉、子羊の肉、魚、血漿、髄入りの骨等、又はこれらの1つ以上)を組み入れてよい。あるいはこの製品は、タンパク源を提供するために食肉を含まないもの(好ましくは大豆、トウモロコシグルテン又は大豆製品等の食肉代用品を含む)であり得る。食料品は、大豆タンパク質濃縮物、乳タンパク質、グルテン等の更なるタンパク源を含有し得る。食料品はまた、1種以上の穀物(例えば小麦、トウモロコシ、米、オート麦、大麦等)等のデンプン源を含有してよく、又はデンプンを含まなくてもよい。
本発明の食料品は好ましくは、およそ5%〜およそ15%の水分を含有している乾燥した製品として製造される。好ましい乾燥食品は、より好ましくは、小さいビスケット様のキッブルとして提供される。
以下の表は本発明による組成物の量と、本発明に従ってイヌに摂取させるイヌ組成物の量とを詳細に示す。
本発明の第1の態様の組成物は、食品「そのもの(as is)」の重量百分率で約0.005〜1.1重量%の範囲の量のクルクミノイドとして、クルクミノイドを含み得る。クルクミノイドの量は、0.005〜1.1%(そのもの)の任意の量とすることができる。クルクミノイドの量は、0.1〜1%(そのもの)の任意の量とすることができる。クルクミノイドの量は、0.1〜0.6%(そのもの)の任意の量とすることができる。クルクミノイドの量は、0.3〜0.6%(そのもの)の任意の量とすることができる。
本発明の第1の態様の組成物は、食品「そのもの」の重量百分率で約0.005〜0.15重量%の範囲の量のクルクミノイドとして、クルクミノイドを含み得る。クルクミノイドの量は、0.005〜0.15%(そのもの)の任意の量とすることができる(7〜99mg/400kcal)。
治療食(diet)が乾燥したものである場合は、「そのもの」の重量は「乾燥物質の重量」と同じである。
好ましくは、組成物中のクルクミノイドの量は、約0.01〜0.07%(そのもの)(14〜46mg/400kcal)の範囲である。最も好ましくは、クルクミノイドの量は0.035%(そのもの)(36mg/400kcal)である。
いくつかの実施形態では、組成物中のクルクミノイドは、食品「そのもの」の重量百分率で約0.005〜0.15重量%の範囲の量のクルクミンとしてのクルクミンである。クルクミンの量は、0.005〜0.15%(そのもの)(7〜99mg/400kcal)の任意の量とすることができる。好ましくは、クルクミンの量は、約0.01〜0.05%(そのもの)(14〜32mg/400kcal)の範囲である。最も好ましくは、クルクミンの量は0.026%(そのもの)(27mg/400kcal)である。
本発明の第1の態様の組成物は、食品「そのもの」の重量百分率で約0.01〜1.1重量%の範囲の量の緑茶ポリフェノールとして、緑茶ポリフェノールを含み得る。緑茶ポリフェノールの量は、0.01〜1.1%(そのもの)の任意の量とすることができる。緑茶ポリフェノールの量は、0.1〜1%(そのもの)の任意の量とすることができる。緑茶ポリフェノールの量は、0.1〜0.6%(そのもの)の任意の量とすることができる。緑茶ポリフェノールの量は0.3〜0.6%(そのもの)の任意の量とすることができる。
本発明の第1の態様の組成物は、食品「そのもの」の重量百分率で約0.01〜0.3重量%の範囲の量の緑茶ポリフェノールとして、緑茶ポリフェノールを含み得る。緑茶ポリフェノールの量は、0.01〜0.3%(そのもの)(14〜197mg/400kcal)の任意の量とすることができる。好ましくは、緑茶ポリフェノールの量は、約0.03〜0.17%(そのもの)(43〜113mg/400kcal)の範囲である。最も好ましくは、緑茶ポリフェノールの量は0.085%(そのもの)(87mg/400kcal)である。
いくつかの実施形態では、緑茶ポリフェノールは、食品「そのもの」の重量百分率で約0.005〜0.2重量%(7〜131mg/400kcal)の範囲の量のEGCGとしてのEGCGである。EGCGの量は、0.01〜0.06%(そのもの)(14〜39mg/400kcal)の任意の量とすることができる。最も好ましくは、EGCGの量は0.032%(そのもの)(33mg/400kcal)である。
本発明の第1の態様の組成物は、食品「そのもの」の重量百分率で約0.5〜10重量%の範囲の量の組み合わせたグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンで、グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせを含み得る。組み合わせたグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの量は、0.5〜10%(そのもの)(720〜6591mg/400kcal)の任意の量とすることができる。好ましくは、組み合わせたグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの量は約1.2〜5%(そのもの)(1736〜3295mg/400kcal)の範囲である。最も好ましくは、組み合わせたグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの量は2.7%(そのもの)(2780mg/400kcal)である。
いくつかの実施形態では、グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは、食品「そのもの」の重量百分率で約0.5〜5重量%の範囲の量の組み合わせたグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンである加水分解コラーゲンである。加水分解コラーゲンの量は、0.5〜5%(そのもの)(720〜3295mg/400kcal)の任意の量とすることができる。好ましくは、加水分解コラーゲンの量は約0.7〜3.2%(そのもの)(1016〜2138mg/400kcal)の範囲である。最も好ましくは、加水分解コラーゲンの量は1.7%(そのもの)(1750mg/400kcal)である。
他の実施形態では、組成物は、約87mg/400kcalの緑茶ポリフェノールと共に、並びに約2757mg/400kcalの組み合わせたグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンと共に、約27mg/400kcalの量のクルクミン(35mg/400kcalのクルクミノイド)を含み得る。ここでは、グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは加水分解コラーゲンである。好ましくはここでは、グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは加水分解コラーゲンであり、約1747mg/400kcalの量で組成物中に存在する。
