JP2018534347A - プロゲストーゲンの肺送達方法 - Google Patents

Abstract

１７α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含有する医薬粉末製剤、及び、吸入剤に適した製剤粒子の製造方法を提供する。粉末１７−ＯＰＨＣの製剤、製造方法及びキットを用いて、血液／血清中及び気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中のサイトカイン インターロイキン−１７（ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ａ）レベルを低下させ、ｐ３８マイトゲン活性タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性を阻害する。１７−ＯＰＨＣ粉末製剤はＩＬ−１７サイトカイン及び／又はｐ３８ＭＡＰＫ介在自己免疫疾患及び自己炎症疾患の治療に使用できる。こうした疾患には糖質コルチコイド（ＧＣ）非感受性関連疾患又は病状が含まれる。別の実施形態中、前記製剤は１７−ＯＰＨＣとブデゾニド（ＢＵＤ）及び／又はフルチカゾンとの併用を含む。

Description

関連する米国出願の記録

本願は、２０１１年７月１日に出願し現在継続中の米国特許出願番号第１３/１７４，９３９号の一部継続出願であり、前記出願は２０１１年２月７日に出願した米国特許出願第１３／０２１，９５０号の一部継続出願である。本願は、２０１１年２月７日に出願した国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１１／２３９１７及び２０１０年２月８日に出願した米国仮特許出願第６１／３０２，３２５号による優先権を主張し、前記米国特許出願の全体を参照して本明細書に組み入れる。また、前記した一部継続出願は、２０１５年７月２２日に出願した米国仮特許出願第６２/１９５，６４９号による優先権を主張し、前記米国特許出願の全体を参照して本明細書に組み入れる。

本発明は特に１７α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート（１７−ＨＰＣ又は１７−ＯＨＰＣ）などのプロゲステロンを含有する吸入製剤、並びに、コルチコステロイド感受性を回復させる糖質コルチコイド増感剤としてのプロゲストーゲンの投与方法及びキットに係る。本発明は１以上の糖質コルチコイド感受性疾患又は病態を治療するためのものである。

本発明は、米国特許出願第１３／０２１，９５０号の吸入製剤及び方法を含む。また、本発明は、１７−ＯＨＰＣの使用を伴う、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中及び血液／血清中のサイトカインであるインターロイキン−１７（ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ａ）レベルを低下させる吸入製剤及びその方法を含む。１７−ＯＨＰＣを含有する吸入製剤及び方法によって、ＩＬ−１７サイトカイン介在自己免疫及び自己炎症疾患を治療することができる。

また、本発明は肺におけるｐ３８マイトジェン賦活化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ、ＲＫ又はサイトカイン特異的結合タンパク質）のリン酸化（つまり賦活化）を阻害する１７−ＯＨＰＣを用いる吸引製剤、方法及びキットに係る。

また、本発明は糖類コルチコイド（ＧＣ）、例えば、ブデソニド（ＢＵＤ）又はフルチカゾンなど他の医薬品と併用する、１７−ＯＨＰＣの吸入を含む吸入製剤、方法及びキットに係る。１７−ＯＨＰＣ及びＧＣの併用療法を用い、１７−サイトカイン介在自己免疫及び自己炎症疾患や、ｐ−３８介在リン酸化阻害を要する関連疾患を治療できる。

本発明は、吸入に適した粒径を有する１７−ＯＨＰＣ粉末の製造を含む吸入製剤、方法及びキットに係る。１７−ＯＨＰＣ粉末の製造は、噴霧乾燥に続く高圧均質化を繰返すサイクルによって、１７−ＯＨＰＣ含有製剤にキャビテーション力を負荷する工程を有する。粒径を質量中央径、又は体積分布中央値にまで低減させる。

本発明の特徴である構造及び操作方法、並びに、本発明の目的と利点に関する新規特徴は、以下に述べる説明によって理解されるとともに、本発明の好適な実施形態を例示した添付の図面に関連して考慮されるであろう。しかし、前記した図面や図形は例示や説明を目的としただけであり、本発明の範囲を規定するものではないことを明確に理解されたい。

（医薬微粒子化）
造粒径及び純度など所望の乾燥粉末特性を達成することは、有効成分を含む医薬品吸入剤の性能を最適化するために非常に重要である。従って、医薬又は医薬品有効成分（ＡＰＩ)を適切に微粒子化することは、製造に不可欠な部分である。溶解させた有効活性成分の結晶化、噴霧乾燥化、イオン錯体化、及び沈殿化などの「ボトムアップ」アプローチを行うことができる。しかし、簡単かつ費用効果があるものの、「ボトムアップ」アプローチは粒子の大きさ及びその形状を制御することが難しい。非特許文献１及び２参照。

一方、所望の粒径及び形状を得る別法として、「トップダウン」アプローチがある。この「トップダウン」アプローチは、先に形成した大きな粒子を所望の大きさにまで機械的に微細化させることを含む。非特許文献１参照。この機械的微細化プロセスは粉砕及び／又は摩砕して行い、湿式粉砕、乾式粉砕、ボール／パールミル、螺旋媒体ミル、ジェットミル、高圧均質化（ＨＰＨ）、又は従来技術で公知の衝撃式ミルなどの技術を含む。非特許文献１及び３参照。
また、以下に更に説明するが、こうした技術は多くの入力エネルギを要し、変形と熱を生じる結果、潜在的に好ましくない結晶多形、非晶化、変性及び失活が起きることとなる。また、こうした方法は、粉砕機器の一部に粒子が頻繁に接触する結果、機器の腐食が生じて粒子に不純物が混入する可能性がある。言うまでもなく、粉砕及び／又は摩砕は、医薬品の製造によく利用されてきた技術である。

（粉砕技術）
医薬品粉末の製造に使用する２種類の基礎技術、ビーズ／パールミリングとＨＰＨがある。非特許文献４参照。さらに最近では、トップダウンプロセスを行う前に、噴霧乾燥又は冷凍乾燥などの前処理規模の微細化工程との組合せ技術も用いられてきた。非特許文献５参照。

（ビーズミリング）
ビーズミリング（パールミリング又は湿式ボールミリングとしても知られる）は、チャンバー、例えば、円筒形チャンバー内で粉砕することで、医薬品懸濁物を製造するプロセスである。チャンバー内に医薬品を、セラミック、ガラス、プラスチック、ステンレススチール、又はポリスチレン誘導体、或いは、ジルコニウム塩などで作られたビーズ／ボールなどの粉砕／摩砕媒体と一緒に充填する。例えば、円筒形チャンバーを回転させて粉砕媒体を運動させ、粉砕媒体が医薬品に埋伏する間にせん断力を発生させ、このせん断力によって医薬品を粉砕する。非特許文献６及び７参照。
ボールミリングで得られた粒径は１００ｎｍと３００ｎｍとの間であると報告されている。非特許文献５参照。しかし、「粉砕工程中に起きる粉砕媒体による壊触はこの技術において共通する問題である。」ので、粒子に不純物が混入する結果となる。非特許文献８参照。

（高圧均質化）
高圧均質化は、「高せん断力処理を用いて薬剤と安定化剤との水系スラリーの粒径を微細化する［技術］である。」非特許文献９参照。また、ＨＰＨ粉砕法は３種類の均質化処理を含む。つまり、ジェット噴流原理に基づく微細流動ジェットミリング（ＩＤＤ−Ｐ^ＴＭ技術）、水中ピストンギャップホモジナイザー（ＤｉｓｓｏｃｕｂｅｓＲｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、及び低水分／非水系媒体ピストンギャップホモジナイザー（ＮａｎｏｐｕｒｅＲｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）。非特許文献８及び１０参照。

（ジェットミリング）
Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｉｎｃ．ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒＲなどのジェット噴流ホモジナーザーは、「１７００バールの圧力下、Ｙ−型又はＺ−型チャンバー中、２つの液体噴流を正面衝突させて」微小粒子を発生させる。非特許文献８参照。２つのジェット噴流が衝突することで、粒径を小さくするせん断力とキャビテーション力が発生する。

ジェットミルは高圧空気を用いて医薬品を粉砕する。しばしば、高圧空気の流体を用いるジェットミリング処理として「流体」ジェットミルの用語が用いられる。非特許文献７参照。流体エネルギによって、医薬品は粉体にまで粉砕される。ジェットミリングの利点としては、乾燥処理であり、狭い粒径分布をもつミクロン大の粒子を製造できること、汚染されることがなく、熱に敏感な医薬品に対して好適なことが挙げられる。非特許文献７参照。また、別法のジェットミリングとしては、水を使用する水ジェットミリングが挙げられる。水ジェットミルは、「ミル本体及び内部表面に直接接触することなしに、粒子表面に液体の動的衝撃を与えて粒子崩壊させる」キャビテーション領域を形成する。非特許文献１１参照。残念なことに、ジェットミリングは、十分な粒径減少を得るために、比較的多くのサイクル数（５０−１００回）を必要とする。非特許文献８参照。

（ピストンギャップホモジナイザー）
ＤｉｓｓｏＣｕｂｅｓＲ（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ ＰＬＣ）などのピストンギャップホモジナイザーは狭い空隙、例えば５−２０μｍの空隙を通して高圧で水溶液を押し出すものである。上記Ｄｖｏｒｓｋｙ Ｒ．参照。水溶液が空隙を通るにつれて、静圧力の低下を同時に補う動圧力が増大し、溶液を沸騰させる。空隙による溶液励起によって、常圧下で沸騰衝突から泡が発生し、キャビテーションを起こす。非特許文献１１参照。ＨＰＨのキャビテーション力によって、粒径減少の誘発が起きる。

また、現在アボット研究所であるＰｈａｒｍａＳｏｌ ＧＭＢＨ、ベルリンのＮａｎｏｐｕｒｅＲ技術は、低い蒸気圧をもつ分散媒体を利用するピストンギャップ均質化処理であり（つまり、オイル、ＰＥＧ、低水分又は非水系媒体）、随意、低温で均質化を行う。非特許文献８及び１０参照照。従って、このプロセスは温度に弱くて加水分解に弱い医薬品に使用される。

