JP2018534578A - 液体サンプル分析器内における凝塊の存在又は不存在を検出する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、液体サンプル分析器（１）の測定チャンバ（２）内の凝塊を検出する方法であって、液体サンプル分析器（１）は、少なくとも２つの検体センサ（３、４）、液体サンプル中の第１の検体を測定するための第１の検体センサと、液体サンプル中の１つ以上の第２の検体を測定するための１つ以上の第２の検体センサとを測定チャンバ内に備え、本方法は、（ａ）測定チャンバ（２）に、所定のレベルにおける第１の検体、及び所定のレベルにおける第２の１種以上の検体を含む組成を有する既知の溶液を少なくとも部分的に充填するステップと、（ｂ）第１の検体センサによって測定結果の第１の系列を得、第２の１つ以上の検体センサによって測定結果の第２の系列を同時に得るステップと、（ｃ）測定結果の第１の系列の変化を決定するステップと、（ｄ）測定結果の第２又はより多くの系列の変化を決定するステップと、（ｅ）測定結果の第１の系列の変化を測定結果の第２の系列と比較するステップと、（ｆ）前記比較に基づいて測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在を決定するステップと、を含む方法に関する。

Description

本発明は、一態様では、それぞれの検体についての物理パラメータを測定するための１つ以上の検体センサを備える液体サンプル分析器内の凝塊を検出する方法、並びに１つ以上のこのような検体センサを有する測定チャンバ、及び測定チャンバ内の凝塊を検出するように構成された信号プロセッサを備える液体サンプル分析器に関する。

特定の態様では、本発明は、血液パラメータを測定するための１つ以上の検体センサを備える血液分析器内の凝塊を検出する方法、並びに１つ以上のこのような検体センサを有する測定チャンバ、及び測定チャンバ内の凝塊を検出するように構成された信号プロセッサを備える血液分析器に関する。

なお更なる態様によれば、液体サンプル分析器内の凝塊を検出する、コンピュータによって実施される方法、及び液体サンプル分析器の信号プロセッサ内にロードすることができる対応するソフトウェア製品が提供される。また、本態様でも、液体サンプル分析器は、例えば、全血サンプルを分析するための血液分析器であり得る。

それぞれの検体センサを用いて液体サンプル中の検体の物理パラメータを測定するための分析器が、食品産業、環境産業、並びに医療及び臨床産業などの、様々な産業において広く用いられている。正確で精密な結果を確実にするために、このような分析器及び関連センサの性能は継続的に精査される。これは通例、明確に規定された組成のそれぞれの検体を含む標準化された基準液を用いた詳細な校正手順及び品質管理手順の両方を含む。全血などの、体液中の検体についての物理パラメータを分析するための臨床分析適用においては、分析器システムの正確で精密な動作がとりわけ重要である。正確さ、精度、及び信頼性の要求に加えて、臨床適用のためのこのような分析器システムはまた、測定結果を得るための短い時間、及び非常に小さなサンプル体積から信頼性の高い結果を提供する能力などの、更なる厳しい制約も受ける。

これらの制約全ての組み合わせは血液分析器において特に関連がある。血液分析器は、哺乳動物被験者の血液を分析するため、例えば、被験者の生体状態を確認及び／又は監視するための様々なパラメータの測定を提供する。通例、哺乳動物被験者は人間の患者である。種々の場合において、例えば、哺乳動物被験者の全血サンプル中の血液ガスの分圧、血液サンプル中の電解質及び代謝産物の濃度、並びに血液サンプルのヘマトクリット値を測定することが望まれる。例えば、ｐＣＯ２、ｐＯ２、ｐＨ、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｃｌ−、ブドウ糖、ラクテート及びヘモグロビン値を測定することが、医療患者の状態を評価する際の主たる臨床指示である。このような測定を行うための多数の異なる分析器が現在存在している。このような分析器は、最も有意義な診断情報を提供するために、精密な測定を実行することができる。

実行される各分析においてできるだけ少量の患者の血液を用いるために、血液サンプルを分析するために利用される測定チャンバは、好ましくは、比較的小さい。比較的多数のサンプルが比較的短い時間量内に採取されなければならない時、又は新生児の場合のように、血液の体積が限られている場合には、小さな血液サンプルを用いて血液分析を実行することが重要になる。例えば、集中治療中の患者は、血液ガス臨床化学測定のために、１日当たり１５〜２０回のサンプリング頻度を必要とし、患者の評価の間に、ことによると大量の血液損失をもたらす。更に、実行されなければならない試験の数を抑制するために、各試験の完了時にできるだけ多くの情報を集めることが望ましい。更に、同じ理由のために、測定、及びこれらの測定から得られた対応する分析結果が信頼性の高いものであることが重要である。したがって、各測定は、通例、異なるすすぎ液、校正液及び／又は基準液を用いた校正及び／又は品質管理手順を受け、測定チャンバは、あらゆる後続の測定の汚染を回避するために、各測定の後に徹底的にすすがれる。

しかし、血液分析器における、特に、非常に小さな測定チャンバを有するシステムにおける共通の課題は、全血サンプル中における凝塊の存在に起因する。凝塊は、測定チャンバの流体通路の妨げとなる、それを塞ぐ、又は更にそれを完全に遮断する栓の形成を生じさせ得る。このような凝塊は測定に深刻な影響を与えるか、又は更に、測定チャンバ／センサアセンブリへの損傷を生じさせ得る。したがって、周知のシステムは、例えば、警告を生成し、流体処理インフラストラクチャが更なる流体を測定チャンバへ供給し、すすぎを要求し、及び／又は自動すすぎ手順を開始するのを停止するために、異常の有無について充填及び排出手順を監視し得る。例えば、測定チャンバの充填は、測定の上流の入口における液体界面の通過、及び予想充填時間の経過後における測定チャンバの下流の出口における液体の対応する後続の出現を検出するための液体センサによって監視され得る。予想外の挙動、例えば、出口液体センサにおける液体界面の陽性検出のない予想充填時間の満了は、警告、及び／又はすすぎ／保守手順の開始を生じさせ得る。更に、測定チャンバを通る単純な流路を設計することによって、堆積物の形成を抑制することができ、すすぎ／洗い落としを促進することができる。

