JP2019089764A - 治療指数の改善されたニトロキシル供与体 - Google Patents
治療指数の改善されたニトロキシル供与体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019089764A JP2019089764A JP2018228317A JP2018228317A JP2019089764A JP 2019089764 A JP2019089764 A JP 2019089764A JP 2018228317 A JP2018228317 A JP 2018228317A JP 2018228317 A JP2018228317 A JP 2018228317A JP 2019089764 A JP2019089764 A JP 2019089764A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- nitroxyl
- pharmaceutical composition
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 146
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 342
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 22
- -1 N-substituted hydroxylamine Chemical class 0.000 abstract description 16
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 abstract description 16
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 54
- RZRWBKKAFHXNEQ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-methylsulfonylbenzenesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NO RZRWBKKAFHXNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 28
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 25
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 24
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 24
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 24
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 23
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 22
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 18
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 15
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 14
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 11
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 9
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 8
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 6
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 5
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 4
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 4
- KJWSCAFWUBVQPU-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-methylsulfonylbenzenesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)NO)=C1 KJWSCAFWUBVQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- CQEFJGDLGWJIRV-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 CQEFJGDLGWJIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZRODMXZJNLQGD-UHFFFAOYSA-N ONS(=O)=O Chemical compound ONS(=O)=O ZZRODMXZJNLQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- JMMCYSCEKRWYEJ-UHFFFAOYSA-M chembl1627016 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]N=[N+]([O-])[O-] JMMCYSCEKRWYEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006532 (C3-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 208000033774 Ventricular Remodeling Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- LIXKIXWSKOENAB-UHFFFAOYSA-N cimlanod Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NO)O1 LIXKIXWSKOENAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 210000003748 coronary sinus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 230000005264 electron capture Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFMHSPWHNQRFNR-UHFFFAOYSA-N hyponitrous acid Chemical compound ON=NO NFMHSPWHNQRFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 230000010117 myocardial relaxation Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 125000006370 trihalo methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-[[1-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011265 2D-echocardiography Methods 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- YNNRJWKCQVUBDZ-UHFFFAOYSA-N 5-methylfuran-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)O1 YNNRJWKCQVUBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 0 CS(c1cc(*)ccc1)(=O)=O Chemical compound CS(c1cc(*)ccc1)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940122434 Calcium sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010007687 Carotid artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000197727 Euscorpius alpha Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022090 Injection site phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002263 Intracranial Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 1
- 206010048858 Ischaemic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010029165 Metmyoglobin Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101800001904 NT-proBNP Proteins 0.000 description 1
- 102400001263 NT-proBNP Human genes 0.000 description 1
- 102100036836 Natriuretic peptides B Human genes 0.000 description 1
- 101710187802 Natriuretic peptides B Proteins 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000025584 Pericardial disease Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010040829 Skin discolouration Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 206010047295 Ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000010455 autoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001266 bandaging Methods 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000003129 brachiocephalic vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229950005341 bucindolol Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 208000006170 carotid stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000010729 leg swelling Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 208000006887 mitral valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- JWZDNNMRWMAGDK-UHFFFAOYSA-N nitrososulfamic acid Chemical group [O-]S(=O)(=O)N[NH+]=O JWZDNNMRWMAGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000162 organ preservation solution Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000037370 skin discoloration Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/64—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
