JP2019123685A - プロテオグリカン含有軟骨エキスと糖アルコールを含有する錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】プロテオグリカン含有軟骨エキスを２０質量％以上と糖アルコールを含有する打錠成形錠剤を提供することを課題とする。【解決手段】プロテオグリカン含有軟骨エキスを２０質量％以上と糖アルコール６０質量％以上を含有する複合粒子からなる粉末を打錠成形することによりプロテオグリカン含有軟骨エキスを２０質量％以上、糖アルコールを６０質量％以上含有する錠剤を得ることができる。【選択図】図１

Description

本発明は、プロテオグリカン含有軟骨エキスを高含有する錠剤に関する。

プロテオグリカン含有軟骨エキスは、コア蛋白質のアミノ酸であるセリンと糖質のキシロース←ガラクトース←ガラクトース←グルクロン酸が結合しコンドロイチン硫酸などの２糖単位で連続する多糖体が複数本結合した化合物である。このプロテオグリカン含有軟骨エキスは、神経系や免疫系などと共に高等多細胞動物にしか存在しない組織であり、プロテオグリカン含有軟骨エキスが多細胞動物以外で認められることは無い。プロテオグリカン含有軟骨エキスは生体内で、コア蛋白質がさらにヒアルロン酸に結合した構造で存在することも知られており、その分子量は、数万〜数千万と大きい。
近年プロテオグリカン含有軟骨エキスの臨床的効果が注目されている。
代表的な作用としては、表皮角化細胞の活性化（特許文献１）、関節機能改善作用（特許文献２）、脂質代謝改善作用（特許文献３）、変形性関節症予防・治療作用（特許文献４）などを例示できる。

プロテオグリカン含有軟骨エキスは、上記の通り多細胞生物から抽出することで得ることができる。特にサメやサケ軟骨からの抽出技術が代表的である。特許文献５、６には魚類軟骨から抽出する技術が開示されている。

特許文献３には、経口投与によって脂質代謝が改善されることが記載されているが、経口投与のための製剤を得るには、製剤化が必要である。
しかし、プロテオグリカン含有軟骨エキスは、非常に成形性が悪く、流通に耐えうる錠剤物性（硬度、摩損度）を得るには、成形性を改善するために大量の乳糖や結晶セルロース等の希釈剤が必要であった。加えて、非常に崩壊性が悪いことから、崩壊時間を短縮させるために、大量の崩壊剤や崩壊促進剤の添加も同時に必要であった。その結果、プロテオグリカン含有軟骨エキス含有量の高い錠剤とするためには、希釈剤や崩壊剤等の賦形剤を８０質量％以上と大量に配合する必要があった。このためプロテオグリカン含有軟骨エキスを含有する錠剤には、自ずと配合量に限界があった。また成形できた錠剤であっても、錠剤として必要な硬度に到達しない場合や、あるいは、経時変化による崩壊時間の遅れなどの問題が指摘されていた。

一方、糖アルコールは、アルドースやケトースのカルボニル基が還元されて生成する糖であって、製剤原料としてマルチトール、エリスリトール、キシリトール、マンニトールなどが例示できる。なかでもマルチトール及び／またはエリスリトールは打錠成形した錠剤にしばしば配合されている。
マルチトールは、酵素糖化法によって澱粉からつくられる二糖類のマルトースを原料として高圧下で接触還元して得られる。カルボニル基を持たないために褐変反応が起こらず、耐熱性に優れている。
エリスリトールは、ブドウ糖を発酵させることにより作られる非う蝕性の甘味料であり、カロリーがほとんど無いことからダイエット甘味料として利用されている。また打錠成形錠剤に配合すると、錠剤の崩壊性を促進することから、速崩壊性錠剤の原料として広く配合されている（特許文献７）。
しかしプロテオグリカン含有軟骨エキス高含有製剤に賦形剤として糖アルコールを配合すると、糖アルコールは成形性が悪いため、打錠障害が頻発したり、錠剤に成形できたとしても、適切な硬度が得られないことが指摘されている。

特開２０１７−７９６６号公報 特開２０１７−１４１６４号公報 特開２０１７−６６０９７号公報 国際公開第２０１４／０１７５７０号 国際公開第２０１２／０９９２２４号 国際公開第２０１２／０９９２１６号 国際公開第９８／０２１８５号

