JP2019089799A - トランスチレチン(TTR)関連眼アミロイドーシスのためのsiRNA療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2010年3月29日出願の米国仮出願第61/318,704号、および2010年3月29日出願の米国仮出願第61/318,702号の利益を主張し、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本願は、2011年__________に作成された、________バイトの大きさで、___________.txtと名づけられたテキストファイルとして、電子的に提出された配列表を含む。該配列表は、参照により組み込まれる。
本発明は、dsRNA、およびdsRNAがTTR遺伝子を標的とする、細胞または哺乳動物における、TTR遺伝子の発現を阻害するためのdsRNAを使用する方法を提供する。本発明はまた、TTR遺伝子の発現によって引き起こされる、哺乳動物における、TTRアミロイドーシス等の病態および疾患を治療するための、組成物および方法も提供する。dsRNAは、RNA干渉(RNAi)として知られる過程を通じてmRNAの配列に特異的な分解を導く。
便宜上、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用される、特定の用語および語句の意味を以下に提供する。本明細書の他の部分の用語の用法と、本項で提供されるその定義との間に明らかな相違がある場合、本項の定義が優先される。
[{(対象細胞中のmRNA)−(処理細胞中のmRNA)}/(対象細胞中のmRNA)]・100%
本明細書でより詳細に記載されるように、本発明は、細胞または哺乳動物内、例えば、アミロイドーシスに罹患しているヒトのTTR遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を提供し、該dsRNAは、TTR遺伝子の発現において形成されるmRNAの少なくとも一部に相補的である相補性の領域を有する、アンチセンス鎖を含み、該相補性の領域は、30ヌクレオチド長未満、一般に19〜24ヌクレオチド長であり、該dsRNAは、該TTR遺伝子を発現する細胞と接触すると、例えば、PCRまたは分枝DNA(bDNA)ベースの方法によって、またはウエスタンブロット等によるタンパク質ベースの方法によってアッセイした場合、該TTR遺伝子の発現を少なくとも30%阻害する。TTR遺伝子の発現は、以下の実施例で説明されるようにアッセイによって測定したとき、少なくとも30%軽減され得る。例えば、Hep3B細胞等の細胞培養内のTTR遺伝子の発現は、bDNAまたはTaqManアッセイ等によってTTRのmRNAレベルを測定することによって、またはELISAアッセイ等によってタンパク質レベルを測定することによってアッセイされ得る。本発明のdsRNAは、1以上の単鎖ヌクレオチドオーバーハングをさらに含み得る。
また別の実施形態において、該dsRNAは、安定性を増加させるために化学修飾される。本発明で取り上げられる核酸は、「Current protocols in nucleic acid chemistry」、Beaucage,S.L.et al.(Eds.),John Wiley&Sons,Inc.,New York,NY,USAに記載されるもの等の、当該技術分野において十分確立された方法によって、合成および/または修飾することができ、該文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明において有用であるdsRNA化合物の具体例には、修飾された骨格を含むか、または天然のヌクレオシド間結合を含まないdsRNAが含まれる。本明細書で定義されるように、修飾された骨格を有するdsRNAには、該骨格にリン原子を保持するもの、および該骨格にリン原子を有しないものが含まれる。本明細書の目的上、また当該技術分野において時折言及されるように、それらのヌクレオシド間骨格にリン原子を有しない修飾されたdsRNAも、オリゴヌクレオシドであると見なすことができる。
本発明のdsRNAの別の修飾は、該dsRNAの活性、細胞分布、または細胞取り込みを亢進させる、1つ以上の部分またはコンジュゲートの該dsRNAへの化学的結合を含む。かかる部分には、コレステロール部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acid.Sci.USA,1989,86:6553−6556)、コール酸(Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1994,4:1053−1060)、チオエーテル、例えば、ベリル−S−トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660:306−309、Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1993,3:2765−2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20:533−538)、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオールもしくはウンデシル残基(Saison−Behmoaras et al.,EMBO J,1991,10:1111−1118、Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259:327−330、Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75:49−54)、リン脂質、例えば、ジ−ヘキサデシル−rac−グリセロールもしくはトリエチル−アンモニウム1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−Hホスホネート(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651−3654、Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18:3777−3783)、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides&Nucleotides,1995,14:969−973)、またはアダマンタン酢酸(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651−3654)、パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264:229−237)、またはオクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ−カルボニルオキシコレステロール部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277:923−937)等の脂質部分が含まれるが、これらに限定されない。
別の態様では、TTRのdsRNA分子が、DNAもしくはRNAベクターに挿入された転写単位から発現される(例えばCouture,A,et al.,TIG.(1996),12:5−10、Skillern,Aらの国際PCT公開WO第00/22113号、Conradの国際PCT公開WO第00/22114号、およびConradの米国特許第6,054,299号を参照されたい)。これらの導入遺伝子は、線状構築物、環状プラスミド、またはウイルスベクターとして導入することができ、宿主ゲノムに統合される導入遺伝子として導入されて、受け継がれ得る。また、導入遺伝子は、染色体外プラスミドとして受け継がれるのを可能にするように、構築することもできる(Gassmann,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92:1292)。