他の実施形態では、組成物は、約106mg/400kcalの緑茶ポリフェノールと共に、並びに約3295mg/400kcalの組み合わせたグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンと共に、約33mg/400kcalの量のクルクミン(43mg/400kcalのクルクミノイド)を含み得る。ここでは、グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは加水分解コラーゲンである。好ましくはここでは、グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは加水分解コラーゲンであり、約2108mg/400kcalの量で組成物中に存在する。
他の実施形態では、組成物は、約51mg/400kcalの緑茶ポリフェノールと共に、並びに約1736mg/400kcalの組み合わせたグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンと共に、約15mg/400kcalの量のクルクミン(22mg/400kcalのクルクミノイド)を含み得る。ここでは、グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは加水分解コラーゲンである。好ましくはここでは、グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは加水分解コラーゲンであり、約1016mg/400kcalの量で組成物中に存在する。
これらの値は、哺乳動物、特にコンパニオンアニマルへの給餌用の組成物に適用される。
本発明の第2の態様は哺乳動物において骨関節炎を予防又は治療する方法に関する。
骨関節炎(OA)は、哺乳動物の関節に悪影響を及ぼす変性性の炎症性の症状である。骨関節炎(OA)はまた、変性性関節炎又は変性性関節疾患としても知られている。骨関節炎は異常症の1つのグループであり、これには、関節軟骨及び軟骨下骨を含む関節の変形が含まれる。
骨関節炎は、異化作用と同化作用の不均衡の結果であり、異化作用が増加し、同化作用が減少して、軟骨細胞の炎症が起こる。軟骨細胞は健康な軟骨の中に見られる唯一の細胞である。軟骨細胞は、主にコラーゲンとプロテオグリカンからなる軟骨基質を産生し、維持する。本発明の組成物は、とりわけ、炎症の軽減、異化作用の減少、及び同化作用の増加を提供することが、インビトロでの炎症によって誘導される軟骨細胞及びインビトロでの健康な軟骨細胞において明らかにされている。従って、本発明の組成物は動物の骨関節炎を予防及び/又は治療する。
本発明は、全ての態様について、ヒトを含む任意の哺乳動物に関する。具体的には、本発明は、イヌ、ネコ若しくはウマ科動物(例えばウマ)等のコンパニオンアニマル、又は骨関節炎に罹患しているか若しくは骨関節炎に罹患しやすい任意の他の動物に関する。
特に、ペット用食料品及びコンパニオンアニマルの健康の分野では、コンパニオンアニマルの健康をサポートするために適している補助食品を含む食料品を提供することが所望される。特に、既に健康であるコンパニオンアニマルの健康を促進する又は維持するために適している治療食を提供することが所望される。
特に、本発明の第2の態様は、特にコンパニオンアニマルにおいて骨関節炎の症状を改善させることを含む、哺乳動物において骨関節炎を予防及び治療するための方法を提供する。上記方法は、緑茶ポリフェノールと共に、又はグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせと共にクルクミンを含む組成物を上記動物に投与するステップを含む。動物には、そのような投与が必要である場合がある。相当の数のイヌがその生涯において骨関節炎に罹患するため、全てのイヌに予防が必要であると考えることができる。
特定の実施形態では、上記方法は、クルクミン、緑茶ポリフェノール、並びにグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせを含む組成物を上記動物に投与するステップを含む。最も好ましくは、グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは加水分解コラーゲンである。
更に、上記方法は好ましくは、骨関節炎に罹患しており骨関節炎の症状を改善させる必要があるか、又は骨関節炎の更なる症状を予防する必要があるか、又は骨関節炎の治療が必要である動物、特にコンパニオンアニマルに適用される。これは例えば、子犬等の幼齢のペット動物、又は老齢のコンパニオンアニマルであり得る。組成物が食料品である場合は、食料品は、コンパニオンアニマルの通常の食餌療法のレジュメ(dietary regime)に従った食餌療法のレジュメで投与され得る。食料品は、必要とされる予防又は治療のレベルに応じて、コンパニオンアニマルの治療食を100%又はそれより小さい割合で含み得る。食料品は組成物を簡単に投与できるようにし、それによりコンパニオンアニマルの食物に補充する必要を省くことができる。加えて、食料品は、動物の飼い主が投与することができ、これにより絶えず獣医学的に監視することを回避できる。食料品は、任意の販路でペットフード製品として入手できるか、又は獣医から入手できる。食料品は、本発明の第1の態様に従って上述したものであり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「投与」は、給餌又は任意の他の経口投与方法も含む。他の投与手段は、錠剤、カプセル剤、注射液、坐剤、又は任意の他の適切な手段を含み得る。
本発明の第2の態様の好ましい特徴は、必要な修正を施した上で、第1の態様の好ましい特徴に当てはまる。
本記載は、本発明の第1の態様の組成物を調製するための方法を含む。
食料品は、「A Balanced Diet」(「Waltham Book of Dog and Cat Nutrition」,Ed. ATB Edney,Chapter by A. Rainbird,Pergamon Press Oxford、57頁〜74頁)に記載されているもののような、当該分野で公知の任意の方法に従って生成され得る。
例えば、本明細書中で定義する食料品の製造のためのプロセスは、成分を、緑茶ポリフェノールと共に、又はグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせと共にクルクミノイドを含む組成物と一緒に混合するステップ、並びに食料品、特にペット用食料品を形成するステップを含む。加熱/調理は、混合前、混合中又は混合後に、任意の1種以上の成分に対して行うことができる。