プロテオグリカン含有軟骨エキスを高含有する錠剤を打錠成形して製造しようとすると、上記に述べたように、極めて大量の賦形剤を配合する必要があった。また打錠成形が可能であっても、錠剤の崩壊性が低下するなどの問題が生じていた。本発明者らは、プロテオグリカン含有軟骨エキスと糖アルコールを複合体化することで、容易にプロテオグリカン含有軟骨エキスを高含有する錠剤を得られることを見いだした。そしてさらに研究を進めたところ、従来プロテオグリカン含有軟骨エキス高含有製剤の打錠成形には適さないと考えられていた賦形剤であるマルチトール及び／またはエリスリトールを使用してプロテオグリカン含有軟骨エキスと物理的な複合体化を行なうと、得られた複合体は打錠成形性に富んでおり、さらに適度な崩壊性を有することを見いだし、本発明を完成した。
本発明は、プロテオグリカン含有軟骨エキスを２０質量％以上と糖アルコールを含有する打錠成形錠剤を提供することを課題とする。

本発明の主な構成は、次のとおりである。
（１）プロテオグリカン含有軟骨エキスを２０質量％以上、糖アルコールを６０質量％以上含有する錠剤。
（２）糖アルコールがマルチトール及び／またはエリスリトールである（１）に記載の錠剤。
（３）プロテオグリカン含有軟骨エキスを２０質量％以上、マルチトール及び／またはエリスリトールを６０質量％以上含有する複合粒子からなる粉末と賦形剤の混合物を打錠成形することを特徴とするプロテオグリカン含有軟骨エキス含有錠剤の製造方法。
（４）プロテオグリカン含有軟骨エキス２０質量％以上とマルチトール及び／またはエリスリトール６０質量％以上を含有する複合粒子が、プロテオグリカン含有軟骨エキスとマルチトール及び／またはエリスリトールと物理的に結合した状態を有しているものである（３）に記載の錠剤の製造方法。
（５）プロテオグリカン含有軟骨エキス２０質量％以上とマルチトール及び／またはエリスリトール６０質量％以上を含有する複合粒子が、プロテオグリカン含有軟骨エキスとマルチトール及び／またはエリスリトールの混合物を、衝撃、圧縮、せん断の繰り返しにより複合化した粉末である（３）に記載の方法。

本発明により、プロテオグリカン含有軟骨エキス２０質量％以上を含有し、好ましい崩壊性を有する錠剤が提供される。
本発明の錠剤は、従来提供することが困難であったプロテオグリカン含有軟骨エキス２０質量％以上と糖アルコール６０質量％を含有する錠剤となる。

試料１の複合粒子粉末を構成する粒子の、走査型電子顕微鏡による５０倍、５００倍、５０００倍の観察画像、及びプロテオグリカン含有軟骨エキスとマルチトール粉末の混合物の走査型電子顕微鏡による５０倍、５００倍、５０００倍の観察画像である。 試料１の調製で使用したプロテオグリカン含有軟骨エキス粒子及びマルチトール粉末の、走査型電子顕微鏡による５０倍、５００倍、５０００倍の観察画像である。

本発明は、プロテオグリカン含有軟骨エキスを２０質量％以上、糖アルコールを６０質量％以上含有する錠剤に関する。
本発明で用いるプロテオグリカン含有軟骨エキスの由来に特に制限はなく、ほ乳類(ヒト、ウシ、ブタ等)、鳥類(ニワトリ等)、魚類(サメ、鮭等)、甲殻類(カニ、エビ等)等の各種動物由来の中から適宜選択することができる。魚類軟骨から抽出されたものが広く流通しており入手が容易である。プロテオグリカン含有軟骨エキスは上記原料から抽出されたエキス末を指し、プロテオグリカン複合体、プロテオグリカン、II型コラーゲンを含む。例えば、プロテオグリカン複合体８０（プロテオグリカン複合体８０％以上、プロテオグリカン４０％以上、II型コラーゲン４０％以上含有：日本薬品株式会社製）を例示することができる。
また、本発明で用いる糖アルコールは、食品または医薬品原料の基準を満たす粉末であれば良い。糖アルコールの中でも、マルチトール及び／またはエリスリトールが好ましい。
なお、本発明でいう複合粒子または複合体とは、複数のプロテオグリカン含有軟骨エキスと糖アルコールの粒子が物理的な力で結合した状態を呈しているものを言う。