測定チャンバ内における凝塊の存在を検出するためのこのような方略は実現されており、血液分析器システムの信頼性のある動作のために最も有用であることが判っているが、その一方で、全てのアーチファクトがこれらの方略及び検出技法によって対処され得るわけではないことが発明者らによって観察されている。

したがって、例えば、流れの挙動に基づく周知の凝塊検出ルーチンでは通常検出できない、凝塊による更なるアーチファクトが生じ得ることを識別することが本発明の利点である。測定チャンバ内の充填及び排出の流れに顕著に影響を与えない凝塊が、それにもかかわらず、所与のサンプルについての検体のうちの少なくともいくつかの物理パラメータの深刻なひずみを生じさせ、それゆえ、誤った分析結果をもたらす場合がある。したがって、測定の正確さ及び精度を確実にし、貴重な患者の血液の浪費を回避するために、血液分析器における潜在的アーチファクトの任意のこのような更なる原因を高速かつ確実に検出することが必要である。更に、このような更なるアーチファクトはまた、液体サンプル分析器においてもより一般的に生じ得る。したがって、測定の正確さ及び精度を確実にするために、液体サンプル分析器における潜在的アーチファクトの任意のこのような更なる原因を高速かつ確実に検出することが更に必要である。

したがって、本発明の目的は、測定チャンバ内の凝塊汚染を改善された感度で検出する方法、及び改善された感度によるこのような凝塊検出方法を実行するように適合されたシステムを提供することである。

本発明の第１の態様は、液体サンプル分析器の測定チャンバ内の凝塊を検出する方法であって、液体サンプル分析器は、第１の検体センサ及び１つ以上の第２の検体センサを備え、第１の検体センサ及び第２の検体センサの各々は、測定チャンバ内の液体サンプル中のそれぞれの検体についての物理パラメータを測定するために配置されており、本方法は、（ａ）測定チャンバに、所定のレベルにおけるそれぞれの検体を含む組成を有する既知の溶液を少なくとも部分的に充填するステップと、（ｂ）第１の検体センサによって測定値の第１の時間系列を得るステップと、（ｃ）１つ以上の第２の検体センサの各々によって測定値のそれぞれの第２の時間系列を得るステップと、（ｄ）得られた第１の時間系列から経時的な測定値の実際の変化を決定するステップと、（ｅ）実際の変化を経時的な前記測定値の予想変化と比較するステップであって、予想変化は、少なくとも、測定値の第２の時間系列又はそれらのサブセットの集合から進展させられる、ステップと、（ｆ）前記比較に基づいて測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在を決定するステップと、を含む方法に関する。

本発明は、液体サンプル分析器の測定チャンバ内の凝塊の検出のために有用である。検出結果は自己制御ルーチンの一部として用いられ得、ユーザによって要求されるか、又はその他の仕方で外部からトリガされ得る。検出結果は、液体サンプル分析器の警告又はエラー状態を更にトリガし得、また、凝塊除去手順を呼び出し、並びに／又は凝塊の除去が不成功に終わったことが判明した場合には、障害のある測定チャンバの外部サービス、保守若しくは交換を要求するためにも用いられ得る。

本発明によって検出可能になる種類の凝塊は、測定チャンバの内部のサンプルを汚損することによって測定を台無しにしてしまう。これは、凝塊から放出された微小量の寄生検体にすら起因する、又は凝塊内の吸収によって実際のサンプルから除去された微小量の実際の検体に起因する、汚損に特に影響されやすい非常に小さなサンプル体積を有する液体サンプル分析器に特に関連することに留意されたい。凝塊は、検体の取り込み及び放出のための容量を有する貯蔵器と見なされ得、それにより、凝塊と周囲の液体サンプルとの間に検体濃度の勾配が生じるたびに、検体ソースとして、又は検体シンクとして機能することによって、汚損を生じさせる。

液体サンプル分析器は、通例、測定チャンバと、測定チャンバに面する１つ以上の検体センサと、信号プロセッサを有する分析器部分と、流体処理インフラストラクチャとを備え得る。測定チャンバは、多数の異なる検体に関して分析されるべき液体サンプルを受け入れ、収容するように適合されている。測定チャンバに面するセンサ表面はそれぞれの検体に対して選択的に感受性を有し、対応する信号を生成するように適合されている。信号プロセッサは、信号を収集し、処理するためにセンサと通信する。「正常」動作時に、ユーザは分析器の投入ポートにおいて液体サンプルを提供し得る。液体サンプルは、センサを備える測定チャンバへ移送される。測定チャンバは、液体サンプル、例えば、全血サンプル中の検体パラメータに関する本質的に同時の測定を提供するために配置された複数の検体センサを装備し得る。好ましくは、精密で信頼性のあるデータを得るための必要サンプル量はできるだけ少ない。体液中、特に全血中の複数の異なるパラメータを同時に測定するために特に適したセンサアセンブリの設計の詳細な例、及び血液分析器におけるその利用が、例えば、欧州特許第２１４７３０７（Ｂ１）号に見出される。また、液体サンプル分析器内における血液及び体液パラメータ分析のために用いられ得る好適なセンサの設計の詳細も文献に見出される。例えば、欧州特許第２３６１３８０（Ｂ１）号は、血液サンプルのＣ０２の分圧を決定する平面センサを開示しており、米国特許第６，８０５，７８１（Ｂ２）号は、固体内部基準システムを用いたイオン選択電極デバイスを有するセンサを開示している。

固体センサを用いる際には、センサのための固定された基準が存在しないため、センサ特性が経時的にどのように進展するのか分からない。それゆえ、センサが特定の状況下でどのように挙動するはずであるのかを予測することが不可能である。したがって、センサの進展が、予想される進展と比較されることが本発明の一部となっている。ここで、予想される進展はセンサの同じバッチからの第２のセンサである。第２のセンサは第１のセンサと同様であるが、異なるパラメータを測定していてもよい。このとき、２つのセンサは経時的に同じ仕方で変化することになると予想することができる。それゆえ、予想変化は第２のセンサの測定結果の線形回帰であり、実際の変化は第１のセンサの測定結果の線形回帰である。第１のセンサの直線回帰曲線が同等の第２のセンサの線形回帰曲線と異なる場合には、何らかのもの、例えば、２つのセンサのうちの一方に影響を与える一種の汚損が存在するに違いない。２つのセンサを比較するのみである時には、２つのセンサのうちのどちらのものが影響を受けているのかを知ることが不可能である。しかし、３つ以上のセンサが、予想変化を進展させるために用いられる場合には、どのセンサが影響を受けているのかが決定され得る。なぜなら、そのセンサは他のセンサと異なって進展することになるからである。

