JP2019070018A - Cxcr4拮抗薬の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年5月16日出願の米国仮特許出願第61/486,632号による利益を主張する。上記の出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
くはミエロカテキシス、又は本明細書に開示した疾病若しくは病状の処置又は予防に使用することに特に言及していない。本明細書に開示するように、本発明者らは、本明細書に開示したCXCR4拮抗薬が、WHIM症候群及び所定の他の疾病又は病状の処置又は予防−未だ対処されていない有意な医学的必要性−に活性であることを予想外に発見した。
Z−リンカー−Z’ (I)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。(式中
Zは、9〜32個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの2〜8個が窒素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも2個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び/又は追加の環系に縮合されていてもよく;
Z’は、Z又は式
−N(R)−(CR2)n−X
のものの何れかであり、
式中、各Rは、独立してH、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル(1〜6C)であり、nは、1又は2であり、Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はZ’は、式
−Ar(Y)j
のものであり、
式中、Arは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Yは、独立して非妨害置換基であり、jは、0〜3であり;
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表し、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい。)
−N(R)−(CR2)n−X
のものである。
(式中、各Rは、独立してH、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル(1〜6C)であり、nは、1又は2であり、Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンである。所定の実施形態において、各RはHであり、nは2であり、Xは、置換又は非置換のピリジルである。これらの実施形態の所定のものでは、Z’は、2アミノメチル−ピリジンである。これらの実施形態における化合物は、N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル(1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−2−アミノエチル−2−ピリジン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。)
3,3’−ビス−1,5,9,13−テトラアザシクロヘキサデカン;
3,3’−ビス−1,5,8,11,14−ペンタアザシクロヘキサデカン;
5,5’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
2,5’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
2,6’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
メチレン(又はポリメチレン)ジ1−N−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−エタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−プロパンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ブタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ペンタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ヘキサンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[3,3’−ビフェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,11’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,6−ピリジン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1−[3,5−ピリジン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,5−チオフェン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[4,4’−(2,2’−ビピリジン)−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,9−(1,10−フェナントロリン)−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,10−テ
トラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[5−ニトロ−1,3−フェニレンビス(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,4,5,6−テトラシクロ−1,3−フェニレンイス(phenyleneis)メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,3,5,6−テトラフルオロ−1,4−フェニレンビス(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−ナフチレン−ビス−(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレンビス−(メチレン)]ビス−1,5,9−トリアザシクロドデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−1,5,9−トリアザシクロドデカン;
1,1’−[2,5−ジメチル−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,5−ジクロロ−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2−ブロモ−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[6−フェニル−2,4−ピリジンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15トリエン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス[15−クロロ−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ1(17),13,15−トリエン];
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス[15−メトキシ−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ1(17),13,15−トリエン];
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]−ヘプタデカ−13,16−トリエン15−オン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]−ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
8,8’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−4,8,12,19−テトラアザビシクロ[15.3.1]ノナデカ−1(19),15,17トリエン;
6,6’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,9,15−テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13トリエン;
6,6’−[1,3−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,9,15−テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13トリエン;
17,17’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,14,17,23,24−ヘキサアザトリシクロ[17.3.1.18,12]テトラコサ 1(23),8,10,12(24),19,21−ヘキサエン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−N−メチル−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−3−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−(2−アミノ−メチル−5メチル)ピラジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−エチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−メチル)チオフェン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−エチル)メルカプタン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−アミノ−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−アミノ−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−(アミノ−エチル)イミダゾール;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−プリン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−フェニルピペラジン;
1−[2,6−ジメトキシピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2−クロロピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2,6−ジメチルピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2−メチルピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2,6−ジクロロピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2−クロロピリド−5−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
7−[4−メチルフェニル(メチレン)]−4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
N−[4−(1,4,7−トリアザシクロテトラ−デカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[1−(1,4,7−トリアザシクロテトラ−デカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,10−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−[4,7,10−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル]−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−[4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル]−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[3−(3,6,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[3−(3,6,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,3−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(4,7,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[6−(3,6,9−トリアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエニル)−1,3−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(1,7−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,10−ジアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,10,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−フルオロ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11,11−ジフルオロ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(1,4,7−トリアザシクロテトラデカン−2−オニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[12−(5−オキサ−1,9−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−オキサ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−チア−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−スルホキソ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−スルホノ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;及び