本発明で用いる複合粒子は、上記したプロテオグリカン含有軟骨エキスの粉末と糖アルコールの混合物に衝撃、圧縮、せん断の力を繰り返し作用させて、プロテオグリカン含有軟骨エキス又は糖アルコールの結晶を微小粒子に粉砕するとともに、プロテオグリカン含有軟骨エキス粒子の表面に微小粒子に粉砕された糖アルコールとプロテオグリカン含有軟骨エキスの微小粒子を凝集（複合体化）させる。プロテオグリカン含有軟骨エキスと糖アルコールはプロテオグリカン含有軟骨エキス２０〜４０質量％、糖アルコール８０〜６０質量％の比率で予め混合した後複合体化する。
また、衝撃、圧縮、せん断の繰り返しによって微小粒子を調製しながら同時に複合化する装置は、乾式複合化装置の名称で市販されており、この装置を使用することができる。乾式複合化装置としては、ホソカワミクロン株式会社製の「ノビルタＮＯＢ（製品名）」を例示することができる。ノビルタＮＯＢは、混合容器内でロータが高速回転しながら、原料に衝撃、圧縮、せん断の力を作用させ、原料を微細化し、この微細化粒子の表面形状を加工しながら自動的に複合粒子を製造する装置である（特開２０１０−１８００９９号公報参照）。

プロテオグリカン含有軟骨エキスの粒子からなる粉末と糖アルコール結晶粉末の複合粒子はプロテオグリカン含有軟骨エキス及び／または糖アルコール粒子表面に強く物理的な力で結合した構造を有する複合粒子である。プロテオグリカン含有軟骨エキス及び糖アルコールの複合粒子の構造は、走査型電子顕微鏡で観察すると、プロテオグリカン含有軟骨エキス及び／または糖アルコールが相互に粒子表面に結合している構造を確認することができる。

本発明の錠剤を構成する複合粒子は、上記した乾式複合化装置により調製され、これを篩い分けすることによって所望の粒径を有する粉末あるいは顆粒として得ることができる。
また、通常の造粒法により再度造粒して用いることもできる。
打錠法による製剤の原料とするためには、粒径が１０〜７５０μｍになるように篩い分けして分級し、薬効成分とその他の成分を添加・混合し、打錠して必要な硬度を有する錠剤を得ることができる。

本発明の複合粒子を錠剤とする場合は、必要に応じてセルロースやステアリン酸カルシウムなどの賦形剤や滑沢剤、その他の有効成分（生理活性成分）を添加することもできる。
打錠は、錠剤の製造に用いるロータリー式打錠機など一般的な打錠成形装置であれば良い。なお直径８〜９ｍｍの錠剤の場合、打錠する際の打錠圧は、１０００ｋｇｆ以下が望ましく、このような条件で製造された錠剤は、６．５ｋｇｆ以上の錠剤硬度を示す。さらに、本発明の複合粉末を配合した錠剤は、生産時にキャッピング等の打錠障害が発生しない。

以下、本発明を、試験例を示しながら、さらに具体的に説明する。
＜製剤原末の製造例：プロテオグリカン含有軟骨エキスとマルチトールまたはエリスリトールの複合粒子の製造＞
１．使用原料
プロテオグリカン含有軟骨エキス：プロテオグリカン複合体８０ 平均粒径（メジアン径Ｄ５０）１４５μｍ（日本薬品株式会社）
マルチトール：アマルティＭＲ−５０ 平均粒径（メジアン径Ｄ５０）９９μｍ（三菱商事フードテック株式会社）
エリスリトール：エリスリトール顆粒１００ 平均粒径（メジアン径Ｄ５０）３１８μｍ（マイクロフーズジャパン株式会社）

