CN108431598B - 检测液体样本分析仪中是否存在凝块的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种检测液体样本分析仪(1)的测量室(2)中的凝块的方法，其中所述液体样本分析仪(1)包括至少两个分析物传感器(3,4)：第一分析物传感器，其用于测量液体样本中的第一分析物；和一个或多个第二分析物传感器，其用于测量所述测量室内所述液体样本中的一个或多个第二分析物；所述方法包括以下步骤：(a)用已知溶液至少部分地填充所述测量室(2)，所述已知溶液具有包含预定水平的所述第一分析物以及预定水平的一个或多个所述第二分析物的组合物，(b)通过所述第一分析物传感器获得测量结果的第一序列，并且同时通过一个或多个所述第二分析物传感器获得测量结果的第二序列，(c)确定测量结果的所述第一序列的变化，(d)确定测量结果的所述第二或更多序列的变化，(e)比较测量结果的所述第一序列与测量结果的所述第二序列的所述变化，(f)基于所述比较确定所述测量室中是否存在凝块。

Description

检测液体样本分析仪中是否存在凝块的方法

本发明在一个方面涉及检测包括用于测量相应分析物的物理参数的一个或多个分析物传感器的液体样本分析仪中的凝块的方法，并且涉及包括测量室和信号处理器的液体样本分析仪，该测量室具有一个或多个此类分析物传感器并且该信号处理器被配置成用于检测测量室中的凝块。

在一个特定方面，本发明涉及检测包括用于测量血液参数的一个或多个分析物传感器的血液分析仪中的凝块的方法，并且涉及包括测量室和信号处理器的血液分析仪，该测量室具有一个或多个此类分析物传感器并且该信号处理器被配置成用于检测测量室中的凝块。

根据另一个方面，提供通过计算机实现检测液体样本分析仪中的凝块的方法，以及可加载到液体样本分析仪的信号处理器中的对应软件产品。同样在该方面，液体样本分析仪可以是用于分析例如全血样本的血液分析仪。

背景技术

通过相应的分析物传感器测量液体样本中分析物的物理参数的分析仪广泛用于各种工业，诸如食品工业、环境工业以及医疗和临床行业。为了确保准确精密的结果，需要不断详细检查此类分析仪和相关联传感器的性能。这通常包括使用标准参考液体进行的精细校准和质量控制程序，其中标准参考液体包含组合物定义明确的相应分析物。准确精密地操作分析仪系统对于分析体液诸如全血中分析物的物理参数的临床分析应用而言极其重要。除了要求准确性、精确度和可靠性之外，用于临床应用的此类分析仪系统还受到其它关键约束，诸如在较短时间内获得测量结果，以及通过非常小的样本体积提供高度可靠结果的能力。

所有这些约束的组合与血液分析仪尤为相关。血液分析仪对各种参数进行测量以用于分析哺乳动物受试者的血液，例如用于建立和/或监测受试者的生理状况。通常，哺乳动物受试者为人类患者。在多种情况下，希望测量例如哺乳动物受试者全血样本中血液气体的分压、血液样本中的电解质和代谢物的浓度，以及血液样本的红细胞压积值。例如，在评估内科患者的状况时，pCO2、pO2、pH、Na+、K+、Ca2+、Cl-、葡萄糖、乳酸盐和血红蛋白值的测量是主要的临床指征。目前存在用于进行此类测量的多种不同分析仪。此类分析仪能够执行精密测量以提供最有意义的诊断信息。

为了在所执行的每个分析中使用尽可能少的患者血液，用来分析血液样本的测量室优选地相对较小。当必须在相对较短的时间量内获取相对较大量的样本或血液量有限(如新生婴儿)的情况下，使用少量血液样本执行血液分析十分重要。例如，重症监护患者需要15-20次/天的采样频率以测量血液气体和临床化学物质，这导致在患者评估期间可能大量失血。此外，为了限制必须执行的测试数量，希望在完成每个测试时收集尽可能多的信息。此外，出于同样的原因，这些测量以及从这些测量获得的对应分析结果的可靠性也非常重要。因此每个测量通常经受使用不同冲洗、校准和/或参考液体的校准和/或质量控制程序，并且测量室在每次测量后经过彻底冲洗以避免对任何后续测量造成污染。

然而，血液分析仪尤其是在具有非常小的测量室的系统中的血液分析仪的常见问题源于全血样本中凝块的存在。凝块可导致形成堵塞物，从而阻碍、阻塞或甚至完全阻挡测量室的流体通道。此类凝块可严重影响测量结果或甚至导致损坏测量室/传感器组件。已知系统可因此监测异常填充和排放程序，以例如生成警报、制止流体处理基础设施进一步将流体馈送至测量室，以及请求冲洗和/或启动自动冲洗程序。例如，可通过液体传感器监测测量室的填充，液体传感器用于检测：在测量上游入口处液体界面通过以及相应地随后液体在预期填充时间之后出现在测量室下游出口处。意料不到的行为，例如预期填充时间已过去但未在出口液体传感器处检测到液体界面，可导致警报和/或启动冲洗/维护程序。此外，通过设计经过测量室的简单流动路径可阻碍沉积物的形成并且可有利于冲洗/洗脱。

