JP2019038751A - コノフィリンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする癌関連線維芽細胞抑制剤および癌治療用医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
そこで、本発明者らはCAFを制御することが膵癌の治療成績の改善に寄与する可能性があると考え、CAFを制御できる薬剤を探索した結果、コノフィリンを用いることにより、CAFで促進される膵癌細胞の増殖や浸潤が抑制されることがわかり、さらに、インビボのCAFの関与する腫瘍モデルにおいて、コノフィリンを投与することにより、CAFを抑制し、抗癌剤の癌治療効果を高めることができることを見出し、本発明を完成させた。
[1]コノフィリンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、癌関連線維芽細胞抑制剤。
[2]癌関連線維芽細胞が関与する癌の治療に使用するための[1]に記載の癌関連線維芽細胞抑制剤。
[3]癌関連線維芽細胞が関与する癌が膵臓癌、胆管癌またはスキルス胃癌である、[2
]に記載の癌関連線維芽細胞抑制剤。
[4]抗癌剤とともに投与される、[2]または[3]に記載の癌関連線維芽細胞抑制剤。
[5]抗癌剤がGemcitabineである、[4]に記載の癌関連線維芽細胞抑制剤。
[6]コノフィリンまたはその薬理学的に許容される塩および抗癌剤を含む、癌治療用医薬。
[7]癌が膵臓癌、胆管癌またはスキルス胃癌である、[6]に記載の癌治療用医薬。
[8]抗癌剤がGemcitabineである、[6]または[7]に記載の癌治療用医薬。
ヒトなどの哺乳動物に経口投与してもよいし、注射剤、坐剤などの製剤として、腹腔内や静脈内への注射により非経口投与することもできる。製剤中のコノフィリンの含有率は、1〜90重量%の間で変動させることができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの形態をとる場合には、有効成分を5〜80重量%含有させるのが好ましい。シロップ剤などの液剤の場合には、有効成分を1〜30重量%含有させるのが好ましい。さらに、非経口投与する注射剤の場合には、有効成分を1〜10重量%含有させるのが好ましい。コノフィリンの製剤化は、賦形剤(乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトールなどの糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシなどのデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機物、結晶セルロースなど)、結合剤(デンプンのり液、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースなど)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油)、崩壊剤(デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、CMC・Na、CMC・Ca、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウムなど)、矯味矯臭剤(乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、芳香性精油類など)、溶剤(注射用水、滅菌精製水、ゴマ油、ダイズ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油など)、安定剤(窒素、二酸化炭素などの不活性ガス、EDTA、チオグリコール酸などのキレート剤、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、L−アスコルビン酸、ロンガリットなどの還元物質など)、保存剤(パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノール、塩化ベンザルコニウムなど)、界面活性剤(水素添加ヒマシ油、ポリソルベート80、20など)、緩衝剤(クエン酸、酢酸、リン酸のナトリウム塩、ホウ酸など)、希釈剤などの製剤添加物を用いて、公知の方法で行われる。
コノフィリンにより癌関連線維芽細胞が抑制されるので、抗癌剤に対する癌細胞の抵抗性が解除されて抗癌剤の効果が向上し、抗癌剤単独では効果の少ない癌においても効果を発揮することができる。
抗癌剤の投与量は、抗癌剤の種類に応じた投与量とすることができ、症状、年齢、投与方法などにより適宜変更しうる。
培養ディッシュで培養された癌関連線維芽細胞(CAF)(hPSC 5: RKEN BRC)にコノフィリン(CnP)を0.01、0.05、0.1、0.5、1.0または1.5μg/mL添加して48時間培養した。培養終了後、細胞からタンパク質を抽出し、ウエスタンブロットで調べたところ、CnPによりコラーゲンIの産生が抑制されていることが分かった(図1)。
また、同様にして、0.1、0.2、0.3、0.4または0.5μg/mLのコノフィリンを添加してCAFを48時間培養して培養後の細胞数を調べた。その結果、CnPは濃度依存性にCAFの増殖抑制効果を有していた(図2)。
CAFは癌の浸潤・増殖を促進することが知られている。このCAFの癌浸潤増殖効果に対するCnPの影響を調べるため、CnP(0.1または0.3μg/mL)を添加して48時間培養したCAFの上清(Conditioned Media : CM)を用いて膵癌細胞株(SUIT-2)を48時間培養した。その結果、CnP処理したCAFの培養上清を用いて膵癌細胞株を培養することで膵癌細胞株の増殖能が抑制されることがわかった(図4)。
次に、CAFによる抗癌剤Gemcitabine(GEM)の癌細胞増殖抑制能に対するコノフィリンの影響を調べた。膵癌細胞株(SUIT-2)を種々の濃度のGEMを含む培地、CAF培養上清およびGEMを添加した培地、またはCnP(0.3μg/mL)を添加してCAFを培養して得られた培養上清およびGEMを添加した培地で培養し、48時間後の細胞数を調べた。その結果、GEMは濃度依存的に癌細胞の増殖を抑制するが、CAF培養上清を添加して培養するとGEMの増殖抑制効果は減弱し、CAFによる抗癌剤抵抗性が見られた。一方、CnPを添加してCAFを培養して得られたCAF培養上清ではCAFによる抗癌剤抵抗性は減少しており、CnPがCAFの機能抑制を介して抗癌剤の効果を向上させることが分かった(図6)。
膵癌細胞(3×106細胞)とCAF(1×106細胞)を同時に接種するマウス皮下腫瘍モデルを用いて、Control(無治療:no treat)、CnP単独治療、GEM単独治療、CnP+GEM治療の4群に分けて治療を行った。なお、CnPは1.0μg/体重(g)を隔日投与で皮下注射し、GEMは50mg/体重(kg)を4日毎に腹腔内投与で使用した。その結果、図7に示すように、ControlおよびCnP単独治療では腫瘍抑制効果は見られず、GEM単独治療では腫瘍の縮小が認められたが、CnP+GEM治療ではGEM単独治療と比較して顕著な腫瘍縮小効果が見られた。このことから、インビボにおいても、CnPはCAFの抑制を介して抗癌剤の効果を向上させることが分かった。
Claims (8)
- コノフィリンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、癌関連線維芽細胞抑制剤。
- 癌関連線維芽細胞が関与する癌の治療に使用するための請求項1に記載の癌関連線維芽細胞抑制剤。
- 癌関連線維芽細胞が関与する癌が膵臓癌、胆管癌またはスキルス胃癌である、請求項2に記載の癌関連線維芽細胞抑制剤。
- 抗癌剤とともに投与される、請求項2または3に記載の癌関連線維芽細胞抑制剤。
- 抗癌剤がGemcitabineである、請求項4に記載の癌関連線維芽細胞抑制剤。
- コノフィリンまたはその薬理学的に許容される塩および抗癌剤を含む、癌治療用医薬。
- 癌が膵臓癌、胆管癌またはスキルス胃癌である、請求項6に記載の癌治療用医薬。
- 抗癌剤がGemcitabineである、請求項6または7に記載の癌治療用医薬。
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