２．使用装置
ノビルタＮＯＢ−ＭＩＮＩ（ホソカワミクロン株式会社）（実験用装置）

３．製造方法
方法
プロテオグリカン含有軟骨エキスと糖アルコールを下記表１の配合比（％）で粉混合し、この混合物を乾式複合化装置で処理することで、プロテオグリカン含有軟骨エキス粒子表面に、微小粒子からなるプロテオグリカン含有軟骨エキス及び微小粒子からなる糖アルコールが凝集した複合粒子を製造した。
なお、製造装置としてホソカワミクロン株式会社製乾式複合化装置「ノビルタＮＯＢ−ＭＩＮＩ」を使用した。「ノビルタＮＯＢ−ＭＩＮＩ」は、水平円筒状の混合容器内で、ブレードを有するロータが周速４０ｍ／ｓ以上の高速で回転して、衝撃、圧縮、せん断の力が粒子個々に均一に作用するように設計されている。回転数と運転時間の調節により、微粒子化と複合化を同時に進行させることが可能な装置である。本体ケーシングは水冷ジャケット構造になっており、高いエネルギーを加えても品温の上昇を抑制できる。この装置の使用マニュアルに従い、ジャケット温度１５℃、負荷量１６Ｗ・ｍｉｎ／ｇの処理条件で、衝撃、圧縮、せん断を繰り返し、複合粒子を調製した。負荷量とは、処理装置に投入された原料１ｇに加えられたエネルギー量、又は、電力量（Ｗ・ｍｉｎ）を示す。
なお、ここでいう負荷量は、原料にどの程度エネルギーをかけたかの指標となる。

比較のため、プロテオグリカン含有軟骨エキスと糖アルコールを同じ比率で粉混合し、３２メッシュの篩を通過させた粉末を調製した。表２に配合比を示す。

＜１．粉末粒子の構造＞
＜走査型電子顕微鏡による構造観察＞
上記で得られた複合粒子（試料１）を走査型電子顕微鏡Ｓ−３４００（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で観察し、その構造を観察した。図１に試料１のプロテオグリカン含有軟骨エキスとマルチトールの複合粒子の５０倍、５００倍、５０００倍の観察画像を示す。また、構造を評価するために、図２に使用したプロテオグリカン含有軟骨エキスおよびマルチトールの５０倍、５００倍、５０００倍の観察画像を示す。
図１、図２を対比すれば理解できるように、本発明の複合粒子は、微小粒子からなる凝集物の粉末及び微小粒子が相互に粒子表面に結合した構造を有している。一方原料としたプロテオグリカン含有軟骨エキスの粒子は、表面が平滑な状態を呈していた。
試料１の粒子は、プロテオグリカン含有軟骨エキス粒子表面に微小粒子が被覆していることが観察されるが、微小粒子は、複合粒子化処理によって微細に粉砕されたプロテオグリカン含有軟骨エキスとマルチトールであることが確認される。プロテオグリカン含有軟骨エキスの微小粒子の粒子径は１μｍ程度であることから、マイクロレベルで結合していることが予想される。

＜２．プロテオグリカン含有軟骨エキス含有錠剤の製造＞
試料１〜６の粒子及び混合１〜６の混合粉末を用いて錠剤を調製した。
＜錠剤加工適性の評価＞
各試料９９質量％に、滑沢剤としてステアリン酸カルシウムを１質量％添加して、粉混合した後、単発打錠機Ｎ−３０Ｅ（岡田精工株式会社製）で打錠成形した。錠剤形状はφ８ｍｍ、１０Ｒ、２００ｍｇ／錠、打錠圧力は１０００ｋｇｆとした。
得られた錠剤の硬度、崩壊時間及び錠剤の摩損度を測定した。硬度の測定はニュースピードチェッカーＴＳ−７５Ｎ（岡田精工株式会社製）を使用した。崩壊時間は、日本薬局方「崩壊試験方法」に記載された方法に従い、水中における崩壊時間を測定した。また崩壊時間の測定は、製造直後（Ｉｎｉ．）、６０℃で１週間保存後（６０℃１Ｗ）の２回測定した。摩損度は、日本薬局方記載の摩損度試験器を使用し、錠剤２０粒について、毎分２５回転で、１０分間試験を行った。結果を下記表３、表４に示す。

