JP2019122378A - ムスカリン性アセチルコリン受容体の結合剤およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
第1の態様において、本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体ファミリーのGPCRに対して指向されるおよび/または特異的に結合することができる立体構造選択的な結合剤に関する。好ましい実施形態において、上記した立体構造選択的な結合剤は、ムスカリン受容体M2(M2R)に対して指向されるおよび/または特異的に結合することができる。M2Rは、いずれの由来であってもよく、好ましくは哺乳動物由来、具体的にはヒト由来であってもよいことが認識される。
本発明は、特定の実施形態に関して、およびある特定の図面に関して記載されるが、本発明はそれらに限定されることはなく、特許請求の範囲にのみ限定される。特許請求の範囲におけるいかなる参照記号も範囲を限定するものと解釈すべきではない。記載された図面は、単なる図解であって、非限定的なものである。図面において、いくつかの要素のサイズは、誇張されている場合もあるし、図解を目的とし、正しい寸法で描かれたものではない。用語「含む」が本明細書および特許請求の範囲で用いられる場合、それは他の要素または工程を除外しない。単数名詞を参照して定冠詞または不定冠詞、例えば、「1つの(a)」または「1つの(an)」、「その(the)」が用いられる場合、これは、何か他に特別に述べられない限り、その名詞の複数を含む。さらに、本明細書および特許請求の範囲中の用語である第1の、第2の、第3のなどは、同様の要素間を区別するために用いられるのであって、必ずしも連続的な順番または時間的順番を記載するために用いられるわけではない。そのように用いられる用語は、適切な環境下では互換的であり、本明細書に記載される本発明の実施形態は、本明細書で記載されまたは例示される順番以外の順番で操作することも可能であると理解されるべきである。
ムスカリン性アセチルコリン受容体に対する立体構造選択的な結合剤とそれを含む複合体
本発明の第一の態様は、ムスカリン性アセチルコリン受容体ファミリー(mAChR)のGPCRに対して指向されるおよび/または特異的に結合することができる立体構造選択的な結合剤に関する。
FR1−CDR1−FR2−CDR2−FR3−CDR3−FR4(1)
(式中、CDR1は、
a)配列番号31から41、105から112、
b)配列番号31から41、105から112と少なくとも80%のアミノ酸同一性を有するポリペプチド、
c)配列番号31から41、105から112と3つ、2つまたは1つのアミノ酸が異なるポリペプチド
からなる群から選択され、
CDR2は、
a)配列番号53から63、121から128、
b)配列番号53から63、121から128と少なくとも80%のアミノ酸同一性を有するポリペプチド、
c)配列番号53から63、121から128と3つ、2つまたは1つのアミノ酸が異なるポリペプチド
からなる群から選択され、
CDR3は、
a)配列番号75から85、137から144、
b)配列番号75から85、137から144と少なくとも80%のアミノ酸同一性を有するポリペプチド、
c)配列番号75から85、137から144と3つ、2つまたは1つのアミノ酸が異なるポリペプチド
からなる群から選択される)に従う、4つのフレームワーク領域(FR1からFR4)および3つの相補性決定領域(CDR1からCDR3)を含むアミノ酸配列を含む。
FR1−CDR1−FR2−CDR2−FR3−CDR3−FR4(1)
(式中、CDR1は配列番号31であり、CDR2は配列番号53であり、CDR3は配列番号75であり;またはCDR1は配列番号32であり、CDR2は配列番号54であり、CDR3は配列番号76であり;またはCDR1は配列番号33であり、CDR2は配列番号55であり、CDR3は配列番号77であり;またはCDR1は配列番号34であり、CDR2は配列番号56であり、CDR3は配列番号78であり;またはCDR1は配列番号35であり、CDR2は配列番号57であり、CDR3は配列番号79であり;またはCDR1は配列番号36であり、CDR2は配列番号58であり、CDR3は配列番号