JP2019038848A - 白血病を予防および治療するためのマレイミド誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグ;
ここで、
Xは、N−R1、OおよびSからなる群から選択され;
R1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび水素からなる群から選択され;
R2は、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルからなる群から選択され;および
R3は、アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
R2は、1、2、3、4、5、または6個の置換基を含み、それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される。
R3は、1、2、3、4、5、6、または7個の置換基を含み、それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される。
XはN−R1であり、およびここで
R1は、好ましくは、アルキル、水素、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される。
R1は、メチル、ブチルおよび水素からなる群から選択され、好ましくは、R1は、メチルおよび水素からなる群から選択される。
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、1または2個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、置換ヘテロアリールは、置換インドリル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される。
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、置換フェニルは、1、2または3個の置換基からなるフェニルであり、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである。
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
R5は、メチルである。
R2は、式(VIa)の一部分であり、
ここで、
R4は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ポリフルオロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R6は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の少なくとも2つはCR7であるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択され、
ここで、
それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択され、好ましくは、それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、より好ましくは、R7は5−メトキシまたは5−ハロゲンである。
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、CR7である。
R7は水素である。
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である。
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである。
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の1つまたは2つはNであるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択される。
R7は水素である。
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である。
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである。
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の環原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、1または2ヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される。
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、置換フェニルは、1、2、または3個の置換基からなるフェニルであり、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである。
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
R5はメチルである。
1−メチル−3,4−ビス−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(4−ビニルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(本明細書においてPDA−66とも呼ぶ);
3−(2,6−ジメチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(5−アセチル−2−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
N−(4−(1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)アセトアミド;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニルフラン−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)フラン−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)フラン−2,5−ジオン;および
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン、からなる群から選択される。
の化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグであって;
ここで、Xは、N−R1、OおよびSからなる群から選択され;
R1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび水素からなる群から選択され;
R2は、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルからなる群から選択され;および
R3は、アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
R2は、1、2、3、4、5、または6個の置換基を含み、それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される。
R3は、1、2、3、4、5、6、または7個の置換基を含み、それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される。
XはN−R1であり、およびここで
R1は、好ましくは、アルキル、水素、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される。
R1は、メチル、ブチルおよび水素からなる群から選択され、好ましくは、R1は、メチルおよび水素からなる群から選択される。
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでヘテロアリールは、1または2個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、置換ヘテロアリールは、置換インドリル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される。
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、置換フェニルは、1、2、または3個の置換基からなるフェニルであり、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである。
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
R5は、メチルである。
R2は、式(VIa)の一部分であって、
ここで、R4は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ポリフルオロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R6は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の少なくとも2つはCR7であるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択され、