組成物は、食料品に吹付けられ得るか、食料品と混合され得るか、又はマトリックス中の食料品の中に取り込まれ得る。組成物の封入方法は当該分野で公知である。
本発明の重要性は、緑茶ポリフェノール、又はグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせ(随意に、加水分解コラーゲンとして)のいずれかを伴うクルクミノイドの有用な特性である。特に、累積効果を上回る効果が見られる。
3種の成分の組み合わせ(クルクミノイド、緑茶ポリフェノール、並びにグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリン(任意に加水分解コラーゲンとして))を用いた場合には更なる利点が見られる。
本発明の組成物の化合物の組み合わせは、炎症の軽減、異化作用の減少、及び同化作用の増加の1つ以上に関して相乗効果を提供し得る。
本発明は更に、以下の実施例を参照してここに記載される。以下の実施例は、本発明を説明する目的のためだけに提供され、本発明を限定するとは解釈されない。
化合物の個別のスクリーニング
炎症及び異化プロセスが関節軟骨細胞の作用を模倣するようにインターロイキン‐1βによって誘導されているウシの軟骨細胞の初代培養物に対する、いくつかの化合物の作用を評価するために、実験を行った。
炎症及び異化プロセスが関節軟骨細胞の作用を模倣するようにインターロイキン‐1βによって誘導されているウシの軟骨細胞の初代培養物に対する、いくつかの化合物の作用を評価するために、実験を行った。
以下の表は、軟骨細胞の3つの代謝経路の化合物の作用を示すための実験を通じて測定した生体マーカーを詳細に示す。
単層中のウシ軟骨細胞の初代培養物
正常なウシ関節軟骨を、1歳〜2歳齢の去勢ウシの中手指節関節から死後すぐに得た。関節軟骨の全長を摘出し、N‐(2‐ヒドロキシエチル)ピペラジン‐N’‐(2‐エタンスルホン酸)(HEPES)10mM、ペニシリン(100U/ml)及びストレプトマイシン(0.1mg/ml)(全てベルギーのヴェルヴィエ所在のロンザ社による)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(フェノールレッド及び4.5g/Lのグルコースを含む)に浸漬した。3回の洗浄後、軟骨細胞を、0.5mg/mlのヒアルロニダーゼIV S型(ベルギーのボルネム所在のシグマアルドリッチ社)で37℃で30分間、1mg/mlのプロナーゼE(ベルギーのルーヴェン所在のメルク社)で37℃で1時間、そして0.5mg/mlのクロストリジウムコラゲナーゼIA(ベルギーのボルネム所在のシグマアルドリッチ社)で37℃で16時間〜20時間の連続する酵素消化により、軟骨から遊離した。その後、酵素により単離した細胞をナイロンメッシュ(70μm)を通して濾過し、3回洗浄し、計数し、10%のウシ胎児血清、10mMのHEPES、100U/mlのペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミン(全てベルギーのヴェルヴィエ所在のロンザ社による)及び20μg/mlのプロリン(ベルギーのボルネム所在のシグマアルドリッチ社)を補充したDMEM(フェノールレッド及び4.5g/Lのグルコースを含む)に、0.25×106細胞/mlの密度になるように充填した。2mlの上述の培養培地/ウェルを添加することにより、細胞を0.5×106細胞/ウェルで6ウェルプレートに播種し、単層中で5日間培養した。その後、軟骨細胞を単層中で、1%のウシ胎児血清、10mMのHEPES、100U/mlのペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミン及び20μg/mlのプロリンを補充したDMEM(フェノールレッドを含まない、1g/Lのグルコースのみを含有している)(ベルギーのヴェルヴィエ所在のロンザ社)中でコンフルエンスまで(約2日間)培養した。軟骨細胞の表現型の安定性を確保するために、初代培養物だけを使用した。
正常なウシ関節軟骨を、1歳〜2歳齢の去勢ウシの中手指節関節から死後すぐに得た。関節軟骨の全長を摘出し、N‐(2‐ヒドロキシエチル)ピペラジン‐N’‐(2‐エタンスルホン酸)(HEPES)10mM、ペニシリン(100U/ml)及びストレプトマイシン(0.1mg/ml)(全てベルギーのヴェルヴィエ所在のロンザ社による)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(フェノールレッド及び4.5g/Lのグルコースを含む)に浸漬した。3回の洗浄後、軟骨細胞を、0.5mg/mlのヒアルロニダーゼIV S型(ベルギーのボルネム所在のシグマアルドリッチ社)で37℃で30分間、1mg/mlのプロナーゼE(ベルギーのルーヴェン所在のメルク社)で37℃で1時間、そして0.5mg/mlのクロストリジウムコラゲナーゼIA(ベルギーのボルネム所在のシグマアルドリッチ社)で37℃で16時間〜20時間の連続する酵素消化により、軟骨から遊離した。その後、酵素により単離した細胞をナイロンメッシュ(70μm)を通して濾過し、3回洗浄し、計数し、10%のウシ胎児血清、10mMのHEPES、100U/mlのペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミン(全てベルギーのヴェルヴィエ所在のロンザ社による)及び20μg/mlのプロリン(ベルギーのボルネム所在のシグマアルドリッチ社)を補充したDMEM(フェノールレッド及び4.5g/Lのグルコースを含む)に、0.25×106細胞/mlの密度になるように充填した。2mlの上述の培養培地/ウェルを添加することにより、細胞を0.5×106細胞/ウェルで6ウェルプレートに播種し、単層中で5日間培養した。その後、軟骨細胞を単層中で、1%のウシ胎児血清、10mMのHEPES、100U/mlのペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミン及び20μg/mlのプロリンを補充したDMEM(フェノールレッドを含まない、1g/Lのグルコースのみを含有している)(ベルギーのヴェルヴィエ所在のロンザ社)中でコンフルエンスまで(約2日間)培養した。軟骨細胞の表現型の安定性を確保するために、初代培養物だけを使用した。