ニトロキシル(HNO)は、不全心臓のin vitroおよびin vivoモデルにおける、正の心血管作用を有することが示されている。しかし、生理的pHでは、ニトロキシルは二量化して次亜硝酸になり、続いて、脱水して亜酸化窒素になる。このメタ安定性のために、治療的に使用するためのニトロキシルは、in situで供与体化合物から発生させなければならない。ニトロキシルを供与することができる様々な化合物が記載されており、ニトロキシルに応答することが知られているか、またはそれに応答すると思われる障害を処置する際に使用することが提案されている。例えば、米国特許第6,936,639号、同第7,696,373号、同第8,030,356号、同第8,268,890号、同第8,227,639号、および同第8,318,705号、および米国付与前公表第2009/0281067号、同第2009/0298795号、同第2011/0136827号、および同第2011/0144067号を参照されたい。これらの化合物はすべて、ニトロキシルを供与することができるが、様々な物理化学特性に違いがあり、依然として、特定の投与経路による特定の臨床状態を処置するのに最適の物理化学特性を有するニトロキシル供与体を特定する必要がある。
薬学的に許容される液状賦形剤を含むキット。
特に明確に示さない限り、本明細書で使用する以下の用語は、以下に示されている意味を有する。
一態様では、本開示は、心血管疾患(例えば、心不全)を処置するのに適した新規化合物を提供する。特に、本開示は、ヒト治療薬として使用するのに適したものにする特性の組合せを有する、ニトロキシル供与性化合物を提供する。特に、本開示のニトロキシル供与性化合物は、有利な治療指数である適切な半減期を有しており、水溶性が高く、かつ固体状態での十分な安定性を有する。表1は、こうした望ましい特性を有し、したがって、ヒトへの治療的投与に適している、本開示の2つの特定のN−ヒドロキシスルホンアミドニトロキシル供与性化合物を提供する。
化合物は、日常的な実験によりニトロキシル供与について容易に試験される。ニトロキシルが供与されるかどうかを直接測定することは、通常、現実的ではないが、化合物がニトロキシルを供与するかどうかを決定するために適切であるとして、いくつかの分析的手法が受け入れられている。例えば、対象とする化合物は、密封した容器内で、溶液中、例えばリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中またはpH約7.4のリン酸緩衝溶液中に入れることができる。数分〜数時間などの、解離するのに十分な時間が経過した後、ヘッドスペースのガスを抜き取り、ガスクロマトグラフィーおよび/または質量分析法などにより分析してその組成を決定する。N2Oガスが形成されると(HNOの二量化により起こる)、試験はニトロキシル供与に陽性であり、この化合物は、ニトロキシル供与体とみなされる。
本開示はまた、式(1)、(2)、(3)または(4)のニトロキシル供与性化合物および少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を包含する。薬学的に許容される添加剤の例には、担体、表面活性剤、増粘剤または乳化剤、固体結合剤、分散または懸濁助剤、可溶化剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、保存剤、等張剤、およびそれらの任意の組合せなどの、上記のものが含まれる。薬学的に許容される添加剤の選択および使用は、例えば、Troy, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005)において教示されている。
一態様では、本開示は、in vivoでのニトロキシルレベルを向上する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。様々な実施形態では、患者は、ニトロキシル療法に応答する状態を有している、その状態を有していることが疑われる、またはその状態を有するか発生するリスクがある。
一実施形態では、本開示は、心血管疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
本開示のニトロキシル供与性化合物および組成物は、心不全を患う患者を処置するために使用することができる。心不全は、本明細書において開示されているどのような心不全も含めた、任意のタイプまたは形態とすることができる。心不全の非限定例には、早期段階の心不全、クラスI、II、IIIおよびIVの心不全、急性心不全、うっ血性心不全(CHF)、および急性うっ血性心不全が含まれる。一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、急性非代償性心不全を処置するために使用することができる。
別の実施形態では、開示されている主題は、虚血/再灌流傷害の発症および/または発生を処置する、予防する、または遅延させる方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、肺高血圧症の発症および/または発生を予防するかまたは遅延させるために使用することができる。こうした一実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、肺動脈性肺高血圧症(PAH)の発症および/または発生を予防するかまたは遅延させるために使用することができる。
本開示の化合物および医薬組成物は、非経口(例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または皮内)投与により投与することができる。ある種の実施形態では、化合物または医薬組成物は、静脈内注入により投与される。他の実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、経口投与により投与することができる。
本開示物は、本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を含む、キットを提供する。特定の実施形態では、本キットは、各々が乾燥形態にある、本明細書において開示されている化合物または医薬組成物、および薬学的に許容される液状賦形剤を含む。
(実施例)
本明細書において開示されている化合物は、以下に開示されている方法に従って、または当分野で公知の手順によって作製することができる。反応用の出発原料は市販され得るか、または公知の手順もしくはその明白な改良により調製することができる。例えば、出発原料の一部は、Sigma−Aldrich(St.Louis、MO)などの商業的供給元から入手可能である。他には、March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons)およびLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers)などの、標準的な参照図書において開示されている、手順またはその明白な改良により調製することができる。
0℃に冷却したTHF(6mL)および水(2mL)中のヒドロキシルアミン(50%水溶液0.92mL、13.8mmol)の溶液に、5−メチルフラン−2−スルホニルクロリド(1g、5.5mmol)をTHF(6mL)中の溶液として、温度を10℃未満に維持するよう滴下して加えた。この反応物を5分間撹拌し、その後、TLC(1:1ヘキサン:酢酸エチル(H:EA))は、スルホニルクロリドの実質的に完全な消費を示した。この反応物を50mLジクロロメタン(DCM)により2回希釈し、有機部分を分離して、水(10mL)により洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン:EtOAcにより溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物をクロマトグラフィーにかけ、次いでヘプタンにより粉末化すると、表題化合物が黄色固体(0.59g、収率61%)として得られた。LC−MS tR=0.91分;1H NMR (DMSO, 500 MHz)δppm 9.82 (1H, d, J=3.1Hz), 9.64 (1H, d, J=3.2Hz), 7.10 (1H, d, J=3.4Hz), 6.36 (1H, d, J=3.4Hz), 2.36 (3H, s).
3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホニルクロリド
中間体である3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホニルクロリドは、Park et al., J. Med. Chem. 51(21):6902-6915 (2008)において開示されている方法に従って合成した。具体的には、メチルスルホニルベンゼン(110g、0.7mol)をクロロスルホン酸(450mL、6.7mol)中、90℃で18時間加熱し、その後、この反応混合物を温度約21℃に冷却した後、砕いた氷上にゆっくりと注ぎ入れた。得られたスラリーをEtOAc(各抽出に2L)に2回抽出した。有機部分を合わせてブライン(50mL)により洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、中間体のスルホニルクロリドがオフホワイト色固体(125g、75%収率)として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 8.61 (1 h, t, J=1.7Hz), 8.35-8.31 (2H, m), 7.90 (1H, t, J=7.9Hz), 3.15 (3H, s).
−5℃に冷却したTHF(150mL)および水(25mL)中の水性ヒドロキシルアミン(50%水溶液16mL、245mmol)の溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながら、3−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホニルクロリド(25g、98mmol)をゆっくりと加えた。スルホニルクロリドの実質的に完全な消費が観察されるまで(約5分)、この反応をこの温度に維持し、その後、この反応物をDCM(250mL)により希釈し、有機部分を分離して、水50mLにより2回洗浄した。水性抽出物を合わせ、DCM(各洗浄に250mL)により2回再洗浄した。有機部分をすべて合わせ、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物がベージュ色固体として得られた。ヘプタン:EtOAc(1:1;v:v)を用いて粉末化を行うと、表題化合物がベージュ色固体(14g、56%収率)として得られた。LC−MS tR=0.90分;高分解能質量分析(HRMS):理論値(C7H9NO5S2)=249.9844、測定値=249.9833;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.85 (2H, q, J=3.3Hz), 8.31 (1H, t, J=1.6Hz), 8.28 (1H, dt, J=7.8, 1.3Hz), 8.14-8.19 (1H, m), 7.93 (1H, t, J=7.9Hz), 3.32 (3H, s).