事前にプログラムされたルーチンに従って、検体センサを用いた測定が実行される。それぞれの検体についての検体センサからの測定値の時間系列を得るために、センサによって測定された物理パラメータに帰せられる一連の値がそれぞれの時点において１つずつ引き続いて記録される。第１の時間系列から変化を決定することは、例えば、線形回帰によって、時間系列から傾斜を算出することを含み得る。１つ以上の第２の時間系列から予想変化を進展させることは、例えば、第２の系列の各々についての変化を決定し、予想変化を、第２の系列の変化の平均として決定することを含み得る。予想変化を決定するために用いられる変化の平均は、全ての第２の時間系列に加えて、第１の時間系列をも含み得るか、又は、代替的に、記録された第１の時系列及び第２の時系列の特定のサブセットに限定され得る。検体センサは、それぞれの検体についての物理パラメータを表す信号を生成し、信号を分析器部分へ提供する。分析器部分は、検体センサからの信号を受信して処理し、処理された信号を出力としてユーザへ、又は後続の／更なるデータ分析へ提供するように適合された信号プロセッサを備える。測定後に、液体サンプルは排出され、測定チャンバは次の測定のために準備される。それゆえ、測定、校正作業、及び品質管理手順を実行することは、通例、流体処理インフラストラクチャによって行われ得る、異なる液体の投入、抜き取り、すすぎ、清掃及び再投入を含む。流体処理は、システムに依存して、手動式、一部自動式、又は完全自動式であり得る。流体処理インフラストラクチャは、既知の組成の処理溶液を有するキットを含み得る。有利に、信号プロセッサは、測定チャンバへの、及びそこからの流体の流れを制御するため、例えば、ユーザサンプル、及び処理溶液のうちの任意のものを自動的又は少なくとも半自動的な仕方で充填する、流す、又は排出するために、流体処理インフラストラクチャと通信するように更に適合され得る。分析器は、校正及び品質管理を含む自己制御ルーチンを実行し得る。液体サンプル分析器内におけるセンサの校正及び品質管理を周期的な仕方で実行するための方法の一例が、例えば、米国特許第７，３３８，８０２（Ｂ２）号に記載されている。最も有利に、分析器は、測定チャンバ及び関連センサを、明確に規定された電気化学的アイドル状態に維持し、概して、分析器のステータス、及び特に、センサのステータスを継続的に監視するように更にプログラムされている。何らかの異常が検出された場合には、分析器は逸脱をユーザに指示し得、エラー状態を克服する措置を更に開始するか、又はその仕方を指示し得る。

重要で特徴的な利点は、本発明は、凝塊を検出するために測定チャンバの内部で実行された実際の検体測定を用いることである。実際に、本発明は、最も有利なことに、測定チャンバ内における凝塊の存在によって影響を受けるであろう、まさにその検体センサからの信号を用いて実行され得る。本発明に係る凝塊検出の高い信頼性は、とりわけ、凝塊が貴重なユーザサンプルに対する測定においても生ぜしめるであろう、アーチファクトの根本原因である、機構の特性から凝塊の存在が直接決定されるという事実のゆえに達成される。更に、本方法は、好ましくは、センサの校正及び品質管理のために一般的に用いられるプロセス流体であり得る、既知の溶液に対して実行されることになる。したがって、本方法は、分析器がアイドル状態である時に実行され得る継続した自己制御手順との統合のために特に良く適している。

分析器がサンプルに対して測定を行っていないが、ユーザサンプルを受け入れる準備ができた状態になっている時に、通常、異なるセンサを備えるセンサ基板に、分析器が測定する異なる検体を含有するすすぎ溶液が投入される。このアイドル状態の間に、分析器はすすぎ溶液中の検体を例えば１分の間隔で測定していく。これが、分析器を校正するために用いられる。分析器を頻繁に校正することによって、分析器が、直前に校正されたため、常にユーザの血液サンプルを測定する準備ができていることが確実にされる。しかし、血液サンプルは測定チャンバ内に短期間入っているのみであるため、すすぎ溶液を測定チャンバ内により長い期間入れたままにしておくことは、血液サンプルに対する後続の測定であり、測定を汚損し得る検体の取り込みのための時間を凝塊に与える。したがって、凝塊によって覆われたセンサは、すすぎ剤を含有する凝塊のみを見ることになり、凝塊と血液サンプルとの間の交換は、拡散速度が小さいせいで、非常に遅いため、センサは、測定サイクル内に、即ち、サンプルが廃液へ捨てられる前に、血液サンプルを実際に見ることができないことになる。アイドル状態の間にすすぎ剤に対して行われた測定が校正のために用いられるため、本提案の溶液は、分析器が常に正しく校正されていることを確実にする。

血液サンプルに対する測定の後に、測定チャンバは、清掃のために非常に効果の高いいくつかの液体波動を作り出す気泡によって割り込まれたすすぎ溶液で測定チャンバを流すことによって清掃される。清掃後に、測定チャンバにすすぎ又は校正溶液が充填され、分析器が溶液を高頻度の間隔で、例えば、１分ごとに測定する。約１０分の測定後に、チャンバ内における凝塊とすすぎ溶液との間の平衡のゆえに、凝塊が、測定チャンバ内において、むしろ、すすぎ剤又は校正溶液のように振る舞い始めることになるため、凝塊の効果が現れ始める。即ち、約１０分の時間の後に、凝塊はセンサにとってすすぎ剤のように見え始める。

凝塊検出システムは、システムが動作している最初の５分間に、１分ごとに測定結果を蓄積する。最初の５分の後にも、システムは依然として最後の５つの測定結果のみに注目し、１分ごとに新しい結果が記録され、最も古い結果が記録から廃棄される。