細胞がコンフルエンスに到達したら、培養培地を取り除き、いくつかの機能性食品(それぞれ12.5μg/ml)を含有している、組換えブタIL‐1β(10‐11M)(英国のアビングドン所在のR&Dシステムズ社)の非存在下又は存在下の新鮮な培養培地(フェノールレッドを含まない、1%のウシ胎児血清、10mMのHEPES、100U/mlのペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミン及び20μg/mlのプロリンを補充した1g/Lのグルコースのみを含有しているDMEM)で置換した。
化合物(最初は個別に、その後組み合わせて)の抗炎症力を、軟骨細胞の生存性と、PGE2及びNOの産生を測定することにより試験した。
化合物を、炎症前(予防効果の測定)、炎症と同時に(治療効果の測定)のいずれかで培養培地に添加した。
スクリーニングした化合物のリスト:
1)魚油:18%のEPA+10%のDHA(DSM社)
2)EPA 99%(シグマ社)
3)DHA 99%(シグマ社)
4)Aloe Vera(Naturex社)
5)イラクサ(Nettle)の葉の抽出物(Naturex社)
6)Resvida:99%のレスベラトロール(DSM社)
7)緑茶抽出物:25%のポリフェノール(そのうちの12.5%はカテキンであり、8%はEGCGである)(Naturex社)
8)松樹皮抽出物:Pycnogenol:65〜75%のプロシアニジン(Biolandes社)
9)ビタミンD3を含むビタミンのプレミックス
10)GLM(AromaNZ)
11)コラーゲン加水分解物(Fortigel de Gelita[3.3kDa]:加水分解された豚肉コラーゲン)
12)ASU(Sochim社)
13)ウコン粉末:85%のクルクミノイド(Naturex社)
結果は、使用すべき3種の化合物が、様々なパラメータに対して有意な効果を示したウコン抽出物、加水分解コラーゲン及び緑茶抽出物であることを示した。その後、これらの3種の化合物を反応‐用量について試験した。
1)魚油:18%のEPA+10%のDHA(DSM社)
2)EPA 99%(シグマ社)
3)DHA 99%(シグマ社)
4)Aloe Vera(Naturex社)
5)イラクサ(Nettle)の葉の抽出物(Naturex社)
6)Resvida:99%のレスベラトロール(DSM社)
7)緑茶抽出物:25%のポリフェノール(そのうちの12.5%はカテキンであり、8%はEGCGである)(Naturex社)
8)松樹皮抽出物:Pycnogenol:65〜75%のプロシアニジン(Biolandes社)
9)ビタミンD3を含むビタミンのプレミックス
10)GLM(AromaNZ)
11)コラーゲン加水分解物(Fortigel de Gelita[3.3kDa]:加水分解された豚肉コラーゲン)
12)ASU(Sochim社)
13)ウコン粉末:85%のクルクミノイド(Naturex社)
結果は、使用すべき3種の化合物が、様々なパラメータに対して有意な効果を示したウコン抽出物、加水分解コラーゲン及び緑茶抽出物であることを示した。その後、これらの3種の化合物を反応‐用量について試験した。
用量反応
実施例1の方法論に従った。分子量:0.5μg/ml、2.5μg/ml、12.5μg/ml及び62.5μg/mlに応じて、10‐5Mに相当する濃度の範囲を包含するために、4種類の異なる濃度を試験した。
実施例1の方法論に従った。分子量:0.5μg/ml、2.5μg/ml、12.5μg/ml及び62.5μg/mlに応じて、10‐5Mに相当する濃度の範囲を包含するために、4種類の異なる濃度を試験した。
結果は、毒性作用を生じることなく最良の作用を生じた濃度が、各化合物について12.5μg/mlであったことを示した。これが、互いに組み合わせた化合物の試験に12.5μg/mlの濃度を使用した理由である。
化合物の特定の組み合わせ及び相乗効果の試験
実施例1の方法に従った。
実施例1の方法に従った。
化合物の補充
細胞がコンフルエンスに到達したら、培養培地を取り除き、いくつかの化合物(それぞれ12.5μg/ml)を含有している、組換えブタIL‐1β(10‐11M)(英国のアビングドン所在のR&Dシステムズ社)の非存在下又は存在下の新鮮な培養培地(フェノールレッドを含まない、1%のウシ胎児血清、10mMのHEPES、100U/mlのペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミン及び20μg/mlのプロリンを補充した1g/Lのグルコースのみを含有しているDMEM)で置換した。
細胞がコンフルエンスに到達したら、培養培地を取り除き、いくつかの化合物(それぞれ12.5μg/ml)を含有している、組換えブタIL‐1β(10‐11M)(英国のアビングドン所在のR&Dシステムズ社)の非存在下又は存在下の新鮮な培養培地(フェノールレッドを含まない、1%のウシ胎児血清、10mMのHEPES、100U/mlのペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミン及び20μg/mlのプロリンを補充した1g/Lのグルコースのみを含有しているDMEM)で置換した。
3種の化合物、即ちウコン抽出物(フランスのアヴィニョン所在のNaturex社)、加水分解コラーゲン(ドイツのエーバーバッハ所在のGelita社)及び緑茶抽出物(フランスのアヴィニョン所在のNaturex社)を試験した。ウコン抽出物を、テトラヒドロフラン(ベルギーのルーヴェン所在のメルク社)中の12.5mg/mlの溶液として調製し、その後、細胞培養培地中に1000倍に更に希釈した。加水分解コラーゲン及び緑茶抽出物を、12.5mg/mlの濃度で水の中に溶解し、滅菌メッシュ(0.20μm)を通して濾過し、その後、細胞培養培地中に1000倍に更に希釈した。化合物を、12.5μg/mlの最終濃度で単独で、又は組み合わせて(12.5μg/mlのウコン抽出物+12.5μg/mlの加水分解コラーゲン;12.5μg/mlのウコン抽出物+12.5μg/mlの緑茶抽出物;12.5μg/mlのウコン抽出物+12.5μg/mlの加水分解コラーゲン+12.5μg/mlの緑茶抽出物)、組換えブタIL‐1β(10‐11M)の非存在下又は存在下で、試験した。化合物の作用を対照(DMEMのみ、又はDMEM+IL‐1β)と比較した。
培養の停止
これらの条件下での24時間の後、各条件の3個のウェルの馴化培地を回収し、‐20℃で保存した。これらの対応するウェルの細胞を削り取り、RNeasy mini kit(オランダのフェンロ所在のQiagen社)を使用してRNA抽出を行い、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応を実行し、その後、遺伝子発現を分析するためにLightCycler 480(ベルギーのフィルフォルデ所在のロッシュ社)を使用して定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を実行した。