亜酸化窒素(N2O)は、HNOの二量化および脱水により生成し、ニトロキシル生成の最も一般的なマーカーである(Fukuto et al., Chem. Res. Toxicol. 18:790-801 (2005))。しかし、ニトロキシルはまた、酸素により一部失活し、N2Oを生成しない生成物も与えることができる(Mincione et al., J. Enzyme Inhibition 13:267-284 (1998)およびScozzafava et al., J. Med. Chem. 43:3677-3687 (2000)を参照されたい)。標準品として、亜酸化窒素ガスまたはアンジェリ塩(AS)のどちらかを使用し、本開示の化合物から放出されるN2Oの相対量を、ガスクロマトグラフィー(GC)ヘッドスペース分析により検査した。
化合物(1)、化合物(2)、およびCXL−1020を、血漿中で、それらの安定性について試験した。アッセイ系は、(i)pH7.4のPBS、またはラット、イヌもしくはヒト由来の血漿(少なくとも、3つの雄のドナーであり、貯留したもの)、および(ii)血漿中で実施する試験の場合、抗凝固剤(ヘパリンナトリウムまたはクエン酸ナトリウム)を含んだ。各試験化合物(5μM)を、振とうしながら、PBSまたは血漿中、37℃で、THERMOMIXER(登録商標)で温置した。7回のサンプリング時間点:0、10、30、60、90、180および360分のそれぞれで、3つのサンプル(n=3)を採取した。サンプルを、反応を終わらせるための1%ギ酸および内部標準を含有しているアセトニトリル3体積(すなわち、PBSまたは血漿の3倍体積)と直ちに混合した。試験化合物のAB SCIEX API 3000 LC−MS/MS分析を、標準曲線なしで行った。ピーク面積の応答比を使用して残留値百分率のグラフから、試験化合物の半減期(T1/2)を求めた。求めた半減期が表3に示されている。
最初に、式(1)および式(2)の化合物の溶解度を、pH4の緩衝液中、100μg/mLおよび1000μg/mLで、目視評価により測定した。この緩衝液は、溶液A(クエン酸10.5023gを水1Lに溶解する)660mLと溶液B(第三クエン酸ナトリウム二水和物14.7010gを水1Lに溶解する)450mLとを混合することにより調製した。この緩衝液のpHは、pHメータにより測定したところ、3.98であった。
5.5.1 材料および方法
ニトロキシル供与体の心血管作用は、ひもにより抑制した意識のあるビーグル犬において、圧−容積(PV)曲線(ループ)分析により検査した。動物は、標準的な実験室条件下、飲水および市販のイヌ用餌を自由摂取することができた。1日あたりおよそ12時間、自動タイマーにより、蛍光照明を与えた。時々、研究に関連する作業のために、暗周期を断続的に中断した。温度および湿度をモニタリングして毎日記録し、それぞれ64°F〜84°Fの間、および30%〜70%の間で最大限、維持した。イヌは、手術前の少なくとも1週間の期間、慣れさせた。手術および回復後、動物は、最大4.5時間、ひもによる抑制に慣れさせた。動物は、手術前に、一晩、断食させた。
麻酔
麻酔薬の投与のために、留置静脈カテーテルを末梢静脈(例えば、橈側皮)に入れた。ブプレノルフィン(約0.015mg/kg)を静脈内(ボーラス投与)に、次いでプロポホール(約6mg/kg)の静脈内ボーラス投与により、全身麻酔を誘発した。さらに、予防用の抗生剤(セファゾリン20〜50mg/kgをi.v.により)を誘発時に与えた。生理的な範囲内にPaCO2値を維持するため、カフ付き気管チューブを入れて、動物用従量式人工呼吸装置を介して100%O2により機械的に肺換気(1回換気量約12.5mL/kgを伴う約12呼吸/分)させるために使用した。イソフルラン(1%〜3%)の吸入により麻酔を維持した。
麻酔の安定(手術の)水準が確立すると、左開胸術を行い(厳密な無菌条件下)、各動物にソノ−マイクロメータ結晶を長期にわたり設置し、左心室(LV)の寸法/容積を得た。さらに、圧をモニタリングするために、液体充填カテーテルおよびソリッドステートマノメータ(solid-state monometer)を左心室に取り付けた。圧モニタリング/試験品投与のために、液体充填カテーテルを右心室(RV)および大動脈(Ao)に入れた。異尺性自己調節の間、LV圧−容積曲線を作製するためのその狭窄制御を可能にするため、下大静脈(IVC)の周辺に、水圧式(In−Vivo Metrics)オクルダーを設置/固定した。カテーテル/ワイヤを、肩甲骨の間に無菌で貫通させて、外に出した。血餅形成および細菌の増殖の両方を予防するため、研究の間、液体充填カテーテルを定期的(少なくとも1週間に1回)に、ロッキング溶液により洗い流した(タウロリジン−クエン酸溶液2〜3mL、TCS−04;Access Technologies)。
心血管用機器の設置後、右頸静脈を注意深くむき出しにして、双極ペーシングリード/カテーテル(CAPSUREFIX(登録商標)Novus;Medtronic)でカニューレ処置した。蛍光透視下、このペーシングリードを順行方向で右心室に入れ、心内膜の先端に能動的に取り付けた(ねじ込み)。このリードの近位端部をペーシング装置に固定した(Kappa900;Medtronic)。続いて、ペースメーカーを頸部の皮下ポケットに設置/固定した。
開胸から胸を閉じる前に、手術手順から蓄積する任意の液体および/またはガスを排出するための胸腔チューブを取り付けた。除去される液体の量が、およそ24時間後の吸引1回あたり35mL未満になるまで、このチューブを1日2回、吸引した。次に、この胸腔チューブを除去した。
手術からの回復および/またはニトロキシル供与体による投与からの十分なウオッシュアウト期間の後、動物に、心不全症候群と一致する左心室機能不全/リモデリングを引き起こすことを目的とした、3週間の高頻度駆動ぺ一シング(210ppm)プロトコルを施した。手短に言うと、埋込みペースメーカー/右心室リードを介して、心室を、非同期かつ継続的に1分あたり210拍(bpm)でペーシングした。およそ3週間のペーシング後、左心室リモデリング(および心不全誘発)は、心エコー(例えば、駆出率(EF)は、約60%から目標とする約35%に低下する。左心室(LV)の拡張)および神経液(例えば、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT proBNP)が上昇して、ベースライン約300pM/Lから1800pM/Lを超える)の変化の両方により確認した。ペーシングの非存在下で、心エコー図および血液サンプルを収集した(少なくとも15分間)。
血行動態効力の評価
動物(正常または心不全)は、ビヒクル(対照)およびニトロキシル供与体(CXL−1020、式(1)の化合物、または式(2)の化合物のいずれか)の両方により処置している間に研究した。各投与期間に、ひもで抑制した意識のある動物を、最大2〜3時間、連続的にモニタリングした。血行動態の安定化後、ビヒクルの注入を開始した。その直後に、圧−容積曲線/ループのファミリーを発生させるために、左心室の前負荷を短時間の大静脈閉塞(血管オクルダーの一過性拡張)により急激に低下させた。最大3回の閉塞を行い、各試験間に血行動態を回復させた。ビヒクルの注入を継続し、30分後、別の(ベースライン)の血行動態データ一式を収集した。ベースラインの血行動態データを収集後、試験するニトロキシル供与体化合物の注入を開始し、ビヒクル/試験化合物の注入の開始後の30、60、90、120および180分時から選択される最大4つの時間点で、血行動態タイプ/機能パラメータを得た/実施した。プラセボまたは時間対照処置群の場合、各動物に、最大180分間、適切なプラセボの注入を行った。すべての場合において、試験化合物を、一定の静脈内注入速度1mL/kg/時で送達し、モル当量用量で比較した。
5.6.1 材料および方法
心不全は、微小塞栓の逐次モデルを使用して、健常で、コンディションの整っている、目的繁殖された雑種イヌ(20〜26kg)を使用して発生させた。LV−駆出率(麻酔下、血管造影により決定した)がおよそ30%以下となるまで、冠動脈の微小塞栓形成を行った。次に、実験を開始する前に各動物が安定することを確実とするため、最後の微小塞栓形成後に2週間を与えた。
血行動態効力の評価
ビヒクルとニトロキシル供与体の両方を用いた処置の間、動物を研究した。図3は、イヌの微小塞栓心不全モデルを使用して評価した、イヌにおける心不全の誘発後の、式(1)の化合物の血行動態プロファイルを示す。データは、2種の注入量で注入している間の最終時間点に関して示されている。これらの結果により、式(1)の化合物は、CXL−1020と同等の血行動態活性を有することが実証された。
ニトロキシル供与体であるCXL−1020(N−ヒドロキシ−2−メタンスルホニルベンゼン−1−スルホンアミド)のin vivo試験の間に、最大90μg/kg/分の用量のCXL−1020を連続注入することにより処置したイヌにおける耐容性を評価する、14日間の研究を実施した。この最初の研究により、CXL−1020は、60μg/kg/分の用量で投与した場合、耐容性があることが見いだされた。しかし、予想外なことに、用量60μg/kg/分において、炎症の臨床病理学的マーカーの変化に反映される、炎症過程と一致する臨床病理学的変化が観察された。この望ましくない副作用をさらに調査するため、イヌにおいて、14日間の追跡研究を開始した。この追跡研究は、他の望ましくない副作用の出現により、わずか4日後に終了する必要があった:正常な脚の機能を時として妨げる、注入カテーテルを手術により埋め込んだイヌの後脚におけるかなりの腫れおよび炎症という予想外の発生;鼠径部の皮膚の退色;活動の低下;食欲不振(inappetance);および最高用量群では、触ると冷たい皮膚。