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるdsRNAと、薬剤として許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。該dsRNAを含有する医薬組成物は、TTRの発現によって媒介される病理過程等の、TTR遺伝子の発現もしくは活性に関連する疾患もしくは障害の治療に有用である。かかる医薬組成物は、送達様式に基づいて製剤化される。一例は、眼への直接送達用に製剤化される組成物である。別の例は、非経口投与を介して、例えば、静脈(IV)送達による全身投与用に製剤化される組成物である。別の例は、例えば、持続ポンプ注入等による脳への注入によって、脳実質への直接送達用に製剤化される組成物である。
本発明はまた、本発明で取り上げられるdsRNA化合物を含む医薬組成物および製剤も含む。本発明の医薬組成物は、局所的または全身的な処置が所望されるか、および処置される範囲に依存して、多くの方法で投与することができる。投与は、局所的、噴霧器によってを含む、例えば、粉末もしくは噴霧剤の吸入もしくは吹送による経肺、気管内、鼻腔内、表皮および経皮、経口もしくは非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腔内、もしくは筋肉内注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、実質内、くも膜下腔内、もしくは脳室内投与が含まれる。
siRNAは、本明細書に記載されるコレステロールおよびビタミンE等のリガンドにコンジュゲートされ得る。他のコンジュゲートは、当業者に公知の類似の方法によってオリゴヌクレオチドに結合することができることが理解され、そのような方法は、米国公開第2005/0107325号、第2005/0164235号、第2005/0256069号、および第2008/0108801号に見いだされ得、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
薬物の製剤化用に研究されて、使用されているマイクロエマルジョンの他に、組織立った多くの界面活性剤の構造がある。これらには、単層、ミセル、二重層、および小胞が含まれる。リポソーム等の小胞は、薬物送達の観点からの、それらが提示する特異性および作用の持続時間から、大きな関心を集めている。本発明において使用される、「リポソーム」という用語は、球状の1つまたは複数の二重層に配置された両親媒性脂質の小胞を意味する。
一実施形態において、本発明で取り上げられるTTRのdsRNAは、脂質製剤中に完全にカプセル化されて、SPLP、pSPLP、SNALP、または他の核酸脂質粒子を形成する。本明細書で使用される、「SNALP」という用語は、SPLPを含む安定な核酸脂質粒子を指す。本明細書で使用される、「SPLP」という用語は、脂質小胞内にカプセル化されたプラスミドDNAを含む核酸脂質粒子を指す。SNALPおよびSPLPは、典型的には、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、および粒子の凝集を阻止する脂質(例えば、PEG脂質コンジュゲート)を含有する。SNALPおよびSPLPは、静脈内(i.v.)注射後に長時間の循環寿命を呈し、遠位の部位(例えば、投与部位から物理的に離れた部位)に蓄積するため、全身適用に非常に有用である。SPLPには、「pSPLP」が含まれ、これには、PCT公開WO第00/03683号に記載されるカプセル化された縮合剤と核酸との複合体が含まれる。本発明の粒子は、典型的には約50nm〜約150nm、より典型的には約60nm〜約130nm、より典型的には約70nm〜約110nm、最も典型的には約70〜約90nmの平均直径を有し、実質的に無毒である。さらに、該核酸は、本発明の核酸脂質粒子中に存在する場合、水溶液中でヌクレアーゼによる分解に抵抗性である。核酸脂質粒子およびその調製方法は、例えば、米国特許第5,976,567号、第5,981,501号、第6,534,484号、第6,586,410号、第6,815,432号、およびPCT公開WO第96/40964号に開示されている。
一実施形態において、脂質様(lipidoid)ND98−4HCl(MW1487)(式1)、コレステロール(Sigma−Aldrich)、およびPEG−Ceramide C16(Avanti Polar Lipids)を使用して、脂質siRNAナノ粒子(すなわち、LNP01粒子)を調製することができる。それぞれエタノール中の原液を、ND98、133mg/mL;コレステロール、25mg/mL、PEG−Ceramide C16、100mg/mLのように調製することができる。次いで、ND98、コレステロール、およびPEG−Ceramide C16の原液を、例えば、42:48:10のモル比に混合することができる。混合された脂質溶液は、最終エタノール濃度が約35〜45%、および最終酢酸ナトリウム濃度が約100〜300mMになるように、(例えば、酢酸ナトリウム(pH5)中の)siRNA水溶液と混合することができる。脂質siRNAナノ粒子は、典型的には、混合時に自然発生的に形成される。所望の粒径分布に依存して、得られたナノ粒子混合物は、例えば、Lipex Extruder(Northern Lipids,Inc)等のサーモバレル押出機(thermobarrel extruder)を使用して、ポリカーボネート膜(例えば、100nmカットオフ)を通して押し出すことができる。場合によっては、押出ステップは割愛されてもよい。エタノール除去および同時の緩衝液交換は、例えば、透析または接線流濾過によって達成することができる。緩衝液は、例えば、約pH7、例えば、約pH6.9、約pH7.0、約pH7.1、約pH7.2、約pH7.3、または約pH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)と交換することができる。
本発明の組成物は、エマルジョンとして調製および製剤化することができる。エマルジョンは、典型的には、1つの液体が、通常直径0.1μmを超える液滴の形態の別の液体中に分散された多相系である(Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199、Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Volume 1,p.245、Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 2,p.335、Higuchi et al.,in Remington′s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301)。エマルジョンは、しばしば、互いに密接に混合および分散される、2つの非混合性の液相を含む二相系である。一般に、エマルジョンは、油中水(w/o)型または水中油(o/w)型のいずれかの種類であり得る。水相が、大部分を占める油相中に微細に分割されて、微小液滴として分散される場合、得られる組成物は、油中水(w/o)型エマルジョンと称される。あるいは、油相が、大部分を占める水相中に微細に分割されて、微小液滴として分散される場合、得られる組成物は、水中油(o/w)型エマルジョンと称される。エマルジョンは、分散相に加えてさらなる構成成分と、水相または油相のいずれか中の溶液として、またはそれ自体別個の相として存在し得る、活性薬物とを含有することができる。また、乳化剤、安定剤、染料、および抗酸化剤等の医薬用賦形剤が、必要に応じてエマルジョン中に存在してもよい。また、医薬用エマルジョンは、例えば、油中水中油(o/w/o)型および水中油中水(w/o/w)型エマルジョンの場合等の、2つを超える相を含む、多重エマルジョンであってもよい。このような複合製剤は、しばしば、単純な二元エマルジョンは提供しない、特定の利点を提供する。o/w型エマルジョンの個々の油滴が小さな水滴を囲む多重エマルジョンは、w/o/w型エマルジョンを構成する。同様に、油の連続相中で安定化された水の小球内に囲まれた油滴の系は、o/w/o型エマルジョンを提供する。