虽然实施了用于检测测量室中是否存在凝块的此类策略，并且经证明该策略对血液分析仪系统的可靠操作最有用，但本发明人发现并非所有人为因素均可通过这些策略和检测技术得以解决。

因此，本发明的价值在于识别可能由于凝块引起的其它人为因素，基于例如流动行为的已知凝块检测例程无法无法检测出所述人为因素。尽管如此，并未显著影响测量室的填充和排放流动的凝块可能导致给定样本的至少一些分析物的物理参数严重失真，从而导致不准确的分析结果。为此，需要快速可靠地检测血液分析仪中潜在人为因素的任何此类另外起因，以确保测量的准确性和精度并且避免浪费宝贵的患者血液。此外，此类其它人为因素也可更一般地出现在液体样本分析仪中。因此，还需要快速可靠地检测液体样本分析仪中潜在人为因素的任何此类另外起因，以确保测量的准确性和精度。

因此，本发明的目的是提供以改善的灵敏度检测测量室中的凝块污染的方法以及适于执行具有改善灵敏度的此类凝块检测方法的系统。

发明内容

本发明的第一方面涉及检测液体样本分析仪的测量室中的凝块的方法，其中液体样本分析仪包括第一分析物传感器和一个或多个第二分析物传感器，其中第一分析物传感器和第二分析物传感器中的每一个均被布置用于测量测量室中液体样本的相应分析物的物理参数，该方法包括以下步骤：(a)用组合物包含预定水平的相应分析物的已知溶液至少部分地填充测量室；(b)通过第一分析物传感器获得测量值的第一时间序列；(c)通过一个或多个第二分析物传感器中的每一个获得测量值的相应第二时间序列；(d)利用所获得的第一时间序列确定测量值随时间推移的实际变化；(e)比较所述测量值随时间推移的实际变化与预期变化，其中预期变化由测量值的至少整个第二时间序列或其子集求出；以及(f)基于所述比较来确定测量室中是否存在凝块。

本发明可用于检测液体样本分析仪的测量室中的凝块。检测结果可用作自控制例程的一部分，可由用户请求或以其它方式从外部触发；检测结果还可触发液体样本分析仪的警报或错误状态，并且还可用于调用凝块移除程序和/或请求外部服务、维修或更换有故障的测量室(如果经证明未成功移除凝块的话)。

如果凝块类型变得可由本发明检测到，则将通过污染测量室内部的样本而对测量造成不利影响。应当指出的是，这与采用非常小体积样本的液体样本分析仪极其相关，即使凝块排放出微量寄生分析物或通过凝块的吸收而从实际样本中去除了微量的实际样本，都特别容易使该非常小体积的样本受到污染。凝块可被视为具有用于摄取和排放分析物的容量的贮存器，从而每当在凝块与周围液体样本之间存在分析物浓度的梯度时通过充当分析物源或分析物槽而导致污染。

液体样本分析仪通常可包括测量室、面向测量室的一个或多个分析物传感器、具有信号处理器的分析仪部件、以及流体处理基础设施。测量室适于接收并容纳待就多个不同分析物进行分析的液体样本。面向测量室的传感器表面对相应分析物具有选择性的灵敏性并且适于生成相应信号。信号处理器与传感器通信以收集和处理信号。在“正常”操作中，用户可在分析仪的输入端口处提供液体样本。将液体样本转移到包括传感器的测量室。测量室可配备有多个分析物传感器，所述分析物传感器被布置成基本上同时测量液体样本例如全血样本中的分析物参数，其中优选的是用于获得精确可靠数据的所需样本量尽可能少。特别适于同时测量体液尤其是全血中的多个不同参数的传感器组件设计的详细示例以及其在血液分析仪中的用途见于例如欧洲专利EP 2 147 307 B1中。也可在文献中找到可用于在液体样本分析仪中分析血液和体液参数的合适传感器设计的细节。例如，EP 2 361380 B1公开了确定血液样本中C02分压的平面传感器，并且US 6,805,781 B2公开了具有离子选择性电极装置的使用固态内参考系统的传感器。