これらの条件下での24時間の後、各条件の3個のウェルの馴化培地を回収し、‐20℃で保存した。これらの対応するウェルの細胞を削り取り、RNeasy mini kit(オランダのフェンロ所在のQiagen社)を使用してRNA抽出を行い、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応を実行し、その後、遺伝子発現を分析するためにLightCycler 480(ベルギーのフィルフォルデ所在のロッシュ社)を使用して定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を実行した。
これらの条件での48時間の後、残っているウェル(それぞれの条件について3個)の馴化培地を回収し(乳酸脱水素酵素放出アッセイ)、分析まで‐20℃で保存した(亜硝酸塩アッセイ及びプロスタグランジンE2アッセイ)。細胞を削り取り、4℃で20秒間の超音波での解離により500μlのTris‐HCl緩衝液中にホモジナイズして、DNA含有量を測定した。
乳酸脱水素酵素放出アッセイ
細胞生存性を、培養上清中の乳酸脱水素酵素(LDH)の放出を定量することによって概算した。上清又は標準液(ウサギの筋肉由来のLDH)の希釈物の100μlの試料を、800mMの乳酸塩を含有している50μlのTris緩衝液(10mMのTris‐HCl(pH8.5)、0.1%のウシ血清アルブミン)と混合した。その後、50μlの比色試薬、1.6mg/mlのヨードニトロテトラゾリウムクロリド(ベルギーのボルネム所在のシグマアルドリッチ社)、4mg/mlのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(ベルギーのブリュッセル所在のロッシュ・ダイアグノスティック社)、及び0.4mg/mlのフェナジンメトスルファート(ベルギーのボルネム所在のシグマアルドリッチ社)を添加し、492nmでの吸光度を、室温で10分間のインキュベーション後に読み取った。
細胞生存性を、培養上清中の乳酸脱水素酵素(LDH)の放出を定量することによって概算した。上清又は標準液(ウサギの筋肉由来のLDH)の希釈物の100μlの試料を、800mMの乳酸塩を含有している50μlのTris緩衝液(10mMのTris‐HCl(pH8.5)、0.1%のウシ血清アルブミン)と混合した。その後、50μlの比色試薬、1.6mg/mlのヨードニトロテトラゾリウムクロリド(ベルギーのボルネム所在のシグマアルドリッチ社)、4mg/mlのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(ベルギーのブリュッセル所在のロッシュ・ダイアグノスティック社)、及び0.4mg/mlのフェナジンメトスルファート(ベルギーのボルネム所在のシグマアルドリッチ社)を添加し、492nmでの吸光度を、室温で10分間のインキュベーション後に読み取った。
DNAアッセイ
軟骨細胞を、4℃で15秒間の超音波での解離によって500μlのTris‐HCl緩衝液中にホモジナイズした。DNA含有量を、Hoechstの蛍光定量法を使用して細胞抽出物中で測定した。
軟骨細胞を、4℃で15秒間の超音波での解離によって500μlのTris‐HCl緩衝液中にホモジナイズした。DNA含有量を、Hoechstの蛍光定量法を使用して細胞抽出物中で測定した。
亜硝酸塩アッセイ
一酸化窒素(NO)の産生を、Griess反応に基づく分光光度測定法を使用して培養上清中で、その誘導生成物である亜硝酸塩を定量化することによって決定した。簡単に説明すると、100μlの上清又は亜硝酸ナトリウム(NaNO2)標準希釈物を、100μlのGriess試薬(0.5%のスルファニルアミド、0.05%のナフチルエチレンジアミン二塩酸塩、2.5%のH3PO4)と混合した。吸光度を540nmで測定した。NOの産生を、1マイクログラムのDNAあたりで表した。
一酸化窒素(NO)の産生を、Griess反応に基づく分光光度測定法を使用して培養上清中で、その誘導生成物である亜硝酸塩を定量化することによって決定した。簡単に説明すると、100μlの上清又は亜硝酸ナトリウム(NaNO2)標準希釈物を、100μlのGriess試薬(0.5%のスルファニルアミド、0.05%のナフチルエチレンジアミン二塩酸塩、2.5%のH3PO4)と混合した。吸光度を540nmで測定した。NOの産生を、1マイクログラムのDNAあたりで表した。
PGE2アッセイ
プロスタグランジンE2(PGE2)の産生を、DetectX PGE2 High Sensitivity Immunoassay kit(アメリカのミシガン州所在のArbor Assays社)を使用して培養上清中で測定した。簡単に説明すると、100μlの上清又はPGE2標準希釈物を、マウスIgGを捕捉するための抗体をコーティングした透明なマイクロタイタープレートに注出した。PGE2‐ペルオキシダーゼ結合体(25μl)を、ウェル中の標準物及び上清に添加する。結合反応は、PGE2に対するモノクローナル抗体25μlの添加により開始される。4℃で一晩のインキュベーションの後、プレートを洗浄し、100μlの基質を添加する。基質は、結合したPGE2‐ペルオキシダーゼ結合体と反応する。短時間のインキュベーションの後、反応を停止し、発生した色の純度を450nmの波長で検出する。PGE2の産生を1μgのDNAあたりで表した。
プロスタグランジンE2(PGE2)の産生を、DetectX PGE2 High Sensitivity Immunoassay kit(アメリカのミシガン州所在のArbor Assays社)を使用して培養上清中で測定した。簡単に説明すると、100μlの上清又はPGE2標準希釈物を、マウスIgGを捕捉するための抗体をコーティングした透明なマイクロタイタープレートに注出した。PGE2‐ペルオキシダーゼ結合体(25μl)を、ウェル中の標準物及び上清に添加する。結合反応は、PGE2に対するモノクローナル抗体25μlの添加により開始される。4℃で一晩のインキュベーションの後、プレートを洗浄し、100μlの基質を添加する。基質は、結合したPGE2‐ペルオキシダーゼ結合体と反応する。短時間のインキュベーションの後、反応を停止し、発生した色の純度を450nmの波長で検出する。PGE2の産生を1μgのDNAあたりで表した。
定量的リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT PCR)