ここで、それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択され、好ましくは、それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、より好ましくは、R7は、5−メトキシまたは5−ハロゲンである。
それぞれおよび任意の、Y1、Y2、Y3およびY4は、CR7である。
R7は、水素である。
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である。
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである。
それぞれおよび任意の、Y1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の1つまたは2つはNであるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択される。
R7は、水素である。
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である。
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである。
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の環原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロアリールは、1または2個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される。
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、置換フェニルは、1、2、または3個の置換基からなるフェニルであり、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである。
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
R5は、メチルである。
1−メチル−3,4−ビス−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(4−ビニルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(本明細書においてPDA−66とも呼ぶ);
3−(2,6−ジメチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(5−アセチル−2−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
N−(4−(1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)アセトアミド;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニルフラン−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)フラン−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)フラン−2,5−ジオン;および
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン、からなる群から選択される。
3−ブロモ−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−ブロモ−1−メチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−メチル−3,4−ビス−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(4−ビニルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(PDA−66)
3−(2,6−ジメチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(5−アセチル−2−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
N−(4−(1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)アセトアミド
ステップ1.式(I)(XはN−R1である)の化合物(1mmol)および100mlの10%KOH溶液の混合物を、140℃で混合物が均質になるまで加熱した(10〜30分、TLC制御)。それから溶液を冷却して、沈殿物が形成されるまで2NのHCl溶液を用いて酸性化し、その沈殿物を回収し、乾燥および再結晶させて、ほぼ定量的な式(II)の環状無水物を得た。
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニルフラン−2,5−ジオン
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)フラン−2,5−ジオン
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)フラン−2,5−ジオン
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(4−アセチルフェニル)−4−(1,2−ジメチル−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
キナーゼ活性アッセイを、前述のとおり、Schmoleら、2010(Schmole et al.,2010,Novel indolylmaleimide acts as GSK−3beta inhibitor in human neural progenitor cells.Bioorganic medicinal chemistry,18,6785−95)により行なった。手短には、組み換えヒトGSK3β(Biomol,Hamburg,Germany)を、その基質ホスホグリコーゲンシンターゼペプチド2(pGS2)(Millipore,Billerica,USA)、ATP(Cell Signaling,Frankfurt am Main,Germany)、および異なる濃度のPDA−66とともに、30分間30℃でインキュベートした。Kinase−Glo(Promega,Mannheim,Germany)を加えて10分間室温でインキュベーションした後に、Glomax 96マイクロプレートリーダー(Promega)を用いて発光シグナルを測定した。より具体的には、組み換えヒトGSK3βを、pGS2、ATP、および異なる濃度のPDA−66とともにインキュベートした。キナーゼ活性は、PDA−66の濃度が0.25μMと1μMとの間で有意に阻害された。結果を、2つの非依存的な実験の平均±SDとして示す。各実験において、コントロールおよびPDA−66の濃度は、8回の再現で試験した。*DMSOコントロールに対する有意な処理効果、α=0.05。
GSK3βの酵素活性に対するPDA−66の効果を、特異的な基質、PDA−66およびATPとともに酵素をインキュベーションすることにより判定した。阻害効果が高まるにつれ、インキュベーション後に存在するATPはより多くなる。第二のステップでは、残っているATPを発光シグナルに変換し、それは酵素活性に逆比例する。我々の研究におけるGSK3βのキナーゼ活性の分析は、釣鐘型の用量反応関係を示す(図1)。0.25〜1μMのPDA−66を用いたインキュベーションは、発光シグナルの有意な増大(したがって、酵素の阻害)をもたらした。一方で、10μMは、酵素活性を高めると考えられる。
ヒトB−ALL細胞株SEM、RS4;11およびヒトT−ALL細胞株Jurkat およびMolt−4を、DSMZ(Germany)より購入し、製造元のプロトコルに従って培養した。対応する培地を、10%の熱不活化ウシ胎児血清(PAA,Pasching,Austria)および1%のペニシリンおよびストレプトマイシン(Biochrom AG,Berlin,Germany)で補充した。Molt−4細胞を、20%の熱不活化ウシ胎児血清で補充された培地で培養した。全ての細胞を、37℃にて5%のCO2中で維持した。細胞(5×105/ウェル)を、24ウェルプレート(Nunc,Langenselbold,Germany)に蒔き、PDA−66とともに最大で72時間インキュベートした。処理した細胞を、4、24、48および72時間後に採取し、さらなる分析に用いた。
ALL細胞株SEM、RS4;11、JurkatおよびMolt−4における増殖に対するPDA−66の影響を、異なる濃度の薬剤(0.001μM〜10μM)を用いたインキュベーションにより分析した。WST−1アッセイを用いて代謝活性を判定した。全ての細胞株の増殖および代謝活性は、より高い濃度で有意に抑制された。3つの非依存的な実験の平均±SDとして結果を示す。*DMSOコントロールに対する有意な処理効果、α=0.05。結果を図2に要約し、それにより、実験の各セットに関する9つのバーは、それぞれ、左から右に、DMSO、0.001μM、0.01μM、0.1μM、0.25μM、0.5μM、1.0μM、5μMおよび10μMを示す。インキュベーションの48時間後、増殖阻害が見られたが、72時間後の方がより明白であった。全ての細胞株において、0.5μMの濃度のPDA−66で、72時間後に有意な阻害があった。