当使用固态传感器时，由于传感器没有固定的参考，因此无法得知传感器特性随时间推移的演变。从而在某些情况下无法预测传感器的行为。因此将传感器的演变与预期演变相比较是本发明的一部分，其中预期演变是同一批次传感器中的第二传感器。第二传感器类似于第一传感器但可测量不同的参数。然后可预期这两个传感器随时间推移具有相同的变化。因此，预期变化是第二传感器的测量结果的线性回归，并且实际变化是第一传感器的测量结果的线性回归。如果第一传感器的线性回归曲线不同于能与之相比的第二传感器的线性回归曲线，则肯定有某物例如某种污染影响了两个传感器中的一个。当仅仅比较两个传感器时，无法知道两个传感器中哪一个受到影响。然而，如果使用三个或更多个传感器来求出预期变化，则可确定哪个传感器受到影响，因为该传感器的演变将不同于其它传感器的演变。

使用分析物传感器按照预先编程的例程执行测量。为了从相应分析物的分析物传感器获得测量值的时间序列，相继地在各自的时间处记录归属于传感器所测量的物理参数的一系列值。根据第一时间序列确定变化可包括根据时间序列例如通过线性回归计算斜率。根据一个或多个第二时间序列求出预期变化可例如包括确定第二序列中每一个的变化，以及将预期变化确定为第二序列的变化平均值。用于确定预期变化的变化平均值可包括所有第二时间序列以及第一时间序列，或者作为另外一种选择，可限于所记录的第一时间序列和第二时间序列的特定子集。分析物传感器生成代表相应分析物的物理参数的信号并向分析仪部件提供信号。分析仪部件包括的信号处理器适于接收和处理来自分析物传感器的信号并且将经处理的信号作为输出呈现给用户或供后续/进一步数据分析。测量之后，排放液体样本，并为下一个测量准备测量室。因此执行测量、校准任务和质量控制程序通常涉及装载、卸载、冲洗、清洁和再装载不同的液体，这些操作可通过流体处理基础设施实现。流体处理可以是手动的、部分自动的或完全自动的，具体取决于系统。流体处理基础设施可包括具有已知组合物的处理溶液的试剂盒。有利地，信号处理器还可适于与流体处理基础设施通信以控制流体流至测量室和从测量室流出，例如用于以自动或至少半自动方式填充、冲洗或排放用户样本和任何处理溶液。分析仪可执行包括校准和质量控制的自控制例程。以周期性方式对液体样本分析仪中的传感器进行校准和质量控制的方法示例描述于例如US 7,338,802B2中。最有利地，分析仪还被编程为将测量室和相关联的传感器保持在明确定义的电化学空闲状态并持续监测分析仪的总体状态以及传感器的特定状态。如果检测到任何异常，分析仪可向用户指示偏差，并且还可启动测量或指示解决错误状态的方法。

一个重要的特有优点是本发明使用在测量室内部执行的实际分析物测量来检测凝块。事实上，可使用来自测量室中存在凝块将影响到的那个分析物传感器的信号最有利地执行本发明。除了其它方面，根据本发明的凝块检测还可实现高度可靠性，这归因于凝块的存在直接由机构的特性来确定这一事实，这是在对宝贵的用户样本进行测量时凝块一并引入的人为因素的根本原因。此外，该方法将对已知溶液执行，已知溶液优选地可为通常用于对传感器进行校准和质量控制的处理流体。因此该方法尤其适于与可在分析仪空闲时执行的连续自控制程序整合。

当分析仪没有测量样本而是处于准备接收用户样本的状态时，通常用包含不同分析物的冲洗溶液装载包括不同传感器的传感器板，分析仪在该传感器板上进行测量。在该空闲状态期间，分析仪以例如1分钟的间隔测量冲洗溶液内的分析物；这用于校准分析仪。通过频繁校准分析仪来确保分析仪总是准备好测量用户血液样本，因为已在上一分钟内对其进行校准。然而，将冲洗溶液留在测量室中较长时间段使得凝块有时间摄取为血液样本后续度量的分析物，从而可能污染测量，因为血液样本仅在测量室内停留较短时间段。被凝块覆盖的传感器因此将仅看到包含冲洗溶液的凝块，并且由于凝块与血液样本之间的交换由于扩散率很小而非常缓慢，传感器将无法在测量周期(即，在将样本弃置成废物之前)内实际地看到血液样本。由于将空闲期间对冲洗执行的测量用于校准，本发明的溶液将确保始终正确地校准分析仪。

在对血液样本进行测量之后，用冲洗溶液冲洗测量室以对其进行清洁，冲洗溶液受到气泡的阻碍，从而生成若干液波，这对于清洁十分有效。清洁之后，用冲洗或校准溶液填充测量室，分析仪以频繁的间隔(例如，每一分钟)对溶液进行测量。测量约10分钟之后，凝块的影响通常开始显现，原因是凝块将开始表现得更像测量室中的冲洗或校准溶液，这是由于凝块和室中冲洗溶液之间达到均衡，即在约10分钟之后，对于传感器而言凝块开始看起来就像冲洗溶液。