N−[4−(3−カルボキソ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン、
又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体から選択される。
式I:
Z−リンカー−Z’ (I)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体、(式中、
Zは、9〜32個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの2〜8個が窒
素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも2個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び/又は追加の環系に縮合されていてもよく;
Z’は、Z又は式
−N(R)−(CR2)n−X
のものの何れかであり、
式中、各Rは、独立してH、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル(1〜6C)であり、nは、1又は2であり、Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、又はZ’は、式
−Ar(Y)j
のものであり、
式中、Arは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Yは、独立して非妨害置換基であり、jは、0〜3であり;
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表し、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい;)及び
薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含有する。
Z−リンカー−Z’ (I)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。(式中、
Zは、9〜32個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの2〜8個が窒素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも2個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び/又は追加の環系に縮合されていてもよく;
Z’は、Z又は式
−N(R)−(CR2)n−X
のものの何れかであり、
式中、各Rは、独立してH、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル(1〜6C)であり、nは、1又は2であり、Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、又はZ’は、式
−Ar(Y)j
のものであり、
式中、Arは、芳香族又は複素芳香族部分であり、各Yは、独立して非妨害置換基であり、jは、0〜3であり;
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表し、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい。)
式I:
Z−リンカー−Z’ (I)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体、(式中、
Zは、9〜32個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの2〜8個が窒素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも2個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び/又は追加の環系に縮合されていてもよく;
Z’は、Z又は式
−N(R)−(CR2)n−X
のものの何れかであり、
式中、各Rは、独立してH、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル(1〜6C)であり、nは、1又は2であり、Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、又はZ’は、式
−Ar(Y)j
のものであり、
式中、Arは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Yは、独立して非妨害置換基であり、jは、0〜3であり;
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表し、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい;)及び
薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含有する。
疾患又は病状の1つを有するヒトにおいてCXCR4突然変異の存在を試験することと;
CXCR4突然変異を有するヒトを選択することと;
疾患又は病状を処置又は予防するのに有効な量のCXCR4拮抗薬を、選択されたヒトに投与することと、を含み、CXCR4拮抗薬は、式I:
Z−リンカー−Z’ (I)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。(式中、
Zは、9〜32個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの2〜8個が窒素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも2個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び/又は追加の環系に縮合されていてもよく;
Z’は、Z又は式
−N(R)−(CR2)n−X
のものの何れかであり、
式中、各Rは、独立してH、又は直鎖状、分枝状又は環状アルキル(1−6C)であり、nは、1又は2であり、Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、又はZ’は、式
−Ar(Y)j
のものであり、
式中、Arは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Yは、独立して非妨害置換基であり、jは、0〜3であり;
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表し、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい。)
及び実施形態は、本開示を再検討した後に当業者に明らかとなるであろう。
本明細書で使用される用語「a」又は「an」は、「少なくとも1つ」又は「1つ以上」を意味する。接続詞「又は」で結合されている品目の群は、特に明白に述べない限り、その群の間での排他性を必要とするとして読まれるべきではなく、「及び/又は」としても読まれるべきである。
ル化塩基誘導体などの周知の酸誘導体が挙げられる。勿論、他のプロドラッグ誘導体を、本明細書に開示した他の特徴と組み合わせて、バイオアベイラビリティを向上させてもよい。
本明細書に開示した方法及び組成物に好適なCXCR4拮抗薬は、式I:
Z−リンカー−Z’ (I)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体を含む。(式中
Zは、9〜32個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの2〜8個が窒素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも2個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び/又は追加の環系に縮合されていてもよく;
Z’は、Z又は式
−N(R)−(CR2)n−X
のものの何れかであり、
式中、各Rは、独立してH、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル(1〜6C)であり、nは、1又は2であり、Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はZ’は、式
−Ar(Y)j
のものであり、
式中、Arは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Yは、独立して非妨害置換基であり、jは、0〜3であり;
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表し、又はアリール、縮合アリール
、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい。)
Z−リンカー−Z’ (I)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩も含む。(式中
Zは、9〜32個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの2〜8個が窒素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも2個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び/又は追加の環系に縮合されていてもよく;又は
Zは、式
式中、Aは、少なくとも1つのNを含む短環式又は二環式縮合環系であり;
Bは、H、又は1〜20個の原子からなる有機部分であり、
Z’は、Z又は式
−N(R)−(CR2)n−X
のものの何れかであり、
式中、各Rは、独立してH、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル(1〜6C)であり、
nは、1又は2であり;
Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり;
「リンカー」は、結合、アルキレン(1−6C)を表し、又はアリール、縮合アリール、及び/若しくはアルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、並びに/又はケト基及び/若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい。)
Z−R−A−R’−Y
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体も含む。(式中、Z及びYは、9〜20個の環員を有し、かつ2つ以上の炭素原子により互いに離間された3〜6個のアミン窒素を環内に有する同一の環状ポリアミン部分であり、Aは、芳香族又はキノリン以外のヘテロ芳香族部分であり、R及びR’は各々、Z内及びY内のアミン窒素原子に結合したメチレンであり、アミン窒素は、それ以外は非置換である。)
はビピリジルであってもよい。部分Aはまた、単一又は複数の非結合位置において電子供与基、例えばアルキル、チオ、チオアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ及びそれらの誘導体、又は電子吸引基若しくは原子、例えばニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホン酸及びそれらの誘導体で置換されてもよい。
Z−R−A’−R’−Y (Ia)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体、(式中、Z、Y、R及びR’は、上記に定義した通りであり、R及びR’は、Z及びY内の窒素原子に結合し、A’は、非置換又は置換された芳香族又はキノリン以外のヘテロ芳香族部分であるが、但しZ及びYが14員のテトラアザ環の場合、A’は非置換フェニレンではないことを条件とする)及びそれらの酸付加塩及び金属複合体も含む。
Z−R−A−R’−Y
の化合物も含み、
式中、Z及びYは、10〜15個の環員を有し、かつ2つ以上の炭素原子により互いに離間された3〜4個のアミン窒素を環内に有する同一の環状ポリアミン部分であり、前記アミン窒素のみが環ヘテロ原子であり、
Aは、非置換の芳香族又はキノリン以外のヘテロ芳香族部分であり;
R及びR’は各々、Z内及びY内の窒素原子に結合したメチレンであり、アミン窒素原子は、それ以外は非置換である。
168(Zeng,Z.,et al.,Mol.Cancer Ther.(2006)5:3113−3121);CTCE−0021(Pelus,L.M.,et al.,Exp.Hematol.(2005)33:295−307);CTCE−0214及びCTCE−9908(Zhong,R.,et al.,Exp.Hematol.(2004)32:470−475;Kim,S.Y.,et al.,AACR Meeting Abstracts(2005)Abstract 256;PCT国際公開第01/76615号パンフレット及び国際公開第01/85196号パンフレット;米国特許出願公開第2007/0160574号明細書及び関連出願);KRH−1120(Yamamoto,N.,et al.,J.AIDS Res.(2000)2:453−460);KRH−1636(Ichiyama,K.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2003)100:4185−4190);KRH−2731/CS−3955(Muraka mi T.,et al.,Abstracts of the 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections(2004)Abstract 541;PCT国際公開第06/095542号パンフレット及び国際公開第02/094261号パンフレット);及びPCT国際公開第99/47158号パンフレットに記載されているCXCR4拮抗薬;国際公開第99/50461号パンフレット;国際公開第00/09152号パンフレット;国際公開第01/94420号パンフレット;及び国際公開第03/090512号パンフレットが挙げられる。
3,3’−ビス−1,5,9,13−テトラアザシクロヘキサデカン;
3,3’−ビス−1,5,8,11,14−ペンタアザシクロヘキサデカン;
5,5’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
2,5’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
2,6’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