SEMおよびJurkat細胞のサイトスピンを、1μMのPDA−66およびDMSOとのインキュベーションの48時間後に、それぞれ、May Grunwald−Giemsa染色で染色した。
光学顕微鏡を介した分析は、4つの全ての細胞株の形態に影響を示した。処理後、クロマチン凝縮(図3の黒い矢印a)および核崩壊(図3の黒い矢印b)を有する細胞の量の増加が、より多くの細胞デブリとともに見られた。DMSOで処理したコントロール細胞とは対照的に、PDA−66のインキュベーションは、処理の48時間後に、核でのクロマチン凝縮、核崩壊および増加量の空胞および細胞デブリをもたらした(図3)。凝縮したクロマチンは、一方でアポトーシスの誘導を暗示し、または他方では細胞周期の停止を暗示し得る。
処理後、細胞を採取し、PBS中で2回洗浄した。細胞を70%エタノールで固定し、1mg/mlのリボヌクレアーゼA(Sigma−Aldrich,St.Louis,USA)とともに、37℃で30分間インキュベートした。細胞をPBS中で2回洗浄後、それらをPI(50μg/ml)で染色し、DNA量をフローサイトメトリーにより決定した。全ての細胞株をPDA−66とともにインキュベートし、ヨウ化プロピジウム染色を用いて細胞周期分布を決定した。
アポトーシスおよびネクローシスを、アネキシンV FITC(BD Biosciences,Heidelberg,Germany)およびヨウ化プロピジウム(PI)(Sigma Aldrich,St.Louis,USA)を用いた細胞の染色により分析した。フローサイトメトリーにより結果を評価した。
さらに、アポトーシスに対するPDA−66の効果を、ウエスタンブロットを用いて判定した。タンパク質抽出のために、細胞をPBS中で2回洗浄し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤(Roche Applied Science,Mannheim,Germany)を含むRIPAバッファー(50mM Tris HCl pH 7.4;150mM NaCl;0.1% SDSおよび1% NP40)を用いて溶解した。サンプルを4℃で20分間インキュベートし、−20℃で冷凍した。細胞抽出物を解凍し、4℃で10分間、12000gで遠心分離した。Bio−Rad Protein Assay(Bio−Rad,Munchen,Germany)を用いて上清の合計タンパク質濃度を決定した。
PDA−66およびDMSOを用いた処理後、それぞれ細胞を溶解させ、ウエスタンブロットを用いてタンパク質発現を分析した。
PI3K/AktおよびWnt/β−カテニン経路に対するPDA−66の効果を特徴付けるために、我々はウエスタンブロット分析を行なった。図6Aから把握できるように、トータル(total)GSK3βおよびトータルフォーム(total form)のAktの発現に対して、影響を見ることができなかった。pGSK3βSer9のわずかな減少が見られたが、β−カテニンの量に対する影響はなかった。pAktThr308のわずかな増加は、pAktSer473の増加からは確認されなかった。SEM細胞の例示的な結果を示す。図6Bから把握できるように、SEMおよびRS4;11細胞では、4 EBP−1およびp4EBP−1Ser65の減少を検出することができ、対照的に、Molt−4細胞はPDA−66の処理後にp4EBP−1Ser65の発現の増加を示した。
Claims (89)
- 白血病の治療および/または予防のための方法での使用のための、式(I):
の化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグであって;
ここで、
Xは、N−R1、OおよびSからなる群から選択され;
R1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび水素からなる群から選択され;
R2は、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルからなる群から選択され;および
R3は、アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される、
化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグ。 - 請求項1の化合物であって、
R2は、1、2、3、4、5、または6個の置換基を含み、
それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される、
化合物。 - 請求項1から2のいずれか一項の化合物であって、
R3は、1、2、3、4、5、6、または7個の置換基を含み、
それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される、
化合物。 - 請求項1から3のいずれか一項の化合物であって、
XはN−R1であり、およびここで
R1は、好ましくは、アルキル、水素、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項4の化合物であって、
R1は、メチル、ブチルおよび水素からなる群から選択され、好ましくは、R1は、メチルおよび水素からなる群から選択される、
化合物。 - 請求項1から3のいずれか一項の化合物であって、
XはOである、
化合物。 - 請求項1から6のいずれか一項、好ましくは請求項4から6のいずれか一項の化合物であって、
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項7の化合物であって、
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、1または2個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
置換ヘテロアリールは、置換インドリル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項8の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項9の化合物であって、
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、
置換フェニルは、1、2、または3個の置換基からなるフェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項8の化合物であって、
R3は置換フェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項11の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである、
化合物。 - 請求項8の化合物であって、前記化合物は式(IV)であり
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項13の化合物であって、
R5はメチルである、
化合物。 - 請求項1から14のいずれか、好ましくは請求項1から6のいずれか一項、より好ましくは請求項4から6のいずれか一項の化合物であって、
R2の、それぞれおよび任意の、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルは、個々におよび独立に、保護されていないか、または、Nにおいて、好ましくは5員環のNにおいて、保護されているかのいずれかである、
化合物。 - 請求項1から15のいずれか一項、好ましくは請求項1から6のいずれか一項、より好ましくは請求項4から6のいずれか一項の化合物であって、
R2は、式(VIa)の一部分であり、
ここで、R4は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ポリフルオロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R6は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の少なくとも2つはCR7であるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択され、
ここで、それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択され、好ましくは、それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、より好ましくは、R7は、5−メトキシまたは5−ハロゲンである、
化合物。 - 請求項16の化合物であって、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、CR7である、
化合物。 - 請求項17の化合物であって、
R7は水素である、
化合物。 - 請求項16から18のいずれか一項、好ましくは請求項17から18のいずれか一項の化合物であって、
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である、
化合物。 - 請求項16から19のいずれか一項、好ましくは請求項17から19のいずれか一項の化合物であって、
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである、