雄および雌のビーグル犬において、研究を実施した。動物は、標準的な実験室条件下、飲水および市販のイヌ用餌を自由摂取することができた。研究プロトコルにより示された時点で、血液サンプルの収集前に動物に断食させた。1日あたりおよそ12時間、自動タイマーにより、蛍光照明を与えた。時々、研究に関連する活動のために、暗周期を断続的に中断した。温度および湿度をモニタリングして毎日記録して、それぞれ64°F〜84°Fの間、および30%〜70%の間で最大限、維持した。イヌは、少なくとも1週間の期間、慣れさせた。この期間の間に、動物を毎週秤量し、一般的健康および疾患のなんらかの徴候について観察した。これらの動物は、用量投与前に、少なくとも3日間、ジャケット着用に慣れさせた。さらに、これらの動物は、ジャケット着用の慣れ期間の間に、エリザベスカラー(e−カラー)を着用することにも慣れさせた。
動物は、用量投与前の当日に、カテーテル処置した。経皮カテーテルを、肘の遠位部の橈側皮静脈に入れた(無菌技法および滅菌包帯法を使用)。連続注入用量投与の間、ケージ中で、これらの動物に自由運動させた。連続注入用量投与を容易にするため、末梢カテーテルをイヌのジャケット下に通じる拡張装置につなげ、次に、テザー注入系につなげた。動物が、末梢に入れた経皮カテーテルに触る/外すのを防止するため、カテーテル処置部位をVet Wrapを用いて包帯処置し、処置の間(すなわち、カテーテル処置期間)、e−カラーを動物に取り付けた。予備処置期間の間、注射用の0.9%塩化ナトリウム、米国薬局方(生理食塩水)を、およそ2〜4mL/時の速度で、静脈カテーテルに連続的に注入して、カテーテルの開通性を維持した。投与前に、この注入系を事前に各投与溶液により充填(ゆっくりとしたボーラス注入)して、注入用ポンプが開始したら直ちに投与が開始するのを確実とした。注入ラインを、対照または試験化合物を含有するレザバーに連結し、注入を開始した。試験組成物を、所定の一定注入速度(1または2mL/kg/時)で24時間、連続的に注入し、モル当量用量で比較した。
各動物の詳細な臨床検査は、1日2回行い、体温測定、および臨床病理のための血液サンプルは、投与前、ならびに組成物注入の開始後6時間、12時間、24時間および72時間に、すべての動物から収集した。研究の終了時に、予定した解剖時に、すべての動物を安楽死させ、全解剖検査を行った。選択した組織を集めて固定し、将来に顕微鏡検査をする可能性のために保管した。注入カテーテルを含有する橈側皮静脈を、腕頭静脈に沿って、傷を付けないように切開し、その全長に沿って検査した。非固定検体上の、カテーテル先端の位置に印を付けた。固定後、検体を切り取り、スライドに加工して、カテーテル先端、ならびにカテーテル先端の近位部および遠位部の両方(すなわち、カテーテル先端の1cm遠位部、カテーテル先端、およびカテーテル先端の1、5、10、15、および20cm近位部)の周辺組織を表す、横断的組織切片を得た。カテーテル先端に対して、「近位部」とは、心臓により近いと定義され、「遠位部」とは、心臓から遠いと定義された。
炎症症候群と一致する臨床病理学的変化が、いくつかの用量の式(1)、式(2)の化合物、およびCXL−1020において観察された。各化合物は、pH4の滅菌水中で、CAPTISOL(登録商標)(7%w/v)と共に製剤化した。炎症の最も敏感なバイオマーカーは、(1)白血球数(WBC、図4の右端部の値を103で乗数することによる(白血球数)/μLとして得られる)、(2)フィブリノゲン濃度(図4の右端部におけるmg/dLで与えられる)、および(3)C反応性タンパク質(CRP)濃度(図4の右端部におけるmg/Lで与えられる)であった。変化の重症度は、化合物そのもの、および化合物が投与される速度に依存した(図4)。図4では、この図中の右端部に従って、0(低い重症度)〜2(高い重症度)の範囲のスコアをこれらの炎症のバイオマーカーのそれぞれに割り当てた。これらのマーカースコアの合計から、累積スコアを算出した。これらの臨床病理学的マーカーに基づいて決定した、CXL−1020に対するモル当量用量(μg/kg/分)で表される、NOAELが表7に示されている。
市販のIV用賦形剤に希釈したCAPTISOL(登録商標)濃縮物から調製した、式(1)の化合物の投与用溶液の安定性を、希釈後、25℃で48時間かけ、0、8、12、16、24および48時間の分析点で評価した。必要な分析点のために、別々の組の投与用溶液を用いて、2つの研究を実行した。第1(群A)は、16時間時を除き、すべての時間点を含んだ。第2(群B)は、0および16時間時だけの分析を伴った。二組の投与用溶液を調製するために使用した濃縮物は、同一ロットの凍結乾燥済み薬物生成物(24mg/mLの式(1)の化合物/30%CAPTISOL(登録商標))からなる2つの個別のバイアルから調製した。
凍結乾燥済み薬物生成物(24mg/mLの式(1)の化合物/30%CAPTISOL(登録商標)、pH4)の1つのバイアルを注射用の水(WFI)品質水10mLにより再構成し、各濃縮物を調製した(群AおよびBの投与用溶液)。得られた溶液のpH値を測定し、両バイアルについて、およそ3.9と求まった。pH調整は行わなかった。濃縮物を希釈して、HPLC(XBridgeフェニルカラム(Waters);272nmのUV吸光度検出器;移動相は、0.1%(v/v)ギ酸を含有している水性アセトニトリルの段階グラジエント)により分析し、見かけ上、該溶液の全体積に対する溶解APIおよびCAPTISOL(登録商標)の寄与のために、両バイアルとも、式(1)の化合物は、名目上の値24mg/mLではなく、20〜21mg/mL含有していると求まった。
市販の酢酸カリウムおよびリン酸カリウム溶液を評価用に選択した。酢酸カリウムは商業的に入手し、米国薬局方のリン酸カリウム溶液は、市販品について、Hospiraの製品説明書きに従って調製した。各溶液を、5%デキストロース(D5W)および2.5%デキストロース(D2.5W)中で10mMに希釈した。市販のD5WをWFI品質の水により2倍に希釈し、D2.5W溶液を生成した。濃縮して希釈した各溶液のpHを測定した。これらの結果を表9に示している。
式(1)の化合物の濃縮物を、5mLスケールで10mM賦形剤溶液に、容量希釈して、表10にまとめられている通り、8、1および0.1mg/mLの式(1)の化合物の濃度を達成した。各サンプルは、2回反復で調製した。10%CAPTISOL(登録商標)溶液中のデキストロース含有量を低下させて、投与用溶液が実質的に等張性となるのを確実にした。各溶液を25℃で保管した。
調製時、および25℃での保管の8、12、16、24および48時間後にサンプルを分析した。各サンプルの目視による外観に注目して、pHを測定し、以下に図示されている、HNO基の放出後に形成される主な分解物である式(5)の化合物の濃度および存在について、各サンプルをHPLCにより分析した。
安定性評価の結果を表11、表12および表13に示している。サンプル中の分解物(式(5)の化合物)に相当するピークの存在は、「X」によって表している。
市販のIV用賦形剤に希釈したCAPTISOL(登録商標)濃縮物から調製した式(1)の化合物の投与用溶液の安定性は、実施例10において記載した通り調製した。この溶液を24時間にわたり2℃〜8℃で、次いで、48時間にわたり25℃で保管して評価した。表14に示されている通り、式(1)の化合物の回収は、一般に、すべての投与用溶液について、25℃で保管した対応するサンプルの場合よりも高く(前の実施例からの表12を参照されたい)、このことは、調製して、25℃で保管する前に、2℃〜8℃で保管した投与用溶液の場合に、安定性が改善されていることを示唆している。
IV投与用の一連の式(2)の化合物の投与用溶液を評価した。pH4.0の30%CAPTISOL(登録商標)のビヒクル中、30mg/mLで調製した、式(2)の化合物の選択した濃縮物を、低、中、および高濃度(それぞれ、0.1、1および5mg/mL)で、様々な投与用溶液に希釈して評価した。式(2)の化合物を0.1および1mg/mLに希釈した場合、3種の投与用溶液、(1)D5W、(2)5mM K−リン酸塩(pH=6)を含むD5W、および(3)20mM K−リン酸塩(pH=6)を含むD5Wを評価した。式(2)の化合物を5mg/mLに希釈した場合の等モル浸透圧濃度を維持するため、投与用溶液中のデキストロースの濃度を2.5%(w/v)に低下させた。したがって、評価した投与用溶液は、(1)D2.5W、(2)5mM K−リン酸塩(pH=6)を含むD2.5W、および(3)20mM K−リン酸塩(pH=6)を含むD2.5Wであった。
Claims (20)
- 請求項1または請求項2に記載の化合物、および少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
- 静脈内投与に適している、請求項3に記載の医薬組成物。
- 約4〜約6のpHを有する、請求項3または請求項4に記載の医薬組成物。
- 約4〜約5のpHを有する、請求項3から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約4のpHを有する、請求項3から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項1もしくは請求項2に記載の化合物、または請求項3から7のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、心血管疾患を処置する方法。
- 前記心血管疾患が心不全である、請求項8に記載の方法。
- 前記心血管疾患が急性非代償性心不全である、請求項8または請求項9に記載の方法。
- 前記化合物または医薬組成物が、静脈内投与される、請求項8から10のいずれか一項に記載の方法。
- 式(1)または(2)の化合物約20μg/kg/分から式(1)または(2)の化合物約40μg/kg/分の用量で、前記化合物または医薬組成物が投与される、請求項8から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物または医薬組成物が、経口投与される、請求項8から10のいずれか一項に記載の方法。
- 乾燥形態の請求項1もしくは請求項2に記載の化合物、または乾燥形態の請求項3から7のいずれか一項に記載の医薬組成物、および