本発明の一実施形態では、システムは、単に、別個の値に注目すること、即ち、第１の検体センサのすすぎに関する測定結果を第２の検体センサの測定結果と比較することによって、凝塊を検出し、２つの結果の差が閾値を超える場合には、凝塊が測定チャンバ内に存在し、凝塊除去手順が開始される。

２時間ごとに、分析器は、すすぎ溶液を第１の校正点として用い、より高い濃度検体を有する第２の溶液を第２の校正点として用いた２点校正を用いて校正される。分析器が２時間の点に達すると、凝塊検出システムはリセットされ、システムは最初からやり直す。

更に、第１の検体センサ及び１つ以上の第２の検体センサの集合のステータスを監視し、個々の検体センサの各々のステータスを集団挙動と比較すること／集団挙動に参照させることによって、たとえ、センサが、臨床的に許容できる信号変動レベルを何桁も超える実質的オフセットドリフトを被る構成においても、異常挙動が、驚くほど高い精度及び信頼性をもって検出され得る。また、異常挙動は、このようなドリフト事象が事前に未知であり、予測が不可能である環境においても、少なくとも、測定に影響を与えるであろう凝塊の存在を他の不確実性源と区別することができるために必要とされるとおりの十分な精度をもって検出され得る。したがって、本発明は、液体サンプル分析器の複数のセンサが、予測不可能であるが、集団的なドリフトを被る場合のために特に有用である。

同じ利点、及び更なる利点はまた、以下において定義されるとおりの本発明の更なる実施形態及び更なる態様によって達成される。

更に、本方法の一実施形態によれば、予想変化は、測定値の第１の時間系列を含む集合から進展させられる。そのために、予想変化はより多数の測定値に基づき得る。代替的に、第１の検体センサ、即ち、予想される挙動からの逸脱について調べられているセンサについて得られた測定値は平均から除外される。

更に、本方法の一実施形態によれば、予想変化を進展させることは、測定値の第１及び／又は第２の系列から測定値の平均系列を算出することを含む。

更に、本方法の一実施形態によれば、実際の変化及び予想変化は変化率として決定される。

更に、本方法の一実施形態によれば、実際の変化と予想変化との差が閾値を上回る場合に、凝塊の存在が決定される。これは、ユーザサンプルに関する測定結果に有意に影響を与えるアーチファクトを生じさせるであろう凝塊の存在を決定するための弁別基準の単純な実装を可能にする。閾値は、任意の好適な仕方で、例えば、測定チャンバが、分析結果の正確さ及び精度に影響を与える凝塊を明らかに含まない、「正常」挙動をより長い動作期間にわたって観察し、その観察から閾値を導出することによって、決定され得る。以下において更に議論されるように、このような一連の正常挙動が、例えば、図３に示されている。いくつかの実施形態によれば、正常なアイドル挙動の下における信号の変動は、特性値、例えば、ピーク間振幅に帰せられるか、あるいは標準偏差、２シグマ変動、又は同様のものによって統計的に記述され得る。正常動作条件下におけるアイドル信号の変動についての特性値に基づいて、閾値が導出され得る。例えば、特性値の２倍又は３倍の閾値が選択されてもよい。検体センサのうちの１つのみがそれぞれの閾値を超え、それにより、異常な挙動を指示する場合にのみ、凝塊の存在が決定され得る。

更に、本方法の一実施形態によれば、実際の変化と予想変化との差が閾値を下回る場合に、凝塊の不存在が決定される。凝塊の不存在を決定するこの基準は、凝塊の存在を決定するための上述の基準に相補的である。対応して、この基準は弁別基準の単純な実装を可能にする。閾値は、例えば、上述されたとおりの、任意の好適な仕方で決定され得る。例えば、検出手順内に含まれる検体センサの全てがそれらのそれぞれの閾値未満にとどまっており、それにより、正常挙動を指示する場合には、凝塊の不存在が決定され得る。閾値は、検体センサの各々のためのそれぞれの値を用いて、予め決定されてもよい。好ましくは、簡単にするために、全ての検体センサのために同じである共通閾値が決定される。更に好ましくは、共通閾値又はそれぞれの閾値は、潜在的な曖昧さを回避するべく、凝塊の存在及び不存在を決定するために同じである。

更に、本方法の一実施形態によれば、第１の検体センサ及び第２の検体センサは測定チャンバに沿った異なる場所に位置している。測定チャンバ内の異なる場所において互いに離して配置されたセンサから得られた測定を凝塊検出手順内に含むことによって、センサの感応面が凝塊によって同時に覆われる確率が低減される。好ましくは、異なる場所は、測定チャンバの入口ポートから出口ポートまでの流路に沿って、その流路の本質的に全長、あるいはその流路の長さの少なくとも７０％、若しくは少なくとも５０％、若しくは少なくとも３０％、又は６０％〜９０％、若しくは４０％〜６０％にわたって分布している。それにより、検出機構は、検出手順内に含まれる全ての検体センサに影響を与える大きな凝塊によってさえ、同時に、同じ仕方で覆い隠されないことが確実にされ得る。

更に、本方法の一実施形態によれば、測定の第１の系列及び／又は第２の系列は、それぞれの検体センサの校正を後続の測定のために維持するために用いられる。そのために、既存の自己制御手順及び／又は継続したアイドル状態基準更新手順内における凝塊検出方法の有利な統合が達成される。

更に、本方法の一実施形態によれば、１つ以上の物理パラメータは、種類、検体濃度、液体中のガスの分圧、及びｐＨ値のうちの１つ以上である。センサが異なる種類の物理パラメータを測定するにもかかわらず、センサは依然として互いに同等であり、集団挙動を呈する。例えば、センサは全て、固体内部基準システムを有する電極デバイスなどの、共通電極設計の電気化学センサであり得る。より広い範囲のセンサ種を含むことによって、異なる測定チャンバ／センサ機構における本方法の融通性／適用性が達成される。所与の測定機構のために、より広い範囲のセンサ種を含むことは、より多くのセンサを凝塊検出手順内に含むことができ、それにより、凝塊検出の感度、安定性、及び／又は信頼性を増大させるという利点を有する。