80であり;またはCDR1は配列番号37であり、CDR2は配列番号59であり、CDR3は配列番号81であり;またはCDR1は配列番号38であり、CDR2は配列番号60であり、CDR3は配列番号82であり;またはCDR1は配列番号39であり、CDR2は配列番号61であり、CDR3は配列番号83であり;またはCDR1は配列番号40であり、CDR2は配列番号62であり、CDR3は配列番号84であり;またはCDR1は配列番号41であり、CDR2は配列番号63であり、CDR3は配列番号85であり;またはCDR1は配列番号105であり、CDR2は配列番号121であり、CDR3は配列番号137であり;またはCDR1は配列番号106であり、CDR2は配列番号122であり、CDR3は配列番号138であり;またはCDR1は配列番号107であり、CDR2は配列番号123であり、CDR3は配列番号139であり;またはCDR1は配列番号108であり、CDR2は配列番号124であり、CDR3は配列番号140であり;CDR1は配列番号109であり、CDR2は配列番号125であり、CDR3は配列番号141であり;またはCDR1は配列番号110であり、CDR2は配列番号126であり、CDR3は配列番号142であり;またはCDR1は配列番号111であり、CDR2は配列番号127であり、CDR3は配列番号143であり;またはCDR1は配列番号112であり、CDR2は配列番号128であり、CDR3は配列番号 144である。)
に従う、4つのフレームワーク領域(FR1からFR4)および3つの相補性決定領域(CDR1からCDR3)を含むアミノ酸配列を含む免疫グロブリン単一可変ドメインを提供する。
立体構造選択的な結合剤、特に免疫グロブリン単一可変ドメインは、いくつかの方法で同定することができ、非限定的な方法で以下にVHHについて例証される。VHHのナイーブもしくは合成ライブラリー(このようなライブラリーの例については、WO9937681、WO0043507、WO0190190、WO03025020およびWO03035694を参照されたい。)は、機能的立体構造でムスカリン受容体に対する立体構造結合剤を含有してもよいが、本発明の好ましい実施形態は、特定の立体構造である受容体(例えば、活性な立体構造状態での受容体に対して指向される抗体を生じさせるようなアゴニストが結合するムスカリン受容体)に固有の立体構造エピトープで動物の免疫系を曝露するために、場合により受容体リガンドに結合されている、機能的立体構造のムスカリン受容体を用いたラクダの免疫化を含む。場合により、特定のリガンドは、化学的架橋によって、対象とする受容体に結合することができる。したがって、本明細書においてさらに記載されるように、このようなVHH配列は、好ましくは、ある種のラクダをムスカリン受容体、好ましくは機能的立体構造状態の受容体で適切に免疫することによって(すなわち、前記受容体に対して指向される免疫応答および/または重鎖抗体を生じさせるように)、前記ラクダからの適切な生物学的試料(例えば、血液試料、またはB細胞の任意の試料)を得ることによって、および前記試料から開始して前記受容体に対して指向されるVHH配列を生じさせることによって、生じることができまたは得ることができる。このような技術は、当業者には明らかである。しかし、所望のVHH配列を得るための別の技術は、適切には、それ自体が知られている任意の適切な技術を用いて、重鎖抗体を発現することができるトランスジェニック哺乳動物を適切に免疫すること(すなわち、機能的立体構造状態のムスカリン受容体に対して指向される免疫応答および/または重鎖抗体を生じさせるように)、前記トランスジェニック哺乳動物からの適切な生物学的試料(例えば、血液試料、またはB細胞の任意の試料)を得ること、次に、前記試料から開始して前記受容体に対して指向されるVHH配列を生じさせることを伴う。例えば、この目的のために、WO02085945とWO04049794に記載されている。重鎖抗体を発現するマウスならびにさらなる方法および技術を用いることができる。