メチレン(又はポリメチレン)ジ1−N−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−エタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−プロパンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ブタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ペンタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ヘキサンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[3,3’−ビフェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,11’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,6−ピリジン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1−[3,5−ピリジン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,5−チオフェン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[4,4’−(2,2’−ビピリジン)−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,9−(1,10−フェナントロリン)−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[5−ニトロ−1,3−フェニレンビス(メチレン)]ビス−1,4,8,11−「テトラアザシクロテトラデカン」;
1,1’−[2,4,5,6−テトラシクロ−1,3−フェニレンイス(phenyleneis)メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,3,5,6−テトラフルオロ−1,4−フェニレンビス(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−ナフチレン−ビス−(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレンビス−(メチレン)]ビス−1,5,9−トリアザシクロドデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−1,5,9−トリアザシクロドデカン;
1,1’−[2,5−ジメチル−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,5−ジクロロ−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2−ブロモ−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[6−フェニル−2,4−ピリジンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15トリエン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス[15−クロロ−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ1(17),13,15−トリエン];
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス[15−メトキシ−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ1(17),13,15−トリエン];
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]−ヘプタデカ−13,16−トリエン15−オン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]−ヘプタデカ−1(17),13,15トリエン;
8,8’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−4,8,12,19−テトラアザビシクロ[15.3.1]ノナデカ−1(19),15,17トリエン;
6,6’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,9,15−テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13トリエン;
6,6’−[1,3−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,9,15−テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13トリエン;
17,17’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,14,17,23,24−ヘキサアザトリシクロ[17.3.1.18,12]テトラコサ1(23),8,10,12(24),19,21−ヘキサエン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−N−メチル−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−3−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−(2−アミノ−メチル−5メチル)ピラジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−エチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−メチル)チオフェン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−エチル)メルカプタン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−アミノ−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−アミノ−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−(アミノ−エチル)イミダゾール;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−プリン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−フェニルピペラジン;
1−[2,6−ジメトキシピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2−クロロピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2,6−ジメチルピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2−メチルピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2,6−ジクロロピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2−クロロピリド−5−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
7−[4−メチルフェニル(メチレン)]−4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
N−[4−(1,4,7−トリアザシクロテトラ−デカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[1−(1,4,7−トリアザシクロテトラ−デカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1
(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,10−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−[4,7,10−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル]−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−[4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル]−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[3−(3,6,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[3−(3,6,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,3−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(4,7,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[6−(3,6,9−トリアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエニル)−1,3−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(1,7−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,10−ジアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,10,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−フルオロ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11,11−ジフルオロ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(1,4,7−トリアザシクロテトラデカン−2−オニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[12−(5−オキサ−1,9−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−オキサ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−チア−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−スルホキソ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−スルホノ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン;及び
N−[4−(3−カルボキソ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2(アミノメチル)ピリジン、
又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。
上記したように、本出願人らの1人は、プレリキサホルを含む本明細書に開示したCXCR4拮抗薬の所定のものを調製する方法を米国特許第5,612,478号明細書;米国特許第5,756,728号明細書;米国特許第5,801,281号明細書;及び米国特許第5,606,053号明細書;米国特許第6,489,472号明細書及びPCT国際公開第02/26721号パンフレットにて以前に開示している。本願及び本出願人らが以前開示した出願の利益を提供された当業者は、式Iを含むがこれに限定されない本明細書に開示したCXCR4拮抗薬を製造することが容易に可能となる。これらの全文書の開示は、全目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の範囲内には、本明細書に開示した化合物の薬学的に許容し得る全ての塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物及び溶媒和物も含まれる。本来塩基性の本明細書に開示した化合物は、様々な無機酸及び/又は有機酸と共に非常に様々な異なる塩を形成することが可能である。そのような塩は、概して動物及びヒトへの投与に薬学的に許容し得るが、最初に、化合物を反応混合物から薬学的に許容し得ない塩として単離し、次いで薬学的に許容し得ない塩をアルカリ試薬を用いた処理により遊離塩基性化合物に単に変換し戻し、続いて遊離塩基を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することが、多くの場合望ましい。塩基性化合物の酸付加塩は、従来の技術を使用して、例えば塩基性化合物を、水性溶媒媒体中、又は例えばメタノール又はエタノールなどの好適な有機溶媒中で、実質的に等価な量の選択された鉱酸又は有機酸を用いて処理することにより、容易に調製することができる。溶媒を注意深く蒸発させた後、所望の固体塩が得られる。
類金属陽イオン(例えばカルシウム及びマグネシウム)、アンモニウムなどの、薬理学的に許容し得る陽イオンを含む塩、又は、N−メチルグルカミン−(メグルミン)、低級アルカノールアンモニウム及び他のそのような有機アミンの塩基などの他の水溶性アミン付加塩を形成できるものである。
本明細書に開示したCXCR4拮抗薬は、WHIM症候群及び所定の他の疾患又は病状の処置又は予防のために、単一の大量瞬時投与量として、ある時間に亘る用量として、又は多回投与量で投与され得る。所定の実施形態では、本明細書に開示したCXCR4拮抗薬又はそれらのCXCR4拮抗薬を含有する医薬組成物の各単位用量は、ヒト患者の体重、投与経路及び他の因子に応じた可変量として投与される。代表的な単位用量、特にプレリキサホルに関する単位用量は、1.2mLの20mg/mL溶液を含む皮下投与用の単回使用バイアルである。ここで20mg/mL溶液は、1mLの溶液中に20mgのCXCR4拮抗薬(API)が存在する用量の強度である。