一実施形態において、本発明は、核酸、特にdsRNAの、動物の皮膚への効率的な送達を達成させるために、種々の浸透促進剤を用いる。ほとんどの薬物は、イオン化および非イオン化の両方の形態で溶液中に存在する。しかしながら、通常脂溶性または親油性の薬物のみが、容易に細胞膜を横断する。横断される膜が浸透促進剤で処理されている場合、非親油性薬物でさえも、細胞膜を横断し得ることが発見されている。非親油性薬物の細胞膜を横断する拡散の補助に加えて、浸透促進剤は、親油性薬物の透過性も亢進する。
また、本発明の特定の組成物には、製剤中に担体化合物が組み込まれる。本明細書で使用される、「担体化合物」または「担体」は、不活性(すなわち、それ自体生物活性を有さない)であるが、例えば、生物活性のある核酸の分解、または循環からのその除去の促進によって、生物活性を有する核酸の生物学的利用能を減少させるインビボ過程によって、核酸として認識される、核酸、またはその類似体を指すことができる。核酸と担体化合物との同時投与は、典型的には後者の物質を過剰に伴い、おそらく共通の受容体に対する担体化合物と核酸との間の競合により、肝臓、腎臓、または他の循環外の貯蔵所で回収される核酸の量の著しい減少をもたらし得る。例えば、肝組織中の部分的ホスホロチオエートdsRNAの回収は、それがポリイノシン酸、硫酸デキストラン、ポリシチジン酸(polycytidic acid)、または4′−アセトアミド−4イソチオシアノ−スチルベン−2,2′−ジスルホン酸と同時投与される場合、減少され得る(Miyao et al.,DsRNA Res.Dev.,1995,5,115−121、Takakura et al.,DsRNA & Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177−183)。
担体化合物とは対照的に、「医薬用担体」または「賦形剤」は、1つ以上の核酸を動物に送達するための、薬剤として許容される溶媒、懸濁剤、または任意の他の薬理学的に不活性な媒体である。賦形剤は液体または固体であり得、核酸および所定の医薬組成物の他の構成成分と組み合わされた時に、所望の用量、軟度等を提供するように、計画された投与の様態を念頭において選択される。典型的な医薬用担体には、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、充填剤(例えば、ラクトースおよび他の糖、微結晶性セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート、またはリン酸水素カルシウム等)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、硬化植物油、コーンスターチ、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、崩壊剤(例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等)、ならびに湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等)が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、医薬組成物中に従来認められる他の補助的な構成成分を、それらの当該技術分野において確立された使用量レベルで、さらに含有することができる。したがって、例えば、本組成物は、さらに、例えば、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔薬、または抗炎症薬等の、適合性の、薬剤として活性な材料を含有してもよく、あるいは、染料、香味剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤、および安定剤等の、本発明の組成物の種々の剤形に物理的に製剤化するために有用な、さらなる材料を含有してもよい。しかし、かかる材料は、添加された時に、本発明の組成物の構成成分の生物活性を過度に妨げてはならない。該製剤を滅菌し、所望される場合、補助的な薬剤、例えば、該製剤の1つまたは複数の核酸と有害に相互作用しない滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液、着色物質、香味物質、および/または芳香物質等と混合してもよい。
本発明は、特に、TTR関連眼アミロイドーシスの治療のための、TTRを標的とするdsRNAの使用に関する。本発明は、これは、TTR関連眼アミロイドーシスの治療、予防、または管理を必要とする患者に、治療上または予防上有効量のAD−18324を、該患者の網膜に投与することによって、TTR関連眼アミロイドーシスの治療、予防、または管理する方法を特徴とする。一実施形態において、本方法は、TTR関連眼アミロイドーシスに罹患している、またはTTR関連眼アミロイドーシスを発症する危険性があると診断されるヒトを特定し、該ヒトに、治療上もしくは予防上有効量のAD−18324を該ヒトの網膜に投与することによって、ヒトを治療することを含む。本発明はまた、AD−18324またはAD−18534であるdsRNAを網膜上皮細胞に導入し、TTR遺伝子のmRNA転写物の分解を得るために十分な時間、前述のステップにおいて産生された細胞を維持し、それによって、細胞内のTTR遺伝子の発現を阻害することによって、TTR関連眼アミロイドーシスに罹患しているヒトを治療する方法も含む。幾つかの実施形態において、本発明のTTRのsiRNAは、トランスチレチン(TTR)関連の家族性アミロイド多発性神経障害(FAP)患者、ならびに硝子体混濁および緑内障等の眼症状発現の治療の方法において使用される。網膜色素上皮(RPE)によって合成されたアミロイド生成性トランスチレチン(ATTR)が、眼アミロイドーシスの進行において重要な役割を果たすことを当業者により理解されよう。RPE細胞を軽減させ、ガラス体中のアミロイドの沈着の進行を妨げ、これにより、RPE中のATTRの発現の効果的な抑制を示す、汎網膜レーザー光凝固術が、眼アミロイドーシスの新規の療法になり得ることを、前述の研究は、示している(例えば、Kawaji,T.,et al.,Ophthalmology(2010)117:552−555)。本明細書に開示されるTTRのsiRNAのいずれかの投与は、例えば、眼アミロイドーシス等のTTR関連FAPの眼症状発現の治療に使用することができる。dsRNAは、眼等の特定の組織を標的とする様式で送達することができる。眼への送達の様式は、眼球後方、皮下瞼、結膜下、眼球鞘下、前房、または硝子体注射(または内部注射もしくは注入)を含む。眼送達用の特定の製剤には、点眼剤または軟膏が含まれる。
さらに別の態様において、本発明は、哺乳動物における、TTR遺伝子の発現を阻害するための方法を提供する。該方法は、標的TTR遺伝子の発現が停止されるように、本発明で取り上げられる組成物を該哺乳動物に投与することを含む。
試薬の供給源
試薬の供給源が本明細書に具体的に与えられていない場合、かかる試薬は、分子生物学の用途に標準的な質/純度で、分子生物学用の試薬の任意の供給業者から得ることができる。
Expedite 8909合成機(Applied Biosystems、Applera Deutschland GmbH、Darmstadt,Germany)、および固体支持体として制御細孔ガラス(CPG、500Å、Proligo Biochemie GmbH(Hamburg,Germany))を使用して、1μモルの規模で固相合成によって単鎖RNAを生成した。RNAおよび2′−O−メチルヌクレオチドを含有するRNAを、対応するホスホラミダイトおよび2′−O−メチルホスホラミダイト(Proligo Biochemie GmbH(Hamburg,Germany))をそれぞれ用いて、固相合成によって生成した。これらの構成要素を、Current protocols in nucleic acid chemistry,Beaucage,S.L.et al.(Edrs.),John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,USAに記載されるような、標準的なヌクレオシドホスホラミダイト化学反応を用いて、オリゴリボヌクレオチド鎖の配列内の選択された部位に組み込んだ。ヨウ素酸化剤溶液を、アセトニトリル(1%)中のBeaucage試薬(Chruachem Ltd(Glasgow,UK))の溶液と置き換えて、ホスホロチオエート結合を導入した。さらなる補助試薬をMallinckrodt Baker(Griesheim,Germany)から入手した。