試料１〜６を用いて打錠成形すると、適切な錠剤硬度を有する錠剤を得ることができた。
また、崩壊時間はプロテオグリカン含有軟骨エキスの比率が増大すると（試料３〜５：５０〜８０質量％）崩壊時間が６０分を超える錠剤になることが判明した。
一方、混合１〜６を用いて打錠成形した場合は、混合１以外は成形できなかった。また混合１を用いて成形した錠剤は、成形は可能であったが、摩損度が非常に高く、品質に問題のある錠剤であった。以上の試験から、プロテオグリカン含有軟骨エキスと糖アルコールの複合化粉末は、従来成形困難であったプロテオグリカン含有軟骨エキス高含有錠剤を打錠成形で調製できる物性を有していることがわかった。
また、６０℃１週間の保存後の崩壊試験の結果を考慮すると、打錠適性に加えて好ましい崩壊特性を有するプロテオグリカン含有軟骨エキスの配合量は、４０質量％以下であることが判明した。

参考試験例
従来の技術により製造した、プロテオグリカン含有軟骨エキス２０質量％含有錠剤の配合組成と、錠剤の評価試験を示す。
表５に配合組成を示す。配合組成中の結晶セルロース、部分α化デンプンは、それぞれ希釈剤と崩壊剤の目的で使用を行った。ソルビトール及びエリスリトールは、水溶性が高いため、錠剤中に水を引き込むための崩壊促進剤の目的で使用した。錠剤１は希釈剤と崩壊剤、錠剤２は希釈剤と崩壊促進剤、錠剤３は希釈剤と崩壊剤、崩壊促進剤を主とした配合処方とした。

表の配合組成に従い、原料を３２メッシュで篩過・粉混合を行い、単発打錠機Ｎ−３０Ｅ（岡田精工株式会社製）で打錠成形した。錠剤形状は直径８ｍｍ、１０Ｒ、２００ｍｇ／錠、打錠圧力は１０００ｋｇｆとした。

得られた錠剤の評価結果を下記表６に示す。

錠剤１〜３は、いずれも６０℃１週間の保存で、崩壊時間が６０分を超えるため、崩壊性が好ましくないとの評価であった。結晶セルロースを使用すれば、適度な硬度を有するプロテオグリカン含有軟骨エキス錠剤の成形が可能であったが、崩壊時間が６０分以上と適切な物性を示さなかった。プロテオグリカン含有軟骨エキスと希釈剤に加えて、崩壊時間を早める目的で、崩壊剤、崩壊促進剤、崩壊剤と崩壊促進剤の組み合わせを検討したが、目的の崩壊時間を得ることはできなかった。

従来技術では、プロテオグリカン含有軟骨エキスと糖アルコールでは、必要な錠剤硬度が得られなかったため、これらに加えて、硬度を向上させる結晶セルロース等の希釈剤が必要とされた。しかし、本発明では、プロテオグリカン含有軟骨エキスと糖アルコールを複合化させることで、その成形性を向上させ、結晶セルロースを配合せずとも必要な錠剤硬度が得られた。その結果、プロテオグリカン含有軟骨エキスと糖アルコールを主とした錠剤の成形が可能となり、結果的に短時間での崩壊を実現することを可能とした。

Claims (5)

1. プロテオグリカン含有軟骨エキスを２０質量％以上、糖アルコールを６０質量％以上含有する錠剤。
2. 糖アルコールがマルチトール及び／またはエリスリトールである請求項１に記載の錠剤。
3. プロテオグリカン含有軟骨エキスを２０質量％以上、マルチトール及び／またはエリスリトールを６０質量％以上含有する複合粒子からなる粉末と賦形剤の混合物を打錠成形することを特徴とするプロテオグリカン含有軟骨エキス含有錠剤の製造方法。
4. プロテオグリカン含有軟骨エキス２０質量％以上とマルチトール及び／またはエリスリトール６０質量％以上を含有する複合粒子が、プロテオグリカン含有軟骨エキスとマルチトール及び／またはエリスリトールと物理的に結合した状態を有しているものである請求項３に記載の錠剤の製造方法。
5. プロテオグリカン含有軟骨エキス２０質量％以上とマルチトール及び／またはエリスリトール６０質量％以上を含有する複合粒子が、プロテオグリカン含有軟骨エキスとマルチトール及び／またはエリスリトールの混合物を、衝撃、圧縮、せん断の繰り返しにより複合化した粉末である請求項３に記載の方法。