薬学的に許容される液状賦形剤を含むキット。 - 心血管疾患を処置するのに有用な医薬品を製造するための、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物の使用、または請求項3から7のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 心不全を処置するのに有用な医薬品を製造するための、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物の使用、または請求項3から7のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 急性非代償性心不全を処置するのに有用な医薬品を製造するための、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物の使用、または請求項3から7のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 心血管疾患の処置に使用するための、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物、または請求項3から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 心不全の処置に使用するための、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物、または請求項3から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 急性非代償性心不全の処置に使用するための、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物、または請求項3から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361754237P | 2013-01-18 | 2013-01-18 | |
US61/754,237 | 2013-01-18 | ||
US201361782781P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/782,781 | 2013-03-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015553856A Division JP6449171B2 (ja) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | 治療指数の改善されたニトロキシル供与体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019089764A true JP2019089764A (ja) | 2019-06-13 |
JP6656345B2 JP6656345B2 (ja) | 2020-03-04 |
Family
ID=50064795
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015553858A Active JP6533159B2 (ja) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | ニトロキシル供与体を含む医薬組成物 |
JP2015553856A Active JP6449171B2 (ja) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | 治療指数の改善されたニトロキシル供与体 |
JP2017005276A Active JP6311038B2 (ja) | 2013-01-18 | 2017-01-16 | 治療指数の改善されたニトロキシル供与体 |
JP2018228317A Active JP6656345B2 (ja) | 2013-01-18 | 2018-12-05 | 治療指数の改善されたニトロキシル供与体 |
JP2019096869A Active JP6801045B2 (ja) | 2013-01-18 | 2019-05-23 | ニトロキシル供与体を含む医薬組成物 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015553858A Active JP6533159B2 (ja) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | ニトロキシル供与体を含む医薬組成物 |
JP2015553856A Active JP6449171B2 (ja) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | 治療指数の改善されたニトロキシル供与体 |
JP2017005276A Active JP6311038B2 (ja) | 2013-01-18 | 2017-01-16 | 治療指数の改善されたニトロキシル供与体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019096869A Active JP6801045B2 (ja) | 2013-01-18 | 2019-05-23 | ニトロキシル供与体を含む医薬組成物 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (13) | US8987326B2 (ja) |
EP (5) | EP2945621B1 (ja) |
JP (5) | JP6533159B2 (ja) |
KR (2) | KR102177899B1 (ja) |
CN (4) | CN110179777B (ja) |
AU (5) | AU2014207404B2 (ja) |
BR (2) | BR112015017241B1 (ja) |
CA (2) | CA2898443C (ja) |
CY (3) | CY1120535T1 (ja) |
DK (3) | DK2945620T3 (ja) |
ES (4) | ES2751922T3 (ja) |
HK (3) | HK1216858A1 (ja) |
HR (3) | HRP20180121T1 (ja) |
HU (3) | HUE046722T2 (ja) |
IL (4) | IL239906B (ja) |
LT (3) | LT2945621T (ja) |
MX (2) | MX363843B (ja) |
NZ (4) | NZ748769A (ja) |
PL (3) | PL2945621T3 (ja) |
PT (3) | PT2945620T (ja) |
RS (3) | RS58174B1 (ja) |
RU (3) | RU2018143994A (ja) |
SG (6) | SG11201505567RA (ja) |
SI (3) | SI2945621T1 (ja) |
TR (1) | TR201802211T4 (ja) |
TW (3) | TWI619491B (ja) |
WO (2) | WO2014113700A1 (ja) |
ZA (2) | ZA201505090B (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX368352B (es) | 2006-03-17 | 2019-09-30 | Univ Johns Hopkins | Derivados de n-hidroxilsulfonamida como nuevos donantes de nitroxilo fisiologicamente utiles. |
WO2013059194A1 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-25 | Johns Hopkins University | Meldrum 's acid, barbituric acid and pyrazolone derivatives substituted with hydroxylamine as hno donors |
HUE046722T2 (hu) | 2013-01-18 | 2020-03-30 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc | Javított terápiás indexû nitroxil donorok |
EP3126329B1 (en) | 2014-01-17 | 2019-05-29 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. | N-hydroxymethanesulfonamide nitroxyl donors |
ES2749682T3 (es) | 2014-05-27 | 2020-03-23 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc | Derivados de pirazolona como donadores de nitroxilo |
US9464061B2 (en) | 2014-05-27 | 2016-10-11 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives |
JP2018526448A (ja) | 2015-09-07 | 2018-09-13 | 浙江華海薬業股▲フン▼有限公司 | 一酸化窒素を放出可能なプロドラッグ分子 |
KR20180070672A (ko) | 2015-10-19 | 2018-06-26 | 카르디옥실 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 니트록실 공여자로서의 n-히드록실술폰아미드 유도체 |