凝块检测系统在系统处于运行状态的前5分钟内每分钟累积测量结果。在前5分钟之后，系统仍只查看最新的五条测量结果，每分钟记录一条新结果并从记录中丢弃最旧的结果。

在本发明的实施方案中，系统仅通过查看离散值来检测凝块：即，比较冲洗时第一分析物传感器的测量结果与第二分析物传感器的测量结果，并且如果两个结果之间的差值超过阈值，则测量室中存在凝块并且启动凝块去除程序。

使用两点校准法每两小时校准分析仪一次，两点校准法使用冲洗溶液作为第一校准点，并使用分析物浓度更高的第二溶液作为第二校准点。当分析仪到达两小时点时，重置凝块检测系统并重启系统。

此外，通过监测第一分析物传感器和一个或多个第二分析物传感器的总体状态，并将每个单独的分析物传感器与集体行为相比较/参考，可以令人惊喜的高精度和高可靠性检测异常行为，甚至是在传感器经受超出临床可接受水平的信号方差几个数量级的显著漂移偏移的配置中也是如此。也可在事先不知道此类偏移事件并且该事件是不可预测的环境下检测该异常行为，该检测至少具有所需的足够精度以能够辨别是存在影响测量的凝块还是存在其它不确定源。因此，本发明尤其适用于液体样本分析仪的多个传感器经受不可预知、但集体偏移的情况。

另外的实施方案也实现了该相同和另外的优点，并且本发明的另外方面如下文所定义。

另外根据该方法的一个实施方案，利用包括测量值的第一时间序列的总体求出预期变化。因此，预期变化可基于较大量的测量值。作为另外一种选择，针对第一分析物传感器(即，对偏离预期行为的情况进行检查的传感器)获得的测量值被排除在平均值之外。

另外根据该方法的一个实施方案，求预期变化包括根据测量值的第一和/或第二序列计算测量值的平均序列。

另外根据该方法的一个实施方案，将实际变化和预期变化确定为变化率。

另外根据该方法的一个实施方案，如果实际变化与预期变化的差值大于阈值，则确定存在凝块。这样将能够简单地实施确定是否存在将导致显著影响用户样本测量结果的人为因素的凝块的判别标准。可以任何合适的方式来确定阈值，例如在较长的操作时段内观察“正常”行为，该时段内测量室完全不含影响分析结果的准确性和精度的凝块，并且根据该观察求导出阈值。如下文进一步讨论，此系列正常行为例如示于图3中。根据一些实施方案，可将信号在正常空闲行为下的变化归属为特征值，例如峰峰幅值，或通过标准方差、两倍σ差异等统计学方式来描述该变化。可根据正常操作条件下空闲信号变化的特征值导出阈值。例如可选择两倍或三倍特征值的阈值。如果分析物传感器中的仅一个超出相应阈值，则可确定存在凝块，从而指示异常行为。

另外根据该方法的一个实施方案，如果实际变化与预期变化的差值小于阈值，则确定不存在凝块。确定不存在凝块的标准与上文用于确定存在凝块的标准互补。相应地，此标准能够简单地实施判别标准。阈值可以任何合适的方式(例如上述方式)来确定。例如在检测程序中所包括的所有分析物传感器均在其相应阈值以下的情况下确定不存在凝块，从而指示正常行为。阈值可为预先确定的，每个分析物传感器具有相应的值。优选地，出于简化目的，为所有分析物传感器确定相同的共用阈值。另外优选地，确定是否存在凝块的共用阈值或相应阈值是相同的，以避免潜在混淆。

另外根据该方法的一个实施方案，第一分析物传感器和第二分析物传感器位于沿测量室的不同位置处。通过将已获自在测量室内不同位置处彼此间隔开的传感器的测量包括在凝块检测程序中，凝块同时覆盖传感器的灵敏表面的概率减小。优选地，不同位置沿从测量室入口端口到出口端口的流动路径基本上分布在该流动路径的整个长度上，或在该流动路径长度的至少70％、或至少50％、或至少30％上，或介于该流动路径长度的60％和90％之间，或介于40％和60％之间。由此可确保检测机构不同时且以相同方式忽略影响包括在检测程序中的所有分析物传感器的较大凝块。

另外根据该方法的一个实施方案，使用第一测量序列和/或第二测量序列维持相应分析物传感器的校准以供后续测量。从而，实现现有自控制程序中的凝块检测方法以及/或者持续空闲状态参考更新程序的有利整合。

另外根据该方法的一个实施方案，一个或多个物理参数为一种或多种类型的分析物浓度、液体中气体的分压、和pH值。尽管传感器测量不同类型的物理参数，但它们仍可与彼此相当，并且表现出集体行为。例如，传感器可全部为通用电极设计的电化学传感器，诸如具有固态内参考系统的电极装置。通过包括更广泛范围的传感器类型，实现了方法在不同测量室/传感器设置中的多功能性/适用性。对于给定的测量设置，包括更广泛范围的传感器类型具有以下优点：更多传感器可包括在凝块检测程序中，从而提高凝块检测的灵敏度、稳定性和/或可靠性。