（制御因子）
所与の粉砕工程の間に、所望の粒径、形状、密度、分配性、凝集性、空力特性及び安定性を達成するための制御因子は、粉砕装置の型式を選定するだけではなく、温度、圧力、粉砕時間、及び実行する粉砕サイクル数を正確に理解することも含む。これら全ての因子は特定の医薬品の粉末粒径分析に影響を及ぼす。また、当業者ならば、好適な構造と有効性をもつ粒子を製造するために、任意の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を粒子加工及び粒径微細化する方法は、容易には予測できないことを承知している。様々な粉砕方法の利用について、「様々な機器には長所と欠点があるが、正しいものを選定するには経験が必要であり、薬物原体の物性評価には、粉末の大きさ、形状及び結晶化度に関する明確な写真を撮る微細化技術が必要である。」非特許文献１２参照。また、Ｖｅｈｒｉｎｇ Ｒ．は、「粒径減少は複雑な工学プロセスであり、所望の結果を得るために正確な調節を必要とする多数のプロセス変数及び製剤的変数があるために、経験的アプローチを使うだけでは設計困難である」と教示している。非特許文献１３参照。

（ＨＰＨ粉砕サイクルと粒径減少法）
ＨＰＨを用いる粒径減少法は、ホモジナイザーの出力密度、温度、均質化サイクル数、及び圧力に依存するが、圧力は医薬品の粒径減少に比較的小さな効果しかもたないが、粒径分布には顕著な効果を有する。上記Ｋｅｃｋ Ｃ．Ｍ．ｅｔａｌ．参照。また、前記サイクルについては、ＨＰＨ空隙を通る流体通過は数ミリ秒の間に起きるので、医薬品結晶を均一な粒径にするのには時間が十分ではない。この結果、「薬剤の硬度及び所望の粒径に応じて、５回、１０回又はそれ以上のサイクル数」を実施する必要がある。非特許文献１４参照。

例えば、フルチカゾンプロピオネート、サルメテロールキシナホエート、及びチオトロピウム ブロミドについて、１．４〜２．０のおおよその範囲でスパン値を得る粉砕サイクル数は、それぞれ２０、７及び２１サイクルである。Ｇｉｌ ｅｔ ａｌ．，米国特許出願番号第１３/６４２，３９７号参照。また、２０サイクルを超える粉砕は粒子に損傷を与え、例えば、ＰＥＧ−ＰＬＧＡの微小溶液操作の場合が挙げられる。非特許文献１５参照。ＰＥＧ−ＰＬＧＡ粒径減少法は５回の粉砕過程（つまりサイクル）に限られ、特には上限２０サイクルまでである。２０サイクルを超えた場合、粒子の凝集と一定でない粒径分布を起こして、ナノ粒子に負荷される加工及び過剰なせん断応力によって、粒径分布と（ナノ）粒子の形態が損なわれ易くなるとの証拠をえる。非特許文献１５参照。

従って、均質化の最適サイクル数に係る実験は各組成によって変化し、所望の粒径のＡＰＩを得るためには、実体的な試験が必要であることは、当業者にとって周知のことである。よって、医薬品製剤を所望通りに製造するために必要な粉砕サイクル数は、別のＡＰＩ類の製造及び製剤化についての教示からは、単純に外挿できるものではない。

また、ＨＰＣサイクル数を連続して増加しても、粒径をさらに小さくはできないと信じられていた。非特許文献４のＫｅｃｋ Ｃ．Ｍ．等は、粒径減少は弱い箇所（つまり欠陥箇所）で粒子／結晶を破壊するために、残る粒子の粒径は完全に小さくなると教示している。粉砕サイクルを行うごとに、さらに粒径を小さくする必要がある粒子の弱い箇所が減少する。「たとえ追加の均質化サイクルを行おうとも、粒子はこれ以上微細化することはない」。非特許文献４参照。また、Ｋｅｃｋ Ｃ．Ｍ．らは、アゾジカルボン酸アミドの平均直径を最大限低減させるには、均質化サイクルを５回行った後に漸近的に達成され、さらに多いサイクル数では残る大きな結晶の幅を小さくするだけであることを示している。非特許文献４参照。

また、「（粉砕による）粒径減少の有効性は、処理する薬物の物理化学的特性にさらに依存する」。従って、どのようなＡＰＩを微細化するのに用いる粉砕処理にも、実験的評価が必要である。非特許文献５参照。また、製剤化を行う際の実験も、製造のスケールアップが必要であり、「製剤技術者が、小スケールでのプロダクトデータに基づいて、ラージスケールでの実行性を予測する手助けとなる確固たるアルゴリズムは存在しない。」のである。非特許文献１６参照。従って、どのようなＡＰＩであろうとも、最適な粉砕手法及びそれに伴う操作因子を決定するのに、実験的評価及び材料分析が必要である。

（不純物源）
不純物及び望ましくない成分がＨＰＨで製造した医薬品調合物を汚染し混入する可能性のある原因は、粉砕機部品との直接接触によるＨＰＨ機器の摩滅や摩耗によるものである。例えば、均質化用バルブ先端の摩耗や裂け目によって、加工効率が低下する。従って、汚染を低下させ、加工効率を維持するための手段として、最新式のホモジナイザーではセラミックチップが用いられる。また、粒径減少のキャビテ-ションプロセスでは、薬剤と粉砕機器部品との直接接触を最少化し、汚染可能性を許容限界まで小さくする。例えば、Ｋｒａｕｓｅ等は、ＨＰＨで製造した薬物ＲＭＫＫ９８のナノ懸濁液は１５００バール、２０サイクル後の鉄含量が許容限界１０ｐｐｍ未満に収まる１ｐｐｍ未満であったと報告している。非特許文献１７参照。

（結晶化度とアモルファス状態）
理想的結晶では、原子は対照構造に配置され、明確な物理的特性をもつ安定系となる。ＡＰＩが結晶配置されることによって、化学的及び物理的安定性がさらに向上する。他方、アモルファスの固体は非結晶状の分子秩序を有する。結晶格子を欠くことは、表面積を増大させる結果、環境への露出を増大させ、見かけの溶解度を増大させる。しかし、表面性の増大のために、「吸湿性、空気酸化、賦形剤への吸着、及び／又は機器使用効果や配合効果が、アモルファス状薬剤ではより一層問題となる。」非特許文献１８参照。この結果、安定性及び有効保存期間を増加させたい場合、製造工程中、ＡＰＩの結晶構造を維持することが保証されねばならない。

粉砕処理は医薬成分の望ましくない構造的変化を誘発し、その結果、一定にならない構造及び不純物を与える。乾燥粉砕及びボールミリングなどの粉砕方法によって、医薬有効成分が結晶形を喪失し、有効成分がアモルファス又はアモルファス形態となることが知られている。特許文献１のＧｉｌ等は「粉砕は薬剤の結晶性を低下させ、不規則領域やアモルファス領域を発生させる。さらに、全体がアモルファスに変化することもあり得る。」非特許文献１８参照。例えば、プロゲステロンは２つの結晶多形として存在する。フォーム１（α−フォーム）及びフォーム２（β−フォーム）。非特許文献１９参照。プロゲステロン フォーム２の機械的粉砕による負荷は多形変質を引き起こし、プロゲステロン フォーム１に変換される。従って、粉砕処理は医薬薬剤の結晶性及びアモルファス状態に影響を及ぼすので、実験によって、所望のポリフォームを生み出す粉砕処理因子を同定することが必要である。

（吸入剤粒径）
吸入剤に適した粒子の最適サイズは、略１μｍから５μｍの間である。非特許文献２０参照。例えば、２．８μｍの質量空気動力学的中心直径（ＭＭＡＤ）をもつサルブタモールエアロゾルは優れた気管支拡張作用を示し、一方、β２拮抗剤の最適粒径は略３μｍであることが示された。非特許文献２１参照。１０μｍを超える粒子は、口咽頭領域に堆積し、喉頭に留まり、その後極小量が吸飲されるが何の治療効果も示さない。非特許文献２１参照。また、粒径５−１０μｍの粒子は、主に口咽頭領域に堆積するが、一方、粒径１−５μｍの粒子は小さな気道や肺胞に堆積する。非特許文献２１参照。また、０．５μｍ未満のＭＭＡＤをもつ粒子は拡散によって堆積するが、しかし、粒径０．５μｍの粒子は堆積しないで吐き出される。非特許文献２１参照。吸入で治療に用いる薬剤粒子の望ましい粒径範囲は１μｍから５μｍの間である。５μｍから１５μｍの間の粒径は経鼻送達に使えることが示唆されており、経鼻送達用の薬物の肺への吸引を避けるために、９μｍが推奨されている。非特許文献２２参照。

（吸入剤スパン値）
粉末のスパン値（つまり多分散性）は、効果的な吸入剤を調製するために明らかにしなければならない。スパン値は以下に規定した粒径の分布幅である。スパン値が大きすぎると、吸入者の体内で埋伏や滞留を起こす結果、治療に必要な有効投与量が低下する。非特許文献２３参照。理想的なスパン値は２．５以下である。特許文献１参照。