R4拮抗薬の好適な投与量範囲は、これらの検討事項に従って変動するが、一般に、化合物は、約0.01μg/kg〜10mg/kg体重の範囲内で投与される。所定の実施形態において、特にCXCR4拮抗薬が非経口的に投与される場合、CXCR4拮抗薬の用量範囲は、0.02mg/kg〜0.24mg/kgである。従って、典型的な70kgのヒト対象では、投与量範囲は、約2.8mg〜約16.8mgである。所定の実施形態において、CXCR4拮抗薬の用量範囲は、0.04mg/kg〜0.24mg/kgである。所定の実施形態において、CXCR4拮抗薬の用量範囲は、0.02mg/kg〜0.72mg/kgである。所定の実施形態において、CXCR4拮抗薬は、0.02mg/kg、0.04mg/kg、0.08mg/kg、0.24mg/kg、0.48mg/kg、0.72mg/kgにて投与される。所定の実施形態において、CXCR4拮抗薬は、0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg、0.10mg/kg、0.11mg/kg、0.12mg/kg、0.13mg/kg、0.14mg/kg、0.15mg/kg、0.16mg/kg、0.17mg/kg、0.18mg/kg、0.19mg/kg、0.20mg/kg、0.21mg/kg、0.22mg/kg、0.23mg/kg、0.24mg/kg、0.48mg/kg、0.72mg/kgにて投与される。
応じて変動するであろうことが明かである。本願の利益を提供される本願の利益を提供される当業者は、WHIM症候群、及び本明細書に開示した疾患又は病状を有するヒト患者の処置に好適であろう投与量計画を考案できるであろう。
選定される投与経路は、個々の対象又は患者、対象の処置される病状の性質、及び一般に、主治医の判断に合わされるであろう。
本願の利益を提供される当業者は、本明細書に開示したCXCR4拮抗薬を含有する適切な医薬組成物が、主治医により選定された投与経路に基づいて好適に処方され得ることを認識するであろう。
用の液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤又は縣濁剤の形態をとってもよく、又は使用前に水又は他の好適なビヒクルを用いて再構成される乾燥製品として存在してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂);乳化剤(例えばレシチン又はアカシア);非水性ビヒクル(例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール);及び/又は保存剤(例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸)などの薬学的に許容し得る添加剤(1つ又は複数)を用いて、従来の手段により調製されてもよい。
上述したように、本明細書に開示した化合物及び組成物は、ヒトにおけるWHIM症候
群又はWHIM症候群に関連した疾病若しくは病状の処置又は予防に有用である。そのような方法は、WHIM症候群を処置又は予防するのに有効な量のCXCR4拮抗薬をヒト、一般に患者に投与することにより行われる。
Z−リンカー−Z’ (I)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。(式中
Zは、9〜32個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの2〜8個が窒素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも2個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び/又は追加の環系に縮合されていてもよく;
Z’は、Z又は式
−N(R)−(CR2)n−X
のものの何れかであり、
式中、各Rは、独立してH、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル(1〜6C)であり、nは、1又は2であり、Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はZ’は、式
−Ar(Y)j
のものであり、
式中、Arは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Yは、独立して非妨害置換基であり、jは、0〜3であり;
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表し、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい。)
があることに気付くことによって、そのような患者にCXCR4拮抗薬を投与する効果を観察することができる。
解放すると思われる。これらの細胞が循環中に解放された後、細胞は正常な機構によって除去及び破壊される。これらの古い及び死にかけた細胞が除去されると、骨髄内の空間が細胞の正常な成長及び成熟と、任意の死んだ又は死にかけた細胞屑の排除とに使用されることが可能となる。その結果、骨髄の外見及び機能がより正常となり、骨髄細胞の「健康状態」及び造血が一般に改善されるであろう。
本明細書に開示したように、本明細書に開示したCXCR4拮抗薬は、それを必要とする患者におけるWHIM症候群(及び本明細書に開示した疾患又は病状)の処置又は予防に有用である。そのような治療法は、概して、単剤療法としてのCXCR4拮抗薬の投与を含む。しかしながら、本願の利益を提供される当業者は、WHIM症候群及び本明細書に開示した疾患又は病状に罹患したヒト患者が、薬学的に活性な追加の成分(即ちCXCR4拮抗薬に加えて)を含む治療法の過程で処置され得ることを認識するであろう。これらの場合、組み合わせ療法は、それらの患者の処置又は予防に好適であり得る。
。更に、本開示の利益を提供される当業者は、2つ以上の本明細書に開示した薬剤が投与される場合、薬剤は、例えば、式(I)の化合物などのCXCR4拮抗薬及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含有する、s.c.投与に好適な第一の医薬組成物と、本明細書に開示した第一の薬剤及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含有する、経口投与に好適な第二の医薬組成物と、本明細書に開示した第二の薬剤及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含有する、非経口投与に好適な第三の医薬組成物と、を含むキットで、同一の投与モードを共有する必要はないことを認識するであろう。当業者は、「医薬組み合わせ療法」又は「組み合わせ療法」の文脈において上記に言及した同時投与が、医薬組成CXCR4拮抗薬を含有する医薬組成物と、薬剤を含有する医薬組成物(1つ又は複数)とが、同一のスケジュールで、即ち同時及び同1日に、又は異なるスケジュールで、即ち異なるが必ずしも区別されないスケジュールで投与され得ることを意味することを認識するであろう。その関連で、CXCR4拮抗薬を含有する医薬組成物と薬剤を含有する医薬組成物(1つ又は複数)とが異なるスケジュールで投与される場合、そのような異なるスケジュールは、本明細書で「バックグラウンド」又は「バックグラウンド投与」とも称され得る。例えばCXCR4拮抗薬を含有する医薬組成物は、所定の投与量で1日一回投与されてもよく、薬剤、例えばG−CSFを含有する医薬組成物(1つ又は複数)は、CXCR4拮抗薬の投与前に1日一回、1日以上投与されてもよく、従って、連日投与の1回の間に、CXCR4拮抗薬を含有する医薬組成物は、薬剤を含有する医薬組成物(1つ又は複数)と同時に投与され得るが、必ずしもそうではない。勿論、「医薬組み合わせ療法」に対する他の好適な変形物は、本開示の利益を提供される当業者に容易に明らかとなり、この用語の意味の一部である。
axoSmithKlineからのエピビル(登録商標)(ラミブジン)、Bristol Myers−Squibbからのゼリット(登録商標)(スタブジン)、Gileadからのビリアード(登録商標)(テノホビルDF)、GlaxoSmithKlineからのザイアジェン(登録商標)(アバカビル)、Gilead Sciencesからのエムトリバ(登録商標)(エムトリシタビン、FTC)などのHIV逆転写酵素の阻害剤、特にヌクレオシド類似体;又は例えばPfizerからのレスクリプター(登録商標)(デラビルジン)、Bristol Meyer Squibbからのサスティバ(登録商標)(エファビレンツ)、Boehringer−Ingelheimからのビラミューン(登録商標)(ネビラピン)などの非ヌクレオシド類似体;11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−4−メチル−(6H)−ジピリド[3,2−b;2’,3’−e]−[1,4]ジ−アゼピン−6オン、ホスカルネット、アンモニウム−21−タングステナト(tungstenato)−9−アンチモネート、1−.β.−D−リボフラノキシ(ribofuranoxy)1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;GlaxoSmithKlineからのアガネラーゼ(Aganerase)(登録商標)(アンプレナビル)、Bristol−Myers Squibbからのレイアタッツ(登録商標)(アタザナビル)、GSKからのレクシヴァ(登録商標)(ホスアンプレナビル)、Merck & Co.からのクリキシバン(インジナビル)などのウイルス又はレトロウイルスプロテアーゼの阻害剤、例えばウイルスアルパラギン酸プロテアーゼの阻害剤、例えばHIVプロテアーゼの阻害剤;Agouronからのビラセプト(登録商標)(ネルフィナビル)、Abbottからのノービア(登録商標)(リトナビル);Hoffmann−LaRocheからのフォートベイス(登録商標)及びインビラーゼ(登録商標)(サキナビル);及びGlaxo Wellcomeからのラシナビル(5(S)−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)(2,3,4−トリメトキシ−フェニルメチル)−ヘキサノイル(L)−バリル−N−(2−メトキシ−エチル)−アミド)、アドリアマイシン、KVX−478;VertexからのVX−478;Kissei Pharmaceuticalsからの141W94;AgouronからのAG−1343;Nippon MiningからのKNI−272;UpjohnからのU−96988;Boehringer−IngelheimからのBILA−2011BS(パリナビル)などの他の化合物;例えばポリマンノアセテート(polymannoacetate)などの、ウイルス侵入を防止する化合物;例えばHofffmann−LaRocheからのフゼオン(登録商標)(エンフビルチド、T20)などの融合阻害剤;又はGlaxoKlineSmithからのエプジコム(登録商標)(アバカビル及びラミブジン)、GlaxoKlineSmithからのトリジビル(登録商標)(アバカビル、ラミブジン及びジドブジン)、Gilead Sciencesからのツルバダ(登録商標)(エムトリシタビン及びテノフィル(Tenofir)DF)、GlaxoKlineSmithからのコンビビル(登録商標)(ラミブジン及びジドブジン)、Abbottからのカレトラ(登録商標)(ロピナビル及びリトハビル(ritohavir))などのそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。用語「抗ウイルス薬」は更に、ウイルス感染、例えばHIV感染から生じる免疫抑制に起因する日和見感染を処置する薬剤を含む。
マイシン、CC1779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841又はTAFA−93;免疫抑制性を有するアスコマイシン、例えばABT−281、ASM981など;コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオプリン;メトトレキサート;レフルノミド;ミゾリビン;ミコフェノール酸;ミコフェノール酸モフェチル;15−デオキシスペルグアリン(deoxyspergualine)又はその免疫抑制ホモログ、類似体又は誘導体;スフィンゴシン−1−リン酸受容体作動薬、例えばFTY720;白血球受容体、例えばMHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD11a/CD18、CD25、CD27、CD28、CD40.CD45、CD58、CD80、CD86、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4−1BBに対する又はそれらのリガンド、例えばCD154に対するモノクローナル抗体、又はその拮抗薬;他の免疫調節化合物、例えばCTLA4又はその突然変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部分を有する組み換え結合分子、例えば非CTLA4タンパク質配列に連結されたCTLA4又はその突然変異体の少なくとも細胞外部分、例えばCTLA4Ig(例えばATCC68629と命名)又はその突然変異体、例えばLEA29Y;接着分子阻害剤、例えばLFA−1拮抗薬、ICAM−1又は−3拮抗薬、VCAM−4拮抗薬又はVLA−4拮抗薬;又は、抗ケモカイン抗体又は抗ケモカイン受容体抗体又は低分子量と組み合わせて使用されてもよい。
、処置される病状の重篤さなどに応じて変動するであろう。
試験の設計:これは、1、3、5、8及び10日目に投与されるプレリキサホルの増大する一連の用量を使用した、CXCR4の突然変異に起因するミエロカテキシスを有する患者におけるプレリキサホルの血液効果、薬物動態及び安全性を試験する単一施設非盲検第I相試験であった。5つの患者内増大用量レベル、20mcg/kg、40mcg/kg、80mcg/kg及び240mcg/kgを試験した。対象は、10日目までUniversity of Washington General Clinical Research Centerの患者であった;試験は14日間まで利用可能な対象を必要とする。患者をプレリキサホルの血液効果に関して監視し、有害作用に関して観察した。最大用量前に正常な血中好中球数が達成され、かつ少なくとも24時間維持された場合、プレリキサホルの投与を中断した。
試験適格年齢:18歳以上
試験適格性別:両方
健康な志願者を受諾:否
基準
包含基準:
・18歳を超える年齢、
・3.0×109/L未満のWBC、
・2.0×109/L未満の絶対好中球数、
・100×106/Lを超える血小板、
・2.0/mg/dl未満のクレアチニン、
・クレアチニンクリアランス>60ml/分を計算、SGOT、SGPT、
・ビリルビン<2.5正常値の上限、
・ECOG状態0又は1、
・CXCR4内の突然変異を同定、
・>3週間、G−CSF、GM−CSFなし、p
・患者は同意書に署名、
・避妊を受諾
排除基準:
・<18歳、
・プレリキサホルに感受性、
・妊娠中、
・囚人、
・自己決定に障害を有する者、
・順守が疑わしいと判断された者、
・結果の解釈を妨げ得る病気、
・白血病、
・悪性腫瘍、
・試験薬物投与から1週間以内に抗生物質を必要とする活性感染症、
・心臓伝導異常又はEKG異常の病歴、
・1週間以内の以前の実験的治療。