另外根据该方法的一个实施方案，第一分析物传感器和第二分析物传感器适于测量相同类型的物理参数。通过仅包括适于测量相同类型物理参数的传感器，可预期不同传感器的更均匀的集体偏移行为。

另外根据该方法的一个实施方案，第一分析物传感器和第二分析物传感器适于测量针对不同分析物的相同类型的物理参数。通过包括对不同分析物具有选择性的相同类型传感器的多样选择，实现了该方法在不同测量室/传感器设置中改善的多功能性/适用性，同时仍可期望传感器表现出均匀的集体偏移行为。对于给定的测量设置，这具有以下优点：更多传感器可包括在凝块检测程序中，从而提高凝块检测的灵敏度、稳定性和/或可靠性。

另外根据该方法的一个实施方案，第一分析物传感器和第二分析物传感器为电化学传感器，每个传感器包括离子选择性电极。在凝块检测程序中使用相似类型的传感器具有已如上所述的优点。

另外根据该方法的一个实施方案，电化学传感器包括具有固态内参考系统的电极装置。具有包括固态参考的电极装置的传感器表现出较大的参考偏移，该参考偏移可超出可靠检测测量室中的凝块引起的污染所需精度几个数量级。然而，在给定生产批次的给定测量室中，背景偏移趋于与所有电极装置大部分相同。本发明有效去除了集体背景偏移分量。因此本发明尤其适于与具有固态内参考系统的传感器组合使用。

另外根据该方法的一个实施方案，第一分析物传感器和第二分析物传感器为光学传感器。由于存在于测量室中的凝块实际上污染待测量的液体样本，因此可采用可具有其它集体行为的任何传感器类型，诸如光学传感器，以使用本发明确定是否存在凝块。如上文所多次提及的那样，在凝块检测程序中使用相似类型的传感器是有利的。

根据本发明的又一方面，提供适于执行根据前述权利要求中任一项所述的凝块检测方法的液体样本分析仪，该液体样本分析仪包括：测量室，该测量室具有用于将液体样本馈送至测量室或从测量室中排放的入口端口和出口端口；面向测量室的至少一个分析物传感器，该分析物传感器被布置成用于测量测量室内液体样本中相应分析物的物理参数；以及信号处理器，该信号处理器被配置成用于接收来自分析物传感器的信号作为输入，用于基于该输入比较实际变化和预期变化，以及基于该比较确定测量室中是否存在凝块。通过包括被配置成控制液体样本分析仪以执行本文所述的凝块检测步骤的信号处理器，通过根据本发明的任一实施方案的方法实现的相同优点均在液体样本分析仪中实现。

另外根据一个实施方案，液体样本分析仪适于测量全血样本中的血液参数。本发明尤其适用于实施在血液分析仪中，血液分析仪在临床上可接受的测量精度和准确性方面的要求极具挑战。

有利的是，根据一些实施方案，分析物传感器是用于测量气体分压、电解质的浓度、一种或多种代谢物的浓度、一种或多种营养物质的浓度、一种或多种药物物质的浓度以及pH的一种或多种专用传感器。

另外有利的是，根据一些实施方案，一种或多种分析物是Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、Cl^-、葡萄糖、乳酸盐、尿素、肌酸酐、CO₂和O₂中的一者或多者。

另外根据液体样本分析仪的一个实施方案，第一分析物传感器和第二分析物传感器位于沿测量室的不同位置处。通过将已获自在测量室内不同位置处彼此间隔开的传感器的测量包括在凝块检测程序中，凝块同时覆盖传感器的灵敏表面的概率减小。已如上所述的传感器在测量室中沿流动路径从入口到出口的相同有利布置是适用的。

根据本发明的又一方面，提供以计算机方式实现的检测液体样本分析仪中测量室内凝块的方法，该液体样本分析仪包括多个分析物传感器，该多个分析物传感器各自被布置成用于测量测量室中液体样本的相应分析物的物理参数，该方法包括以下步骤：

-接收由分析物传感器的第一分析物传感器从已知溶液获得的第一分析物的测量数据的第一时间序列，已知溶液具有包含预定水平的相应分析物的组合物；

-根据所获得的第一时间序列确定测量数据随时间的实际变化；

-接收由分析物传感器的一个或多个另外分析物传感器从已知溶液获得的相应分析物的测量数据的相应另外时间序列，已知溶液具有包含预定水平的相应分析物的组合物；

-根据另外时间序列的至少整个或根据其子集求出预期变化；

-比较所述测量数据随时间推移的实际变化与预期变化；以及

-基于比较来确定测量室中是否存在凝块。

从而实现如上文相对于根据本发明的方法和设备所讨论的类似优点。除了这一点之外，这还能够在液体样本分析仪诸如具体地讲血液分析仪的信号处理器中实施本发明的方法。

根据本发明的又一方面，提供可装载到液体样本分析仪的信号处理器的软件产品，该信号处理器被配置成与面向液体分析仪的测量室的多个分析物传感器通信，该软件产品包括针对以下的指示：