化合物。 - 請求項16の化合物であって、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の1つまたは2つはNであるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択される、
化合物。 - 請求項21の化合物であって、
R7は水素である、
化合物。 - 請求項16および21から22のいずれか一項、好ましくは請求項21から22のいずれか一項の化合物であって、
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である、
化合物。 - 請求項16および21から23のいずれか一項、好ましくは請求項21から23のいずれか一項の化合物であって、
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである、
化合物。 - 請求項1から24のいずれか一項、好ましくは請求項16から24のいずれか一項の化合物であって、
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項25の化合物であって、
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の環原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、1または2個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項26の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項27の化合物であって、
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、
置換フェニルは、1、2、または3個の置換基からなるフェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項26の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項29の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであって、
アルコキシは、エトキシであって、および
アルキニルは、ビニルである、
化合物。 - 請求項16から26のいずれか一項、好ましくは請求項26の化合物であって、
前記化合物は式(VI)であり、
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項16から26のいずれか一項、好ましくは請求項26の化合物であって、前記化合物は式(V)である、
化合物。 - 請求項31および32のいずれか一項の化合物であって、
R5はメチルである、
化合物。 - 請求項1から33のいずれか一項の化合物であって、
前記化合物は、1−メチル−3,4−ビス−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(4−ビニルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(本明細書においてPDA−66とも呼ぶ);
3−(2,6−ジメチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(5−アセチル−2−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
N−(4−(1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)アセトアミド;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニルフラン−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)フラン−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)フラン−2,5−ジオン;および
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン、
からなる群から選択される、
化合物。 - 請求項1から34のいずれか一項の化合物であって、
前記化合物は、3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンである、
化合物。 - 請求項1から34のいずれか一項の化合物であって、
前記化合物は、3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンである、
化合物。 - 式(I):
の化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグであって;
ここで、
Xは、N−R1、OおよびSからなる群から選択され;
R1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび水素からなる群から選択され;
R2は、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルからなる群から選択され;および
R3は、アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項37の化合物であって、
R2は、1、2、3、4、5、または6個の置換基を含み、
それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される、
化合物。 - 請求項37から38のいずれか一項の化合物であって、
R3は、1、2、3、4、5、6、または7個の置換基を含み、
それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される、
化合物。 - 請求項37から39のいずれか一項の化合物であって、
XはN−R1であり、およびここで
R1は、好ましくは、アルキル、水素、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項40の化合物であって、
R1は、メチル、ブチルおよび水素からなる群から選択され、好ましくは、R1は、メチルおよび水素からなる群から選択される、
化合物。 - 請求項37から39のいずれか一項の化合物であって、
XはOである、
化合物。 - 請求項37から42のいずれか一項、好ましくは請求項4から6のいずれか一項の化合物であって、
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項43の化合物であって、
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、1または2個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
置換ヘテロアリールは、置換インドリル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項44の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項45の化合物であって、
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、
置換フェニルは、1、2、または3個の置換基からなるフェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項44の化合物であって、
R3は置換フェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項47の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである、
化合物。 - 請求項44の化合物であって、
前記化合物は式(IV)であり、
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項49の化合物であって、
R5はメチルである、
化合物。 - 請求項37から50のいずれか、好ましくは請求項1から6のいずれか一項、より好ましくは請求項4から6のいずれか一項の化合物であって、
R2の、それぞれおよび任意の、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルは、個々におよび独立に、保護されていないか、または、Nにおいて、好ましくは5員環のNにおいて、保護されているかのいずれかである、
化合物。 - 請求項37から51のいずれか一項、好ましくは請求項37から42のいずれか一項、より好ましくは請求項40から42のいずれか一項の化合物であって、
R2は、式(VIa)の一部分であり、
ここで、R4は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ポリフルオロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R6は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の少なくとも2つはCR7であるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択され、