米国特許出願第１３/６４２，３９７号

Ｌｏｎａｒｅ Ａ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃｈｅｍ Ｅｎｇ Ａｐｐ．２０１３ Ｖｏｌ．４（５）：３３７−３４１． Ｃｈｉｋｈａｌｉａ Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｈｒｍ Ｓｃｉ．２００６Ｊａｎ．２７（１）：１９−２６． Ｎａｋａｃｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｉｎ Ｐｒｏｃ．Ｄｅｃ ２００４．７４：Ｓ１７３−１８１． Ｋｅｃｋ Ｃ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｈｒｍ Ｂｉｏｐｈａｒｍ． ２００６ Ｊａｎ；６２（１）：３−１６． Ｍoｓｃｈｗｉｔｚｅｒ Ｊ．Ｐ．２０１３Ａｕｇ３０；４５３（１）：１４２−５６． Ｎｅｋｋａｎｔｉ Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ＩＳＢＮ：９７８；９５３−５１−０６１５−９． Ｋｈａｄｋａ Ｐ．，ｅｔ ａｌ．， Ａｓｉ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２０１４ Ｄｅｃ（９）６：３０４−３１６． Ｓｈｅｇｏｋａｒ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ． ２０１０ Ｏｃｔ ３１： ３９９（１−２）： １２９−３９． Ｓｈａｒｍａ Ｐ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．２０１５，２（２）．４８４−５０２． Ｊｕｎｇｈａｎｎｓ Ｊ．Ａ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００８Ｓｅｐ；３（３）：２９５−３１０． Ｄｖｏｒｓｋｙ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｐｏｗ Ｔｅｃｈ．２０１１（２２）：６３９−６４３． Ｌａｒｒａｎ Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｍａｎ Ｐａｃｋ，Ｓｐｒｉｎｇ２００５． Ｖｅｈｒｉｎｇ Ｒ．，Ｐａｈｒｍ Ｒｅｓ．２００８（２５）５：９９９−１０１２． Ｊｕｎｙａｐｒａｓｅｒｔ Ｖ．Ｂ． ｅｔ ａｌ．，Ａｓｉａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，２０１５（１０）１：１３−２３． Ｓａｎｉ Ｓ．Ｎ．ｅｔａｌ．，Ｊ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐ，２００９ Ｓｅｐ；２６（６）：５５６−５６１． Ｓｒｉｖａｌｌｉ Ｋ．Ｍ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｓａｕｄｉ Ｐｈａｒｍ Ｊ，Ｍａｙ ２０１４． Ｋｒａｕｓｅ Ｋ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ．２０００，Ｍａｒ １０； １９６（２）：１６９−７２． Ｂａｕｅｒ Ｊ．Ｆ．Ｊ Ｖａｌｉｄ Ｔｅｃｈ；Ａｕｇ ２００９，１５（３）６３−６８． Ａｒａｙａ−ＳｉｂａｊａＡ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１４Ｎｏｖ；１９（７）７７９−８８． Ｓｉｅｗ Ａ．，Ｐｈａｒｍ Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１４（３８）：２． Ｌａｂｉｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３ Ｄｅｃ；５６（６）：５８８−５９９． Ｄｊｕｐｅｓｌａｎｄ Ｐ．Ｇ．， Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｔｒａｎｓ Ｒｅｓ．２０１３ Ｆｅｂ：３（１）：４２−６２． Ｃｈｅｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，２００２ ５（２）１６２−１６８．

結晶性、純度及び活性を維持しながら吸入に適した所望の粒径を得るためには、ＡＰＩ毎に実験と検証を行う必要がある。適当な粒径、スパン値、構造及び純度を有する１７−ＯＨＰＣ含有吸入剤の製造方法は未だ実現していない。

本発明は、吸入製剤と、コルチコステロイド感受性を回復又は糖質コルチコイドの非感受性を転換或いは糖質コルチコイド感受性を増強する方法とを提供する。

本発明の他の実施形態では、肺送達用の１７α―ヒドロキシプロゲステロンカプロエートなどのプロゲストーゲンを含む吸入製剤を提供する。

また、本発明の別の実施形態では、肺送達用の１７α―ヒドロキシプロゲステロンカプロエート及びブデゾニドなどのプロゲストーゲンを含む吸入製剤を提供する。

さらにまた、本発明の別の実施形態では、肺送達用の１７α―ヒドロキシプロゲステロンカプロエート及びフルチカゾンなどのプロゲストーゲンを含む吸入製剤を提供する。

上記した実施形態は、本発明の代表的実施形態として提示するものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではないことを理解されよう。

図１は１７−ＯＨＰＣの粒径分布特性を高圧均質化サイクル数と対比して示す。 図２はＨＰＨサイクル数を増やした後の１７−ＯＨＰＣ粒径分布の値を示す。 図３は、水中で粉砕し噴霧乾燥した後の１７−ＯＨＰＣのＤｖ５０粒径分布の値をグラフで示したものである。 図４は、水中でＨＰＨ処理し噴霧乾燥した後の１７−ＯＨＰＣ粒径分布特性を比較して示す。 図５Ａは水中でＨＰＨ処理した後の１７−ＯＨＰＣ粒径分布の値を示す。 図５Ｂは水中でＨＰＨ処理し噴霧乾燥した後の１７−ＯＨＰＣ粒径分布の値を示す。 図６は図５の結果をグラフで示す。 図７は原末材料及び噴霧乾燥後の１７−ＯＨＰＣとのＸＰＲＤ特徴を対比して示す。 図８は原末及び噴霧乾燥した１７−ＯＨＰＣの不純物特徴を示す高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）データである。 図９はＨＰＬＣデータから決定した、原末及び噴霧乾燥した１７−ＯＨＰＣの不純物を面積百分率で示す。 図１０は１７−ＯＨＰＣ粒径と微粒子投与量（ＦＰＤ）間に良好な相関があることを示す結果を表す。 図１１は１７−ＯＨＰＣ粒径と微粒子投与量（ＦＰＤ）間に良好な相関があることを示す追加結果を表す。

（定義）
本明細書で使用される、「糖質コルチコイド非感受性」の用語は、以下に限定されるものではないが、コルチコステロイド耐性、コルチコステロイド依存症、コルチコステロイド難治性反応、コルチコステロイド過敏症、及びその他コルチコステロイド無効性などを意味する。従来、幾つかの異なる分子的機構によって、糖質コルチコイド類の抗炎症作用が低下すると認識されてきた。異なる炎症疾患は類似の分子機構類を共有し、単一の疾患はこうした機構類の異種混合である可能性がある。

コルチコステロイドの抗炎症作用に対する「コルチコステロイド耐性」の意味は、高投与量の糖質コルチコイドを用いた治療後に何ら臨床的改善がないことをいう。

また、「コルチコステロイド依存症」の意味は、コルチコステロイドに初期は反応するものの、投与を中止又は投与量を低減すると直ちに疾患が再発することをいう。

また、「コルチコステロイド難治性反応」の意味は、十分な投与量のコルチコステロイド類に対して反応しない病状をいう。糖質コルチコイド治療に対して比較的又は完全に難治性反応を示すことも含み、しばしば上乗せ治療で管理する必要がある。

また、「コルチコステロイド無効性」の他の病状には、非常に高投与用量の治療が必要なことを含み、「治療困難」や「よく反応しない」といった重症例、並びにインビトロ及びインビボ反応性が損なわれていることを含む。

また、「コルチコステロイド過敏症」は、日和見感染や骨減少などのコルチコステロイド関連副作用が増加する治療の毒性症状及び／又は危険性を意味する。

また、「コルチコステロイド増感剤」は、コルチコステロイド感受性を回復する機能を有し、糖質コルチコイド感受性を増強し、糖質コルチコイド非感受性を感受性に戻し、糖質コルチコイド感受性喪失を防止する機能を有する薬剤及び医薬品を意味する。さらに、糖質コルチコイド非感受性に伴う１つ以上の疾患又は障害の病状（例えば、コルチコステロイド依存性又はコルチコイド耐性、或いはコルチコステロイド類に対する無反応又は過敏症など）を治療、防止、或いは改善するために用いる薬剤や医薬品を意味する。糖質コルチコイド増感剤を用いる治療効果は、以下に限定されるものではないが、コルチコステロイド依存性患者へのステロイド投与量の削減；コルチコステロイド類への反応性又は耐性の向上；低投与量コルチコステロイド使用における薬効達成；抗原暴露、感染症、運動又は刺激物への反応における難治反応性、耐性又は悪化が進展する危険性から個人を守る効果などが含まれる。さらに、ステロイド投与を低減又は中止するとき、或いは、コルチコステロイド類の長期投与後に被験者や患者の反応性を緩和する効果や、日和見感染、骨減少、病的骨折、糖尿病、白内障及びこれら組合せなどのコルチコステロイド関連副作用が進展する危険性を低下させる効果などが含まれる。

本明細書中で用いられるように、「プロゲステロン」又は「Ｐ４」の用語は、体系名プレグネ−４−エン３，２０-ジオン（ｐｒｅｇｎ−４−ｅｎｅ−３，２０−ｄｉｏｎｅ）を有する化合物を意味する。Ｃｈｅｍｉｋａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＣＡＳ）ｎｕｍｂｅｒ５７−８３−０参照。

また、ここで用いられるように、「１７α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート」又は「１７−ＯＨＰＣ」の用語は、体系名１７−［（１−オキソヘキシル）オキシ］−プレグネ−４−エン−３，２０−ジオン、ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｕｍｂｅｒ ６３０−５６−８参照。

特に言及しない限り、ここで使用する「インターロイキン−１７」又は「ＩＬ−１７」の用語は、サイトカインタンパク質「ＩＬ−１７Ａ」を意味する。ここで、「ＩＬ−１７Ａ」は先行技術で公知のＩＬ−１７Ａタンパク質配列を有するタンパク質を意味する。

また、ここで用いられるように、「ｐ３８」の用語は、先行技術で公知のｐ３８アイソフォームを意味する。即ち、特に断らない限り、ｐ３８α（ＭＡＰＫ１４）、ｐ３８β（ＭＡＰＫ１１）、ｐ３８γ（ＭＡＰＫ１２／ＥＲＫ６）又はｐ３８δ（ＭＡＰＫ１３／ＳＡＰＫ４）をさす。

また、ここで記載するように、「Ｒ−基」の用語は、コレステロールの炭化水素環骨格のＣ−１７位に結合した炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子及び／又はハロゲン原子からなる任意の組み合わせを意味する。

また、ここで記載するように、「患者」の用語は、医療又は治療を受ける、又は治療を受けることを登録されたヒトを意味する。

また、ここで記載するように、「重症喘息」又は「コルチコステロイド耐性喘息」或いは「治療耐性喘息」の用語は、喘息症状及び増悪を意味し、コルチコステロイド類の吸入又は全身投与に無反応、或いは最適以下で反応する結果、喘息抑制へのコルチコステロイド有効性が低下する。Ｂｈａｖｓａｒ Ｐ．等は、コルチコステロイド耐性喘息における最適以下の反応性は、以下のように定義されると述べている。「プレドニソロン治療後のＦＥＶ₁改善＞２５％」を示すコルチコステロイド耐性喘息をもつ患者と比較して、「吸入β２作動薬に対して顕著な気管支拡張反応を示しながら、１４日間プレドニソロン（３０-４０ｍｇ／日）を投与した後、１ｓ（ＦＥＶ_１）での基準強制呼吸量が＜１５％であると定義」する。Ｂｈａｖｓａｒ Ｐ．ｅｔａｌ．，２００８ Ｓｅｐ；６３（９）：７８４−９０参照。
コルチコステロイド耐性喘息患者は、「末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）から好中球活性化因子が放出、又は増殖反応に対するデキサメタゾン抑制効果の低下」を示す。Ｂｈａｖｓａｒ Ｐ．等参照。また、重症喘息患者は、非重症喘息患者よりも活性ｐ３８レベルが増大している。Ｂｈａｖｓａｒ Ｐ．等参照。さらにまた、「糖質コルチコイド反応性の低下は、重症喘息及び喫煙喘息患者に見出せると伴に、ＣＯＰＤ及び嚢胞性繊維症の患者すべてに見出せる。」Ｂａｒｎｅｓ Ｐ．Ｊ．，Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１０ Ｍａｙ ３１；１２０（２−３）：７６−８５参照。また、軽度の間欠性喘息はβ２作動薬で抑制可能だが、中程度から重度の喘息は高用量の吸引又は経口コルチコステロイドの使用を要する。Ｓｔｉｒｌｉｎｇ Ｒ．Ｇ．，ｅｔａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ ２００１；５６：８２５−８４０参照。