(i)收集至少由分析物传感器的第一分析物传感器从已知溶液获得的第一分析物的测量数据的至少第一时间序列，已知溶液具有包含预定水平的第一分析物的组合物；

(ii)收集由分析物传感器的一个或多个另外分析物传感器从已知溶液获得的相应分析物的测量数据的相应另外时间序列，已知溶液具有包含预定水平的相应分析物的组合物；

(iii)根据第一时间序列确定测量数据随时间推移的实际变化；

(iv)根据另外时间序列的至少整个或根据其子集求出预期变化；

(v)比较所述测量值随时间推移的实际变化与预期变化；以及

(vi)基于比较来确定测量室中是否存在凝块。

该软件产品可用于配置液体样本分析仪的信号处理器，从而执行确定包括一个或多个分析物传感器的液体样品分析仪的测量室中是否存在凝块的方法，一个或多个分析物传感器被布置成用于测量测量室内液体样本中相应分析物的物理参数。该软件产品甚至可用于升级现有的液体样本分析仪以在液体分析仪的工具箱中包括根据本发明的凝块检测程序，例如用于改善自控制、校准和/或质量控制程序。通过此类升级，现有的液体分析仪可得到改进，以提供更可靠、更准确和/或更精确的测量结果。这对于在临床环境中使用的设备极其重要，可靠、准确和精确的测量在临床环境中至关重要，还避免了置换设备的高昂成本。

另外根据本软件产品的一个实施方案，信号处理器被进一步配置成与适于将液体样本馈送至液体分析仪的测量室中或从测量室排放液体样本的流体处理系统通信，计算机程序/软件产品还包括用于在处理指令(i)之前用已知溶液至少部分填充测量室的指令。通过在软件产品中包括流体处理指令，实现了改进的自动凝块检测程序，从而也允许执行自动测量，以响应于确定测量室中存在凝块而自动清洁和/或移除凝块。

附图说明

结合附图将更详细地描述本发明的优选实施方案，其中

图1示出了根据一个实施方案的血液分析仪的示意图，

图2示出了针对一组三个分析物传感器绘制的作为时间函数的变化率的图，数据指示测量室中存在凝块，并且

图3示出了针对另一组三个分析物传感器绘制的作为时间函数的变化率的另一个图，数据指示测量室中不存在凝块。

具体实施方式

图1示意性地示出了具有分析仪部件的液体样本分析仪1，该分析仪部件具有信号处理器8、一个或多个分析物传感器3(a-i),4、测量室2以及流体处理基础设施20。为了执行测量，用户可在分析仪1的输入端口12a/b提供液体样本。液体样本通过入口端口6传输至包括多个分析物传感器3,4的测量室2。分析物传感器3,4被布置成基本上同时测量液体样本例如全血样本中的分析物参数。优选地，用于获得精确可靠数据所需的样本量要尽可能少。特别适于同时测量体液尤其是全血中的多个不同参数的传感器组件设计的详细示例以及其在血液分析仪中的用途见于例如EP 2 147 307 B1中。在将预先编程的指令载入信号处理器8和/或用户输入之后，使用分析物传感器3,4执行测量。分析物传感器3,4生成表示相应分析物的物理参数的信号并向分析仪部件的信号处理器8提供信号。信号处理器8适于接收和处理来自分析物传感器3,4的信号并且将经处理的信号作为输出呈现给用户或供后续/进一步数据分析。测量之后，排放液体样本，并为下一个测量准备测量室2。图1所示分析仪的实施方案尤其适于测量血液参数，并且还包括位于测量室2下游的任选血氧定量法测量装置9。因此执行测量、校准任务和质量控制程序通常涉及装载、卸载、冲洗、清洁和再装载不同的液体，这些操作可通过流体处理基础设施20实现。流体处理可由信号处理器8根据预编程指令和/或用户输入以自动方式控制。流体处理基础设施20包括预填充有用于冲洗/洗脱、校准和质量控制任务的处理液体(RINSE/CAL1、CAL2、QC1、QC2、QC3)的多个贮存器21。处理液体(RINSE/CAL1、CAL2、QC1、QC2、QC3)具有已知组合物。给定批次的确切组合物可存储在可附接到包括贮存器21的盒的芯片25中，信号处理器8可在贮存器中读取芯片25。可通过流体选择器阀22选择针对给定处理步骤的处理液体(RINSE/CAL1、CAL2、QC1、QC2、QC3)，并经由馈送管线12c通过入口端口6传输到测量室2。可通过以下方式来监测和验证是否正确填充测量室2：目视检查；或根据已知的程序通过液体传感器10a,10b,10c观察流经系统的液体界面的情况，液体传感器位于测量室的上游和下游，诸如分别位于入口6(“LS入口”10a)处、出口7(“LS BG”10b)处以及恰好在血氧定量法测量装置9(“LS OXI”10c)之后。流经分析仪的流体流由泵23驱动，在本文中蠕动式软管泵布置在测量室2的下游并且血氧定量法测量装置9经由流体管线13连接至其。最终，排出的流体通过流体管线14被传送至废液贮存器24。