更に、本方法の一実施形態によれば、第１の検体センサ及び第２の検体センサは、同じ種類の物理パラメータを測定することに適合されている。同じ種類の物理パラメータを測定するように適合されたセンサのみを含むことによって、異なるセンサのより一様な集団ドリフト挙動が期待され得る。

更に、本方法の一実施形態によれば、第１の検体センサ及び第２の検体センサは、異なる検体についての同じ種類の物理パラメータを測定することに適合されている。異なる検体に対して選択性のある同種のセンサの種々の選択を含むことによって、異なる測定チャンバ／センサ機構内における本方法の改善された融通性／適用性が達成され、その一方で、センサが一様な集団ドリフト挙動を呈することが依然として期待され得る。所与の測定機構のために、これは、より多くのセンサを凝塊検出手順内に含むことができ、それにより、凝塊検出の感度、安定性、及び／又は信頼性を増大させるという利点を有する。

更に、本方法の一実施形態によれば、第１の検体センサ及び第２の検体センサは電気化学センサであり、各センサはイオン選択電極を含む。凝塊検出手順内において同様の種類のセンサを用いることは、以上において先に述べられたとおりの利点を有する。

更に、本方法の一実施形態によれば、電気化学センサは、固体内部基準システムを有する電極デバイスを含む。固体基準を含む電極デバイスを有するセンサは、測定チャンバ内における凝塊による汚損を確実に検出するために必要とされる精度を何桁も超え得る大きな基準ドリフトを呈する。しかし、所与の製造バッチの所与の測定チャンバにおいて、背景ドリフトは全ての電極デバイスについてほとんど同じとなる傾向を有する。本発明は集団背景ドリフト成分を効果的に除去する。したがって、本発明は、固体内部基準システムを有するセンサとの組み合わせにおいて特に有用である。

更に、本方法の一実施形態によれば、第１の検体センサ及び第２の検体センサは光センサである。測定チャンバ内に存在する凝塊は、測定されるべき液体サンプルを実際に汚損するので、本発明を用いて凝塊の存在又は不存在を決定するために、光センサなどの、他の様態の集団挙動を有するとすることができる任意の種類のセンサが、利用され得る。以上において何度か述べられたように、同様の種類のセンサを凝塊検出手順において用いることが有利である。

本発明の更なる態様によれば、上記の請求項のいずれか一項に記載の凝塊検出の方法を実行するように適合された液体サンプル分析器であって、この液体サンプル分析器は、液体サンプルを測定チャンバへ供給及び排出するための入口ポート及び出口ポートを有する測定チャンバと、測定チャンバに面する少なくとも１つの検体センサであって、この検体センサは、測定チャンバ内の液体サンプル中のそれぞれの検体についての物理パラメータを測定するために配置されている、検体センサと、検体センサからの信号を入力として受信し、その入力に基づいて、実際の変化と予想変化との比較を実行し、比較に基づいて測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在を決定するように構成された信号プロセッサと、を備える、液体サンプル分析器が提供される。液体サンプル分析器を、上述されたとおりの凝塊を検出するためのステップを実行するよう制御するように構成された信号プロセッサを含むことによって、本発明の実施形態のいずれかに係る方法によって達成されるのと同じ利点が液体サンプル分析器において実現される。

更に、一実施形態、によれば、液体サンプル分析器は、全血サンプル中の血液パラメータの測定のために適合されている。本発明は、臨床的に許容できる測定の精度及び正確さの要求の難易度が極めて高い、血液分析器における実装のために特に有用である。

有利に、いくつかの実施形態によれば、検体センサは、ガスの分圧、電解質の濃度、１種以上の代謝産物の濃度、１種以上の栄養物質の濃度、１種以上の医薬物質の濃度、及びｐＨを測定するための専用センサのうちの１つ以上である。

更に有利なことに、いくつかの実施形態によれば、１種以上の検体は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｃｌ⁻、ブドウ糖、ラクテート、尿素、クレアチニン、ＣＯ_２、及びＯ_２のうちの１つ以上である。

更に、液体サンプル分析器の一実施形態によれば、第１の検体センサ及び第２の検体センサは測定チャンバに沿った異なる場所に位置している。測定チャンバ内の異なる場所において互いに離して配置されたセンサから得られた測定を凝塊検出手順内に含むことによって、センサの感応面が凝塊によって同時に覆われる確率が低減される。以上において先に述べられたとおりの入口から出口までの流路に沿った測定チャンバ内におけるセンサの同じ有利な配置が適用可能である。

本発明のなお更なる態様によれば、複数の検体センサを備える液体サンプル分析器の測定チャンバ内の凝塊を検出するための、コンピュータによって実施される方法であって、複数の検体センサは各々、測定チャンバ内の液体サンプル中のそれぞれの検体についての物理パラメータを測定するために配置されており、本方法は、
所定のレベルにおけるそれぞれの検体を含む組成を有する既知の溶液に関して検体センサのうちの第１のものによって得られた第１の検体についての測定データの第１の時間系列を受信するステップと、
得られた第１の時間系列から経時的な測定データの実際の変化を決定するステップと、
所定のレベルにおけるそれぞれの検体を含む組成を有する既知の溶液に関して検体センサのうちの１つ以上の更なるものによって得られたそれぞれの検体についての測定データのそれぞれの更なる時間系列を受信するステップと、
少なくとも、更なる時間系列又はそれらのサブセットの集合から、予想変化を進展させるステップと、
実際の変化を、経時的な前記測定データの予想変化と比較するステップと、
比較に基づいて測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在を決定するステップと、
を含む方法が提供される。

それにより、本発明に係る方法及び装置に関して上述されたのと類似の利点が達成される。それに加えて、これは、特に、血液分析器など、液体サンプル分析器の信号プロセッサにおいて本発明の方法を実施することを可能にする。