本発明の立体構造選択的な結合剤は、本明細書においてさらに記載されるように、さらに修飾されてもよくおよび/または他の部分を含んでもよい(またはそれと融合され得る。)。修飾の例、ならびに(すなわち、タンパク質骨格上であるが、好ましくは側鎖上のいずれかで)修飾され得る本発明の結合剤内のアミノ酸残基の例、このような修飾を導入するために使用され得る方法および技術、このような修飾の潜在的な使用および利点は、当業者に明らかとなる。例えば、このような修飾は、結合剤中にまたはその上に1つ以上の官能基または部分の導入(例えば、共有連結によって、または別の適切な方法による。)を伴ってもよい。このような官能基およびそれらを導入するための技術の例は、当業者に明らかとなり、一般的に、当該技術分野において言及されている全ての官能基および技術、ならびに医薬タンパク質の修飾に対して、特に抗体または抗体断片(ScFv’および単一ドメイン抗体を含む。)に対して、それ自体が知られている官能基および技術を含むことができ、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第16版、Mack Publishing Co.,Easton、PA(1980)を参照されたい。このような官能基は、例えば、結合剤に直接的に(例えば共有結合で)連結され、または場合により適切なリンカーまたはスペーサーを介して連結されてもよく、同様に、当業者に明確になる。
他の一態様において、本発明は、以上に記載した本発明の立体構造選択的な結合剤のいずれかをコードする核酸配列を含む核酸分子に関する。さらに、本発明はまた、本発明の立体構造選択的な結合剤のいずれかをコードする核酸配列を含む発現ベクター、およびこのような発現ベクターを発現する宿主細胞を想定する。適切な発現系としては、細菌または酵母における構成的および誘導性の発現系、ウイルス発現系、例えば、バキュロウイルス、セムリキ森林ウイルスおよびレンチウイルス、または昆虫もしくは哺乳動物細胞における一過性トランスフェクションが挙げられる。本発明の立体構造選択的な結合剤のクローニングおよび/または発現は、当業者に公知の技術に従って行うことができる。
a)適切な細胞発現系(上記で定義されている。)において、本発明の立体構造選択的な結合剤をコードする核酸を発現させる工程、ならびに場合により
b)前記結合剤を単離および/または精製する工程
を含む。
本明細書に記載されており立体構造選択的な結合剤は、様々な事情および適用において、例えば、限定されないが、(1)結合に応じて、立体構造選択的な結合剤が受容体を特定の立体構造に維持させる、ムスカリン性アセチルコリン受容体、より具体的にはM2Rの捕捉および/または精製のため;(2)立体構造選択的な結合剤と複合体を形成させ、場合によりさらに別の立体構造選択的受容体リガンドに結合させて、ムスカリン性アセチルコリン受容体、より具体的にはM2Rの同時結晶化研究および高分解能構造分析のため;(3)リガンドスクリーニング、および(構造ベースの)創薬のため;(4)治療薬および/または診断薬として、使用され得、これらの全ては、以下にさらに詳細に説明される。
別の態様において、本発明は、上記の立体構造選択的な結合剤のいずれかを利用することによって機能的立体構造のムスカリン性アセチルコリン受容体、より具体的にはM2Rを捕捉および/または精製するための方法を提供する。機能的立体構造の受容体を捕捉および/または精製することは、とりわけそれに続く結晶化、リガンド特徴付けおよび化合物スクリーニング、免疫化を可能にする。
(i)本発明の立体構造選択的な結合剤をムスカリン性アセチルコリン受容体、より具体的にはM2Rを含む溶液と接触させる工程、および
(ii)結合剤をムスカリン性アセチルコリン受容体M2に特異的に結合させ、それによって、ムスカリン性アセチルコリン受容体M2が機能的立体構造で捕捉される工程
を含む。
(i)本発明の固定化された立体構造選択的な結合剤を有する固相支持体に、複数の立体構造でムスカリン性アセチルコリン受容体、より具体的にはM2Rを含有する溶液を提供する工程、および
(ii)結合剤をムスカリン性アセチルコリン受容体M2に特異的に結合させ、それによって、ムスカリン性アセチルコリン受容体M2が機能的立体構造で捕捉される工程、および
(iii)弱く結合したまたは非結合の分子を除去する工程
を含む。