ジエチル−2−アザブタン−1,4−ジカルボキシレートAA
転写物
siRNA設計は、ヒト(記号TTR)およびラット(記号Ttr)からの遺伝子トランスチレチンを標的とするsiRNAを同定するように行われた。該設計は、NCBI Refseq収集からのTTRの転写物NM_000371.2(配列番号1329)(ヒト)およびNM_012681.1(配列番号1330)(ラット)を使用した。それらのそれぞれのTTR遺伝子に100%同一性がある、siRNA二重鎖を設計した。
全ての可能な19塩基(mer)の予測された特異性を、それぞれの配列に対して決定した。TTRのsiRNAを、FASTAアルゴリズムを用いて、ヒトおよびラットのトランスクリプトーム(NCBI Refseqセット内のNM_およびXM_の記録のセットとして定義される)に対する包括的検索において使用した。次いで、Pythonスクリプト「オフターゲットFasta.py」を使用して、整列を解析し、siRNAと任意の潜在的「オフターゲット」転写物との間のミスマッチの位置および数に基づいてスコアを得た。該オフターゲットスコアは、分子の5′末端から2〜9位での、siRNAの「播種」領域の差異を強調するように重み付けする。該オフターゲットスコアは、以下のとおり算出される。オリゴと転写物との間のミスマッチに、ペナルティーを課す。オリゴの2〜9位での、播種領域のミスマッチには、2.8のペナルティーを課し、推定切断部位10および11のミスマッチには、1.2のペナルティーを課し、12〜19位でのミスマッチには、1のペナルティーを課す。1位でのミスマッチは、考慮されない。次いで、それぞれのオリゴ転写物対のオフターゲットスコアが、ミスマッチのペナルティーを合計することによって計算される。次いで、全てのオリゴ転写物対からの最小オフターゲットスコアを決定し、オリゴのその後の分類に使用する。両方のsiRNA鎖を、算出したスコアに従って、特異性のカテゴリーに割り当てた。3を超えるスコアは、高度の特異性があり、3に等しいスコアは、特異性があり、2.2〜2.8のスコアは、中程度の特異性があると見なす。どのオリゴが合成されるべきか選択するときに、アンチセンス鎖のオフターゲットスコアを、降順に並べ、ヒトからの最良の144個(最小オフターゲットスコア)オリゴ対、およびラットからの最良の26個の対を選択した。
ヒトTTRに由来する合計140個のセンスおよび140個のアンチセンスのsiRNAオリゴを合成し、二重鎖に形成した。ラットTTRに由来する合計26個のセンスおよび26個のアンチセンスのsiRNAオリゴを合成し、二重鎖に形成した。二重鎖を、表2〜4(ヒトTTR)および表5〜7(ラットTTR)に示す。
1μモルの規模で、MerMade 192合成機において、TTR配列を合成した。配列表の全ての配列については、「エンドライト」化学反応を以下の詳細のように適用した。
・センス鎖内の全てのピリミジン(シトシンおよびウリジン)は、対応する2′−O−メチル塩基(2′ O−メチルCおよび2′−O−メチルU)と置換された。
・アンチセンス鎖では、リボAヌクレオシドに隣接する(5′位に向かって)ピリミジンは、それらの対応する2−O−メチルヌクレオシドと置換された。
・センスおよびアンチセンス配列の両方の3′末端で、2つの塩基dTdTの拡張を導入した。
・配列ファイルをテキストファイルに変換し、MerMade192合成ソフトウェアにおける負荷に対して互換性を保つようにした。
dsRNAを標的とするヒトTTR(表2)について、TTRのmRNAを定量化するために、qPCR(リアルタイムPCR)およびbDNA(分岐DNA)アッセイを用いて、HepG2およびHep3B細胞内の内因性TTRの発現の阻害のアッセイを行った。dsRNAを標的とする齧歯類TTR(表5)を合成し、bDNAアッセイを用いて、H.4.II.E細胞内の内因性TTRの発現の阻害のアッセイを行った。単回用量アッセイからの結果は、IC50を計算するための用量反応実験用のTTRのdsRNA二重鎖のサブセットを選択するために使用した。IC50の結果は、さらなる試験用のTTRのdsRNAを選択するために使用した。
肝細胞株のHepG2、Hep3B、およびH.4.II.E細胞(ATCC、Manassas,VA)を、トリプシン処理によりプレートから放出される前に、10% FBS、ストレプトマイシン、およびグルタミン(ATCC)で補完されるダルベッコ改変イーグル培地(ATCC)中の5% CO2の雰囲気下で、37℃でほぼコンフルエントまで増殖した。また、H.4.II.E細胞も、イーグル最小必須培地中で増殖した。逆転写は、10μLのOpti−MEMに加えて、ウェル当たり0.2μLのLipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.cat#13778−150)と一緒に、96ウェルプレート中に5μLのOpti−MEMをウェル当たり5μLのsiRNA二重鎖に添加することによって行われ、室温で15分間インキュベートした。次いで、4×104(HepG2)、2×104(Hep3B)、または2×104(H.4.II.E)細胞を含有する、抗生物質を含有しない、80μLの完全成長培地を添加した。RNA精製前に、細胞を、24時間インキュベートした。10nMの最終2倍濃度で単回用量実験を行い、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001、0.0005、0.0001、0.00005、0.00001nMで用量反応実験を行った。
細胞は、採集され、140μLの溶解/結合溶液中で溶解され、次いで、Eppendorf Thermomixerを用いて850rpmで1分間混合した(混合速度は、過程を通して同一であった)。20マイクロリットルの磁気ビーズを、細胞溶解物に添加し、5分間混合した。磁気ビーズは、磁気スタンドを用いて捕捉し、ビーズを妨害することなく、浮遊物を除去した。浮遊物を除去した後、磁気ビーズを洗浄液1(イソプロパノールを添加)で洗浄し、1分間混合した。ビーズを再度捕捉し、浮遊物を除去した。次いで、ビーズを150μLの洗浄液2(エタノールを添加)で洗浄し、捕捉し、浮遊物を除去した。次いで、50μLのDNアーゼ混合物(MagMax turbo DNase BufferおよびTurbo DNase)をビーズに添加し、それらを10〜15分間混合した。混合後、100μLのRNA再生溶液を添加し、3分間混合した。浮遊物を除去し、磁気ビーズを150μLの洗浄液2で再度洗浄し、1分間混合し、浮遊物を完全に除去した。磁気ビーズを2分間混合し、RNAを50μLの水で溶離する前に乾燥させた。
2μLの10×緩衝液、0.8μLの25×dNTP、2μLのランダムプライマー、1μLの逆転写酵素、1μLのRNase阻害剤、および反応当たり3.2μLのH2Oのマスターミックスを、10μLの総RNAに添加した。ステップ:25℃で10分間、37℃で120分間、85℃で5秒間、4℃で保持を通して、Bio−Rad C−1000またはS−1000のサーマルサイクラー(Hercules,CA)を用いて、cDNAを生成した。