更に、本発明の更なる態様によれば、液体サンプル分析器の信号プロセッサにロードすることができるソフトウェア製品であって、信号プロセッサは、液体分析器の測定チャンバに面する複数の検体センサと通信するように構成されており、ソフトウェア製品は、
（ｉ） 少なくとも、検体センサのうちの第１のものから、少なくとも、所定のレベルにおける第１の検体を含む組成を有する既知の溶液に関して得られた第１の検体についての測定データの第１の時間系列を収集し、
（ｉｉ） 所定のレベルにおけるそれぞれの検体を含む組成を有する既知の溶液に関して検体センサのうちの１つ以上の更なるものによって得られたそれぞれの検体についての測定データのそれぞれの更なる時間系列を収集し、
（ｉｉｉ） 第１の時間系列から経時的な測定データの実際の変化を決定し、
（ｉｖ） 少なくとも、更なる時間系列又はそれらのサブセットの集合から、予想変化を進展させ、
（ｖ） 実際の変化を経時的な前記測定値の予想変化と比較し、
（ｖｉ） 比較に基づいて測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在を決定する
ための命令を含む方法が提供される。

ソフトウェア製品は、液体サンプル分析器の信号プロセッサを、１つ以上の検体センサを備える液体サンプル分析器の測定チャンバ内における凝塊の存在を決定する方法であって、１つ以上の検体センサは、測定チャンバ内の液体サンプル中のそれぞれの検体についての物理パラメータを測定するために配置されている、方法を実行するように構成するために有用である。ソフトウェア製品は、既存の液体サンプル分析器を、例えば、自己制御、校正、及び／又は品質管理手順を改善するために、本発明に係る凝塊検出手順を液体分析器のツールボックス内に含むように更新するために用いることさえできる。このような更新によって、既存の液体分析器は、より信頼性が高く、より正確で、かつ／又はより精密な測定結果を提供するように改善され得る。これは、信頼性が高く、正確で、かつ精密な測定が最重要であるが、それにもかかわらず、装置の高コストの交換を回避する臨床環境内で用いられる装置のために特に重要である。

更に、ソフトウェア製品の一実施形態によれば、信号プロセッサは、液体サンプルを液体分析器の測定チャンバへ供給及び排出するように適合された流体処理システムと通信するように更に構成されており、コンピュータプログラム／ソフトウェア製品は、命令（ｉ）を処理する前に、測定チャンバに既知の溶液を少なくとも部分的に充填するための命令を更に含む。流体処理命令をソフトウェア製品内に含むことによって、測定チャンバ内における凝塊の存在の決定に応じた自己清掃及び／又は凝塊除去のための自動措置を実行することをも可能にする、改善された自動化凝塊検出手順が達成される。
本発明の好ましい実施形態が、以下のものを示す添付の図面に関してより詳細に説明されることになる。

一実施形態に係る血液分析器の図である。 ３つの検体センサのセットについての変化率を時間の関数としてプロットするグラフであって、データは測定チャンバ内における凝塊の存在を指示する、グラフである。 ３つの検体センサの更なるセットについての変化率を時間の関数としてプロットする更なるグラフであって、データは測定チャンバ内における凝塊の不存在を指示する、グラフである。

図１は、信号プロセッサ８を有する分析器部分と、１つ以上の検体センサ３（ａ〜ｉ）、４と、測定チャンバ２と、流体処理インフラストラクチャ２０とを有する液体サンプル分析器１を概略的に示す。測定を実行するために、ユーザは分析器１の投入ポート１２ａ／ｂにおいて液体サンプルを提供し得る。液体サンプルは、入口ポート６を通して、複数の検体センサ３、４を備える測定チャンバ２へ移送される。検体センサ３、４は、液体サンプル、例えば、全血サンプル中の検体パラメータに関する本質的に同時の測定を提供するために配置されている。好ましくは、精密で信頼性のあるデータを得るための必要サンプル量はできるだけ少ない。体液中、特に全血中の複数の異なるパラメータを同時に測定するために特に適したセンサアセンブリ設計の詳細な例、及び血液分析器におけるその利用が、例えば、欧州特許第２１４７３０７（Ｂ１）号に見出される。信号プロセッサ８内にロードされた事前にプログラムされた命令、及び／又はユーザ入力に従って、測定が、検体センサ３、４を用いて実行される。検体センサ３、４は、それぞれの検体についての物理パラメータを表す信号を生成し、信号を分析器部分の信号プロセッサ８へ提供する。信号プロセッサ８は、検体センサ３、４からの信号を受信して処理し、処理された信号を出力としてユーザへ、又は後続の／更なるデータ分析へ提供するように適合されている。測定後に、液体サンプルは排出され、測定チャンバ２は次の測定のために準備される。図１に示される分析器の実施形態は、特に、血液パラメータの測定のために適合されており、測定チャンバ２の下流に任意選択的な酸素飽和度測定デバイス９を更に備える。それゆえ、測定、校正作業、及び品質管理手順を実行することは、通例、流体処理インフラストラクチャ２０によって行われ得る、異なる液体の投入、抜き取り、すすぎ、清掃及び再投入を含む。流体処理は、信号プロセッサ８によって、事前にプログラムされた命令及び／又はユーザ入力に従って、自動化された仕方で制御され得る。流体処理インフラストラクチャ２０は、すすぎ／洗い落とし、校正及び品質管理作業のための処理液（すすぎ／ＣＡＬ１、ＣＡＬ２、ＱＣ１、ＱＣ２、ＱＣ３）を事前充填された多数の貯蔵器２１を含む。処理液（すすぎ／ＣＡＬ１、ＣＡＬ２、ＱＣ１、ＱＣ２、ＱＣ３）は既知の組成を有する。所与のバッチの正確な組成は、貯蔵器２１を含むカセットに取り付けられ得るチップ２５内に記憶され得、チップ２５は信号プロセッサ８によって読み出され得る。所与のプロセスステップのための処理液（すすぎ／ＣＡＬ１、ＣＡＬ２、ＱＣ１、ＱＣ２、ＱＣ３）は、流体切り替え弁２２によって選択され、供給管路１２ｃを介して入口ポート６を通して測定チャンバ２へ移送され得る。測定チャンバ２の正しい充填は、目視検査によって、又は周知の手順に従って、それぞれ、入口６（「ＬＳ入口」１０ａ）、出口７（「ＬＳ ＢＧ」１０ｂ）、及び酸素飽和度測定デバイス９（「ＬＳ ＯＸＩ」１０ｃ）の直後などにおいて、測定チャンバの上流及び下流に位置する液体センサ１０ａ、１０ｂ、１０ｃを用いて、システムを通した液体界面の伝搬を観察することによって、監視及び確認され得る。分析器を通した流体の流れは、ポンプ２３、ここでは、測定チャンバ２及び酸素飽和度測定デバイス９の下流に配置されており、流体管路１３を介してそれらに接続された蠕動ホースポンプによって駆動される。排出された流体は流体管路１４を通して廃液貯蔵器２４へ最終的に輸送される。