る6人の患者(4人の女性、2人の男性、年齢28〜73歳)をこの用量増大試験に登録した。3つの異なる家族からの5人の患者は、同一の突然変異(R334ter)を有し;他の患者は、新規な突然変異(S324fs365ter)を有した。0.02〜0.24mg/kg(0.02mg/kg、0.04mg/kg、0.08mg/kg、0.16mg/kg、0.24mg/kg)に増大する単一皮下用量のプレリキサホルを、2〜4日間隔で投与した。自動計数器を用いて全血球数を1、3、6、9及び24時間目に測定し、白血球の差数を手動で確認した。CD34+細胞及びリンパ球サブタイプを、FACSにより0.08mg/kg投与前、及び投与から6時間後に測定した。好中球が24時間目に>2.0×109/Lとなった場合、重大な有害事象若しくは病気が生じた場合、又は0.24mg/kg用量を試験した後、プレリキサホルを中断した。評価項目は、プレリキサホルで同様に処置された正常な対照と比較した、患者の全血球細胞数、CD34+細胞数及びリンパ球サブタイプであった。結果を、正常な対象及び対照の平均の、比較のためのスチューデントT検定と、ベースライン及び白血球の各カテゴリーに関する応答の、比較のための比の対t検定とを使用して、同様に試験した5人の正常な対照と比較した。
Claims (81)
- 必要とするヒトにおけるWHIM症候群の処置又は予防方法であって、WHIM症候群を処置又は予防するのに有効な量のCXCR4拮抗薬を該ヒトに投与する工程を含み、ここでCXCR4拮抗薬は、式I:
Z−リンカー−Z’ (I)
[式中、Zは、9〜32個の環員を含む環状ポリアミンであり、環員のうちの2〜8個が窒素原子であり、該窒素原子は、少なくとも2個の炭素原子によって互いに隔てられており、該複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び/又は追加の環系に縮合されていてもよく;
Z’は、Z又は式
−N(R)−(CR2)n−X
のものの何れかであり、
式中、各Rは、独立してH、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル(1〜6C)であり、nは、1又は2であり、Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はZ’は、式
−Ar(Y)j
のものであり、
式中、Arは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Yは、独立して非妨害置換基であり、jは、0〜3であり;
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表し、又はアルキレン鎖に含まれる、アリール、縮合アリール、酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい]
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、上記方法。 - Z及びZ’が両方とも環状ポリアミンである、請求項1に記載の方法。
- ZとZ’とが同一である、請求項1に記載の方法。
- Zが、10〜24員を含み、かつ4個の窒素原子を含む環状ポリアミンである、請求項1に記載の方法。
- Z及びZ’が両方とも1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項1に記載の方法。
- リンカーが、2つのメチレン部分により挟まれた芳香環を含む、請求項1に記載の方法。
- リンカーが1,4−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項6に記載の方法。
- CXCR4拮抗薬が、1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項1に記載の方法。
- 式(1)が、酸付加塩の形態にある、請求項1に記載の方法。
- 酸付加塩が塩酸塩である、請求項9に記載の方法。
- Z’が、式
−N(R)−(CR2)n−X
のものであり、
式中、R、n及びXは、請求項1に定義した通りである、請求項1に記載の方法。 - リンカーが、2つのメチレン部分により挟まれた芳香環を含む、請求項11に記載の方法。
- リンカーが1,4−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項12に記載の方法。
- 各RがHであり、nが2であり、Xが置換又は非置換のピリジルである、請求項11に記載の方法。
- Z’が2−アミノメチル−ピリジンである、請求項11に記載の方法。
- CXCR4拮抗薬が、N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−(1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−2−アミノエチル−2−ピリジン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項1に記載の方法。
- 式(1)の化合物が:
3,3’−ビス−1,5,9,13−テトラアザシクロヘキサデカン;
3,3’−ビス−1,5,8,11,14−ペンタアザシクロヘキサデカン;
5,5’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
2,5’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
2,6’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
メチレン(又はポリメチレン)ジ 1−N−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−エタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−プロパンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ブタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ペンタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ヘキサンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[3,3’−ビフェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,11’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,6−ピリジン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1−[3,5−ピリジン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,5−チオフェン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[4,4’−(2,2’−ビピリジン)−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,9−(1,10−フェナントロリン)−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[5−ニトロ−1,3−フェニレンビス(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,4,5,6−テトラシクロ−1,3−フェニレンビス(phenyleneis)−(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,3,5,6−テトラフルオロ−1,4−フェニレンビス(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−ナフチレン−ビス−(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレンビス−(メチレン)]ビス−1,5,9−トリアザシクロドデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−1,5,9−トリアザシクロドデカン;
1,1’−[2,5−ジメチル−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,5−ジクロロ−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2−ブロモ−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[6−フェニル−2,4−ピリジンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス[15−クロロ−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン];
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス[15−メトキシ−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン];
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]−ヘプタデカ−13,16−トリエン−15−オン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]−ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
8,8’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−4,8,12,19−テトラアザビシクロ[15.3.1]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン;
6,6’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,9,15−テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン;
6,6’−[1,3−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,9,15−テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン;
17,17’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,14,17
,23,24−ヘキサアザトリシクロ[17.3.1.18,12]テトラコサ−1(23),8,10,12(24),19,21−ヘキサエン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−N−メチル−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−3−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−(2−アミノ−メチル−5−メチル)ピラジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−エチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−メチル)チオフェン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−エチル)メルカプタン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−アミノ−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−アミノ−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−(アミノ−エチル)イミダゾール;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−プリン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−フェニルピペラジン;
1−[2,6−ジメトキシピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2−クロロピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2,6−ジメチルピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2−メチルピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2,6−ジクロロピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2−クロロピリド−5−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
7−[4−メチルフェニル(メチレン)]−4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
N−[4−(1,4,7−トリアザシクロテトラ−デカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[1−(1,4,7−トリアザシクロテトラ−デカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−
(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,10−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−[4,7,10−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル]−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−[4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル]−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[3−(3,6,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[3−(3,6,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,3−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(4,7,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[6−(3,6,9−トリアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエニル)−1,3−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(1,7−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,10−ジアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,10,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−フルオロ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11,11−ジフルオロ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(1,4,7−トリアザシクロテトラデカン−2−オニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[12−(5−オキサ−1,9−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−オキサ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−チア−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−スルホキソ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−スルホノ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;及び