また、ここで記載するように、「吸入」の用語は、呼吸路を経る投与経路で医薬組成物を吸入又は呼吸で吸うことをいう。この医薬品組成物の送達方法は、例えば、エアロゾルスプレー、粉末混合ガス、加圧パックの蒸気、噴霧吸引器、又は吸入器で好適に行える。

また、ここで記載するように、「微粒子投与量」（ＦＰＤ）の用語は、５ミクロン未満の空力学的直径をもつエアロゾル化粒子の投与量をいう。また、微粒子分数（ＦＰＦ）とは、回収投与量全体に対するＦＰＤの比率を意味する。

また、ここで記載するように、「高圧均質化」の用語は、粒径を小さくするキャビテーション力を用いる粉砕手法／技術を意味し、ピストンギャプホモジナイザーも含まれる。ＨＰＨ技術を例示すると、以下に限定されるものではないが、ジェット気流ホモジナイザー、マイクロフルイダイザー、及びピストンギャップホモジナイザーなどが挙げられる。ＨＰＨ技術を例示すると、以下に限定されないが、ＩＤＤ−ＰＴ^{ＴＭ ＴＭ}、ＮａｎｏｐｕｒｅＲ，ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒＲ、及びＤｉｓｓｏＣｕｂｅｓＲなどが挙げられる。

また、ここで記載するように、Ｄｖ１０、ＤＶ５０、及びＤｖ９０の用語は、以下に限定されないが、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｓなどの光学測定器で行う粒径分析の標準百分率示数をいう。Ｄｖ５０は、ある粒径において、試料の５０％がそれより小さい粒径をもち、且つ５０％がそれより大きい粒径をもつときの、ミクロン粒径をいう。この値は、質量中央径（ＭＭＤ）又は体積分布中央値として知られる。この表記中、「ｖ」は、体積分布を意味する。Ｄｖ１０は、ある粒径において、その粒径以下の試料が１０％存在するときの粒径である。Ｄｖ９０は、ある粒径において、その粒径以下の試料が９０％存在するときの粒径である。また、ここで使用するように、「スパン」の用語は、横幅分布の計測値であり、式（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０によって求められる。分布が狭いほど、スパン値は小さくなる。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．，Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００利用者マニュアル参照。

発明の詳細な説明

有効治療濃度の化合物を含有するプロゲステロン化合物類又は有効投与量の組成物を送達するのに特に好適な経路は、吸入投与経路である。吸入投与経路を用いる場合、例えば、エアロゾル噴霧器、加圧パックや噴霧吸入器又は吸入器に入った粉末混合物などを用いて送達する。

吸入製剤は、糖質コルチコイド非感受性疾患又は障害の治療や、先に米国特許出願番号第１３/１７４，９３９号で提示した病状で使用される。吸入製剤は、ＩＬ−１７サイトカイン介在自己免疫及び自己炎症疾患の治療にも使用される。例えば、ＩＬ−１７は多数の炎症及び自己免疫疾患に関与しており、例えば、自己免疫症及び１型糖尿病（Ｅｍａｍａｕｌｌｅｅ Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂａｔｅｓ ２００９，５８：１３０２−１３１１及びＫｕｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１２，４；１８（４）：５４７−５４）、末期腎臓病（Ｋｉｍ Ｙ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１２，３６：４７２−４７７）、肺移植後閉塞性細気管支炎（Ｓｕｚｕｋｉ Ｈ．ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，１９１：４４３１−４４３９）、喘息（Ｂｕｓｓｅ Ｗ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒｅ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１３，１８８（１１）：１２９４−１３０２）、脳脊髄炎（Ｋｎｉｅｒ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｕｔｏｉｍ．２０１５．５６：３４−４４）、肺線維症（Ｆｒａｎcｏｉｓ Ａ．ｅｔ ａｌ．， Ｊ．ｏｆ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．２０１５，５６：１−１１）、肝線維症（Ａｍａｒａ Ｓ．ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２０１５，６４：２６−３５）、慢性閉塞性肺疾患（Ｃａｒａｍｏｒｉ Ｇ．ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｌ．Ｊ．ｏｆ ＣＯＰＤ ２０１４，９：３９７−４１２）、妊娠中毒症（Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ Ｄ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ Ｈｙｅｒｔｅｎｓ．２０１５，５（１）：１７）、柔組織肺線維症（Ｍａｒｔｉｎｕ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅａｒｔ ａｎｄ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌ．，３４：４，２０１５，１７５−６）、動脈硬化症（Ｇｏｎｇ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５ Ｓｅｐ；２９７（１）：３３−９）、リューマチ性関節炎（Ｋｏｎｙａ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｒｏｋｉｎｅ．２０１５ Ｏｃｔ；７５（２）：２０７−１５）、全身性エリトマトーデス（同上）、乾癬（同上）、ループス腎炎（Ｑｉａｏ Ｇ．ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，１５７（２）：１６６−１７４）、炎症性腸疾患（Ｆｕｊｉｎｏ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ ２００３；５２：６５−７０）、クローン病（Ｈｕｅｂｅｒ Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓ Ｍｅｄ．２００８；１７２（１）：８−１０）、神経多発性硬化症（Ｇｏｌｄ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００８；１７２（１）：８−１０）、テュシェンヌ型筋ジストロフィー（Ｄｅ Ｐａｓｑｕａｌｅ Ｌ．ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１２ ７８（１７）：１３０９−１４）、並びに、統合失調症及びうつ病（Ｐｏｔｖｉｎ Ｓ．ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００８；６３（８）：８０１−８及びＲｏｙ Ｔ．ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａｆｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ．１４２ Ｓｕｐｐｌ：Ｓ８−２１）などが挙げられる。

（代表的１７-ＯＨＰＣ粉末製剤）
ここで記載するように、吸入投与経路を用いる場合、例えば、エアロゾル噴霧記、加圧パックや噴霧器又は吸入器中の粉末混合物を用いてよって好適に送達できる。

吸入送達用の薬学的に許容される組成物は、乾燥粉末吸入に適した原末乾燥粉末中又は吸引投与に適した懸濁中の有効成分（例えば１７−ＯＨＰＣ）、並びに、計量投与吸引器に適したエアロゾル噴射剤から構成した乾燥粉末を含むことが好適である。

特に好適な代表的製剤としては、乾燥粉末吸飲用の１７−ＯＨＰＣ粉末製剤である。また、吸入投与用の１７−ＯＨＰＣ粉末製剤は、１７−ＯＨＰＣ活性成分と、薬学的許容な賦形剤（例えば、乳糖、レスピトース（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ）ＭＬ００１及びラクトハーレ（Ｌａｃｔｏｈａｌｅ）ＬＨ３００）とを含むことが好適である。また、本発明の一実施形態中、前記組成物は物理的混合物の形状を有し（例えば、粉末ブレンド）、約５重量％から約５０重量％の賦形剤を有することが好適である。ここで、活性成分（１７−ＯＨＰＣ）は約１ｎｍから約１０μｍまでの粒径分布をもつと伴に、賦形剤が約１５μｍから約５００μｍまでの粒径分布をもつことが好ましい。
一方で、本発明の他の実施形態のとおりに、本発明の組成物は必要及び所望に応じて、別の粒径分布をもつこともできる。ここで、前記した組成物は、例えば、吸入投与など被験者に投与するのに好適且つ効果的である。

被験者（例えばヒト）に対し、１７−ＯＨＰＣ及びプロゲステロンを肺局所的に送達するには、口から吸入投与することが好ましい。驚くべきことに、１７−ＯＨＰＣ及びプロゲステロンを吸入した場合、有害であると従来信じられてきたことに相違して、１７−ＯＨＰＣ活性成分の呼吸送達（つまり、吸入又は肺への送達）は安全であることを本発明のとおりに見出した。この驚くべき且つ予想外の知見は、本発明のとおりに顕著な発見である。

また、本発明のとおりに、約１ｎｍから約１０μｍの範囲の粒径分布にまで１７−ＯＨＰＣの粒径を小さくすると、治療に効果的な粉末組成物（例えば、粉末ブレンド）として最適であるとの驚くべき且つ予想外の別の知見を得ている。本発明のある好適な態様によれば、１７−ＯＨＰＣ、例えば、略疎水性の１７−ＯＨＰＣの粒径減少は、界面活性剤の使用又は不使用に拘わらず、水中での粉砕で達成できる。この場合、１７−ＯＨＰＣの粒径減少は、基本的な結晶構造を変えることなく、さらに測定可能な不純物又は複数の不純物を何ら発生することなく達成される。