例として、プロセス流体のキットは以下の組成を含み得る。これらの組成内に含有されている異なる物質のおおよその濃度は以下の表１に与えられているとおりである。

始動時、及び、持続的な仕方で、稼動時間の間、分析器１は自己制御ルーチンを実行する。何らかの異常が検出された場合には、分析器１は逸脱をユーザに指示し、エラー状態を克服する仕方を更に指示し得る。他方で、分析器が正常動作を指示する時には、直ちに測定を実行することができる。有利に、いくつかの実施形態によれば、自己制御ルーチンは、アイドル時間中、即ち、分析器が、ユーザのサンプルに対して実際の測定を実行するために用いられていない、アイドル状態になっている時に、実行され得る。自己制御制御ルーチンは、例えば、チップ２５上に記憶されているとおりの、正確に知られた組成を有する校正級の処理液に対して実行される継続した反復測定を含み得る。好適な液体は、例えば、上記の表１内においてＳ１９２０と標識された、処理液、すすぎ／ＣＡＬ１である。よく知られた組成に関して異なる検体センサの各々について得られた信号は、次に、それぞれの検体測定のための基準を継続的に更新するために用いられ得る。

図２及び図３に、２４ｈｒの動作期間にわたる、すすぎ／ＣＡＬ１処理液に対する継続したアイドル状態測定からのこのようなデータが示されている。図２及び図３は、３つの検体センサのセットについて、血液分析器の測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在を決定するための弁別基準として用いられ得る代表値を示すグラフである。図２及び図３の３つのセンサは全て、Ｃａ^２＋イオン（十字）、Ｋ^＋イオン（星）、及びＮａ^＋イオン（円）の濃度をそれぞれ測定するように適合された電気化学センサである。図２及び図３のグラフにおいて、３つのセンサの同期ステータスを反映する代表値は相対アイドル時傾斜である。相対アイドル時傾斜は、上述された継続したアイドル状態更新測定から決定される。ここで、電極ごとの相対アイドル時傾斜は、凝塊検出手順内に含まれる検体センサの各々についての測定の時間系列への回帰から得られた傾斜として、及びそれぞれの傾斜を、全ての前記センサの傾斜の平均を減算することによって、凝塊検出手順内に含まれる全ての検体センサの集合に参照させることで、決定される。代替的に、所与の検体センサの傾斜から減算された平均傾斜は、所与のセンサを除く、凝塊検出手順内に含まれる全てのセンサについての傾斜にわたって取られてもよい。

図３におけるデータ、及び図２における約１４：００ｈｒまでのデータは、「正常に」挙動している。即ち、データは、ユーザサンプルに対する測定の結果に有意に影響を与えるであろう測定チャンバ２内におけるいかなる汚染物の存在も指示しない。全ての３つの検体センサのアイドル測定についての同期したステータス傾斜は０前後で安定する傾向を有する。ユーザの測定、校正ルーチン、又は品質管理手順が検体センサの状態を乱した後には、センサ信号が０前後で再び安定するまで、小さな特性回復減衰のみが観察される。

しかし、図２のグラフにおける１４ｈｒ〜１６ｈｒでは（約１５ｈｒにおいて正の値の方で）、（ここでは、Ｃａ^２＋センサについての相対アイドル時傾斜の劇的な増大、及び残りの２つの検体センサについての相対アイドル時傾斜値の対応する急激な減少によって表される）カルシウムイオンセンサからの信号の劇的な変化が観察される。この著しい逸脱は、検体の遅延した取り込み及び放出のための貯蔵器の役割を果たす、測定チャンバ内における凝塊の存在のサインである。検出されない場合、及び除去されない場合には、凝塊は、測定チャンバ内における後続のサンプルの汚染／汚損、及び／又は所与のサンプルの検体の少なくとも一部についての測定値のひずみを生じさせ得る。図２における１４ｈｒ〜１６ｈｒの事象においては、明らかに、凝塊が、アイドル測定のすすぎ／ＣＡＬ１溶液中へのＣａ^２＋の遅延した過剰放出に寄与している。適切な閾値が、凝塊の存在（又は不存在）を決定するための弁別基準として選定され得る。例えば、図２及び図３では、相対アイドル時傾斜の、０前後のその安定した状態からの逸脱のために、例えば（＋／−０．３）の閾値が定義された。閾値はグラフにおいて２本の水平線によって標示されている。このとき、少なくとも１つの検体センサが閾値を超える場合には、凝塊の存在が決定され得、検体センサのいずれも閾値を超えない場合には、凝塊の不存在が結論され得る。約１５ｈｒにおける事象に加えて、図２では、（＋／−０．３）における水平線によって指示される閾値を超える２つの更なる事象が、それぞれ、１６ｈｒ〜１８ｈｒにおいて（約１７ｈｒにおいて正の値の方で）、及び２０ｈｒ〜２２ｈｒにおいて（約２１ｈｒにおいて負の値の方で）観察される。実際には、約１５ｈｒにおける最初の事象以後、検体信号は、事象以前のような仕方で、又は図３において、示されている全動作期間を通じて見られるとおりの様態で適切に安定するようにはあまり見えない。約１５ｈｒの後にユーザサンプルに対して実行される任意の測定は遡及的に廃棄されなければならないであろう。

本発明の方法を用いることによって、凝塊の存在は第１の事象においてすでに決定され、警告／エラー状態が分析器のユーザに提示されるであろう。更に、凝塊除去、及び／又は測定チャンバの、新しいものとの交換のための措置が開始され得る。それにより、データ損失、無用なデータを得るための時間損失、及び特に、貴重なサンプルの損失がうまく回避される。また、液体センサなどによる、流れに基づく検出は、測定チャンバ２の充填及び排出の間における流体挙動の観点から問題を報告することは全くないであろうが、それに対して、本発明の方法はこの種の凝塊の非常に高感度な検出を可能にすることにも留意されたい。