N−[4−(3−カルボキソ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4
−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン、
から選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項1に記載の方法。 - WHIM症候群の処置のための請求項1に記載の方法。
- CXCR4拮抗薬が、1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項1に記載の方法。
- ヒトがCXCR4突然変異R334を有する、請求項1に記載の方法。
- ヒトがCXCR4突然変異S324fs365を有する、請求項1に記載の方法。
- CXCR4拮抗薬が、約0.04mg/kg〜0.24mg/kgの用量範囲で投与される、請求項1に記載の方法。
- CXCR4拮抗薬が、皮下経路でヒトに投与される、請求項1に記載の方法。
- 更にG−CSFをCXCR4拮抗薬と組み合わせて投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 必要とするヒトにおける、WHIM症候群又はWHIM症候群に関連した疾患若しくは病状の処置又は予防のための医薬組成物であって:
式Iの化合物:
Z−リンカー−Z’ (I)
[式中、
Zは、9〜32個の環員を含む環状ポリアミンであり、環員のうちの2〜8個が窒素原子であり、該窒素原子は、少なくとも2個の炭素原子によって互いに隔てられており、該複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び/又は追加の環系に縮合されていてもよく;
Z’は、Z又は式
−N(R)−(CR2)n−X
のものの何れかであり、
式中、各Rは、独立してH、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル(1〜6C)であり、nは、1又は2であり、Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はZ’は、式
−Ar(Y)j
のものであり、
式中、Arは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Yは、独立して非妨害置換基であり、jは、0〜3であり;そして
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表し、又はアルキレン鎖に含まれる、アリール、縮合アリール、酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい]又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体、並びに
薬学的に許容し得る賦形剤又は担体を含有する、上記医薬組成物。 - CXCR4拮抗薬が、1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項25に記載の医薬組成物。
- CXCR4拮抗薬が、N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−(1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−2−アミノエチル−2−ピリジン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 必要とするヒトにおける、低γグロブリン血症、ミエロカセキシス、好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、白血球の不適切な輸送に起因する異常、SCID’s、ジフテリア、細菌感染、ウイルス感染、又は免疫機能の低下から独立して選択される疾患又は病状の処置又は予防方法であって、疾患又は病状を処置又は予防するのに有効な量のCXCR4拮抗薬を該ヒトに投与することを含み、CXCR4拮抗薬が、式I:
Z−リンカー−Z’ (I)
[式中、
Zは、9〜32個の環員を含む環状ポリアミンであり、環員のうちの2〜8個が窒素原子であり、該窒素原子は、少なくとも2個の炭素原子によって互いに隔てられており、該複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び/又は追加の環系に縮合されていてもよく;
Z’は、Z又は式
−N(R)−(CR2)n−X
のものの何れかであり、
式中、各Rは、独立してH、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル(1〜6C)であり、nは、1又は2であり、Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はZ’は、式
−Ar(Y)j
のものであり、
式中、Arは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Yは、独立して非妨害置換基であり、jは、0〜3であり;そして
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表し、又はアルキレン鎖に含まれる、アリール、縮合アリール、酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい]
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、上記方法。 - Z及びZ’が両方とも環状ポリアミンである、請求項28に記載の方法。
- ZとZ’とが同一である、請求項28に記載の方法。
- Zが、10〜24員を含み、かつ4個の窒素原子を含む環状ポリアミンである、請求項28に記載の方法。
- Z及びZ’が両方とも1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項28に記載の方法。
- リンカーが、2つのメチレン部分により挟まれた芳香環を含む、請求項28に記載の方法。
- リンカーが1,4−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項33に記載の方法。
- CXCR4拮抗薬が、1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項28に記載の方法。
- 式(1)が酸付加塩の形態にある、請求項28に記載の方法。
- 酸付加塩が塩酸塩である、請求項36に記載の方法。
- Z’が、式
−N(R)−(CR2)n−X
(式中、R、n及びXは、請求項1に定義した通りである)のものである、請求項28に記載の方法。 - リンカーが、2つのメチレン部分により挟まれた芳香環を含む、請求項38に記載の方法。
- リンカーが1,4−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項39に記載の方法。
- 各RがHであり、nが2であり、Xが、置換又は非置換のピリジルである、請求項38に記載の方法。
- Z’が2−アミノメチル−ピリジンである、請求項38に記載の方法。
- CXCR4拮抗薬が、N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−(1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−2−アミノエチル−2−ピリジン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項28に記載の方法。
- 式(1)の化合物が:
3,3’−ビス−1,5,9,13−テトラアザシクロヘキサデカン;
3,3’−ビス−1,5,8,11,14−ペンタアザシクロヘキサデカン;
5,5’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
2,5’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
2,6’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
メチレン(又はポリメチレン)ジ 1−N−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−エタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−プロパンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ブタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ペンタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ヘキサンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[3,3’−ビフェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,11’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−1,4,8,11−テトラ
アザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,6−ピリジン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1−[3,5−ピリジン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,5−チオフェン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[4,4’−(2,2’−ビピリジン)−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,9−(1,10−フェナントロリン)−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[5−ニトロ−1,3−フェニレンビス(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,4,5,6−テトラシクロ−1,3−フェニレンビス(phenyleneis)メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,3,5,6−テトラフルオロ−1,4−フェニレンビス(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−ナフチレン−ビス−(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレンビス−(メチレン)]ビス−1,5,9−トリアザシクロドデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−1,5,9−トリアザシクロドデカン;
1,1’−[2,5−ジメチル−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,5−ジクロロ−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2−ブロモ−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[6−フェニル−2,4−ピリジンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス[15−クロロ−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン];
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス[15−メトキシ−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン];
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]−ヘプタデカ−13,16−トリエン−15−オン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]−ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
8,8’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−4,8,12,19−テトラアザビシクロ[15.3.1]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン;
6,6’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,9,15−テト
ラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン;
6,6’−[1,3−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,9,15−テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン;