2μLのcDNAを、MicroAmp Optical 96ウェルプレート(Applied Biosystems cat#4326659)中のウェル当たり1μLの18S TaqManプローブ(Applied Biosystems Cat#4319413E)、1μLのTTR TaqManプローブ(Applied Biosystems cat# HS00174914 M1)、および10μLのTaqMan Universal PCR Master Mix(Applied Biosystems Cat#4324018)のマスターミックスを添加した。ΔΔCt(RQ)アッセイを用いて、ABI 7000 PrismまたはABI 7900HTリアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、リアルタイムPCRを行った。全ての反応を、3重に行った。
H.4.II.E細胞(ATCC)を、10nM siRNAでトランスフェクションした。培地を除去した後、H.4.II.Eを、100uLの希釈した溶解混合物(1容量の溶解混合物、2容量のヌクレアーゼを含有しない水、および20mg/mLの最終濃度に対して1mL当たり10uLのプロテイナーゼKの混合物)で溶解し、次いで、65℃で35分間インキュベートした。次いで、80μLの作業プローブセット(TTRまたはGAPDHプローブの混合物)および20uLの細胞溶解物を捕捉プレートに添加した。捕捉プレートを、53℃±1℃で終夜(約16〜20時間)インキュベートした。捕捉プレートは、1×洗浄緩衝液(ヌクレアーゼを含有しない水、緩衝液の構成成分1、および洗浄緩衝液の構成成分2の混合物)で3回洗浄し、次いで、1000rpmで1分間遠心分離を行うことによって乾燥させた。100μLの増幅作業用試薬を捕捉プレートに添加し、次いで、これを密閉し、46℃±1℃で1時間インキュベートした。洗浄および乾燥ステップを、1時間インキュベートした後に繰り返し、100μLの標識溶液試薬を添加した。次いで該プレートを洗浄し、乾燥させ、100μLの基質(ラウリル硫酸リチウムと基質溶液の混合物)を添加した。捕捉プレートを46℃±1℃で30分間インキュベーター中に入れた。次いで、捕捉プレートをインキュベーターから取り出し、室温で30分間インキュベートした。最終的に、Victor Luminometer(Perkin Elmer,Waltham,MA)を用いて、捕捉プレートを読み取った。
提示された用量で、24時間インキュベートした後、培地を取り出し、細胞を、100uLの溶解混合物(1容量の溶解混合物、2容量のヌクレアーゼを含有しない水、および20mg/mLの最終濃度に対して10uLのプロテイナーゼK/mLの混合物)中で溶解し、次いで、65℃で35分間インキュベートした。次いで、20μLの作業プローブセット(遺伝子標的用のTTRプローブおよび内因性対照用のGAPDH)および80μLの細胞溶解物を捕捉プレートに添加した。捕捉プレートを55℃±1℃で(約16〜20時間)インキュベートした。翌日、該捕捉プレートを、1×洗浄緩衝液(ヌクレアーゼを含有しない水、緩衝液の構成成分1、および洗浄緩衝液の構成成分2)で3回洗浄し、次いで、240gで1分間遠心分離を行うことによって乾燥させた。100μLの事前増幅作業試薬を捕捉プレートに添加し、これをアルミホイルで密閉し、55℃±1℃で1時間インキュベートした。1時間インキュベートした後、洗浄ステップを繰り返し、次いで、100μLの増幅作業試薬を添加した。1時間後、洗浄および乾燥ステップを繰り返し、100μLの標識プローブを添加した。捕捉プレートを、50℃±1℃で1時間インキュベートした。次いで、該プレートを1×洗浄緩衝液で洗浄し、乾燥させ、次いで、100μLの基質を捕捉プレートに添加した。5〜15分間インキュベートした後、SpectraMax Luminometer(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用いて、捕捉プレートを読み取った。
bDNAデータは、(i)それぞれの3重の試料から平均バックグラウンドを減算し、(ii)得られる3重のGAPDH(対照プローブ)およびTTR(実験プローブ)値を平均し、次いで、(iii)比:(実験プローブ−バックグラウンド)/(対照プローブ−バックグラウンド)を得ることによって分析された。
TTR−dsRNA(TTRのsiRNA)における単回用量およびIC50の結果の概要を、下表8に示す。単回用量の結果は、HepG2細胞においてアッセイした、対照に対するTTRのmRNAの割合(%)として表す。IC50は、表示されるように、HepG2および/またはHep3B細胞において決定した。
免疫刺激に対する潜在性を評価するために、TNF−αおよびIFN−αの分泌の誘発に対するTTRのsiRNAを、インビトロでアッセイした。
2つのTTRのsiRNAであるAD−18324およびAD−18328を、インビボ評価のために選択した。これらの二重鎖は、肝細胞株(例えば、HepG2)における、インビボで有力な用量依存的な発現停止を示した。図2Aおよび図2Bは、AD−18324(図2A)またはAD−18328(図2B)でトランスフェクションした後の、HepG2細胞内の用量反応を示し、ここで、該用量は、x軸上にnMで表し、反応は、y軸上に、対照と比較した、画分TTRのmRNAの残存として表す。HepG2細胞では、AD−18324およびAD−18328のIC50は、それぞれ、2pMおよび3pMであると確認された。両方のリードdsRNA候補に対するTTR標的部位は、TTRのmRNAの3′非翻訳領域、文献で報告された変異がない領域内にある。
非ヒト霊長類における、肝臓TTRのmRNAレベルのTTR siRNAのAD−18324およびAD−18328の有効性を評価するために、該siRNAは、SNALPに製剤化され、15分間のIV注入によって投与された。カニクイザル(Macaca fascicularis)(2〜5kg、1群当たり3匹の動物)に、SNALP−18324(0.3、1.0、もしくは3.0mg/kg)、SNALP−18328(0.3、1、もしくは3mg/kg)、またはSNALP−1955(3mg/kg、非哺乳動物のルシフェラーゼ遺伝子を標的とする、陰性対照siRNA AD−1955を有する)を15分間のIV注入で投与した。投薬から48時間後、サルに、ペントバルビタールナトリウムで麻酔をかけ、失血させた。TTRのmRNA決定に対する肝組織は、収集され、急速冷凍され、処理するまで−80℃で保存された。
肝臓中の変異(V30M)TTRのmRNAおよび血清中の変異(V30M)TTRタンパク質における、TTRのsiRNA AD−18328の有効性を評価するために、AD−18328を、SNALPに製剤化し、V30M hTTRトランスジェニックマウスに、IVボーラスにより投与した。8〜12週齢のV30M hTTRトランスジェニックマウス(5匹の動物/群)に、200μLのSNALP−18328(0.03、0.3、もしくは3mg/kg)、SNALP−1955(3mg/kg、非哺乳動物のルシフェラーゼ遺伝子を標的とする、陰性対照siRNA AD−1955を有する)、またはPBSを静脈内(IV)投与した。使用したマウスは、Institute of Molecular and Cellular Biology,Porto,PortugalからのMus musculus株H129−hTTR KOであった。簡潔に言えば、hTTR H129トランスジェニックマウスを、H129内因性TTR KOマウス(ヌルマウスTTRのバックグラウンドにおいて、H129−hTTRトランスジェニックマウスを生成するためのヌルマウス(Maeda,S.,(2003),Use of genetically altered mice to study the role of serum amyloid P component in amyloid deposition.Amyloid Suppl.1,17−20.)と交配した。