さらに、本発明に応じて、最適な粒径減少、つまりＡＰＩ粒径の低減であって、例えば、１７−ＯＨＰＣ粒径減少を達成するために、１つ以上の薬学的許容な界面活性剤を使用可能なことも、驚くべきことに発見した。好適な界面活性剤はＴｗｅｅｎ８０であり、約５％から約１５％の濃度で使用できる。Ｔｗｅｅｎ８０に加え、本発明のとおりに使用できる薬学的許容な界面活性剤の例としては、以下に限定されないが、例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、ポリソルベート６０、ソルビトール脂肪酸エステル、及びグリセロール乳酸エステルなどが挙げられる。また、界面活性剤の別の例としては、以下に限定されないが、ポリオキシエチレン（以下、略してＰＯＥと称する）のＰＯＥ−オクトデシルアルコール及びＰＯＥ-２−デシルテドラデシルアルコールなどのＰＯＥ分岐アルキルエーテル類；ＰＯＥ−オレイルアルコールエーテルやＰＯＥ−オレイルアルコールエーテルなどのＰＯＥ−アルキルエーテル類；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート及びソルビタンモノラウレートなどのソルビタンエステル類；ＰＯＥ−ソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタンモノイソステアレート及びＰＯＥ−ソルビタンモノラウレートなどのＰＯＥ−ソルビタンエステル類；グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート及びグリセリルモノミリステートなどのグリセロール脂肪酸エステル類：ＰＯＥ−グリセリルモノオレエート、ＰＯＥ−グリセリルモノステアレート及びＰＯＥ−グリセリルモノミリステート、ＰＯＥ−ヂヒドロコレステロールエステル、ＰＯＥ−硬化カストール油などのグリセロールのＰＯＥ−脂肪酸エステル類；ＰＯＥ−硬化カストール油イソステアレートなどのＰＯＥ−硬化カストール油脂肪酸エステル類；ＰＯＥ−オクチルフェノールエーテルなどのＰＯＥ−アルキルアリールエーテル類；グリセロールモノイソステアレート及びグリセロールモノミリステートなどのグリセロールエステル類；ＰＯＥ−グリセロールモノイソステアレート及びＰＯＥ−グリセロールモノミリステートなどのＰＯＥ−グリセロールエーテル類；ジグリセリルモノステアレート、デカグリセリルデカステアレート、デカグリセリルデカイソステアレート及びジグリセリルジイソステアレートなどのポリグリセロール脂肪酸エステル類；その他界面活性化剤類；カリウム塩、ナトリウム塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、アミノ酸塩；及び、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、オレイン酸などその他高級脂肪酸塩；エーテルカルボン酸の前記アルカリ塩；Ｎ−アシルアミノ酸、Ｎ−アシルサルコン酸、高級アルキルスルホン酸の塩及びその他非イオン性界面活性剤；アルキルアミン塩、ポリアミン、アミノアルコール脂肪酸、有機ケイ素樹脂、アルキル四級アンモニウム塩及びその他カチオン性界面活性剤；レシチン、ベタイン誘導体及びその他界面活性化剤などが挙げられる。なお、これ以外の界面活性剤も使用可能なことも理解すべきである。

本発明の好適な実施形態では、１７−ＯＨＰＣ組成物は、粉末吸入に適した乾燥原末、又は、噴霧に適した１７−ＯＨＰＣ含有懸濁液中の１７−ＯＨＰＣ含有乾燥粉末を含む。或いは、前記組成物は、投与量計量型吸入器と使用するのに適したエアロゾル噴射剤製剤中の１７−ＯＨＰＣ含有乾燥粉末を含む。なお、約１５μｇから約９９０μｇまでの範囲に入る１７−ＯＨＰＣの微粒子投与量（ＦＰＤ）を達成することが好ましい。ここで、ＦＰＤとは、約５ミクロン未満の空力学的直径をもつエアロゾル化薬物粒子の投与量をいう。

また、本発明の好適な実施形態中、図１０及び図１１を参照すると、吸入送達用組成物は次のように所望の相関関係を示しており、比較的小さな粒径の分布（例えば、約３．６ミクロン未満）が、所望の１７−ＯＨＰＣ微粒子投与量（ＦＰＤ）、例えば、約１５μｇから約６００μｇの範囲に入るＦＰＤと相関している。また、本発明の組成物は、約５％未満の相対標準偏差（ＲＳＤ）を有する配合均一性によって特徴づけられる。さらに、吸入送達用組成物は、約３０％以上の微粒子比率（ＦＰＦ）を有することが好適である。また、配合均一性は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの好適な方法で測定できることが理解されよう。

（典型的な原末特性評価方法）
例えば、１７−ＯＨＰＣ粉末製剤などの粉末製剤に使用する原末材料を特性評価する目的で、原末材料の特性評価に、如何なる好適な手法や方法を本発明のとおりに用いることができる。原末材料の特性評価は、例えば、粉末密度分析器、Ｘ−線粉末回折分析技術（ＸＰＲＤ）、水蒸気吸着分析技術、又は動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析技術を用いて行う。

ＸＲＰＤは確立され、非常に信頼できる結晶構造決定用技術である。
また、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）は重量分析技術であって、試料が吸着する溶媒の吸着速度と吸着量を測定する。例えば、乾燥粉末吸収水などである。ＤＶＳはこの測定を、試料周辺の蒸気濃度を変化させ、この過程で生じる質量変化を測定して行う。

（典型的な粒径分布評価方法）
本発明に従い、粒径及び粒径分布の評価に好適な技術又は方法を使用できる。例えば、粉末製剤中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の粒径分布の評価に用いられる。典型的な方法には、例えば、表面積分析、孔径分析、連続画像粒子分析、粉末特性評価、レーザー回折粒径分析、パターン認識手法、及び粒子画像分析の１つ以上の使用を含むが、これは数例を挙げたにすぎない。また、粒子画像分析装置は、例えば、レーザー散乱を誘発することで、比較的高い濃度の試料中の粒子濃度を正確に求められる。薄い試料では、レーザー散乱誘発信号を用いる方法で、薄い試料中の粒子を画像化して測定するのに使用できる。

また、パターン認識技術も、不均一な溶液中に含まれる様々なタイプの粒子を同定及び識別するのに使用できる。パターン認識技術は、例えば、溶液中に漂う微粒子をリアルタイムで画像化し、個々の粒子を別々の画像として分離し、続いて、パターン認識技術を適用して個々の粒子のタイプを識別する。

また、レーザー散乱法は、粒径及び粒径分布を特性評価するのに使用できる。粒径及び粒径分布は、適切な散乱モデルを用いることで、測定した回折パターンから決定できる。

粒径、例えば、ＡＰＩ（医薬品有効成分）の粒径を測定及び特性評価する場合、粒径パラメータＤｖ（１０）、Ｄｖ（５０）及びＤｖ（９０）を使用する。粒径測定結果は、Ｄｖ（１０）、Ｄｖ（５０）及びＤｖ（９０）によって表すことが好ましい。ここで、Ｄｖ（１０）は粒径を意味し、この粒径未満の粒子が粒子全体の１０体積％未満あることを意味する。Ｄｖ（５０）は粒径を意味し、この粒径未満の粒子が粒子全体の５０体積％未満あることを意味する。Ｄｖ（９０）は粒径を意味し、この粒径未満の粒子が粒子全体の９０体積％未満あることを意味する。

（その他の送達経路）
その他の送達経路を用いて、有効量のプロゲステロン化合物、又は治療有効濃度のプロゲステロン化合物を含む組成物を投与できる。例えば、本発明は全身送達に用いる製剤も考慮している。例えば、非経口、経口、静脈内送達、或いは、局所投与など。また、糖質コルチコイド非感受性疾患や障害又は病状を治療するために、以下に限定されないが、糖質コルチコイド耐性病状（例えば、糖質コルチコイド耐性喘息、難治性リューマチ関節炎、難治性炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患及び急性呼吸器疾患症候群、間質性肺線維症及び嚢胞性線維症）；糖質コルチコイド難治性病状（例えば、難治性潰瘍性大腸炎、重症クローン疾患児童、コルチコステロイド難治性喘息、コルチコステロイドに対する剥離性間質性肺炎、難治性炎症性筋障害、難治性重症筋無力症、難治性尋常性天疱瘡、メトトレキセート難治性ＲＡ患者、難治性ネフローゼ症候群、難治性多発性硬化症、難治性プルー様疾患、ステロイド耐性類肉腫症、尋常性天疱瘡による難治性粘膜損傷、難治性シュニッツラー症候群、頭頚部耐性皮膚炎、重症難治性アトピー皮膚炎、難治性特発性血小板減少性紫斑症、難治性眼窩筋炎、難治性又は再発性白血病、化膿症又は急性呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）及び関連副腎不全の重篤患者）；糖質コルチコイド依存性病状（例えば、酒さ、多発性筋痛、巨細胞動脈炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、カワサキ症候群、ギラン・バレー症候群、慢性炎症脱髄性多発神経炎、多巣性運動ニューロパシー、スティフ・マン症候群、コルチコステロイド依存性全身紅斑性狼瘡、コルチコステロイド依存性多発性硬化症、症候性コルチコステロイド依存性喘息、一次シュ―グレン症候群、全身血管炎、多発性筋炎、臓器移植、及び移植片対宿主病）；その他炎症性疾患、自己免疫性疾患、過剰増殖性疾患、並びに、糖質コルチコイド非感受性に係るその他疾患などが挙げられる。
こうした疾患例としては、狼瘡、骨関節炎、鼻副鼻腔炎、結節性多発動脈炎、ウェーゲナー肉芽筋症、巨細胞動脈炎、アレルギ性鼻炎、じんましん、遺伝性血管浮腫、腱鞘炎、滑液包炎、自己免疫慢性活動性肝炎、硬変症、移植拒絶症、乾癬、皮膚疾患、悪性腫瘍（例えば、白血病、骨髄腫、リンパ腫）、急性腎不全、リューマチ熱、肉芽腫性疾患、免疫細胞増殖／アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸抑制及び亢進、高コルチゾール血症、Ｔｈ１/Ｔｈ２サイトカインバランス変調、脊髄損傷、脳浮腫、血小板減少症、リトル病、アディソン病、自己免疫溶血性貧血、ブドウ膜炎、尋常性天疱瘡、鼻ポリープ、敗血症、感染症（例えば、細菌、ウイルス、リッケチア、寄生虫による）、ＩＩ型糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、うつ病、統合失調症、気分障害、クッシング症候群、不安症、睡眠障害、記憶学習増強症、又は、糖質コルチコイド誘発緑内障、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症、血清病、ヘルペス状水疱性皮膚炎、接触性皮膚炎、剥脱性紅皮症、菌状息肉腫、天疱瘡、非化膿性甲状腺炎、交感性眼炎、ステロイド外用薬に対するブドウ膜炎及び眼炎症病状、アレルギ性気管支肺アスペルギルス症、適切な化学療法剤と併用時の劇症又はびまん性肺結核症、過敏性肺臓炎、肺炎併発閉塞性特発性気管支拡張症、突発性好酸球性肺炎、突発性肺線維症、適切な抗ＰＣＰ抗菌剤治療下のＨＩＶ（＋）個体で起きる低酸素症に伴うカリニ肺炎菌肺炎（ＰＣＰ）、突発性又は紅斑性狼瘡の無尿毒症の腎炎症候群のタンパク尿の利尿又は緩和、強直性脊椎症、多発性筋痛リューマチ、乾癬性関節炎、再発性多発軟骨炎、神経性又は心筋性関与の旋毛虫病、及び結核性髄膜炎などが挙げられる。