17,17’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,14,17,23,24−ヘキサアザトリシクロ[17.3.1.18,12]テトラコサ−1(23),8,10,12(24),19,21−ヘキサエン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−N−メチル−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−3−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−(2−アミノ−メチル−5−メチル)ピラジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−エチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−メチル)チオフェン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−エチル)メルカプタン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−アミノ−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−アミノ−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−(アミノ−エチル)イミダゾール;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−プリン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−フェニルピペラジン;
1−[2,6−ジメトキシピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2−クロロピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2,6−ジメチルピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2−メチルピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2,6−ジクロロピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2−クロロピリド−5−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
7−[4−メチルフェニル(メチレン)]−4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
N−[4−(1,4,7−トリアザシクロテトラ−デカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[1−(1,4,7−トリアザシクロテトラ−デカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,10−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−[4,7,10−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル]−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−[4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル]−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[3−(3,6,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[3−(3,6,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,3−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(4,7,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[6−(3,6,9−トリアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエニル)−1,3−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(1,7−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,10−ジアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,10,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−フルオロ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11,11−ジフルオロ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(1,4,7−トリアザシクロテトラデカン−2−オニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[12−(5−オキサ−1,9−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−オキサ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−チア−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−スルホキソ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,
4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−スルホノ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;及び
N−[4−(3−カルボキソ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン、
から選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項28に記載の方法。 - ヒトがCXCR4突然変異R334を有する、請求項28に記載の方法。
- ヒトがCXCR4突然変異S324fs365を有する、請求項28に記載の方法。
- CXCR4拮抗薬が、約0.02mg/kg〜0.24mg/kgの用量範囲で投与される、請求項28に記載の方法。
- CXCR4拮抗薬が、皮下経路でヒトに投与される、請求項28に記載の方法。
- 更にG−CSFをCXCR4拮抗薬と組み合わせて投与する工程を含む、請求項29に記載の方法。
- 必要とするヒトにおける、低γグロブリン血症、ミエロカセキシス、好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、白血球の不適切な輸送に起因する異常、SCID’s、ジフテリア、細菌感染、ウイルス感染、又は免疫機能の低下から独立して選択される疾患又は病状の処置又は予防のための医薬組成物であって:
式I:
Z−リンカー−Z’ (I)
[式中、
Zは、9〜32個の環員を含む環状ポリアミンであり、環員のうちの2〜8個が窒素原子であり、該窒素原子は、少なくとも2個の炭素原子によって互いに隔てられており、該複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び/又は追加の環系に縮合されていてもよく;
Z’は、Z又は式
−N(R)−(CR2)n−X
のものの何れかであり、
式中、各Rは、独立してH、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル(1〜6C)であり、nは、1又は2であり、Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はZ’は、式
−Ar(Y)j
のものであり、
式中、Arは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Yは、独立して非妨害置換基であり、jは、0〜3であり;そして
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表し、又はアルキレン鎖に含まれる、アリール、縮合アリール、酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい]の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体、並びに
薬学的に許容し得る賦形剤又は担体を含有する、上記医薬組成物。 - CXCR4拮抗薬が、1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若し
くは金属錯体である、請求項50に記載の医薬組成物。 - CXCR4拮抗薬が、N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−(1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−2−アミノエチル−2−ピリジン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項50に記載の医薬組成物。
- 必要とするヒトにおける、WHIM症候群、低γグロブリン血症、ミエロカセキシス、好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、白血球の不適切な輸送に起因する異常、SCID’s、ジフテリア、細菌感染、ウイルス感染、又は免疫機能の低下から独立して選択される疾患又は病状の処置又は予防方法であって、
該疾患又は病状の一つを有するヒトにおいてCXCR4突然変異の存在を試験する工程と;
CXCR4突然変異を有するヒトを選択する工程と;
疾患又は病状を処置又は予防するのに有効な量のCXCR4拮抗薬を、選択されたヒトに投与する工程と、を含み、CXCR4拮抗薬が、式I:
Z−リンカー−Z’ (I)
[式中、
Zは、9〜32個の環員を含む環状ポリアミンであり、環員のうちの2〜8個が窒素原子であり、該窒素原子は、少なくとも2個の炭素原子によって互いに隔てられており、該複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び/又は追加の環系に縮合されていてもよく;
Z’は、Z又は式
−N(R)−(CR2)n−X
のものの何れかであり、
式中、各Rは、独立してH、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル(1〜6C)であり、nは、1又は2であり、Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はZ’は、式
−Ar(Y)j
のものであり、
式中、Arは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Yは、独立して非妨害置換基であり、jは、0〜3であり;そして
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表し、又はアルキレン鎖に含まれる、アリール、縮合アリール、酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい]
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、上記方法。 - Z及びZ’が両方とも環状ポリアミンである、請求項53に記載の方法。
- ZとZ’とが同一である、請求項53に記載の方法。
- Zが、10〜24員を含み、かつ4個の窒素原子を含む環状ポリアミンである、請求項53に記載の方法。
- Z及びZ’が両方とも1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項53に記載の方法。
- リンカーが、2つのメチレン部分により挟まれた芳香環を含む、請求項53に記載の方法。
- リンカーが1,4−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項58に記載の方法。
- CXCR4拮抗薬が、1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項53に記載の方法。
- 式(1)が、酸付加塩の形態にある、請求項53に記載の方法。
- 酸付加塩が塩酸塩である、請求項54に記載の方法。
- Z’が、式
−N(R)−(CR2)n−X
(式中、R、n及びXは、請求項53に定義した通りである)のものである、請求項53に記載の方法。 - リンカーが、2つのメチレン部分により挟まれた芳香環を含む、請求項63に記載の方法。
- リンカーが1,4−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項64に記載の方法。
- 各RがHであり、nが2であり、Xが置換又は非置換のピリジルである、請求項63に記載の方法。
- Z’が2−アミノメチル−ピリジンである、請求項63に記載の方法。
- CXCR4拮抗薬が、N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−(1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−2−アミノエチル−2−ピリジン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項53に記載の方法。
- 式(1)の化合物が:
3,3’−ビス−1,5,9,13−テトラアザシクロヘキサデカン;
3,3’−ビス−1,5,8,11,14−ペンタアザシクロヘキサデカン;
5,5’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
2,5’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
2,6’−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
メチレン(又はポリメチレン)ジ 1−N−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−エタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−プロパンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ブタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ペンタンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−(1,2−ヘキサンジイル)ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テ
トラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[3,3’−ビフェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
11,11’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,11’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,6−ピリジン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1−[3,5−ピリジン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,5−チオフェン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[4,4’−(2,2’−ビピリジン)−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,9−(1,10−フェナントロリン)−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−ビス−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[5−ニトロ−1,3−フェニレンビス(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,4,5,6−テトラシクロ−1,3−フェニレンビス(phenyleneis)メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,3,5,6−テトラフルオロ−1,4−フェニレンビス(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,4−ナフチレン−ビス−(メチレン)]ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[1,3−フェニレンビス−(メチレン)]ビス−1,5,9−トリアザシクロドデカン;
1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)]−1,5,9−トリアザシクロドデカン;
1,1’−[2,5−ジメチル−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2,5−ジクロロ−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[2−ブロモ−1,4−フェニレンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1,1’−[6−フェニル−2,4−ピリジンビス−(メチレン)]−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス[15−クロロ−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン];
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス[15−メトキシ−3,7,11,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン];
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,7,11,17−テ
トラアザビシクロ[13.3.1]−ヘプタデカ−13,16−トリエン−15−オン;
7,7’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]−ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
8,8’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−4,8,12,19−テトラアザビシクロ[15.3.1]ノナデカ−1(19),15,17−トリエン;
6,6’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,9,15−テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン;
6,6’−[1,3−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,9,15−テトラアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン;
17,17’−[1,4−フェニレン−ビス(メチレン)]ビス−3,6,14,17,23,24−ヘキサアザトリシクロ[17.3.1.18,12]テトラコサ−1(23),8,10,12(24),19,21−ヘキサエン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−N−メチル−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−3−(アミノ−メチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−(2−アミノ−メチル−5−メチル)ピラジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−エチル)ピリジン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−メチル)チオフェン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノ−エチル)メルカプタン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−アミノ−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−アミノ−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−(アミノ−エチル)イミダゾール;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−ベンジルアミン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−プリン;
N−[1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカニル−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−4−フェニルピペラジン;
1−[2,6−ジメトキシピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2−クロロピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2,6−ジメチルピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2−メチルピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2,6−ジクロロピリド−4−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
1−[2−クロロピリド−5−イル(メチレン)]−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン;
7−[4−メチルフェニル(メチレン)]−4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン;
N−[4−(1,4,7−トリアザシクロテトラ−デカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[1−(1,4,7−トリアザシクロテトラ−デカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,10−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−[4,7,10−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル]−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−[4,7,10,17−テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル]−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[3−(3,6,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[3−(3,6,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,3−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(4,7,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,7,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[6−(3,6,9−トリアザビシクロ[11.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエニル)−1,3−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(1,7−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,10−ジアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[7−(4,10,17−トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−フルオロ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11,11−ジフルオロ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(1,4,7−トリアザシクロテトラデカン−2−オニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[12−(5−オキサ−1,9−ジアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニ
レンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−オキサ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−チア−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−スルホキソ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;
N−[4−(11−スルホノ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン;及び
N−[4−(3−カルボキソ−1,4,7−トリアザシクロテトラデカニル)−1,4−フェニレンビス(メチレン)]−2−(アミノメチル)ピリジン、
から選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項53に記載の方法。 - WHIM症候群の処置のための請求項53に記載の方法。
- ミエロカテキシスの処置のための請求項53に記載の方法。
- CXCR4突然変異がR334である、請求項53に記載の方法。
- CXCR4突然変異がS324fs365である、請求項53に記載の方法。
- CXCR4拮抗薬が、約0.02mg/kg〜0.24mg/kgの用量範囲で投与される、請求項53に記載の方法。
- CXCR4拮抗薬が、皮下経路でヒトに投与される、請求項53に記載の方法。
- 更にG−CSFをCXCR4拮抗薬と組み合わせて投与することを含む、請求項53に記載の方法。
- ミエロカセキシス又はWHIM症候群を有するヒト患者における好中球減少症及び/又はリンパ球減少症を治すための方法であって、好中球減少症及び/又はリンパ球減少症の療治に有効な量のCXCR4拮抗薬をヒトに投与することを含み、CXCR4拮抗薬が、式I:
Z−リンカー−Z’ (I)
[式中、
Zは、9〜32個の環員を含む環状ポリアミンであり、環員のうちの2〜8個が窒素原子であり、該窒素原子は、少なくとも2個の炭素原子によって隔てられており、該複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び/又は追加の環系に縮合されていてもよく;
Z’は、Z又は式
−N(R)−(CR2)n−X
のものの何れかであり、
式中、各Rは、独立してH、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル(1〜6C)であり、nは、1又は2であり、Xは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はZ’は、式
−Ar(Y)j
のものであり、
式中、Arは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Yは、独立して非妨害置換基で
あり、jは、0〜3であり;そして
「リンカー」は、結合、アルキレン(1〜6C)を表し、又はアルキレン鎖に含まれる、アリール、縮合アリール、酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい]
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、上記方法。 - ミエロカセキシス又はWHIM症候群を有するヒト患者が、CXCR4突然変異R334を有する、請求項77に記載の方法。
- ミエロカセキシス又はWHIM症候群を有するヒト患者が、CXCR4突然変異S324fs365を有する、請求項77に記載の方法。
- CXCR4拮抗薬が、1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)−ビス−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項77に記載の方法。
- 更にG−CSFをCXCR4拮抗薬と組み合わせて投与することを含む、請求項80に記載の方法。
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