KR20180063326A (ko) | 2015-10-19 | 2018-06-11 | 카르디옥실 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 니트록실 공여자로서의 피라졸론 유도체 |
ES2878060T3 (es) | 2016-07-28 | 2021-11-18 | Univ Johns Hopkins | Acidos hidroxámicos O-sustituidos |
SG10202107533RA (en) * | 2017-01-03 | 2021-08-30 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc | Method of administering nitroxyl donating compounds |
KR20190136079A (ko) * | 2017-04-18 | 2019-12-09 | 장피트 | 엘라피브라노르와 같은 ppar 작용제 및 아세틸-coa 카르복실라아제 (acc) 저해제를 포함하는 조합 |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1017976A (en) | 1911-08-25 | 1912-02-20 | Rudolph Koch | Automatic mail-bag catcher and deliverer. |
US1021340A (en) | 1911-10-14 | 1912-03-26 | William A Scott | Means for attaching binding-posts to dry batteries. |
US3751255A (en) | 1972-03-24 | 1973-08-07 | Eastman Kodak Co | Photosensitive and thermosensitive element, composition and process |
JPS567710A (en) | 1979-06-28 | 1981-01-27 | Sansho Seiyaku Kk | Whitening cosmetic |
US4539321A (en) | 1981-10-26 | 1985-09-03 | William H. Rorer, Inc. | 5-Diaza-aryl-3-substituted pyridone compounds |
DE3583799D1 (de) | 1985-01-11 | 1991-09-19 | Abbott Lab Ltd | Feste zubereitung mit langsamer freisetzung. |
US4663351A (en) | 1985-08-23 | 1987-05-05 | Berlex Laboratories, Inc. | Dobutamine tri-isobutyric acid ester and the use thereof as a cardiotonic agent |
US4798824A (en) | 1985-10-03 | 1989-01-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Perfusate for the preservation of organs |
JPH01221371A (ja) | 1988-02-29 | 1989-09-04 | Hokko Chem Ind Co Ltd | 環状オキシアミン誘導体の製造方法 |
JPH01221372A (ja) | 1988-03-01 | 1989-09-04 | Hokko Chem Ind Co Ltd | 環状アシルヒドロキシルアミン誘導体 |
JPH0221372A (ja) | 1988-07-08 | 1990-01-24 | Sharp Corp | はんだ付検査装置 |
JPH0828240B2 (ja) | 1990-05-25 | 1996-03-21 | 矢崎総業株式会社 | 電線相互の圧着接続構造及び圧着接続方法 |
JP2773959B2 (ja) | 1990-07-10 | 1998-07-09 | 信越化学工業株式会社 | 大腸内放出性固形製剤 |
JPH04321671A (ja) | 1991-04-17 | 1992-11-11 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | カルバモイルトリアゾール誘導体およびそれを有効成分とする除草剤 |
CA2181581A1 (en) * | 1994-01-19 | 1995-07-20 | Jan Bron | Nitroxy group-containing benzylamine derivatives and their use for treating cardiovascular diseases, as well as increased intra-ocular pressure |
US6156728A (en) * | 1996-11-01 | 2000-12-05 | Genentech, Inc. | Treatment of inner ear hair cells |
JPH10142729A (ja) | 1996-11-05 | 1998-05-29 | Fuji Photo Film Co Ltd | 熱現像画像記録材料 |
AU741180B2 (en) | 1997-10-24 | 2001-11-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Antirheumatic |
DK0930302T3 (da) | 1998-01-16 | 2003-07-21 | Hoffmann La Roche | Benzosulfonderivater |
AU4333799A (en) | 1998-06-04 | 1999-12-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Digital optical chemistry micromirror imager |
UA73092C2 (uk) | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
EP1101490B1 (en) | 1998-07-28 | 2005-04-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Preparation capable of releasing drug at target site in intestine |
GB9918684D0 (en) | 1999-08-09 | 1999-10-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2002072459A (ja) | 2000-08-28 | 2002-03-12 | Toyo Gosei Kogyo Kk | 光酸発生剤及びそれを含有する感光性樹脂組成物 |
HUP0303857A3 (en) * | 2000-12-13 | 2007-07-30 | Wyeth Corp | Heterocyclic sulifonamide inhibitors of beta amyloid production |
EP1219306A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Nicox S.A. | Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs |
GB0114223D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Ici Plc | Catalytic oxidation process |
US20040038947A1 (en) | 2002-06-14 | 2004-02-26 | The Gov. Of The U.S. Of America As Represented By The Sec. Of The Dept. Of Health & Human Services | Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors |
US6936639B2 (en) | 2002-08-21 | 2005-08-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure |
EP1694686A1 (en) | 2003-12-19 | 2006-08-30 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
CA2554771A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Johns Hopkins University | Nitroxyl progenitor compounds and methods of use |
WO2006043965A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Allergan, Inc. | Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods |
EP1846439A2 (en) | 2005-01-31 | 2007-10-24 | The Johns Hopkins University | Use of consensus sequence as vaccine antigen to enhance recognition of virulent viral variants |