一般に、本発明に従い本明細書で述べる糖質コルチコイド非感受性関連疾患又は障害、或いは病状を治療する方法は、ステロイドホルモン含有医薬組成物を投与することを含む。通常、脂溶性の生殖腺ステロイドホルモンはプロゲストーゲンである。プロゲストーゲンは、天然存在型プロゲストーゲン又は合成プロゲストーゲン（つまりプロゲスチン）である。本発明で使用可能なプロゲストーゲン類は、次のように分類される。つまり、プロゲステロン、レトロプロゲステロン、プロゲステロン誘導体、１７−ＯＨＰＣプロゲステロン誘導体（プレグナン及びノルプレグナンの両者）、１９−ノルプロゲステロン誘導体、１９−ノルテストステロン誘導体（エストラゲン及びゴナンの両者）、及びスピロノラクトン誘導体である。一般に、本発明に応じて使用するプロゲストーゲンは、プロゲステロン類及びその誘導体、又は、活性代謝物の群から選ばれる。本発明の方法及びキットに用いられるプロゲストーゲンの具体例は、以下に限定されないが、１７−ＯＨＰＣ、天然プロゲステロン、ジドロゲステロン、メドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロールアセテート、クロルマジノンアセテート、シプロテノンアセテート、ゲストノロンカプロエート、ノメゲストロールアセテート、デメゲストン、プロメゲストン、ネストロン、トリメゲストン、ノルエチステロンアセテート、ノルエチステロン、リネストレノール、エチノジオールジアセテート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、エトノゲストレル（３−ケトデソゲストレル）、ゲストデン、ノルゲスチメート、ノルエルゲストロミン（１７−ジアセチルノルゲスチメート）、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノルエチノドレル、１９−ノルテストステロン、ジエノゲスト、シプロテノンアセテート、チボロン、１９−ノルプロゲステロン、及びドロスピレノンなどが挙げられる。

また、本発明の方法及びキットに用いられる他の試薬は、例えば、薬学的許容なプロゲストーゲン誘導体、つまり、１７−ＯＨＰＣの誘導体を含み、天然プロゲステロン、ジドロゲステロン、メドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、クロルマジノン、シプロテノン、ゲストノロンカプロエート、ノメゲストロールアセテート、デメゲストン、プロメゲストン、ネストロン、トリメゲストン、ノルエチステロン、ノルエチステロン、リネストレノール、エチノジオールジアセテート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、エトノゲストレル（３−ケトデソゲストレル）、ゲストデン、ノルゲスチメート、ノルエルゲストロミン（１７−ジアセチルノルゲスチメート）、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノルエチノドレル、１９−ノルテストステロン、ジエノゲスト、シプロテノン、チボロン、１９−ノルプロゲステロン、及びドロスピレノンなどが挙げられる。
各プロゲストーゲンは本明細書で述べるように、対応する塩、エステル、エノールエーテル又はエステル、酸、塩、溶媒和物、水和物、或いは製剤化前のプロドラッグに誘導可能である。代表的な薬学的許容な塩は、以下に限定されないが、クロロプロカイン、コリン、アンモニアなどのアミン塩；、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン類、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルコカミン、プロカイン、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン類、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；リチウム、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属塩；バリウム、カルシウム及びマグネシウムなどとのアルカリ土類金属塩；亜鉛、アルミニウムなどとの遷移金属塩、リン酸水素ナトリウム、リン酸２ナトリウムなどの他の金属塩が挙げられる。さらに、以下に限定されないが、塩化水素及び硫酸など鉱酸との塩；酢酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、ブチル酸、吉草酸及びフマル酸などの有機酸との塩が挙げられる。例えば、酢酸などの有機酸はしばしば使用され、例えば、メゲストロールアセテート、クロロマジノンアセテート、シプロテロンアセテート、ゲストノロンカプロエート、ノメゲストロールアセテート、及びシプロテロンアセテートなどの塩類が挙げられる。

また、本発明の方法及びキットに用いられる他の代表的試薬類は、例えば、プロゲストーゲンの活性代謝物が含まれ、以下に限定されないが、例えば、１７−ＯＨＰＣ、ジドロゲステロン、メドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロールアセテート、クロルマジノンアセテート、シプロテノンアセテート、ゲストノロンカプロエート、ノメゲストロールアセテート、デメゲストン、プロメゲストン、ネストロン、トリメゲストン、ノルエチステロンアセテート、ノルエチステロン、リネストレノール、エチノジオールジアセテート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、エトノゲストレル（３−ケトデソゲストレル）、ゲストデン、ノルゲスチメート、ノルエルゲストロミン（１７−ジアセチルノルゲスチメート）、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノルエチノドレル、１９−ノルテストステロン、ジエノゲスト、シプロテノン、チボロン、１９−ノルプロゲステロン、及びドロスピレノンの活性代謝物が挙げられる。例えば、プロゲステロンの活性代謝物には、アロプレグナノロン及び５α−プレグナン−３，２０−ジオン活性代謝物が含まれる。また、１７−ＯＨＰＣの活性代謝物としては、Ｍ１３モノヒドロキシ体、Ｍ１２モノヒドロキシ体、Ｍ１９モノヒドロキシ体、Ｍ７ジヒドロキシ体、及びＭ１６モノヒドロキシ体が挙げられる。

また、様々な実施形態中、本発明に応じて用いられるステロイドホルモン、糖質コルチコイドのその他の群としては、炎症過程を阻害する、天然産生ステロイドホルモン類、又は合成化合物類からなる群から選定されることが好ましい。糖質コルチコイドの具体例としては、以下に限定されないが、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、コルチゾンアセテート、デキサメタゾン：ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ（以下、「デキサメタゾン：Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ」）、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、βメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、パラメタゾン、フルチカゾン、フルドロコルチゾンアセテート、デオキシコルチコステロンアセテート（ＤＯＣＡ）、フルプレニゾロン、フルチカゾンプロピオネート、ブデゾニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルニゾリド、及びトリアムシノロン アセトニドが挙げられる。

本発明の方法を実施する場合、有効治療濃度の化合物を含有する化合物類又は組成物の有効量は、非経口、経口又は静注を含む全身送達、或いは、局所又は局部的投与用に製剤化することが好ましい。例えば、医薬品組成物は、皮下、静脈、心房内又は筋肉注射；直腸；経皮送達；膣内送達；口腔送達；又は経口送達によって投与される。皮下又は筋肉注射で投与する場合、ステロイドホルモンはデポ製剤として製剤化されるのが好ましく、長時間に渡ってステロイドホルモンを持続的に徐放することができる。また、膣内投与を含む局所投与する場合、例えば、送達は、溶液、懸濁液、乳状液等で行うのが好適であり、クリーム、軟膏、乳剤、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、リンクス剤、ペースト、泡、エアロゾル、洗浄剤、噴霧剤、坐薬、包帯、皮膚膏薬、又は経路に適したその他剤型が挙げられる。

投与頻度は、所望の結果が得られる頻度で用いればよい。つまり、コルチコステロイド依存性患者へのステロイド投与を減少し、コルチコステロイドに対する反応性又は耐性をより良くし、低投与量のコルチコステロイドを用いて薬効を達成し、難治性反応、或いは、個々人が抗原暴露、感染、運動、又は刺激物に対する耐性又は悪化が進展する危険性を防止し、最適な免疫反応を達成し、ステロイド投与を減少又は中止して患者の反応性を緩和し、日和見感染や骨減少又はこの組み合わせなどのコルチコステロイド関連副作用が進展する危険性を減少させる。投与頻度は、少なくとも部分的には、ステロイドホルモン（類）及び／又は選択した投与形態によって決定することが好適である。
様々な実施形態中、医薬品組成物は毎日又は毎週一回を超える頻度で投与することが好ましい。例えば、医薬品組成物は、隔週一回、毎月一回、二ヶ月毎に一回、又は三ヶ月毎に一回投与するのが好ましい。また、種々の実施形態中、医薬品組成物は、毎週一回、又は、一週間未満の間隔（例えば、毎日又は隔日一回）で一回投与する。例えば、ステロイドホルモンが１７−ＯＨＰＣである場合、毎日一回、毎週一回又は二週間毎に一回、毎月一回、三か月毎に一回の頻度で注射投与するのが好ましい。本発明の方法及びキットに用いられる医薬品組成物の投与経路及び投与頻度は、様々な要因に依存しており、例えば、用いられる特定のステロイドホルモン（類）、送達に用いる剤型、治療する組織、治療を受ける個々人の年齢や性別、インビボ及びインビトロ試験データ、及び特定の患者に求められる専門的な判断などの要因があることを、当業者は理解するであろう。

また、ステロイドホルモンの適切な投与は、選択したステロイドホルモン（類）、投与経路と投与形態、投与頻度、治療する疾患（類）、薬物の代謝安定性と活性持続時間、人種、年齢、体重、健康全般、並びに、被験者の食事、排泄割合、薬物併用、及び特定の病状の重篤度に依存することを、当業者は認識するだろう。ここに提供するステロイドホルモンの有効量は、当業者によって決定可能であり、例えば、哺乳類では、体重当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇで、一日一回経口投与の活性成分を有する。例えば、子宮内膜抗性刺激性効果（つまり、排卵抑制用投与）を得るには、レボノゲストレル又はデソゲストレルの経口０．１５ｍｇ／日が望むらくは好ましいが、一方でその必要量はさらに多く、メドロキシプロゲステロン アセテートでは５−１０ｍｇ／日、プロゲステロンでは２００−３００ｍｇ／日が必要である。

喘息治療用のブデゾニドの好適な投与量は、一日一回又は二回、９０μｇから４００μｇを一回から四回吸引する量が好ましい。或いはブデゾニドの別の好適な投与量は、投与を数回に分けて、一日一回又は二回で、一日の全量として０．２５ｍｇから１ｍｇの範囲の量が好ましい。また、１７−ＯＨＰＣなどのプロゲストーゲンと併用して製剤化し投与する場合、より低用量又は高用量のブデゾニドを選択してもよい。ここで述べる投与量範囲は単なる代表例であり、ここに提示する製剤の範囲又は実際に限定されることはない。