ここで、それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択され、
好ましくは、それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、より好ましくは、R7は5−メトキシまたは5−ハロゲンである、
化合物。 - 請求項52の化合物であって、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、CR7である、
化合物。 - 請求項53の化合物であって、
R7は水素である、
化合物。 - 請求項52から54のいずれか一項、好ましくは請求項53から54のいずれか一項の化合物であって、
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、
好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である、
化合物。 - 請求項52から55のいずれか一項、好ましくは請求項53から55のいずれか一項の化合物であって、
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである、
化合物。 - 請求項52の化合物であって、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の1つまたは2つはNであるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択される、
化合物。 - 請求項57の化合物であって、
R7は水素である、
化合物。 - 請求項52および57から58のいずれか一項、好ましくは請求項57から58のいずれか一項の化合物であって、
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、
好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である、
化合物。 - 請求項52および57から59のいずれか一項、好ましくは請求項57から59のいずれか一項の化合物であって、
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである、
化合物。 - 請求項37から60のいずれか一項、好ましくは請求項52から60のいずれか一項の化合物であって、
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項61の化合物であって、
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の環原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、1または2個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項62の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項63の化合物であって、
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、
置換フェニルは、1、2、または3個の置換基からなるフェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項62の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項65の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである、
化合物。 - 請求項52から62のいずれか一項、好ましくは請求項62の化合物であって、前記化合物は式(VI)であり、
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項52から62のいずれか一項、好ましくは請求項62の化合物であって、
前記化合物は式(V)である、
化合物。 - 請求項67および68のいずれか一項の化合物であって、
R5はメチルである、
化合物。 - 請求項37から69のいずれか一項の化合物であって、
前記化合物は、1−メチル−3,4−ビス−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(4−ビニルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(本明細書においてPDA−66とも呼ぶ);
3−(2,6−ジメチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(5−アセチル−2−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
N−(4−(1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)アセトアミド;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニルフラン−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)フラン−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)フラン−2,5−ジオン;および
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン、
からなる群から選択される、
化合物。 - 請求項37から70のいずれか一項の化合物であって、前記化合物は、3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンである、
化合物。 - 請求項37から70のいずれか一項の化合物であって、前記化合物は、3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンである、
化合物。 - 請求項37から72のいずれか一項の化合物であって、
R3は、インドリルおよび/または置換インドリルとは異なる、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
白血病が、急性リンパ芽球性白血病白血病(ALL)である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
白血病が、急性骨髄性白血病(AML)である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
白血病が、難治性白血病である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
白血病が、抵抗性白血病である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
白血病が、FLT3−ITD陽性白血病である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
白血病が、任意の慢性白血病である、化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
白血病が、脊髄形成異常である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物であって、
白血病が、リンパ腫である、
化合物。 - 請求項1から36および74から81のいずれか一項の化合物であって、
前記方法は第二の治療薬の投与を含み、
前記の第二の治療薬は化学療法剤である、
化合物。 - 請求項82の化合物であって、
前記化学療法剤は、シタラビン、エトポシド、ミトキサントロン、シクロホスファミド、レチノイン酸、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アザシチジン、デシタビン、チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍抗体、ビンカアルカロイドおよびステロイドを含む群から選択される、
化合物。 - 請求項83の化合物であって、
前記化学療法剤は、チロシンキナーゼ阻害剤であり、
前記チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ネララビンおよびフルダラビンを含む群から選択される、
化合物。 - 請求項83の化合物であって、
前記化学療法剤は、アレムツズマブ(Campath(登録商標))である、
化合物。 - 白血病に対する薬剤の製造のための、請求項1から73のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1から73のいずれか一項の化合物および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む、
医薬組成物。 - 請求項87の医薬組成物であって、
前記の医薬組成物は第二の治療薬を含み、
前記の第二の治療薬は化学療法剤である、
医薬組成物。 - 白血病の治療および/または予防の方法であって、
前記方法は、治療的に有効量の、請求項1から73のいずれか一項の化合物または請求項87から88のいずれか一項の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
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