それぞれの条件の3つのウェルに由来する細胞由来のRNAをRNeasy mini kit(オランダのフェンロ所在のQiagen社)を使用して単離した。その後、RNAを逆転写した。定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を、SYBR Premix Ex Taq(Tli RNaseH Plus)(オランダのルースデン、ウェストバーグ所在)を使用して行った。PCR鋳型の供給源は、1本鎖cDNA又は精製されたDNA標準物のいずれかであった。所望するcDNAを増幅するために使用したプライマー配列は以下のとおりであった:ウシHPRTフォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐AGTTTGGAAATACCTGGCG‐3’及び5’‐AGTCTTTAGGCTCGTAGTGC‐3’;ウシインターロイキン(IL)‐6フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐TGGTGATGACTTCTGCTTTCC‐3’及び5’‐TGCCAGTGTCTCCTTGC‐3’;ウシシクロオキシゲナーゼ(COX)2フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐GTCTGATGATGTATGCCACC‐3’及び5’‐ACGTAGTCTTCAATCACAATCT‐3’;ウシ誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐GGCAAGCACCACATTGAGA‐3’及び5’‐TGCGGCTGGATTTCGGA‐3’;ウシアグリカン(AGG)フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐TGCCTTTGACGTGAGC‐3’及び5’‐GCATTGTTGTTGACAAACT‐3’;ウシII型コラーゲン(COL2)フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐CTGCGTCTACCCCAAC‐3’及び5’‐GGGTGCAATGTCAATGAT‐3’;ウシメタロプロテイナーゼ(MMP)‐3フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐TCTATGAAGGAGAAGCTGACATAAT‐3’及び5’‐TTCATGGGCAGCAACAAG‐3’;トロンボスポンジンモチーフを有するウシAディスインテグリン及びメタロプロテアーゼ(ADAMTS)4フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐CTTTCAATGTCCCACAGGC‐3’及び5’‐CAGGAACGGAAGCGGGTA‐3’;ウシADAMTS 5フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐GACACCCTGGGAATGGCA‐3’及び5’‐CACAGAACTTGGAATCGTCA‐3’。
それぞれの条件の3つのウェルに由来する細胞由来のRNAをRNeasy mini kit(オランダのフェンロ所在のQiagen社)を使用して単離した。その後、RNAを逆転写した。定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を、SYBR Premix Ex Taq(Tli RNaseH Plus)(オランダのルースデン、ウェストバーグ所在)を使用して行った。PCR鋳型の供給源は、1本鎖cDNA又は精製されたDNA標準物のいずれかであった。所望するcDNAを増幅するために使用したプライマー配列は以下のとおりであった:ウシHPRTフォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐AGTTTGGAAATACCTGGCG‐3’及び5’‐AGTCTTTAGGCTCGTAGTGC‐3’;ウシインターロイキン(IL)‐6フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐TGGTGATGACTTCTGCTTTCC‐3’及び5’‐TGCCAGTGTCTCCTTGC‐3’;ウシシクロオキシゲナーゼ(COX)2フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐GTCTGATGATGTATGCCACC‐3’及び5’‐ACGTAGTCTTCAATCACAATCT‐3’;ウシ誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐GGCAAGCACCACATTGAGA‐3’及び5’‐TGCGGCTGGATTTCGGA‐3’;ウシアグリカン(AGG)フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐TGCCTTTGACGTGAGC‐3’及び5’‐GCATTGTTGTTGACAAACT‐3’;ウシII型コラーゲン(COL2)フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐CTGCGTCTACCCCAAC‐3’及び5’‐GGGTGCAATGTCAATGAT‐3’;ウシメタロプロテイナーゼ(MMP)‐3フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐TCTATGAAGGAGAAGCTGACATAAT‐3’及び5’‐TTCATGGGCAGCAACAAG‐3’;トロンボスポンジンモチーフを有するウシAディスインテグリン及びメタロプロテアーゼ(ADAMTS)4フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐CTTTCAATGTCCCACAGGC‐3’及び5’‐CAGGAACGGAAGCGGGTA‐3’;ウシADAMTS 5フォワードプライマー及びリバースプライマー:5’‐GACACCCTGGGAATGGCA‐3’及び5’‐CACAGAACTTGGAATCGTCA‐3’。
増幅は、分光蛍光分析用サーマルサイクラ(LightCycler 480、ベルギーのフィルフォルデ所在のロッシュ・ダイアグノスティック社)を用いて行った。mRNAレベルを標準化するために、内部対照としてHPRT(ハウスキーピング遺伝子)を増幅した。遺伝子発現を、IL‐6、COX2、iNOS、AGG、COL2、MMP‐3、ADAMTS4、ADAMTS5のcDNAのコピー数と、HPRTのcDNAのコピー数との比を計算することにより正規化した。