本発明の一態様は、ムスカリン性アセチルコリン受容体、特にM2のX線結晶構造解析における本発明の立体構造選択的な結合剤の有用性、および構造ベースの薬物設計のその応用に関する。当該技術分野において利用可能であるムスカリン性アセチルコリン受容体M2とM3の非活性状態の構造を用いて、薬剤師は、現在、いくつかの活性な治療標的に対するリガンド開発を導くために実験データを有している。しかしながら、インシリコスクリーニングのためのこれらの分解能構造の価値が制限される。一方、例証の問題として、アゴニストが結合した受容体結晶は、ムスカリン性アセチルコリン受容体の活性状態の三次元表現を提供することができる。これらの構造は、リガンド結合とGタンパク質の相互作用部位を接続する立体構造変化の明確化に役立ち、より正確なメカニズムの仮説、最終的に新しい治療法へと導く。リガンドによって活性化されたGPCRに固有の立体構造の柔軟性と、アゴニスト結合受容体によって示されるより大きな不均一性が示されると、このような状態を安定化させることは容易ではない。このような努力は、受容体の活性立体構造状態に特異的である結合剤を添加することによって、アゴニストが結合した受容体の立体構造の安定化から利益を得ることができる。その点で、Gタンパク質様の挙動を示し、アゴニスト結合に関する協同特徴を示す立体構造選択的な結合剤が見出されることは、本発明の特別な利点である。これはまた、創薬の発見を手助けするために大きな利点となる。特に、効力、選択性、または薬物動態パラメータを向上させるために、薬理学的または生物学的活性を有し、化学構造が化学修飾のための出発点として使用されるリード化合物に結合する受容体の構造を取得するための方法は、非常に価値があり、本明細書において提供される。当業者は、本発明の立体構造選択的な結合剤は、結合剤によって誘導される新薬につながる立体構造に関して選択的であるリード化合物を用いて、受容体:結合剤の同時結晶化に特に適しており、それは、この結合剤が、立体構造選択的受容体リガンドの親和性を実施鉄的に増加させることができるためである。
a)本発明の立体構造選択的な結合剤とムスカリン性アセチルコリン受容体M2、および場合により受容体リガンドを用意する工程、および
b)結合剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体M2と場合により受容体リガンドの複合体を形成させる工程、
c)工程b)の前記複合体を結晶化させて、結晶を形成する工程
を含む。
特に、本明細書においてさらに説明される、化合物スクリーニングおよび免疫化を含む本発明の立体構造選択的な結合剤を利用することができる他の用途が想定される。
(i)ムスカリン性アセチルコリン受容体、特にM2Rと、前記受容体に特異的に結合する立体構造選択的な結合剤を含む複合体を用意する工程、および
(ii)試験化合物を用意する工程、および
(iii)複合体において構成されたM2Rに対する試験化合物の選択的結合を評価する工程
を含む。
本発明のさらなる態様は、本発明の治療的有効量の立体構造選択的な結合剤と、医薬として許容される担体、アジュバントまたは希釈剤の少なくとも1つを含む医薬組成物に関する。
本発明のさらに別の態様は、ムスカリン受容体、特にM2Rを標的とする立体構造選択的な結合剤を含むキット、または本発明のムスカリン受容体を標的とする立体構造選択的な結合剤を含む宿主細胞もしくは宿主細胞培養物もしくは膜調製物を含むキットに関する。キットは、緩衝液、分子タグ、ベクター構築物、参照試料物質、および適切な固体支持体などをさらに含んでもよい。このようなキットは、本明細書に記載されている本発明の適用のいずれに有用であり得る。例えば、キットは、化合物スクリーニング適用に有用な試験化合物(のライブラリー)を含んでいてもよい。