SNALP−18328によるTTRのmRNAおよびタンパク質抑制の持続性を評価するために、AD−18328をSNALPに製剤化し、V30M hTTRトランスジェニックマウスにIVボーラス投与した。投薬後の種々の時点で、肝臓TTRのmRNAレベルおよび血清TTRのタンパク質レベルを定量化した。8〜12週齢のV30M hTTRトランスジェニックマウス(4匹の動物/群)に、200μLのSNALP−18328(1mg/kg)、またはSNALP−1955(1mg/kg、非哺乳動物のルシフェラーゼ遺伝子を標的とする、陰性対照siRNA AD−1955を有する)を静脈内(IV)投与した。使用したマウスは、Institute of Molecular and Cellular Biology,Porto,PortugalからのMus musculus株H129−hTTR KOであった。簡潔に言えば、hTTR H129トランスジェニックマウスを、H129内因性TTR KOマウス(ヌルマウスTTRのバックグラウンドにおいて、H129−hTTRトランスジェニックマウスを生成するためのヌルマウス(Maeda,S.,(2003),Use of genetically altered mice to study the role of serum amyloid P component in amyloid deposition.Amyloid Suppl.1,17−20)と交配した。投薬から3日目、8日目、15日目、または22日目に、両方の処置群の動物は、致死量のケタミン/キシラジンを与えられた。血清試料は、収集し、分析するまで−80℃で保存された。肝組織は、収集され、急速冷凍され、処理するまで−80℃で保存された。
SNALP−18328による血清TTRタンパク質抑制の持続性を評価するために、AD−18328をSNALPに製剤化し、非ヒト霊長類にIV注入により投与した。投薬後の種々の時点で、血清TTRのタンパク質レベルを定量化した。
予防有効性
末梢組織中のTTRの低下におけるSNALP−18328(ALN−TTR01)の有効性を評価するために、hTTR V30M/HSF−1ノックアウトマウスを、TTRに対する免疫組織化学染色で評価した。2月齢のhTTR V30M/HSF−1ノックアウトマウス(Maeda,S.,(2003),Use of genetically altered mice to study the role of serum amyloid P component in amyloid deposition.Amyloid Suppl.1,17−20)に、0日目、14日目、28日目、および42日目での合計4回の投薬のために、2週間に1回の3mg/kgのSNALP−18328(12匹の動物)、3mg/kgのSNALP−1955(非哺乳動物のルシフェラーゼ遺伝子を標的とする対照siRNA AD−1955を有する、4匹の動物)、またはPBS(4匹の動物)をIVボーラス投与した。複数の末梢組織中のTTR肝臓mRNAレベルおよびTTR免疫活性は、56日目の、第1の投薬から8週間で評価された。
ALN−TTR01を、成熟hTTR V30M/HSF−1ノックアウトマウスに投与して、変異ヒトTTRの沈着の回帰におけるTTRのsiRNA治療の効果を判定した。
非ヒト霊長類において、siRNAの送達についての新規の脂質ナノ粒子製剤XTC−SNALPの有効性を評価するために、TTRのsiRNA AD−18328を、XTC−SNALP(XTC−SNALP−18328)に製剤化し、15分間のIV注入により投与し、肝臓TTRのmRNAを定量化した。カニクイザル(Macaca fascicularis)に、XTC−SNALP−18328(0.03、0.1、0.3、または1mg/kg)またはXTC−SNALP−1955(1mg/kg、非哺乳動物のルシフェラーゼ遺伝子を標的とする対照siRNA AD−1955を有する)を15分間のIV注入で投与した。投薬から48時間後、サルに、ペントバルビタールナトリウムで麻酔をかけ、失血させた。TTRのmRNA決定に対する肝組織は、収集され、急速冷凍され、処理するまで−80℃で保存された。肝組織中のTTRのmRNAの定量化のために使用される方法は、上記の実施例5に記載されるものと同様であった。
非ヒト霊長類において、siRNAの送達のために、2つの新規の脂質ナノ粒子製剤のLNP09およびLNP11の有効性を評価するために、TTRのsiRNA AD−18328を、LNP09(LNP09−18328)またはLNP11(LNP11−18328)に製剤化し、15分間のIV注入により投与し、肝臓TTRのmRNAおよび血清TTRのタンパク質レベルをアッセイした。カニクイザル(Macaca fascicularis)に、LNP09−18328(0.03、0.1、もしくは0.3mg/kg)、LNP11−18328(0.03、0.1、もしくは0.3mg/kg)、またはPBSを、15分間のIV注入により投与した。肝臓生検試料は、投薬から48時間後に収集され、急速冷凍され、処理するまで−80℃で保存された。血清は、投薬する前(採血前)、および投薬から1日目、2日目、4日目、7日目、14日目、21日目、および28日目に、収集され、処理するまで−80℃で保存された。肝組織および血清TTRタンパク質の評価におけるTTRのmRNAの定量化に使用された方法は、上記の実施例5および8に記載のものと同様であった。
LNP12を製剤化したAD−18328を、非ヒト霊長類に投与して、この製剤の有効性を評価した。
AD−18328の標的領域付近でTTR遺伝子を標的とされる、TTR二重鎖(「並べられた(tiled)二重鎖」)のセットを設計し、これは、NM_000371.3のヌクレオチド628で開始するヒトTTR遺伝子を標的とする。
・センス鎖内の全てのピリミジン(シトシンおよびウリジン)は、2′−O−メチル塩基(2′ O−メチルCおよび2′−O−メチルU)を含有した。
・アンチセンス鎖では、リボAヌクレオシドに隣接する(5′位に向かって)ピリミジンは、それらの対応する2−O−メチルヌクレオシドと置換された。
・センスおよびアンチセンス配列の両方の3′末端で、2つの塩基dTdTの拡張を導入した。
・配列ファイルをテキストファイルに変換し、MerMade192合成ソフトウェアにおける負荷に対して互換性を保つようにした。
TTR配列の合成は、ホスホラミダイト化学反応を用いて、固定支持されたオリゴヌクレオチド合成を使用した。96ウェルプレート中の1umの規模で、配列の合成を行った。アミダイト溶液を、0.1M 濃度で調製し、エチルチオテトラゾール(アセトニトリル中0.6M)を活性剤として使用した。合成した配列を切断し、第1のステップにおいてメチルアミン、および第2のステップにおいて、フッ化物試薬を用いて、96ウェルプレート中に脱保護した。粗配列は、アセトン:エタノール(80:20)の混合液を用いて、沈殿させ、ペレットを、0.2M 酢酸ナトリウム緩衝液中に再懸濁させた。それぞれの配列からの試料を、定量化のための紫外線の同一性を確認するために、LC−MSによって、および純度を決定するために、IEXクロマトグラフィーによって選択された試料のセットを分析した。
TTRが並べられた配列は、Source 15Qカラムを用いて、AKTA explorer精製システムにおいて精製した。65℃のカラム温度を精製中維持した。試料の注射および収集を、96ウェル(1.8mLの深いウェル)プレート中で行った。完全長配列に対応する単一ピークを、溶離液中に収集した。AKTA精製器を用いて、Sephadex G25カラム上に精製された配列を、脱塩した。濃度(A260での紫外線測定によって)および純度(イオン交換HPLCによって)のために、脱塩したTTR配列を、分析した。次いで、アニーリングのために単鎖を提出した。
TTRが並べられた二重鎖および対応する単鎖(センスおよびアンチセンス)の詳細な表を、下表(表13)に示す。
TTRが並べられた二重鎖を、リアルタイムPCRアッセイを用いて、内因性TTRの発現の阻害のために、Hep3B細胞内でアッセイした。
目的
Sprague−Dawleyラットにおいて、肝臓TTRのmRNAレベルにおけるSNALP−18534の単回IV注入の有効性における注入期間の効果を決定すること。
試験物質