結果は、対照と比較した増分の平均百分率として表した。統計学的有意性はt検定を使用して評価した。差異はp<0.05で統計学的に有意であると考えた。以下の表は、化合物を組み合わせて得られた結果、及び観察された相乗効果を詳細に示す。
考察
組み合わせによる結果は、各化合物の相加効果よりも優れていた。それら化合物が、炎症が存在する場合に異化作用を増大させ、同化作用を減少させる関連する異なる代謝経路に対して作用するからであるというのがその説明である。従って、本発明者らの非限定的な仮説は、クルクミンがIL‐1βにより誘導される(コラーゲン及び緑茶によってもまた誘導される)炎症を阻害するというものである。炎症が阻害されると、異化作用が減少し、コラーゲン及び緑茶ポリフェノールは同化作用に対してそれらの正の効果を有し得る。関節症が悪循環である(炎症が異化作用を誘導し、異化作用が炎症を誘導する等)と考えると、異化作用が減少する(同化作用が増加する)と炎症が軽減し、悪循環から回復する。
組み合わせによる結果は、各化合物の相加効果よりも優れていた。それら化合物が、炎症が存在する場合に異化作用を増大させ、同化作用を減少させる関連する異なる代謝経路に対して作用するからであるというのがその説明である。従って、本発明者らの非限定的な仮説は、クルクミンがIL‐1βにより誘導される(コラーゲン及び緑茶によってもまた誘導される)炎症を阻害するというものである。炎症が阻害されると、異化作用が減少し、コラーゲン及び緑茶ポリフェノールは同化作用に対してそれらの正の効果を有し得る。関節症が悪循環である(炎症が異化作用を誘導し、異化作用が炎症を誘導する等)と考えると、異化作用が減少する(同化作用が増加する)と炎症が軽減し、悪循環から回復する。
更に、一般的には、健康な細胞では異化作用と同化作用との間で常にバランスがとられている。本発明者らは、上記組み合わせが(IL‐1βによる炎症を誘導することなく)健康な細胞の代謝に対して正の効果を有し得ることを観察した。関節症の症例において、又は関節症の以前に、まだ良好な健康状態にある細胞を本発明者らの組み合わせによって保護できるため、これは非常に興味深い。
他の実施態様
1.骨関節炎の予防及び/又は治療に使用するための、緑茶ポリフェノールと共に、並びにグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせと共にクルクミノイドを含む、組成物。
2.前記予防及び/又は治療は、ヒト、又はネコ、イヌ若しくはウマ等のペットコンパニオンのためのものである、実施態様1記載の組成物。
3.前記グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは、加水分解コラーゲンである、実施態様1又は2記載の組成物。
4.前記クルクミノイドはクルクミンである、実施態様1〜3いずれか記載の組成物。
5.食料品の形態である、実施態様1〜4いずれか記載の組成物。
6.前記クルクミノイドは、乾燥重量基準で約0.005%〜1.1%の量で存在する、実施態様1〜5いずれか記載の組成物。
7.前記緑茶ポリフェノールは、乾燥重量基準で約0.01%〜1.1%の量で存在する、実施態様1〜6いずれか記載の組成物。
8.前記グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは、乾燥重量基準で約0.5%〜10%の量で存在する、実施態様1〜7いずれか記載の組成物。
9.前記クルクミノイドはクルクミンであり、乾燥重量基準で約0.005%〜0.15%の量で存在する、実施態様1〜8いずれか記載の組成物。
10.哺乳動物において骨関節炎を予防又は治療する方法であって、
前記方法は、緑茶ポリフェノールと共に、並びにグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせと共にクルクミノイドを含む組成物を、前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
11.前記哺乳動物は、ヒト、又はネコ、イヌ若しくはウマ等のペットコンパニオンである、実施態様10記載の方法。
12.前記グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは、加水分解コラーゲンである、実施態様10又は11記載の方法。
13.前記クルクミノイドはクルクミンである、実施態様10〜12いずれか記載の方法。
14.前記組成物は食料品の形態である、実施態様10〜13いずれか記載の方法。
15.前記クルクミノイドは、乾燥重量基準で約0.005%〜1.1%の量で存在する、実施態様10〜14いずれか記載の方法。
16.前記緑茶ポリフェノールは、乾燥重量基準で約0.01%〜1.1%の量で存在する、実施態様10〜15いずれか記載の方法。
17.前記グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは、乾燥重量基準で約0.5%〜10%の量で存在する、実施態様10〜16いずれか記載の方法。
18.前記クルクミノイドはクルクミンであり、乾燥重量基準で約0.005%〜0.15%の量で存在する、実施態様10〜17いずれか記載の方法。
19.クルクミノイド、緑茶ポリフェノール、並びにグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせを含む、組成物。
20.前記グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは、加水分解コラーゲンである、実施態様19記載の組成物。
21.前記クルクミノイドはクルクミンである、実施態様19又は20記載の組成物。
22.食料品の形態である、実施態様19〜21いずれか記載の組成物。
23.前記クルクミノイドは、乾燥重量基準で約0.005%〜1.1%の量で存在する、実施態様19〜22いずれか記載の組成物。
24.前記緑茶ポリフェノールは、乾燥重量基準で約0.01%〜1.1%の量で存在する、実施態様19〜23いずれか記載の組成物。
25.前記グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは、乾燥重量基準で約0.5%〜10%の量で存在する、実施態様19〜24いずれか記載の組成物。
26.前記クルクミノイドはクルクミンであり、乾燥重量基準で約0.005%〜0.15%の量で存在する、実施態様19〜25いずれか記載の組成物。
27.実施態様19〜26いずれか記載の組成物の調製のためのプロセスであって、
成分を混合するステップと、任意に、混合物を合成及び投与に適した形態で提示するステップとを含む、プロセス。
28.前記組成物は、噴霧、コーティング又はデンプンポケットマトリクス(starch pocket matrix)の形態で前記混合物に添加される、実施態様27記載のプロセス。