M2ムスカリン受容体の発現および精製。ヒトM2ムスカリン受容体遺伝子は、グリコシル化部位を除去し、アミノ末端FLAGタグおよびカルボキシ末端8×Hisタグを追加するように修飾された。さらに、細胞内ループ3の残基233−374を削除した。この領域は、以前には、構造化されていないことが示され(Ichiyamaら、2006)、Gタンパク質結合に必須ではない(Shapiroら、1989)。アミノ末端FLAGエピトープタグとカルボキシ末端8×Hisタグを有するヒトM2ムスカリン性受容体は、BestBacバキュロウイルス系(発現系;Davis、CA)を用いてSf9細胞において発現させた。細胞を4×106細胞/mLの密度で感染させ、次に、2日間、27℃でインキュベートした。受容体を抽出し、M3ムスカリン受容体について以前に記載されている方法(Kruseら、2012)で精製した。簡単に述べると、受容体を、最初にNi−NTAクロマトグラフィー、FLAGアフィニティークロマトグラフィー、次にサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。1μMアトロピンは、全ての緩衝液に含まれた。次に、受容体は、25mMのHEPES pH7.2を含有する緩衝液中の5倍モル過剰のビオチン−NHSエステル(Sigma−Aldrich;St.Louis、MO)で標識された。室温にて30分間のインキュベートおよび氷上で30分間のインキュベーション後、未反応の標識を50mMのTris pH8でクエンチした。蛍光色素−NHSエステルで直接標識した試料を同時に調製した。その後、受容体は、10μMチオトロピウム、10μMイペロキソ、またはリガンドを含まない緩衝液のいずれかを含有する緩衝液中で脱塩された。リガンドを含有しない緩衝液中に溶出された受容体は、室温で20分間、50μMイペロキソマスタード(M2受容体への共有結合を可能にするイペロキソの誘導体)で処理された。次に、試料を濃縮し、分注し、20%(v/v)グリセロールでフラッシュ凍結した。
選択は、立体構造選択前に、M2 Gi模倣ナノボディについて選択の最初の4ラウンド後に残っている酵母から開始された。ラウンド5&6について、酵母は、ビオチン化されたNb9−8にコンジュゲートされた500nMのPE標識されたストレプトアビジン四量体に対するMACSを用いて予め浄化され、Nb9−8に直接結合するクローンを除いた。四量体は、氷上で10分間、PBEM緩衝液中の0.5μMストレプトアビジン−PEとともに、2μMのビオチン化されたNb9−8をプレインキュベートすることによって形成された。次に、酵母は、イペロキソマスタードと反応した1μMのAlexa488標識されたM2受容体を用いて酵母を最初に染色後、500nMストレプトアビジン−PE/Nb9−8四量体を用いて陽性に選択された。MACSを用いた磁気分離は、抗PEマイクロビーズおよびLSカラムを用いて達成された。M2受容体の細胞外のアロステリック/オルソステリック部位で結合するクローンをさらに選択するために、ラウンド7および8について、対抗選択は、2mMのアロステリック/オルソステリックリガンドガラミンの存在下で、イペロキソで占有された1μMのビオチン化M2受容体に対して行われた。その後、ガラミンの非存在下でのM2受容体の陽性選択は、ラウンド7についてはイペロキソとMACSで占有された1μMのビオチン化M2受容体を用いて、およびラウンド8についてはイペロキソマスタードとFACSと反応した1μMのAlexa488標識されたM2受容体を用いて行われた。
酵母ディスプレイによるM2 Gi−模倣ナノボディの立体構造選択
立体構造特異的なGi模倣タンパク質は、M2ムスカリン受容体について同定された(実験の詳細については、上記の「実施例のための方法」の節を参照されたい。)。最初に、ラマは、アゴニストであるイペロキソに結合されたM2受容体を用いて免疫され、ファージディスプレイされた免疫後単一可変ドメイン(VHH)ライブラリーが構築された。β2ARの場合とは異なり、標準的なバイオパニング技術は、立体構造選択的なM2受容体結合ナノボディの同定において成功しなかった。このようなナノボディを特異的に単離するために、本発明者らは、酵母表面ディスプレイを使用して、立体構造選択戦略を用いた。ラマナノボディ変異体の免疫後ライブラリーは、酵母表面上に表示され、アゴニストであるイペロキソで占有されたM2受容体に結合する能力について選択された。選択の4ラウンドは、最初にMACSによって行われ、無関係な膜タンパク質(β2アドレナリン受容体)に対する第1の対抗選択後、アゴニストが結合した受容体を用いてそれぞれのラウンドを選択した。これは、MACSを用いて立体構造選択のいくつかのラウンドに続き、この場合、酵母は、最初に、アンタゴニスト(チオトロピウム)が占有したM2受容体に対して対抗選択され、続いて、アゴニスト(イペロキソ)が占有したM2受容体による陽性選択が行われた。