SNALP−18534は、標的組織に送達するために、安定な核酸脂質粒子(SNALP)に製剤化される、齧歯類TTRのmRNA(AD−18534)を標的とするsiRNAからなる。SNALP製剤(脂質粒子)は、新規のアミノ脂質(DLinDMA)、PEG化脂質(mPEG2000−C−DMA)、中性脂質(DPPC)、およびコレステロールからなる。SNALP製剤中の脂質:核酸の比は、約5.8:1(w:w)である。SNALP−1955は、SNALP−18534として同一の脂質粒子で製剤化される、非哺乳動物のルシフェラーゼmRNAを標的とするsiRNAを含有し、非薬理学的に活性な対照としての役割を果たす。用量レベルは、siRNA含有量の重量に基づいて、mg/kgとして表す。
動物および試験物質の投与:
研究は、Sprague−Dawleyラットの9つの群(4匹の雄/群)からなった。動物は、研究前の少なくとも2日間の順応期間が与えられ、全ての動物は、投薬開始時、7週齢であった。投与された用量は、1日目の投薬前に収集された体重データに基づいて計算された。試験および対照物質は、Baxter AS40A注射器ポンプに27G テルモ翼状針を介して接続されたBaxter注射部位の隔膜で密閉された24G 3/4”のカニューレを用いて、尾静脈を介して、単回15分間、1時間、2時間、または3時間のIV注入として投与された。投与容量は、3mL/kgであり、注入速度は、12mL/kg/時であり、動物は、投薬中、ケージ中で自由に行動していた。ラットは、9つの処置群に分割され、表16に示されるように、SNALP−18534、SNALP−1955、またはPBSの単回IV注入で投与した。
0日目に、イソフルレン吸入で動物に麻酔をかけ、投薬前の血液試料を、retro−orbital bleedにより血清分離管に収集した。4℃で遠心分離を行う前に、室温で約30分間、血液試料を凝固させた。次いで、血清試料は、分析が行われるまで、−80℃で保存された。3日目に、全ての9つの処置群の動物に、致死量のケタミン/キシラジンを与えた。後大静脈を介して血清分離管に血液を収集し、次いで、4℃で遠心分離を行う前に、室温で約30分間、凝固させた。血清試料は、分析が行われるまで、−80℃で保存された。肝組織は、収穫され、ドライアイス上で瞬間凍結された。凍結された肝組織は、粉砕され、組織溶解物は、肝臓mRNAの定量化のために調製された。
分岐DNAアッセイ(QuantiGene Reagent System,Panomics,Fremont,CA)を用いることによって、GAPDHのmRNAレベルと比較したTTRのmRNAレベルを、溶解物中で決定した。簡潔に言えば、製造業者の取扱説明書に従って、組織試料の溶解物中のmRNAレベルを定量化するために、QuantiGeneアッセイ(Genospectra)を使用した。TTRのmRNAの平均レベルを、それぞれの試料に対するGAPDHのmRNAの平均レベルに対して正規化した。
図16に示されるように、15分間〜3時間の異なる注入時間での1mg/kg SNALP−18534の単回IV注入は、投薬から2日後に測定された肝臓TTRのmRNAレベルに匹敵する阻害をもたらす。1mg/kg SNALP−18534の単回IV注入はまた、SNALP−1955対照と比較した場合、15分間の単回IV注入から29日間にわたって持続的なTTRの下方調節を示した(データは示さず)。PBS処置群と比較して、1mg/kgにて、SNALP−18534の単回15分間、1時間、2時間、または3時間のIV注入は、相対TTRのmRNAの発現レベルを、それぞれ、94%(p<0.001)、94%(p<0.001)、92%(p<0.001)、および93%(p<0.001)有意に低下させた。SNALP−18534活性の特異性は、同一の用量レベルで、1時間、2時間、または3時間のIV注入でのSNALP−1955投与による有意な標的阻害の欠如により実証される。
本研究は、15分間から最長3時間の異なる注入時間が、肝臓中のTTRのmRNAレベルの低下により評価されるように、ラットにおいて、1mg/kg SNALP−18534の単回IV投与の有効性に影響を及ぼさないことを実証する。
ラットにおいて、siRNAの送達のための2つの新規の脂質ナノ粒子製剤のLNP07およびLNP08の有効性を評価するために、齧歯類特異的なTTRのsiRNA、AD−18534が、LNP07(LNP07−18534)またはLNP08(LNP08−18534)に製剤化され、15分間のIV注入により投与され、肝臓TTRのmRNAが定量化された。Sprague−Dawleyラット(群当たり4匹の動物)に、LNP07−18534(0.03、0.1、0.3、もしくは1mg/kg)、LNP08−18534(0.01、0.03、もしくは0.1mg/kg)、または非哺乳動物のルシフェラーゼ遺伝子を標的とする陰性対照siRNA AD−1955を含有するLNP07−1955(1mg/kg)もしくはLNP08−1955(0.1mg/kg)の15分間のIV注入により投与された。48時間後、動物に麻酔をかけ、肝組織は、収集され、急速冷凍され、処理するまで−80℃で保存された。
目的:
内因性(野生型)肝臓TTRのmRNAレベルを低下させることに対する、Sprague−Dawleyラットにおける、齧歯類TTR特異的なsiRNAのAD−18534の送達のための2つの新規の脂質ナノ粒子(LNP)製剤の有効性を評価すること。ラットに、0.01、0.03、0.1、もしくは0.3mg/kgのLNP09−18534、LNP11−18534、またはリン酸緩衝食塩水(PBS)のいずれかで15分間の注入を介して静脈内に投与し、TTR肝臓のmRNAレベルを、処置から48時間後にアッセイした。
LNP09製剤:(XTC/DSPC/Chol/PEG2000−C14)=50/10/38.5/1.5モル%、脂質:siRNA 約11:1。LNP11製剤:(MC3/DSPC/Chol/PEG2000−C14)=50/10/38.5/1.5モル%、脂質:siRNA 約11.1:1。
図18に示されるように、PBS処置動物と比較して、LNP09−18534およびLNP11−18534で処置した動物は、肝臓中のTTRのmRNAレベルの有意な用量依存的な低下を有し、PBC対照群と比較して、0.3mg/kgで、LNP09およびLNP11製剤化群の両方に対して、約90%のmRNAの最大低下率に達し、用量は、LNP11−18534の0.03mg/kg未満で、LNP09−18534の0.1mg/kg未満で、50%低下(ED50)に達した。
本研究は、Sprague−Dawleyラットにおいて、LNP09−18534またはLNP11−18534の単回15分間のIV注入が、肝臓TTRのmRNAの用量依存的な低下をもたらすことを実証する。これらのデータは、内因性に発現した(野生型)TTR mRNAを、LNP11−18534およびLNP09−18534についてそれぞれ0.03mg/kg未満および0.1mg/kg未満のED50レベルで低下させる、LNP09−18534およびLNP11−18534の有効性を実証する。
ALN−TTR01は、非GLPおよびGLP条件下で、安全性および毒物学のアッセイを行った。ALN−TTR01は、SNALP製剤(DLinDMA/DPPC/コレステロール/PEG2000−cDMA(57.1/7.1/34.4/1.4)脂質:siRNA約7)中のsiRNA AD−18328である。アッセイは、カニクイザル(1、3、および10mg/kg)およびSprague−Dawleyラット(0.3、1、3、および6mg/kg)において行われた。ラットにおいて1mg/kg以下で、NHPにおいて3mg/kg以下でALN−TTR01の毒性は見出されなかった。(データは示さず)。
薬物製品ALN TTR01 Injectionは、等張リン酸緩衝生理食塩水中の脂質賦形剤(安定核酸脂質粒子[SNALP]と称される)を含むsiRNA ALN−18328の白色からオフホワイト色の均質な滅菌脂質懸濁液である。ALN TTR01の組成物は、下表に示される。
外観:白色からオフホワイト色、均質な乳白色の液体、異物なし
pH:6.8〜7.8
オスモル濃度:250〜350mOsm/kg
脂質:siRNA比:5.6〜8.4mg/mg
粒径(Z−平均):60〜120nm<0.15.