また、喘息治療用のフルチカゾンの好適な投与量は、一日一回又は二回、５０μｇから５００μｇで、最大２０００μｇまでを一回から四回吸引するのが好ましい。或いはフルチカゾンの別の好適な投与量は、以前にコルチコステロイド類を投与された患者に対して、一日一回又は二回で８８０μｇまでの量が好ましい。また、フルチカゾンの別の好適な投与量は、以前に気管支拡張剤類を投与された患者に対して、一日一回又は二回で、１００μｇから５００μｇの範囲の量が好ましい。また、フルチカゾンの別の好適な投与量は、以前にコルチコステロイド類を経口投与された患者に対して、一日一回又は二回で１０００μｇまでの量が好ましい。また、フルチカゾンの別の好適な投与量は、小児患者に対して、一日一回又は二回で、５０μｇから１０００μｇの範囲の量が好ましい。なお、小児患者への投与量は、患者の健康履歴や、気管支拡張剤類、吸入投与したコルチコステロイド類、及び／又は、経口投与したコルチコステロイド類を用いた過去の治療に依存して異なる。また、１７−ＯＨＰＣなどのプロゲストーゲンと併用して製剤化して投与した場合、非常に低用量又は高用量のフルチカゾンを選択してもよい。ここで述べた投与量の範囲は単なる代表例であり、ここに提示した製剤の範囲及び実務に限定されるものではない。

また、プロゲストーゲンは性ホルモンなので、ステロイドホルモンの適切な投与量は性別に依存することを、当業者は認識するであろう。プロゲステロン類は、卵巣の顆粒膜細胞及び黄体によって第一選択される。妊娠中、プロゲステロンの主たる源は、胎盤に由来する。男性は副腎及び精巣でプロゲステロンを産生し、これはテストステロンの前駆体である。女性の場合、プロゲステロンのレベルは月経サイクル排卵前期中では相対的に低く、排卵後に増加し、黄体期間中増加する。プロゲステロンのレベルは、排卵前は＜２ｎｇ／ｍｌの傾向を示すが、排卵後は＞５ｎｍ／ｍｌを示す。妊娠した場合、プロゲステロンのレベルは、初期は黄体レベルを維持する。妊娠を支援するプロゲステロンの、黄体−胎盤変位の兆候として、プロゲステロンのレベルはさらに増大し、群あたり１００−２００ｎｇ／ｍｌに到達する。成人のプロゲステロンレベルの基準範囲は、０．１３−０．９７ｎｇ／ｍｌである。成人男性は、月経サイクルの卵胞期の女性と類似のレベルを有すると伴に、閉経後の女性のレベルと同様のレベルを有する。明らかに、女性は、月経サイクル中は血清プロゲステロン濃度が１７倍変化することを定期的に経験し、さらに、妊娠中は１００倍超の増加を経験する。
従って、プロゲステロンを治療する許容量つまり最大投与量又は最小有効投与量は、男性よりの女性の方が高用量となる。例えば、ステロイドホルモンが１７−ＯＨＰＣである場合、一般的に用いる投与量は、女性への健康的適用では、１５０−５００ｍｇで週一回の注射を用いる。コルチコステロイド感受性回復に対する、プロゲステロンの所与の重要な作用効果は、様々な分子生物学的作用機序によって非ゲノム的に媒介されると思われる（つまり、プロゲステロン活性に無関係の機能による）。この結果、プロゲステロンの作用効果は薬動力学的に変化し易くなる。男性被験者用にプロゲストーゲン（例えば、１７−ＯＨＰＣ）の低用量又は高用量を選択できると伴に、異なる投与量レベルを選択してもよい。なお、ここで述べた投与量の範囲は単なる代表例であり、ここに提示した製剤の範囲又は実務を限定するものではない。

（代表的投与形態及び投与用量）
本発明の医薬品組成物は、ｉ）生理的に許容な担体、希釈液、賦形剤又はこれら組み合わせと、ｉｉ）本明細書に記載した１以上のステロイドホルモンとを含有することが好ましい。前記組成物は、単回投与又は複数回投与用に製剤化できる。また、ステロイドホルモン（類）を含有する投与形態又は組成物は、１以上の非毒性担体及び／又は薬学的許容な賦形剤で構成した投与形態や組成物とのバランスをとりながら、例えば、約０．００５％から約１００％の範囲で調製できる。

例えば、本発明に応じた代表的医薬品組成物は、１以上の希釈液、１以上の担体、１以上の結合剤、１以上のコーティング剤、１以上の滑沢剤、１以上の溶媒、１以上の緩衝剤、１以上の保存剤、１以上の香味料、１以上の染料、及び／又は１以上の吸着増強剤、及び／又は１以上の生物分解性ポリマーを含有することができる。

前記薬学的組成物に含まれる具体的賦形剤（類）は、特定のステロイドホルモン（類）及び選択した投与形態に依存するので、当業者は一旦ステロイドホルモン（類）及び投与形態を選択すれば、適切な賦形材を容易に選択できる。

例えば、経口投与では、本発明に応じた薬学的許容の非毒性組成物は、通常用いられる１以上の賦形剤、例えば、医薬品グレードの、マンニトール、乳糖、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ ＭＬ００１，Ｌａｃｔｏｈａｌｅ ＬＨ３００、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルカン、セルロース誘導体、ナトリウム クロスカルメロース、ブドウ糖、ショ糖、炭酸マグネシウム、又はサッカリンナトリウムなどの賦形剤を組み入れて生成できる。こうした組成物は、例えば、溶液、塩濁液、錠剤、カプセル剤、粉末、及び徐放性製剤を含むことが好ましい。ここで、徐放性製剤には、以下に限定されないが、インプラント及びマイクロカプセル化した送達系、並びに、コラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びその他などの生物分解性、生体適合性ポリマー類などが含まれる。

さらに、本発明に応じた薬学的許容の非毒性組成物の例は注射用製剤を含む。注射用製剤は、従来形態で調製でき、例えば、液体溶液又は懸濁液、注射前に溶液又は懸濁液にするのに適した固体形態、或いは、乳状液が含まれる。好適な賦形剤としては、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、マンニトール、１，３−ブタンジオール、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液、又はエタノールなどが含まれる。別の例では、注射用懸濁液は、１以上の適切な液体担体、懸濁剤等を用いて調製できる。注射用薬学的組成物は、単位投与形態、例えば、アンプルや複数投与容器で提供される。また、注射用薬学的組成物は、例えば、懸濁液、溶液、或いは、油状又は水系溶媒の乳状液を含み、１以上の薬学的許容な賦形剤を含むことができる。例えば、１以上の懸濁剤、安定化剤、及び／又は、分散剤などを含有してもよい。また、注射用薬学的組成物に用いるのに適した溶媒は、以下に限定されないが、脂溶性溶液及び脂肪酸油、例えば、ごま油、エチルオレエートやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、及びリポゾームが含まれる。

プロゲストーゲンホルモンの投与に加えて、本発明の製剤（例えば、吸入製剤）及び方法はさらに、本明細書で述べたように、糖質コルチコイド非感受性関連疾患又は障害或いは病状を治療する目的で、１以上の治療薬を追加して投与することを含む。治療薬の追加例には、例えば、糖質コルチコイド（例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾンアセテート、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、メチルプレドニゾロン、βメタゾン、トリアムシノロンベクロメラゾン、パラメタゾン、フルチカゾン、フルドロコルチゾンアセテート、デオキシコルチコステロンアセテート、フルプレドニゾロン、フルチカゾンプロピオネート、ブデゾニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルニゾリド及びトリアムシノロンアセテート、アンドロゲン（例えば、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ））、エステロゲン（例えばエストラジオール））；免疫抑制剤又は免疫調節剤（例えば、シクロスポリン、メトトレキセート、金、６−メルカプトプリン）；バイオ医薬品、例えば、インフリミマブ、エタネルセプト、及びアダリムマブ；静注免疫グロブリン及びメッポリズマブ）；並びにカルシネウリン阻害剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤（ＡＰ１を減少）、ビタミンＤ、ＭＩＦ阻害剤、ヒストンジアセチレート−２活性剤、テオフィリン、ホスホイノシチド−３−キナーゼ−δ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、持続性β作動剤、抗酸化剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ムスカリン受容体拮抗剤、気管支拡張剤、抗コリン剤、狭域性キナーゼ阻害剤、及びＰ−糖タンパク阻害剤、並びに、これら組み合わせが含まれる。

ここで述べる薬物と併用して使用する場合、他の治療薬は、例えば、米国医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ））に示される用量、又はさもなければ、当業者によって決められる用量で用いられる。非経口投与で用いられる薬物の用量は、経口投与での血清濃度に応じて決定するか、或いは、治療被験者の症状を緩和するのに十分な量の有効成分を含むように決定される。ここに提示する製剤及び方法において、その他の医薬品は本明細書で提示した薬剤投与の前、同時、又はその後に投与できる。

糖質コルチコイド増感剤を用いる治療効果は、以下に限定されるものではないが、上記した併用療法剤の投与量削減、併用療法剤に対する反応性又は耐性の向上、低用量の併用療法剤の使用での薬効達成、個々人における併用療法剤の難治性反応や耐性の進展危険性を防止、最適な免疫機能の達成、併用療法剤を低減又は中止後の温和な反応、併用療法剤の長期投与、併用療法剤による薬物関連副作用の進展危険性の低減、及びこれら組み合わせが含まれる。