9番目と最終ラウンドの選択については、FACSベースの選択を用いた。酵母は、共有結合したアゴニストであるイペロキソが結合したAlexa647標識されたM2受容体と、チオトロピウムに結合したAlexa488標識されたM2受容体を用いて同時に染色された。Alexa647標識に対してのみ陽性な酵母細胞が精製され、したがって、アゴニストが占有した受容体を優先的に結合している酵母細胞を選択した。全体として選択プロセス中におけるライブラリーの染色は、アゴニストであるイペロキソによって占有されたM2受容体に結合するが、特にラウンド5−9において立体構造選択を適用した後、アンタゴニストであるチオトロピウムに結合したM2受容体に結合しない、ナノボディ変異体の富化を示す(図1)。
放射性リガンド結合アッセイは選択されたナノボディがM2受容体の活性状態を安定化することを確認する
アゴニストが結合したM2受容体を特異的に染色するナノボディ変異体が、M2受容体の活性状態を安定化し得るかどうかを決定するために、結合アッセイを行った。GPCRのアロステリック特性に起因して、受容体の活性立体構造を安定化させる分子はアゴニスト親和性を増加させる。いくつかの立体構造特異的な結合体を単離し、非共有結合したアゴニストであるイペロキソの親和性の増加を誘導するそれらの能力について試験した。これらのうちの1つであるナノボディクローンNb9−8についての結果を図2に示す。さらに、Nb9−8および他の立体構造特異的な結合体は、放射性プローブを置き換えるアゴニスト能力における用量依存的な効果を示した(図2)。Nb9−8が最も強力であり、EC50は約100nMであった。高濃度で、Nb9−8は、ヘテロ三量体Gタンパク質Giの存在下で観察されたものとほぼ同程度に、イペロキソに対するM2受容体の親和性を増強した。
Gi模倣ナノボディはアゴニストが結合したM2受容体の結晶化を促進する
アゴニストに結合したM2受容体を用いた初期の結晶化の試みは成功しなかった。β2−アドレナリン受容体について元々記載されているように(Rosenbaumら、2007)、アミノ末端T4リソザイム(T4L)にM2受容体を融合させることによって、または第3の細胞内ループにT4Lを挿入することによって、いくつかの試みがなされた。これは、安定性タンパク質の非存在下で、細胞内受容体表面の柔軟性に起因して最も可能性が高い。したがって、M2受容体に対するGiタンパク質模倣ナノボディは、活性立体構造のM2受容体の結晶化を可能にするために使用された。
M2 Gi模倣ナノボディNb9−8の結合エピトープ
Nb9−8は、M2R(配列番号153)の細胞内の空洞に結合する。結合エピトープは、以下の要素:TM1とTM2を連結する細胞内ループにおける残基T56とN58の側鎖、TM3のR121、C124とV125の側鎖、TM3とTM4を連結する細胞内ループのP132、V133とR135の側鎖、TM5のY206、I209とS213の側鎖、M6の一部である、S380、V385、T388とI389の側鎖およびR381の主鎖原子、C439とY440の主鎖原子、およびTM7のC443、A445とT446の側鎖で構成されている。
M2 Gi模倣ナノボディNb9−8を用いた機能性ナノボディの選択
M2受容体に対する機能性リガンドを選択するために、上記したMACS選択の最初の4ラウンドから得られたライブラリーは、受容体の細胞外側に結合するナノボディ変異体を同定するために、さらなる選択に供された。最初に、MACS選択の2ラウンドは、M2受容体の存在下で、Nb9−8を集める変異体の能力の選択によって行われ、一方、M2受容体の不存在下で、Nb9−8に結合する変異体についての対抗選択によって行われた。この選択戦略は、M2受容体の活性立体構造を誘導するまたはそれと適合するが、さらに、Nb9−8の活性立体構造とは異なる部位に結合するクローンについて強化する。M2受容体の細胞外側に特異的に結合する変異体をさらに選択するために、ガラミンの不存在下でM2受容体に結合するクローンを陽性選択しながら、アロステリックなムスカリン性リガンドガラミンの存在下でM2受容体に対して、対抗選択を行った。全体として選択プロセスの染色は、M2受容体とNb9−8に同時に結合するナノボディ変異体の富化を示す(図3)。さらに、これらのクローンは、ガラミンの存在に感受性であり、それらが受容体のアロステリック/オルソステリック部位に結合することを示唆する。これらのクローンのいくつかについてアロステリック結合特性を結合アッセイによって測定した(図4)。特徴付けられた変異体のうち、クローンB4(配列番号16)などは、アゴニストの存在下でのみ、放射性リガンドのN−メチルスコポラミンの結合を減少させた。これは、M2受容体のアロステリック部位で結合するクローンの能力と一致した。