29.薬剤中で使用するための、実施態様19〜26いずれか記載の組成物。
他の実施態様
1.骨関節炎の予防及び/又は治療に使用するための、緑茶ポリフェノールと共に、並びにグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせと共にクルクミノイドを含む、組成物。
2.前記予防及び/又は治療は、ヒト、又はネコ、イヌ若しくはウマ等のペットコンパニオンのためのものである、実施態様1記載の組成物。
3.前記グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは、加水分解コラーゲンである、実施態様1又は2記載の組成物。
4.前記クルクミノイドはクルクミンである、実施態様1〜3いずれか記載の組成物。
5.食料品の形態である、実施態様1〜4いずれか記載の組成物。
6.前記クルクミノイドは、乾燥重量基準で約0.005%〜1.1%の量で存在する、実施態様1〜5いずれか記載の組成物。
7.前記緑茶ポリフェノールは、乾燥重量基準で約0.01%〜1.1%の量で存在する、実施態様1〜6いずれか記載の組成物。
8.前記グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは、乾燥重量基準で約0.5%〜10%の量で存在する、実施態様1〜7いずれか記載の組成物。
9.前記クルクミノイドはクルクミンであり、乾燥重量基準で約0.005%〜0.15%の量で存在する、実施態様1〜8いずれか記載の組成物。
10.哺乳動物において骨関節炎を予防又は治療する方法であって、
前記方法は、緑茶ポリフェノールと共に、並びにグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせと共にクルクミノイドを含む組成物を、前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
11.前記哺乳動物は、ヒト、又はネコ、イヌ若しくはウマ等のペットコンパニオンである、実施態様10記載の方法。
12.前記グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは、加水分解コラーゲンである、実施態様10又は11記載の方法。
13.前記クルクミノイドはクルクミンである、実施態様10〜12いずれか記載の方法。
14.前記組成物は食料品の形態である、実施態様10〜13いずれか記載の方法。
15.前記クルクミノイドは、乾燥重量基準で約0.005%〜1.1%の量で存在する、実施態様10〜14いずれか記載の方法。
16.前記緑茶ポリフェノールは、乾燥重量基準で約0.01%〜1.1%の量で存在する、実施態様10〜15いずれか記載の方法。
17.前記グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは、乾燥重量基準で約0.5%〜10%の量で存在する、実施態様10〜16いずれか記載の方法。
18.前記クルクミノイドはクルクミンであり、乾燥重量基準で約0.005%〜0.15%の量で存在する、実施態様10〜17いずれか記載の方法。
19.クルクミノイド、緑茶ポリフェノール、並びにグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせを含む、組成物。
20.前記グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは、加水分解コラーゲンである、実施態様19記載の組成物。
21.前記クルクミノイドはクルクミンである、実施態様19又は20記載の組成物。
22.食料品の形態である、実施態様19〜21いずれか記載の組成物。
23.前記クルクミノイドは、乾燥重量基準で約0.005%〜1.1%の量で存在する、実施態様19〜22いずれか記載の組成物。
24.前記緑茶ポリフェノールは、乾燥重量基準で約0.01%〜1.1%の量で存在する、実施態様19〜23いずれか記載の組成物。
25.前記グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組み合わせは、乾燥重量基準で約0.5%〜10%の量で存在する、実施態様19〜24いずれか記載の組成物。
26.前記クルクミノイドはクルクミンであり、乾燥重量基準で約0.005%〜0.15%の量で存在する、実施態様19〜25いずれか記載の組成物。
27.実施態様19〜26いずれか記載の組成物の調製のためのプロセスであって、
成分を混合するステップと、任意に、混合物を合成及び投与に適した形態で提示するステップとを含む、プロセス。
28.前記組成物は、噴霧、コーティング又はデンプンポケットマトリクス(starch pocket matrix)の形態で前記混合物に添加される、実施態様27記載のプロセス。
29.薬剤中で使用するための、実施態様19〜26いずれか記載の組成物。
Claims (10)
- 骨関節炎の予防及び/又は治療に使用するための、クルクミノイドと、緑茶ポリフェノールと、グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組合せとを含む組成物。
- 前記予防及び/又は治療は、ヒト、又コンパニオンアニマルのためのものである、請求項1記載の組成物。
- 前記グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組合せは、加水分解コラーゲンである、請求項1又は2記載の組成物。
- 前記クルクミノイドはクルクミンである、請求項1〜3いずれか1項記載の組成物。
- 食料品の形態である、請求項1〜4いずれか1項記載の組成物。
- 前記クルクミノイドは、乾燥重量基準で0.005%〜1.1%の量で存在する、請求項1〜5いずれか1項記載の組成物。
- 前記緑茶ポリフェノールは、乾燥重量基準で0.01%〜1.1%の量で存在する、請求項1〜6いずれか1項記載の組成物。
- 前記グリシン、プロリン及びヒドロキシプロリンの組合せは、乾燥重量基準で0.5%〜10%の量で存在する、請求項1〜7いずれか1項記載の組成物。
- 前記クルクミノイドはクルクミンであり、乾燥重量基準で0.005%〜0.15%の量で存在する、請求項1〜8いずれか1項記載の組成物。
- 哺乳動物(ヒトを除く)において骨関節炎を予防又は治療する方法であって、
前記方法は、請求項1−9のいずれかに記載の組成物を、前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
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