WO2007002444A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Johns Hopkins University | Thiol-sensitive positive inotropes |
MX368352B (es) | 2006-03-17 | 2019-09-30 | Univ Johns Hopkins | Derivados de n-hidroxilsulfonamida como nuevos donantes de nitroxilo fisiologicamente utiles. |
US7696373B2 (en) | 2006-04-13 | 2010-04-13 | Wake Forest University Health Sciences | C-nitroso-derived nitroxyl donors |
CA2699567C (en) | 2007-09-26 | 2018-01-09 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
JP5654450B2 (ja) | 2008-05-07 | 2015-01-14 | カルディオキシル ファーマシューティカルズ,インク. | ニトロキシル供与体としての新規ニトロソ化合物およびその使用方法 |
US20110160200A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-06-30 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension |
ES2719101T3 (es) | 2009-12-07 | 2019-07-08 | Univ Johns Hopkins | Derivados de hidroxilamina N-acilados y derivados de hidroxilamina o-acilados |
AU2010328230B2 (en) | 2009-12-07 | 2016-06-02 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Bis-acylated hydroxylamine derivatives |
WO2013059194A1 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-25 | Johns Hopkins University | Meldrum 's acid, barbituric acid and pyrazolone derivatives substituted with hydroxylamine as hno donors |
EP2914579A1 (en) | 2012-11-01 | 2015-09-09 | The Johns Hopkins University | Controlled hno release through intramolecular cyclization-elimination |
HUE046722T2 (hu) | 2013-01-18 | 2020-03-30 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc | Javított terápiás indexû nitroxil donorok |
EP3126329B1 (en) | 2014-01-17 | 2019-05-29 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. | N-hydroxymethanesulfonamide nitroxyl donors |
US9464061B2 (en) | 2014-05-27 | 2016-10-11 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives |
-
2014
- 2014-01-17 HU HUE17195759A patent/HUE046722T2/hu unknown
- 2014-01-17 EP EP14703010.0A patent/EP2945621B1/en active Active
- 2014-01-17 SG SG11201505567RA patent/SG11201505567RA/en unknown
- 2014-01-17 NZ NZ748769A patent/NZ748769A/en unknown
- 2014-01-17 SG SG11201505568PA patent/SG11201505568PA/en unknown
- 2014-01-17 EP EP17195759.0A patent/EP3284463B1/en active Active
- 2014-01-17 NZ NZ748771A patent/NZ748771A/en unknown
- 2014-01-17 RS RS20181599A patent/RS58174B1/sr unknown
- 2014-01-17 SG SG10201913441RA patent/SG10201913441RA/en unknown
- 2014-01-17 SG SG10201802862WA patent/SG10201802862WA/en unknown
- 2014-01-17 LT LTEP14703010.0T patent/LT2945621T/lt unknown
- 2014-01-17 AU AU2014207404A patent/AU2014207404B2/en active Active
- 2014-01-17 WO PCT/US2014/012089 patent/WO2014113700A1/en active Application Filing
- 2014-01-17 KR KR1020157022200A patent/KR102177899B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-17 SG SG10201802855TA patent/SG10201802855TA/en unknown
- 2014-01-17 MX MX2015009269A patent/MX363843B/es active IP Right Grant
- 2014-01-17 KR KR1020157022192A patent/KR102277165B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-17 PL PL14703010T patent/PL2945621T3/pl unknown
- 2014-01-17 MX MX2015009276A patent/MX2015009276A/es active IP Right Grant
- 2014-01-17 EP EP19181338.5A patent/EP3567031A1/en active Pending
- 2014-01-17 LT LTEP14703009.2T patent/LT2945620T/lt unknown
- 2014-01-17 RU RU2018143994A patent/RU2018143994A/ru unknown
- 2014-01-17 HU HUE14703009A patent/HUE036589T2/hu unknown
- 2014-01-17 PT PT147030092T patent/PT2945620T/pt unknown
- 2014-01-17 BR BR112015017241-5A patent/BR112015017241B1/pt active IP Right Grant
- 2014-01-17 JP JP2015553858A patent/JP6533159B2/ja active Active
- 2014-01-17 RU RU2015134583A patent/RU2684916C2/ru active
- 2014-01-17 EP EP18190818.7A patent/EP3427728B1/en active Active
- 2014-01-17 TW TW103101912A patent/TWI619491B/zh active
- 2014-01-17 SI SI201430983T patent/SI2945621T1/sl unknown
- 2014-01-17 NZ NZ709985A patent/NZ709985A/en unknown
- 2014-01-17 HU HUE14703010A patent/HUE041861T2/hu unknown
- 2014-01-17 RS RS20180099A patent/RS56968B1/sr unknown
- 2014-01-17 LT LT17195759T patent/LT3284463T/lt unknown
- 2014-01-17 ES ES17195759T patent/ES2751922T3/es active Active
- 2014-01-17 CA CA2898443A patent/CA2898443C/en active Active
- 2014-01-17 RU RU2015134581A patent/RU2676277C2/ru active
- 2014-01-17 BR BR112015017251-2A patent/BR112015017251B1/pt active IP Right Grant
- 2014-01-17 TW TW103101913A patent/TWI686193B/zh active
- 2014-01-17 AU AU2014207408A patent/AU2014207408C1/en active Active
- 2014-01-17 PT PT14703010T patent/PT2945621T/pt unknown