インビトロでのTTRのmRNAの発現におけるTTRのsiRNAの効果を判定するために、siRNA AD−18324およびAD−18534が、ヒト網膜色素上皮(ARPE−19)細胞において試験された。
内因性ラットTTRのmRNAの発現におけるラットTTRのsiRNAの効果を判定するために、二重鎖AD−18534が、ダークアグーチ(DA)ラットにおいて、インビボで試験された。
ヒト変異体(V30M)ATTRのmRNAの発現におけるTTRのsiRNAのAD−18324の効果を評価するために、AD−18324は、ATTRのV30Mトランスジェニック(Tg)ラットの網膜色素上皮細胞において、インビボで試験された。
内因性ラットTTRのmRNAの発現におけるコレステロールとコンジュゲートしたラットTTRのsiRNAの効果を判定するために、二重鎖AD−23043が、ダークアグーチ(DA)ラットにおいて、インビボで試験された。
AD−23043は、以下の配列を有するコレステロールとコンジュゲートしたsiRNAである。
ヒトにおける眼アミロイドーシスの治療のために、本発明において使用された医薬組成物は、処置の侵襲性に依存して、および局所的または全身的治療が望ましいかどうかに基づいて、多くの方法において投与することができる。好ましい初期治療は、点眼、軟膏、経口投与、または注入によって実施することができる。非経口投与には、皮下眼瞼、結膜下注射、テノン嚢下注射、球後注射、前房注射、硝子体注射、または眼血管注射が含まれる。
Claims (26)
- 対象の網膜色素上皮におけるTTRの発現を低下させるための方法であって、十分な量のdsRNAを前記対象の網膜に投与することを含み、前記dsRNAは、AD−18324またはAD−18534またはAD−23043である、方法。
- 前記dsRNAは、コレステロール分子にコンジュゲートされる、請求項1に記載の方法。
- 前記対象は、ヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記対象は、TTR関連眼アミロイドーシスの治療を必要とするヒトである、請求項3に記載の方法。
- 前記対象は、V30M TTR遺伝子を含むヒトである、請求項3に記載の方法。
- 前記dsRNAは、AD−18324である、請求項3に記載の方法。
- TTRの発現が、網膜色素上皮(RPE)において低下される、請求項3に記載の方法。
- TTR mRNAの発現が、対照と比較して、少なくとも40%または少なくとも60%低下される、請求項3に記載の方法。
- 投与が、IL−6またはTNF−αレベルによって測定された場合、炎症反応をもたらさない、請求項3に記載の方法。
- 前記対象は、ダークアグーチ(Dark Agouti)(DA)ラットである、請求項1に記載の方法。
- 前記dsRNAは、AD−18534である、請求項10に記載の方法。
- TTRの発現が、網膜色素上皮(RPE)において低下される、請求項10に記載の方法。
- TTR mRNAの発現が、対照と比較して、少なくとも60%低下される、請求項10に記載の方法。
- 投与が、IL−6またはTNF−αレベルによって測定された場合、炎症反応をもたらさない、請求項10に記載の方法。
- 前記対象は、ヒトATTRのV30M遺伝子を有するトランスジェニックラットである、請求項1に記載の方法。
- 前記dsRNAは、AD−18324である、請求項15に記載の方法。
- TTRの発現が、網膜色素上皮(RPE)において低下される、請求項15に記載の方法。
- TTR mRNAの発現が、対照と比較して、少なくとも60%低下される、請求項15に記載の方法。
- 投与が、IL−6またはTNF−αレベルによって測定された場合、炎症反応をもたらさない、請求項15に記載の方法。
- TTR関連眼アミロイドーシスの治療、予防、または管理する方法であって、そのような治療、予防、または管理を必要とする患者に、治療上または予防上有効量のAD−18324を、前記患者の網膜に投与することを含む、方法。
- TTR関連眼アミロイドーシスに罹患している、またはTTR関連眼アミロイドーシスを発症する危険性があると診断されたヒトを同定することと、前記ヒトに、治療上もしくは予防上有効量のAD−18324を前記ヒトの網膜に投与することと、を含む、ヒトを治療する方法。
- 網膜上皮細胞におけるTTRの発現を阻害するための方法であって、
(a)AD−18324またはAD−18534であるdsRNAを、前記網膜上皮細胞に導入すること、および
(b)ステップ(a)で産生された細胞を、TTR遺伝子のmRNA転写物の分解を得るために十分な時間維持し、それによって、前記細胞内の前記TTR遺伝子の発現を阻害することを含む、方法。 - 前記dsRNAは、AD−18324である、請求項22に記載の方法。
- 前記網膜上皮細胞は、ヒト網膜色素上皮トランスジェニック細胞である、請求項22に記載の方法。
- TTRの発現が、少なくとも10%、40%、または少なくとも60%阻害される、請求項22に記載の方法。
- 前記dsRNAの導入が、IL−6またはTNF−αレベルによって測定された場合、炎症反応をもたらさない、請求項22に記載の方法。
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