以举例的方式，处理流体的试剂盒可包含下表1中给出的以下组合物，这些组合物中包含近似浓度的不同物质。

表1

在启动阶段并且在正常运行时间期间，分析仪1以持续方式执行自控制例程。如果检测到任何异常，分析仪1向用户指示偏差，并且还可能指示解决错误状态的方法。另一方面，当分析仪指示正常操作时可立即执行测量。有利的是，根据一些实施方案，自控制例程可在空闲时间期间(即，当分析仪处于不用于对用户的样本执行实际测量的空闲状态时)执行。自控控制例程可包括对例如存储在芯片25上的具有精确的已知组合物的校准级处理液体执行持续的重复测量。合适的液体为例如上表1中标签为S1920的处理液体RINSE/CAL1。然后可将每个不同的分析物传感器获得的有关充分已知组合物的信号用于持续更新针对相应分析物测量的参照物。

图2和图3中示出了在24小时的操作期间内，对RINSE/CAL1处理液体执行持续空闲状态测量的此类数据。图2和图3示出了针对一组三个分析物传感器绘制的代表性值的图，所述代表性值可用作确定血液分析仪中测量室内是否存在凝块的判别标准。图2和图3中的三个传感器分别是适于测量Ca²⁺离子(十字)、K⁺离子(星星)和Na⁺离子(圆圈)的浓度的电化学传感器。在图2和图3的图中，反映三个传感器的同步状态的代表性值是相对空闲斜率，其中相对空闲斜率由上述持续空闲状态更新测量确定。在本文中，每个电极的相对空闲斜率被确定为通过对凝块检测程序中包括的每个分析物传感器的测量时间序列执行回归获得的斜率，并且通过减去所有所述传感器的平均斜率将相应的斜率提供给凝块检测程序中包括的所有分析物传感器的总体。作为另外一种选择，从给定分析物传感器的斜率减去的平均斜率可能被凝块检测过程中包括的所有传感器(给定传感器除外)的斜率取代。

图3和图2中的数据最长约14小时表现“正常”，即，数据不指示测量室2中存在将显著影响用户样本的测量结果的任何污染物。针对所有三个分析物传感器的空闲测量的同步状态斜率趋于稳定在零附近。在用户测量、校准例程或质量控制程序已干扰分析物传感器的状态之后仅观察到少量特征性复原延迟，直到传感器信号再次稳定在零附近。

然而，在图2的图中的14小时与16小时之间(在约15小时处朝向正值)，观察到来自钙离子传感器的信号急剧变化，在此处表现出Ca²⁺传感器的相对空闲斜率急剧增大以及剩余两个分析物传感器的相对空闲斜率值的对应快速减小。这种明显的偏差是测量室中存在凝块的信号，该凝块充当延迟摄取和释放分析物的贮存器。如果未检测到以及如果未移除凝块，则凝块可导致对测量室中后续样本的玷污/污染，和/或导致给定样本的至少一些分析物的测量值失真。在图2的14小时与16小时之间的事件中，凝块明显有助于延迟将Ca²⁺过度释放到空闲测量的RINSE/CAL1溶液中。可选择适当的阈值作为确定凝块存在(或不存在)的判别标准。例如，在图2和图3中，针对相对空闲斜率与其约为零的稳定状态的偏差定义了例如(+/-0.3)的阈值。在该图中用两条水平线标记阈值。如果至少一个分析物传感器超过阈值则可确定存在凝块，如果没有分析物传感器超过阈值则可得出结论不存在凝块。除约15小时处的事件之外，在图2中还分别在16小时与18小时之间(在约17小时处朝向正值)以及20小时与22小时之间(在约21小时处朝向负值)观察到超出由+/-0.3处的水平线指示的阈值的两个另外事件。事实上，在约15小时处的第一事件之后，分析物信号似乎不像事件之前那样或不像图3中贯穿整个所示操作时段所见那样在某种程度上适当地稳定。在约15小时之后对用户样本执行的任何测量都必须以能够追溯的方式丢弃。