Claims (29)
- ムスカリン受容体M2(M2R)に対して指向されるおよび/または特異的に結合することができる立体構造選択的な結合剤。
- 受容体の活性立体構造に選択的である、請求項1に記載の結合剤。
- 受容体の細胞外立体構造エピトープに結合する、請求項1または2のいずれかに記載の結合剤。
- 受容体の細胞内立体構造エピトープに結合する、請求項1または2のいずれかに記載の結合剤。
- 受容体のGタンパク質結合部位を占有する、請求項4に記載の結合剤。
- Gタンパク質模倣物である、請求項1から5のいずれかに記載の結合剤。
- 4つのフレームワーク領域(FR1からFR4)および3つの相補性決定領域(CDR1からCDR3)を含むアミノ酸配列またはその任意の適切な断片を含む、請求項1から6のいずれかに記載の結合剤。
- 免疫グロブリン単一可変ドメインである、請求項1から7のいずれかに記載の結合剤。
- 免疫グロブリン単一可変ドメインが重鎖抗体に由来する、請求項8に記載の結合剤。
- 免疫グロブリン単一可変ドメインがナノボディである、請求項8に記載の結合剤。
- ムスカリン受容体M2Rが、哺乳動物由来、特にヒト由来である、請求項1から9のいずれかに記載の結合剤。
- ポリペプチドに含まれる、請求項1から10のいずれかに記載の結合剤。
- 固体支持体に固定化されている、請求項1から12のいずれかに記載の結合剤。
- ムスカリン受容体M2(M2R)および立体構造選択的なM2R結合剤を含む複合体。
- 少なくとも1種の他の立体構造選択的な受容体リガンドをさらに含む、請求項14に記載の複合体。
- 結晶性である、請求項14または15のいずれかに記載の複合体。
- 請求項14から16のいずれかに記載の複合体を含む組成物。
- 細胞組成物または膜組成物である、請求項17に記載の組成物。
- 請求項1から12のいずれかに記載の結合剤のアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む核酸分子。
- 請求項19に記載の核酸配列を含む宿主細胞。
- (i)ムスカリン受容体M2(M2R)および立体構造選択的なM2R結合剤を含む複合体を用意する工程と、
(ii)試験化合物を用意する工程と、
(iii)複合体に含まれるM2Rに対する試験化合物の選択的結合を評価する工程と
を含む、ムスカリン受容体M2を標的とする立体構造選択的な化合物を同定する方法。 - M2Rが活性立体構造である、請求項21に記載の方法。
- 試験化合物が小分子または生物学的製剤である、請求項21に記載の方法。
- 結晶化するための手段としての、請求項1から12のいずれかに記載の結合剤の使用。
- 化合物スクリーニングおよび創薬のための手段としての、請求項1から12のいずれかに記載の結合剤または請求項14から16のいずれかに記載の複合体の使用。
- 分子を捕捉するおよび/または精製するための手段としての、請求項1から12のいずれかに記載の結合剤または請求項14もしくは15のいずれかに記載の複合体の使用。
- 治療的有効量の請求項1から12のいずれかに記載の立体構造選択的な結合剤と、医薬として許容される担体、アジュバントまたは希釈剤の少なくとも1種とを含む医薬組成物。
- M2Rシグナル伝達活性を調節するための、請求項1から12のいずれかに記載の立体構造選択的な結合剤または請求項27に記載の医薬組成物の使用。
- アルツハイマー病および認識機能障害、疼痛、IBD、神経膠芽細胞腫などのM2R関連疾患の治療において使用するための、請求項1から12のいずれかに記載の立体構造選択的な結合剤または請求項27に記載の医薬組成物。
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