（ＨＰＨサイクル数増加にともなう１７−ＯＨＰＣ粒径減少）
本発明の好適な一実施形態中、１７−ＯＨＰＣの粒径減少はＨＰＨによって行った。前記した本発明の好適な実施形態中、逆溶媒として水を用いた略５％ｗ／ｗの１７−ＯＨＰＣ懸濁液を調製し、Ｔｗｅｅｎ−８０中の全固形成分の１５質量％を１４００バールの圧力下粉砕した（水圧９０バール）。マルバーンマスターサイザー２０００Ｓを用いて、粒径分布を測定した。各ＨＰＨサイクルの粒径分布特性を図１に示す。また、図２に粒径を示し、Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０及びスパン値で表示した。ここで、Ｄｖ１０は、ある粒径未満の粒子が材料体積の１０％存在するときの粒径を意味し、Ｄｖ５０は、ある粒径未満の粒子が材料体積の５０％存在するときの粒径を意味し、Ｄｖ９０は、ある粒径未満の粒子が材料体積の９０％存在するときの粒径を意味する。これらの実験結果は、原末からサイクル数を５回まで行うと、粒径は減少する（Ｄｖ５０＝３．３９３μｍ）が、一方、サイクル数６回のＤｖ５０粒径は予想外に第一回目の増加をみた（Ｄｖ５０＝３．６３４μｍ）。図３参照。Ｄｖ５０粒径は、サイクル数８回からサイクル数１０回の間で第一の漸近線に近づくようにみえた（３．０２１μｍから２．６６４μｍまでのＤｖ５０範囲）。この第一の中間での粒径減少後、サイクル１０数回からサイクル数１２回までに粒径は予想外にも第二回目の増加をみた（２．６６４μｍから２．７８１μｍ）。第二の中間でのＤｖ５０粒径減少は、Ｄｖ５０値漸近線がサイクル数１２回からサイクル数２０回の範囲で、別の粒径（各々２．７８μｍから２．３μｍ）に変化していくときに観察された。また、サイクル数１８回及びサイクル数２０回で、Ｄｖ５０は約２．３μｍで一様になった。驚くべきことに、サイクル数２５回以降に、さらに粒径減少が生じ、Ｄｖ５０粒径は２．２５５μｍまで減少した。

（粒径減少と噴霧乾燥法）
噴霧乾燥法は、ガスを用いて、液状スラリーを乾燥粉末に素早く乾燥させる方法である。ＡＰＩの溶液、懸濁液又は乳濁液などの液体流を、加熱ガスの存在下、チャンバー内に噴霧する。この処理中、薬剤は乾燥して微細化し、続いてサイクロン型フィルターやバッグ型フィルターで乾燥用ガスと分離される。Ｇｉｌ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｔｏｄａｙ ２００１０．２８（４）１８−１２．参照。

Ｈ４２プロセスなどの組合せ噴霧乾燥法は、噴霧乾燥と高圧均質化を組み合わせたものである。Ｈ４２プロセスでは、薬剤合成に続いて薬剤を噴霧乾燥する。噴霧乾燥した薬剤製品は、続いてさらに粒径減少を行うために高圧均質化を行う。Ｋｅｃｋ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｏｓｉｓ ２００８，２４（２）１２４−１２８．参照。

１７−ＯＨＰＣの粒径減少は、界面活性剤Ｔｗｅｅｎ−８０なしに、水中（２．５％ｗ／ｗ）でＨＰＨによって行った。粒径減少後、噴霧乾燥処理を用いて懸濁液から粒子を回収した。噴霧乾燥を用い、粒径を減少させる湿式粉砕工程を効率的に利用した。つまり、ＨＰＨに続いて噴霧乾燥を実施することで、粒径減少を達成した。この方法は、顕著なレベルのアモルファス物質を生成することなく、粒子の結晶構造を維持することができた。

ＨＰＨ後のＡＰＩ粒径分布を、粉末乾燥前（湿った状態）と、粉末乾燥後（粉末状態）の１７−ＯＨＰＣとで比較した。界面活性剤Ｔｗｅｅｎ−２０を使用することなく、水中（２．５％ｗ／ｗ）でＨＰＨによって粒径減少を達成した。図４に、水中でＨＰＨを行った後の１７−ＯＨＰＣの粒径分布特性を示す。また、図５Ａ及び図５Ｂに、湿った状態の１７−ＯＰＨＣと粉末状態の１７−ＯＰＨＣの粒径分布の値を、Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ１００及びスパン値で示す。ここで、Ｄｖ１０は、ある粒径未満の粒子が材料体積の１０％存在するときの粒径を意味し、Ｄｖ５０は、ある粒径未満の粒子が材料体積の５０％存在するときの粒径を意味し、Ｄｖ９０は、ある粒径未満の粒子が材料体積の９０％存在するときの粒径を意味する。
また、ＨＰＨサイクルを５５回行った後の湿った状態の１７−ＯＨＰＣの粒径は、ＨＰＨサイクルを４０回行った後のものよりも、凝集作用のために大きかった。粒径を減少させた後、噴霧乾燥処理を用いて懸濁液から粒子を回収した。また、噴霧乾燥法を用いて、粒径減少の湿式粉砕工程の効率化を行った。つまり、ＨＰＨに続いて行った噴霧乾燥によって、粒径減少が達成できた。ＨＰＨに続いて噴霧乾燥処理を行うことで、１７−ＯＰＨＣの粒径をさらに減少でき、特にサイクル数５５回目以後の１７−ＯＰＨＣの粒径を減少できた。図６に、湿った状態の１７−ＯＰＨＣ Ｄｖ５０粒径分布と、粉末状態の１７−ＯＨＰＣ Ｄｖ５０粒径分布との比較を示す。この比較から、粉末乾燥後にさらに粒径が減少したことが示される。

ＨＰＨサイクルを２５回行って１７−ＯＨＰＣを噴霧乾燥後に得た粉末を、ＸＲＰＤで分析した。得られた噴霧乾燥後の粉末と、噴霧乾燥前の１７−ＯＨＰＣとは、類似のＸＲＰＤ特徴を有した。このことは、噴霧乾燥処理は、１７−ＯＨＰＣの結晶構造を変えないことを示した。図７参照。従って、この方法は、粒径分布の制御に適するとともに、顕著なレベルのアモルファス物質を生成することなく、結晶構造を維持できる。

次に、図８を参照すると、１７−ＯＰＨＣの別の粉末配合製剤が、噴霧乾燥後に得られた粉末と噴霧乾燥前の製剤材料とを比較した場合、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分析で類似の不純物特徴を有することが示される。ＨＰＨサイクル数１０回、２５回、４０回及び５５回後の、並びにスプレー乾燥後の１７−ＯＨＰＣの不純物は、原末原料の不純物と同様であった。図９参照。得られた粉末及び原末材料は、同様の不純物面積％を有する。このことは、ＨＰＨ及び噴霧乾燥処理は、余計な不純物を発生させないことを意味する。

本明細書では本発明の特定の実施形態を説明したが、本発明の概念から逸脱することなく、当業者は本発明の変形例を考案可能であろう。

Claims (20)

1. １７α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを有する医薬粉末製剤を調製する方法であって、前記方法は、
   ａ）１７α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを有する前記医薬粉末製剤の原末原料を調製する工程であって、
   高圧均質化サイクルを所定の回数行う粉砕用に前記原末原料を調製することを特徴とする工程と、
   ｂ）高圧均質化サイクルを所定の回数行なう前記原末材料の粉砕工程であって、
   前記サイクルの回数は前記原末原料を微粒子にまで小さくするのに十分であり、前記微粒子は第１の中間粒径及び第２の中間粒径よりも小さな粒径を有し、前記微粒子は少なくとも５７μｍ未満のＤｖ５０及び６未満のスパン分布値を有することを特徴とする工程と、を有する方法。
2. 前記高圧均質化はウォータージェットミリングであることを特徴とする、請求項１の方法。
3. 前記微粒子は９μｍから２μｍまでのＤｖ５０粒径範囲と、１から４までのスパン分布値とを有することを特徴とする、請求項１の方法。
4. 前記原末材料は吸入に適した賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１の方法。
5. 前記医薬粉末製剤は糖質コルチコイドを含むことを特徴とする、請求項１の方法。
6. 前記サイクル数は少なくとも２５回であることを特徴とする、請求項１の方法。
7. 前記サイクル数は５５回を超えないことを特徴とする、請求項１の方法。
8. １７α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを有する医薬粉末製剤を調製する方法であって、前記方法は、
   ａ）１７α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを有する前記医薬粉末製剤の原末原料を調製する工程であって、前記原末原料は高圧均質化サイクルを所定の回数行って粉砕されることになることを特徴とする工程と、
   ｂ）２５回から５５回までの高圧均質化サイクル数のサイクル範囲で前記原末材料を粉砕する工程であって、
   前記サイクル範囲は吸入に適した微粒子にまで前記原末原料を小さくするのに十分であり、
   前記微粒子は少なくとも５７μｍ未満のＤｖ５０粒径及びスパン分布値６を有することを特徴とする工程と、を有する方法。
9. 前記高圧均質化粉砕はウォータージェットミリングであることを特徴とする、請求項８の方法。
10. 前記粉砕工程は、２μｍから９μｍまでのＤｖ５０粒径と、１から４までのスパン分布値とを有するまで１７α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを微細化することを特徴とする、請求項８の方法。
11. 前記原末材料は吸入に適した賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項８の方法。
12. 前記医薬粉末製剤は糖質コルチコイドを含むことを特徴とする、請求項８の方法。
13. 前記糖質コルチコイドはブデゾニド又はフルチカゾンであることを特徴とする、請求項１２の方法。
14. 前記粉砕工程は噴霧乾燥工程を含むことを特徴とする、請求項８の方法。
15. 前記噴霧乾燥工程は前記粉砕工程後に行うことを特徴とする、請求項１４の方法。
16. 前記粉砕工程は界面活性剤とともに粉砕することを特徴とする、請求項１５の方法。
17. １７α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを有する医薬粉末製剤を調製する方法であって、前記方法は、
    ａ）１７α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを有する前記医薬粉末製剤の原末原料を調製する工程であって、
    前記原末原料は所定のサイクル数の高圧均質化ウォータージェットミリングを行って粉砕されることになることを特徴とする工程と、
    ｂ）所定のサイクル数の高圧均質化ウォータージェットミリングを行って前記原末原料を粉砕する工程であって、
    前記サイクル数は微粒子にまで前記原末原料を微細化するのに十分であり、前記微粒子は第１の中間粒径及び第２の中間粒径よりも小さな粒径を有し、前記微粒子は少なくとも５７μｍ未満のＤｖ５０及び６未満のスパン分布値を有するとともに、前記のサイクル数は過剰ではなく、並びに、前記過剰のサイクル数は実質的に微粒子の凝集化をもたらすことを特徴とする工程と、
    ｃ）前記微粒子を噴霧乾燥する工程と、を有する方法。
18. 前記原末材料は吸入に適した賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１７の方法。
19. 前記医薬粉末製剤は糖質コルチコイドをさらに含むことを特徴とする、請求項１７の方法。
20. 前記糖質コルチコイドはブデゾニド又はフルチカゾンであることを特徴とする、請求項１９の方法。