通过使用本发明的方法，在第一事件处已经确定存在凝块，并且将向分析仪的用户呈现警报/错误状态。此外，可启动去除凝块和/或用新的测量室更换测量室的措施。因此，成功避免了丢失数据、损失获取无用数据的时间，并且特别是成功避免了损失宝贵的样本。还注意到基于流动的检测(诸如通过液体传感器执行的检测)将不报告在填充和排放测量室2期间有关流体行为的任何问题，而本发明的方法允许对这种类型的凝块进行非常灵敏的检测。

在本发明的具体实施方案中，用于确定三传感器系统(Ca,K,Na)中特定传感器上的凝块的斜率采用如下计算方式。

在不同传感器将有确切相同的响应、没有凝块并且冲洗溶液中的每个分析物为相同量的最佳情况下，上述公式中每一个的结果都应为零。然而，传感器对冲洗溶液具有不同的响应。因此，分析仪是否应将结果标记为指示传感器错误(该错误可能暗示传感器被凝块覆盖)取决于计算得出的值是大于阈值还是小于阈值。下表显示给定设置下的阈值限制。

参数	lo[mV]	Hi[mV]
			Ca<sub>rinse_syncSlope</sub>	-0.3	0.3
K<sub>rinsesyncSlope</sub>	-0.3	0.3
			Na<sub>rinse_syncSlope</sub>	-0.3	0.3

Claims (14)

1.检测液体样本分析仪的测量室中的凝块的方法，其中所述液体样本分析仪包括至少两个分析物传感器：第一分析物传感器，用于测量液体样本中的第一分析物；和一个或多个第二分析物传感器，用于测量所述测量室内所述液体样本中的一个或多个第二分析物，所述方法包括以下步骤：

a.用已知溶液至少部分地填充所述测量室，所述已知溶液具有包含预定水平的所述第一分析物以及预定水平的所述一个或多个第二分析物的组合物；

b.通过所述第一分析物传感器获得测量结果的第一序列，并且同时通过一个或多个所述第二分析物传感器获得测量结果的第二序列；

c.确定测量结果的所述第一序列的变化；

d.确定测量结果的所述第二或更多序列的变化；

e.比较测量结果的所述第一序列与测量结果的所述第二序列的所述变化；

f.基于所述比较确定所述测量室中是否存在凝块，

其中如果测量结果的所述第一序列与测量结果的所述第二序列随时间推移的所述变化的差值高于阈值，则确定存在凝块。

2.根据权利要求1所述的方法，其中如果测量结果的所述第一序列与测量结果的所述第二序列的所述变化的差值低于阈值，则确定不存在凝块。

3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一分析物传感器和所述第二分析物传感器位于沿所述测量室的不同位置处。

4.根据权利要求1所述的方法，其中使用所述测量结果的第一序列和/或所述测量结果的第二序列维持相应分析物传感器的校准以供后续测量。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一分析物传感器和所述第二分析物传感器适于测量相同类型的物理参数。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一分析物传感器和所述第二分析物传感器适于测量针对不同分析物的相同类型的物理参数。

7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述一个或多个物理参数为一种或多种类型的分析物浓度、液体中气体的分压、和pH值。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一分析物传感器和所述第二分析物传感器为电化学传感器，每个传感器包括离子选择性电极。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述电化学传感器包括具有固态内参考系统的电极装置。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一分析物传感器和所述第二分析物传感器为光学传感器。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述液体样本分析仪包括至少三个分析物传感器，用于通过交叉比较分析仪响应的所述变化以进一步确定所述传感器中哪个传感器受到所述测量室中的凝块的影响，其中所述凝块正在影响其中所述变化背离两个其它传感器的所述变化的所述分析物传感器。

12.一种适于执行根据前述权利要求中任一项所述的检测液体样本分析仪的测量室中的凝块的方法的液体样本分析仪，所述液体样本分析仪包括：具有入口和出口的测量室，所述入口用于将液体样本馈送至所述测量室，所述出口用于从所述测量室排出液体样本；面向所述测量室的第一分析物传感器以及一个或多个第二分析物传感器，所述分析物传感器被布置成用于测量所述测量室内所述液体样本中的分析物；以及信号处理器，所述信号处理器被配置成用于将来自所述分析物传感器的信号接收为输入，用于基于那个输入比较所述第一分析物传感器在第一测量序列中的所述测量结果与所述第二分析物传感器在第二测量序列中的所述测量结果随时间推移的所述变化，以及基于所述比较确定所述测量室中是否存在凝块，其中如果测量结果的所述第一序列与测量结果的所述第二序列随时间推移的所述变化的差值高于阈值，则确定存在凝块。

13.根据权利要求12所述的液体样本分析仪，其中所述液体样本分析仪适于测量全血样本中的血液参数。

14.根据权利要求12或权利要求13所述的液体样本分析仪，其中所述第一分析物传感器和所述第二分析物传感器位于沿所述测量室的不同位置处。

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