本発明の特定の実施形態では、３つのセンサシステム（Ｃａ、Ｋ、Ｎａ）内の特定のセンサ上の凝塊を決定するために用いられる傾斜は次式のように算出される。
Ｃａ_{ｒｉｎｓｅ＿ｓｙｎｃＳｌｏｐｅ}＝（Ｃａ_{ｒｉｎｓｅｓｙｎｃＳｌｏｐｅ}−Ｋ_{ｒｉｎｓｅｓｙｎｃＳｌｏｐｅ}＋Ｎａ_{ｒｉｎｓｅｓｙｎｃＳｌｏｐｅ}／２）＊ｔ
Ｋ_{ｒｉｎｓｅ＿ｓｙｎｃＳｌｏｐｅ}＝（Ｋ_{ｒｉｎｓｅｓｙｎｃＳｌｏｐｅ}−Ｃａ_{ｒｉｎｓｅｓｙｎｃＳｌｏｐｅ}＋Ｎａ_{ｒｉｎｓｅｓｙｎｃＳｌｏｐｅ}／２）＊ｔ
Ｎａ_{ｒｉｎｓｅ＿ｓｙｎｃＳｌｏｐｅ}＝（Ｎａ_{ｒｉｎｓｅｓｙｎｃＳｌｏｐｅ}−Ｋ_{ｒｉｎｓｅｓｙｎｃＳｌｏｐｅ}＋Ｃａ_{ｒｉｎｓｅｓｙｎｃＳｌｏｐｅ}／２）＊ｔ

異なるセンサが全く同じ応答を有することになり、かつ凝塊が存在せず、かつすすぎ溶液中の各検体の量が同じである完全な状況では、上記の式の各々についての結果は０になるはずである。しかし、センサは実際にはすすぎ溶液に異なって応答する。それゆえ、分析器が、結果を、センサが凝塊によって覆われていることを暗示し得るであろう、センサに関するエラーを指示するものとして通知するべきかどうかは、算出された値が閾値を上回るのか、それとも下回るのかに依存するであろう。以下の表は、所与の構成における限界値を示す。

Claims (16)

1. 液体サンプル分析器の測定チャンバ内の凝塊(clot)を検出する方法であって、前記液体サンプル分析器は、少なくとも２つの検体センサ、液体サンプル中の第１の検体を測定するための第１の検体センサと、前記液体サンプル中の１つ以上の第２の検体を測定するための１つ以上の第２の検体センサとを前記測定チャンバ内に備え、前記方法は、
   ａ．前記測定チャンバに、所定のレベルにおける前記第１の検体(analyte)、及び所定のレベルにおける前記第２の１種以上の検体を含む組成を有する既知の溶液を少なくとも部分的に充填するステップと、
   ｂ．前記第１の検体センサによって測定結果の第１の系列(sequence)を得、前記第２の１つ以上の検体センサによって測定結果の第２の系列を同時に得るステップと、
   ｃ．測定結果の前記第１の系列の変化を決定するステップと、
   ｄ．測定結果の前記第２又はより多くの系列の変化を決定するステップと、
   ｅ．測定結果の前記第１の系列の前記変化を測定結果の前記第２の系列と比較するステップと、
   ｆ．前記比較に基づいて前記測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在を決定するステップと、
   を含む方法。
2. 測定結果の前記第１の系列の経時的な前記変化と、測定結果の前記第２の系列との差が閾値を上回る場合に、凝塊の存在が決定される、請求項１に記載の方法。
3. 測定結果の前記第１の系列の前記実際の変化と、測定結果の前記第２の系列との差が閾値を上回る場合に、凝塊の存在が決定される、請求項１に記載の方法。
4. 測定結果の前記第１の系列の前記変化と、測定結果の前記第２の系列との差が閾値を下回る場合に、凝塊の不存在が決定される、請求項２又は３に記載の方法。
5. 前記第１の検体センサ及び前記第２の検体センサが前記測定チャンバに沿った異なる場所に位置している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記第１の測定結果及び／又は前記第２の測定結果が、前記それぞれの検体センサの校正を後続の測定のために維持するために用いられる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記１つ以上の物理パラメータが、検体濃度、液体中のガスの分圧、及びｐＨ値の種類のうちの１つ以上である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記第１の検体センサ及び前記第２の検体センサが、同じ種類の物理パラメータを測定するように適合されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記第１の検体センサ及び前記第２の検体センサが、異なる検体についての同じ種類の物理パラメータを測定するように適合されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記第１の検体センサ及び前記第２の検体センサが電気化学センサであり、各センサはイオン選択電極を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記電気化学センサが、固体内部基準システムを有する電極デバイスを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記第１の検体センサ及び前記第２の検体センサが光センサである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記液体サンプル分析器が、分析器応答の変化を相互比較することによって、センサのうちのどれが前記測定チャンバ内の凝塊によって影響を受けているのかを更に決定するための、少なくとも３つの検体センサを含み、前記凝塊は、前記変化が２つの他のセンサ上の前記変化から逸脱している前記検体センサに影響を与えている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の凝塊検出方法を実行するように適合された液体サンプル分析器であって、前記液体サンプル分析器は、液体サンプルを前記測定チャンバへ供給するための入口、及び液体サンプルを前記測定チャンバから排出するための出口を有する測定チャンバと、前記測定チャンバに面する第１の検体センサ及び１つ以上の第２の検体センサであって、前記検体センサは、前記測定チャンバ内の前記液体サンプル中の検体を測定するために配置されている、検体センサと、前記検体センサからの信号を入力として受信し、その入力に基づいて、測定の第１の系列及び測定の第２の系列における前記第１の検体センサ及び前記第２の検体センサの測定結果の経時的変化の間の比較を実行し、前記比較に基づいて前記測定チャンバ内における凝塊の存在又は不存在を決定するように構成された信号プロセッサと、を備える、液体サンプル分析器。
15. 前記液体サンプル分析器が、全血サンプル中の血液パラメータの測定のために適合されている、請求項１４に記載の液体サンプル分析器。
16. 前記第１の検体センサ及び前記第２の検体センサが前記測定チャンバに沿った異なる場所に位置している、請求項１４又は請求項１５に記載の液体サンプル分析器。