- 2014-01-17 PL PL14703009T patent/PL2945620T3/pl unknown
- 2014-01-17 EP EP14703009.2A patent/EP2945620B1/en active Active
- 2014-01-17 US US14/158,456 patent/US8987326B2/en active Active
- 2014-01-17 US US14/761,934 patent/US10245249B2/en active Active
- 2014-01-17 DK DK14703009.2T patent/DK2945620T3/en active
- 2014-01-17 DK DK14703010.0T patent/DK2945621T3/en active
- 2014-01-17 RS RSP20191352 patent/RS59434B1/sr unknown
- 2014-01-17 TW TW107143952A patent/TWI712409B/zh active
- 2014-01-17 NZ NZ709986A patent/NZ709986A/en unknown
- 2014-01-17 ES ES14703010T patent/ES2705240T3/es active Active
- 2014-01-17 PL PL17195759T patent/PL3284463T3/pl unknown
- 2014-01-17 JP JP2015553856A patent/JP6449171B2/ja active Active
- 2014-01-17 CN CN201910446030.8A patent/CN110179777B/zh active Active
- 2014-01-17 TR TR2018/02211T patent/TR201802211T4/tr unknown
- 2014-01-17 SI SI201431361T patent/SI3284463T1/sl unknown
- 2014-01-17 CA CA2898445A patent/CA2898445C/en active Active
- 2014-01-17 ES ES14703009.2T patent/ES2659969T3/es active Active
- 2014-01-17 CN CN201810074807.8A patent/CN108610312A/zh active Pending
- 2014-01-17 WO PCT/US2014/012085 patent/WO2014113696A1/en active Application Filing
- 2014-01-17 ES ES18190818T patent/ES2882279T3/es active Active
- 2014-01-17 CN CN201480013565.1A patent/CN105073105B/zh active Active
- 2014-01-17 CN CN201480013223.XA patent/CN105142627B/zh active Active
- 2014-01-17 SI SI201430507T patent/SI2945620T1/en unknown
- 2014-01-17 PT PT171957590T patent/PT3284463T/pt unknown
- 2014-01-17 DK DK17195759T patent/DK3284463T3/da active
- 2014-01-17 SG SG10201913286PA patent/SG10201913286PA/en unknown
-
2015
- 2015-03-07 US US14/641,377 patent/US9156804B2/en active Active
- 2015-07-13 IL IL239906A patent/IL239906B/en active IP Right Grant
- 2015-07-15 IL IL239952A patent/IL239952B/en active IP Right Grant
- 2015-07-15 ZA ZA2015/05090A patent/ZA201505090B/en unknown
- 2015-10-09 US US14/880,173 patent/US9586896B2/en active Active
-
2016
- 2016-04-29 HK HK16104922.7A patent/HK1216858A1/zh unknown
- 2016-04-29 HK HK16104921.8A patent/HK1216857A1/zh unknown
- 2016-07-07 ZA ZA2016/04798A patent/ZA201604798B/en unknown
-
2017
- 2017-01-10 AU AU2017200147A patent/AU2017200147B2/en active Active
- 2017-01-16 JP JP2017005276A patent/JP6311038B2/ja active Active
- 2017-02-13 US US15/430,946 patent/US9968584B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-12 CY CY20181100038T patent/CY1120535T1/el unknown
- 2018-01-23 HR HRP20180121TT patent/HRP20180121T1/hr unknown
- 2018-04-23 IL IL258882A patent/IL258882A/en active IP Right Grant
- 2018-04-24 US US15/960,993 patent/US10213408B2/en active Active
- 2018-05-09 AU AU2018203240A patent/AU2018203240B2/en active Active
- 2018-05-09 IL IL25923318A patent/IL259233B/en active IP Right Grant
- 2018-08-20 HK HK18110676.0A patent/HK1251170B/zh unknown
- 2018-10-05 AU AU2018241168A patent/AU2018241168B2/en active Active
- 2018-12-05 JP JP2018228317A patent/JP6656345B2/ja active Active
- 2018-12-18 HR HRP20182144TT patent/HRP20182144T1/hr unknown
-
2019
- 2019-01-08 US US16/242,139 patent/US10517847B2/en active Active
- 2019-01-15 CY CY20191100046T patent/CY1121480T1/el unknown
- 2019-03-29 US US16/370,443 patent/US10548872B2/en active Active
- 2019-05-23 JP JP2019096869A patent/JP6801045B2/ja active Active
- 2019-10-16 CY CY20191101084T patent/CY1122177T1/el unknown
- 2019-10-23 HR HRP20191919TT patent/HRP20191919T8/hr unknown
- 2019-12-23 US US16/724,657 patent/US10792273B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-31 US US16/779,015 patent/US11304924B2/en active Active
- 2020-10-05 US US17/063,372 patent/US11273143B2/en active Active
-
2022
- 2022-03-14 US US17/694,500 patent/US11786501B2/en active Active
-
2023
- 2023-09-22 US US18/371,722 patent/US20240066002A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6656345B2 (ja) | 治療指数の改善されたニトロキシル供与体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181228 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181228 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190926 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191008 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200108 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200121 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200204 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6656345 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |