JP6693009B2 - プロゲストーゲンの肺送達方法 - Google Patents
プロゲストーゲンの肺送達方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6693009B2 JP6693009B2 JP2018534490A JP2018534490A JP6693009B2 JP 6693009 B2 JP6693009 B2 JP 6693009B2 JP 2018534490 A JP2018534490 A JP 2018534490A JP 2018534490 A JP2018534490 A JP 2018534490A JP 6693009 B2 JP6693009 B2 JP 6693009B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- particle size
- ohpc
- glucocorticoid
- milling
- particles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
造粒径及び純度など所望の乾燥粉末特性を達成することは、有効成分を含む医薬品吸入剤の性能を最適化するために非常に重要である。従って、医薬又は医薬品有効成分(API)を適切に微粒子化することは、製造に不可欠な部分である。溶解させた有効活性成分の結晶化、噴霧乾燥化、イオン錯体化、及び沈殿化などの「ボトムアップ」アプローチを行うことができる。しかし、簡単かつ費用効果があるものの、「ボトムアップ」アプローチは粒子の大きさ及びその形状を制御することが難しい。非特許文献1及び2参照。
また、以下に更に説明するが、こうした技術は多くの入力エネルギを要し、変形と熱を生じる結果、潜在的に好ましくない結晶多形、非晶化、変性及び失活が起きることとなる。また、こうした方法は、粉砕機器の一部に粒子が頻繁に接触する結果、機器の腐食が生じて粒子に不純物が混入する可能性がある。言うまでもなく、粉砕及び/又は摩砕は、医薬品の製造によく利用されてきた技術である。
医薬品粉末の製造に使用する2種類の基礎技術、ビーズ/パールミリングとHPHがある。非特許文献4参照。さらに最近では、トップダウンプロセスを行う前に、噴霧乾燥又は冷凍乾燥などの前処理規模の微細化工程との組合せ技術も用いられてきた。非特許文献5参照。
ビーズミリング(パールミリング又は湿式ボールミリングとしても知られる)は、チャンバー、例えば、円筒形チャンバー内で粉砕することで、医薬品懸濁物を製造するプロセスである。チャンバー内に医薬品を、セラミック、ガラス、プラスチック、ステンレススチール、又はポリスチレン誘導体、或いは、ジルコニウム塩などで作られたビーズ/ボールなどの粉砕/摩砕媒体と一緒に充填する。例えば、円筒形チャンバーを回転させて粉砕媒体を運動させ、粉砕媒体が医薬品に埋伏する間にせん断力を発生させ、このせん断力によって医薬品を粉砕する。非特許文献6及び7参照。
ボールミリングで得られた粒径は100nmと300nmとの間であると報告されている。非特許文献5参照。しかし、「粉砕工程中に起きる粉砕媒体による壊触はこの技術において共通する問題である。」ので、粒子に不純物が混入する結果となる。非特許文献8参照。
高圧均質化は、「高せん断力処理を用いて薬剤と安定化剤との水系スラリーの粒径を微細化する[技術]である。」非特許文献9参照。また、HPH粉砕法は3種類の均質化処理を含む。つまり、ジェット噴流原理に基づく微細流動ジェットミリング(IDD−PTM技術)、水中ピストンギャップホモジナイザー(DissocubesRtechnology)、及び低水分/非水系媒体ピストンギャップホモジナイザー(NanopureRtechnology)。非特許文献8及び10参照。
Microfluidics Inc.MicrofluidizerRなどのジェット噴流ホモジナーザーは、「1700バールの圧力下、Y−型又はZ−型チャンバー中、2つの液体噴流を正面衝突させて」微小粒子を発生させる。非特許文献8参照。2つのジェット噴流が衝突することで、粒径を小さくするせん断力とキャビテーション力が発生する。
DissoCubesR(SkyePharma PLC)などのピストンギャップホモジナイザーは狭い空隙、例えば5−20μmの空隙を通して高圧で水溶液を押し出すものである。上記Dvorsky R.参照。水溶液が空隙を通るにつれて、静圧力の低下を同時に補う動圧力が増大し、溶液を沸騰させる。空隙による溶液励起によって、常圧下で沸騰衝突から泡が発生し、キャビテーションを起こす。非特許文献11参照。HPHのキャビテーション力によって、粒径減少の誘発が起きる。
所与の粉砕工程の間に、所望の粒径、形状、密度、分配性、凝集性、空力特性及び安定性を達成するための制御因子は、粉砕装置の型式を選定するだけではなく、温度、圧力、粉砕時間、及び実行する粉砕サイクル数を正確に理解することも含む。これら全ての因子は特定の医薬品の粉末粒径分析に影響を及ぼす。また、当業者ならば、好適な構造と有効性をもつ粒子を製造するために、任意の医薬品有効成分(API)を粒子加工及び粒径微細化する方法は、容易には予測できないことを承知している。様々な粉砕方法の利用について、「様々な機器には長所と欠点があるが、正しいものを選定するには経験が必要であり、薬物原体の物性評価には、粉末の大きさ、形状及び結晶化度に関する明確な写真を撮る微細化技術が必要である。」非特許文献12参照。また、Vehring R.は、「粒径減少は複雑な工学プロセスであり、所望の結果を得るために正確な調節を必要とする多数のプロセス変数及び製剤的変数があるために、経験的アプローチを使うだけでは設計困難である」と教示している。非特許文献13参照。
HPHを用いる粒径減少法は、ホモジナイザーの出力密度、温度、均質化サイクル数、及び圧力に依存するが、圧力は医薬品の粒径減少に比較的小さな効果しかもたないが、粒径分布には顕著な効果を有する。上記Keck C.M.etal.参照。また、前記サイクルについては、HPH空隙を通る流体通過は数ミリ秒の間に起きるので、医薬品結晶を均一な粒径にするのには時間が十分ではない。この結果、「薬剤の硬度及び所望の粒径に応じて、5回、10回又はそれ以上のサイクル数」を実施する必要がある。非特許文献14参照。
不純物及び望ましくない成分がHPHで製造した医薬品調合物を汚染し混入する可能性のある原因は、粉砕機部品との直接接触によるHPH機器の摩滅や摩耗によるものである。例えば、均質化用バルブ先端の摩耗や裂け目によって、加工効率が低下する。従って、汚染を低下させ、加工効率を維持するための手段として、最新式のホモジナイザーではセラミックチップが用いられる。また、粒径減少のキャビテ-ションプロセスでは、薬剤と粉砕機器部品との直接接触を最少化し、汚染可能性を許容限界まで小さくする。例えば、Krause等は、HPHで製造した薬物RMKK98のナノ懸濁液は1500バール、20サイクル後の鉄含量が許容限界10ppm未満に収まる1ppm未満であったと報告している。非特許文献17参照。
理想的結晶では、原子は対照構造に配置され、明確な物理的特性をもつ安定系となる。APIが結晶配置されることによって、化学的及び物理的安定性がさらに向上する。他方、アモルファスの固体は非結晶状の分子秩序を有する。結晶格子を欠くことは、表面積を増大させる結果、環境への露出を増大させ、見かけの溶解度を増大させる。しかし、表面性の増大のために、「吸湿性、空気酸化、賦形剤への吸着、及び/又は機器使用効果や配合効果が、アモルファス状薬剤ではより一層問題となる。」非特許文献18参照。この結果、安定性及び有効保存期間を増加させたい場合、製造工程中、APIの結晶構造を維持することが保証されねばならない。
吸入剤に適した粒子の最適サイズは、略1μmから5μmの間である。非特許文献20参照。例えば、2.8μmの質量空気動力学的中心直径(MMAD)をもつサルブタモールエアロゾルは優れた気管支拡張作用を示し、一方、β2拮抗剤の最適粒径は略3μmであることが示された。非特許文献21参照。10μmを超える粒子は、口咽頭領域に堆積し、喉頭に留まり、その後極小量が吸飲されるが何の治療効果も示さない。非特許文献21参照。また、粒径5−10μmの粒子は、主に口咽頭領域に堆積するが、一方、粒径1−5μmの粒子は小さな気道や肺胞に堆積する。非特許文献21参照。また、0.5μm未満のMMADをもつ粒子は拡散によって堆積するが、しかし、粒径0.5μmの粒子は堆積しないで吐き出される。非特許文献21参照。吸入で治療に用いる薬剤粒子の望ましい粒径範囲は1μmから5μmの間である。5μmから15μmの間の粒径は経鼻送達に使えることが示唆されており、経鼻送達用の薬物の肺への吸引を避けるために、9μmが推奨されている。非特許文献22参照。
粉末のスパン値(つまり多分散性)は、効果的な吸入剤を調製するために明らかにしなければならない。スパン値は以下に規定した粒径の分布幅である。スパン値が大きすぎると、吸入者の体内で埋伏や滞留を起こす結果、治療に必要な有効投与量が低下する。非特許文献23参照。理想的なスパン値は2.5以下である。特許文献1参照。
本明細書で使用される、「糖質コルチコイド非感受性」の用語は、以下に限定されるものではないが、コルチコステロイド耐性、コルチコステロイド依存症、コルチコステロイド難治性反応、コルチコステロイド過敏症、及びその他コルチコステロイド無効性などを意味する。従来、幾つかの異なる分子的機構によって、糖質コルチコイド類の抗炎症作用が低下すると認識されてきた。異なる炎症疾患は類似の分子機構類を共有し、単一の疾患はこうした機構類の異種混合である可能性がある。
コルチコステロイド耐性喘息患者は、「末梢血単核細胞(PMBC)から好中球活性化因子が放出、又は増殖反応に対するデキサメタゾン抑制効果の低下」を示す。Bhavsar P.等参照。また、重症喘息患者は、非重症喘息患者よりも活性p38レベルが増大している。Bhavsar P.等参照。さらにまた、「糖質コルチコイド反応性の低下は、重症喘息及び喫煙喘息患者に見出せると伴に、COPD及び嚢胞性繊維症の患者すべてに見出せる。」Barnes P.J.,J Steroid Biochem Mol Biol.2010 May 31;120(2−3):76−85参照。また、軽度の間欠性喘息はβ2作動薬で抑制可能だが、中程度から重度の喘息は高用量の吸引又は経口コルチコステロイドの使用を要する。Stirling R.G.,etal.,Allergy 2001;56:825−840参照。
ここで記載するように、吸入投与経路を用いる場合、例えば、エアロゾル噴霧記、加圧パックや噴霧器又は吸入器中の粉末混合物を用いてよって好適に送達できる。
一方で、本発明の他の実施形態のとおりに、本発明の組成物は必要及び所望に応じて、別の粒径分布をもつこともできる。ここで、前記した組成物は、例えば、吸入投与など被験者に投与するのに好適且つ効果的である。
例えば、17−OHPC粉末製剤などの粉末製剤に使用する原末材料を特性評価する目的で、原末材料の特性評価に、如何なる好適な手法や方法を本発明のとおりに用いることができる。原末材料の特性評価は、例えば、粉末密度分析器、X−線粉末回折分析技術(XPRD)、水蒸気吸着分析技術、又は動的蒸気吸着(DVS)分析技術を用いて行う。
また、動的蒸気吸着(DVS)は重量分析技術であって、試料が吸着する溶媒の吸着速度と吸着量を測定する。例えば、乾燥粉末吸収水などである。DVSはこの測定を、試料周辺の蒸気濃度を変化させ、この過程で生じる質量変化を測定して行う。
本発明に従い、粒径及び粒径分布の評価に好適な技術又は方法を使用できる。例えば、粉末製剤中の医薬品有効成分(API)の粒径分布の評価に用いられる。典型的な方法には、例えば、表面積分析、孔径分析、連続画像粒子分析、粉末特性評価、レーザー回折粒径分析、パターン認識手法、及び粒子画像分析の1つ以上の使用を含むが、これは数例を挙げたにすぎない。また、粒子画像分析装置は、例えば、レーザー散乱を誘発することで、比較的高い濃度の試料中の粒子濃度を正確に求められる。薄い試料では、レーザー散乱誘発信号を用いる方法で、薄い試料中の粒子を画像化して測定するのに使用できる。
その他の送達経路を用いて、有効量のプロゲステロン化合物、又は治療有効濃度のプロゲステロン化合物を含む組成物を投与できる。例えば、本発明は全身送達に用いる製剤も考慮している。例えば、非経口、経口、静脈内送達、或いは、局所投与など。また、糖質コルチコイド非感受性疾患や障害又は病状を治療するために、以下に限定されないが、糖質コルチコイド耐性病状(例えば、糖質コルチコイド耐性喘息、難治性リューマチ関節炎、難治性炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患及び急性呼吸器疾患症候群、間質性肺線維症及び嚢胞性線維症);糖質コルチコイド難治性病状(例えば、難治性潰瘍性大腸炎、重症クローン疾患児童、コルチコステロイド難治性喘息、コルチコステロイドに対する剥離性間質性肺炎、難治性炎症性筋障害、難治性重症筋無力症、難治性尋常性天疱瘡、メトトレキセート難治性RA患者、難治性ネフローゼ症候群、難治性多発性硬化症、難治性プルー様疾患、ステロイド耐性類肉腫症、尋常性天疱瘡による難治性粘膜損傷、難治性シュニッツラー症候群、頭頚部耐性皮膚炎、重症難治性アトピー皮膚炎、難治性特発性血小板減少性紫斑症、難治性眼窩筋炎、難治性又は再発性白血病、化膿症又は急性呼吸器疾患症候群(ARDS)及び関連副腎不全の重篤患者);糖質コルチコイド依存性病状(例えば、酒さ、多発性筋痛、巨細胞動脈炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、カワサキ症候群、ギラン・バレー症候群、慢性炎症脱髄性多発神経炎、多巣性運動ニューロパシー、スティフ・マン症候群、コルチコステロイド依存性全身紅斑性狼瘡、コルチコステロイド依存性多発性硬化症、症候性コルチコステロイド依存性喘息、一次シュ―グレン症候群、全身血管炎、多発性筋炎、臓器移植、及び移植片対宿主病);その他炎症性疾患、自己免疫性疾患、過剰増殖性疾患、並びに、糖質コルチコイド非感受性に係るその他疾患などが挙げられる。
こうした疾患例としては、狼瘡、骨関節炎、鼻副鼻腔炎、結節性多発動脈炎、ウェーゲナー肉芽筋症、巨細胞動脈炎、アレルギ性鼻炎、じんましん、遺伝性血管浮腫、腱鞘炎、滑液包炎、自己免疫慢性活動性肝炎、硬変症、移植拒絶症、乾癬、皮膚疾患、悪性腫瘍(例えば、白血病、骨髄腫、リンパ腫)、急性腎不全、リューマチ熱、肉芽腫性疾患、免疫細胞増殖/アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎(HPA)軸抑制及び亢進、高コルチゾール血症、Th1/Th2サイトカインバランス変調、脊髄損傷、脳浮腫、血小板減少症、リトル病、アディソン病、自己免疫溶血性貧血、ブドウ膜炎、尋常性天疱瘡、鼻ポリープ、敗血症、感染症(例えば、細菌、ウイルス、リッケチア、寄生虫による)、II型糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、うつ病、統合失調症、気分障害、クッシング症候群、不安症、睡眠障害、記憶学習増強症、又は、糖質コルチコイド誘発緑内障、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症、血清病、ヘルペス状水疱性皮膚炎、接触性皮膚炎、剥脱性紅皮症、菌状息肉腫、天疱瘡、非化膿性甲状腺炎、交感性眼炎、ステロイド外用薬に対するブドウ膜炎及び眼炎症病状、アレルギ性気管支肺アスペルギルス症、適切な化学療法剤と併用時の劇症又はびまん性肺結核症、過敏性肺臓炎、肺炎併発閉塞性特発性気管支拡張症、突発性好酸球性肺炎、突発性肺線維症、適切な抗PCP抗菌剤治療下のHIV(+)個体で起きる低酸素症に伴うカリニ肺炎菌肺炎(PCP)、突発性又は紅斑性狼瘡の無尿毒症の腎炎症候群のタンパク尿の利尿又は緩和、強直性脊椎症、多発性筋痛リューマチ、乾癬性関節炎、再発性多発軟骨炎、神経性又は心筋性関与の旋毛虫病、及び結核性髄膜炎などが挙げられる。
各プロゲストーゲンは本明細書で述べるように、対応する塩、エステル、エノールエーテル又はエステル、酸、塩、溶媒和物、水和物、或いは製剤化前のプロドラッグに誘導可能である。代表的な薬学的許容な塩は、以下に限定されないが、クロロプロカイン、コリン、アンモニアなどのアミン塩;、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン類、エチレンジアミン、N−メチルグルコカミン、プロカイン、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン類、ピペラジン及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;リチウム、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属塩;バリウム、カルシウム及びマグネシウムなどとのアルカリ土類金属塩;亜鉛、アルミニウムなどとの遷移金属塩、リン酸水素ナトリウム、リン酸2ナトリウムなどの他の金属塩が挙げられる。さらに、以下に限定されないが、塩化水素及び硫酸など鉱酸との塩;酢酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、ブチル酸、吉草酸及びフマル酸などの有機酸との塩が挙げられる。例えば、酢酸などの有機酸はしばしば使用され、例えば、メゲストロールアセテート、クロロマジノンアセテート、シプロテロンアセテート、ゲストノロンカプロエート、ノメゲストロールアセテート、及びシプロテロンアセテートなどの塩類が挙げられる。
様々な実施形態中、医薬品組成物は毎日又は毎週一回を超える頻度で投与することが好ましい。例えば、医薬品組成物は、隔週一回、毎月一回、二ヶ月毎に一回、又は三ヶ月毎に一回投与するのが好ましい。また、種々の実施形態中、医薬品組成物は、毎週一回、又は、一週間未満の間隔(例えば、毎日又は隔日一回)で一回投与する。例えば、ステロイドホルモンが17−OHPCである場合、毎日一回、毎週一回又は二週間毎に一回、毎月一回、三か月毎に一回の頻度で注射投与するのが好ましい。本発明の方法及びキットに用いられる医薬品組成物の投与経路及び投与頻度は、様々な要因に依存しており、例えば、用いられる特定のステロイドホルモン(類)、送達に用いる剤型、治療する組織、治療を受ける個々人の年齢や性別、インビボ及びインビトロ試験データ、及び特定の患者に求められる専門的な判断などの要因があることを、当業者は理解するであろう。
従って、プロゲステロンを治療する許容量つまり最大投与量又は最小有効投与量は、男性よりの女性の方が高用量となる。例えば、ステロイドホルモンが17−OHPCである場合、一般的に用いる投与量は、女性への健康的適用では、150−500mgで週一回の注射を用いる。コルチコステロイド感受性回復に対する、プロゲステロンの所与の重要な作用効果は、様々な分子生物学的作用機序によって非ゲノム的に媒介されると思われる(つまり、プロゲステロン活性に無関係の機能による)。この結果、プロゲステロンの作用効果は薬動力学的に変化し易くなる。男性被験者用にプロゲストーゲン(例えば、17−OHPC)の低用量又は高用量を選択できると伴に、異なる投与量レベルを選択してもよい。なお、ここで述べた投与量の範囲は単なる代表例であり、ここに提示した製剤の範囲又は実務を限定するものではない。
本発明の医薬品組成物は、i)生理的に許容な担体、希釈液、賦形剤又はこれら組み合わせと、ii)本明細書に記載した1以上のステロイドホルモンとを含有することが好ましい。前記組成物は、単回投与又は複数回投与用に製剤化できる。また、ステロイドホルモン(類)を含有する投与形態又は組成物は、1以上の非毒性担体及び/又は薬学的許容な賦形剤で構成した投与形態や組成物とのバランスをとりながら、例えば、約0.005%から約100%の範囲で調製できる。
本発明の好適な一実施形態中、17−OHPCの粒径減少はHPHによって行った。前記した本発明の好適な実施形態中、逆溶媒として水を用いた略5%w/wの17−OHPC懸濁液を調製し、Tween−80中の全固形成分の15質量%を1400バールの圧力下粉砕した(水圧90バール)。マルバーンマスターサイザー2000Sを用いて、粒径分布を測定した。各HPHサイクルの粒径分布特性を図1に示す。また、図2に粒径を示し、Dv10、Dv50、Dv90及びスパン値で表示した。ここで、Dv10は、ある粒径未満の粒子が材料体積の10%存在するときの粒径を意味し、Dv50は、ある粒径未満の粒子が材料体積の50%存在するときの粒径を意味し、Dv90は、ある粒径未満の粒子が材料体積の90%存在するときの粒径を意味する。これらの実験結果は、原末からサイクル数を5回まで行うと、粒径は減少する(Dv50=3.393μm)が、一方、サイクル数6回のDv50粒径は予想外に第一回目の増加をみた(Dv50=3.634μm)。図3参照。Dv50粒径は、サイクル数8回からサイクル数10回の間で第一の漸近線に近づくようにみえた(3.021μmから2.664μmまでのDv50範囲)。この第一の中間での粒径減少後、サイクル10数回からサイクル数12回までに粒径は予想外にも第二回目の増加をみた(2.664μmから2.781μm)。第二の中間でのDv50粒径減少は、Dv50値漸近線がサイクル数12回からサイクル数20回の範囲で、別の粒径(各々2.78μmから2.3μm)に変化していくときに観察された。また、サイクル数18回及びサイクル数20回で、Dv50は約2.3μmで一様になった。驚くべきことに、サイクル数25回以降に、さらに粒径減少が生じ、Dv50粒径は2.255μmまで減少した。
噴霧乾燥法は、ガスを用いて、液状スラリーを乾燥粉末に素早く乾燥させる方法である。APIの溶液、懸濁液又は乳濁液などの液体流を、加熱ガスの存在下、チャンバー内に噴霧する。この処理中、薬剤は乾燥して微細化し、続いてサイクロン型フィルターやバッグ型フィルターで乾燥用ガスと分離される。Gil.M.et al.,Chem.Today 20010.28(4)18−12.参照。
また、HPHサイクルを55回行った後の湿った状態の17−OHPCの粒径は、HPHサイクルを40回行った後のものよりも、凝集作用のために大きかった。粒径を減少させた後、噴霧乾燥処理を用いて懸濁液から粒子を回収した。また、噴霧乾燥法を用いて、粒径減少の湿式粉砕工程の効率化を行った。つまり、HPHに続いて行った噴霧乾燥によって、粒径減少が達成できた。HPHに続いて噴霧乾燥処理を行うことで、17−OPHCの粒径をさらに減少でき、特にサイクル数55回目以後の17−OPHCの粒径を減少できた。図6に、湿った状態の17−OPHC Dv50粒径分布と、粉末状態の17−OHPC Dv50粒径分布との比較を示す。この比較から、粉末乾燥後にさらに粒径が減少したことが示される。
Claims (14)
- 17α―ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを有する医薬粉末製剤を調製する方法であって、前記方法は、
a ) 17α―ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを有する医薬粉末製剤の原末原料を粉砕するために、前記原末原料を調製する工程と、
b ) 高圧均質化サイクルを所定の回数行う前記原末原料の粉砕工程であって、前記サイクルの回数は前記原末原料を微粒子にまで小さくするのに十分であり、前記原末原料のDv50粒径は、第一の中間粒径減少過程および第二の中間粒径減少過程において、前記サイクルの回数が増すにつれて順次、減少、増加、減少する過程を経て減少し、前記サイクルの回数は少なくとも25回である、ことを特徴とする工程と、
c ) 前記粉砕工程の結果生じる粒子を噴霧乾燥して、3.0μm未満のDv50粒径と2.0未満のスパン分布値とを有する更に微細化した粒子を製造する工程、
を有する方法。 - 前記高圧均質化はウォータージェットミリングであることを特徴とする、請求項1の方法。
- 前記原末原料は吸入に適した賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1の方法。
- 前記医薬粉末製剤は糖質コルチコイドを含むことを特徴とする、請求項1の方法。
- 前記サイクル数は55回を超えないことを特徴とする、請求項1の方法。
- 前記原末原料と、前記噴霧乾燥工程により得られた前記更に微細化した粒子とは同じ不純物特徴を有し、HPLC分析における17α―ヒドロキシプロゲステロンカプロエートの面積百分率は0.04から0.05の範囲にあり、未知不純物の面積百分率は0.37から0.47の範囲にあることを特徴とする、請求項5の方法。
- 前記高圧均質化粉砕はウォータージェットミリングであることを特徴とする、請求項6の方法。
- 前記原末原料は吸入に適した賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項6の方法。
- 前記医薬粉末製剤は糖質コルチコイドを含むことを特徴とする、請求項6の方法。
- 前記糖質コルチコイドはブデゾニド又はフルカチゾンであることを特徴とする、請求項9の方法。
- 前記高圧均質化粉砕はウォータージェットミリングであることを特徴とする、請求項5の方法。
- 前記原末原料は吸入に適した賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項11の方法。
- 前記医薬粉末製剤は糖質コルチコイドをさらに含むことを特徴とする、請求項11の方法。
- 前記糖質コルチコイドはブデゾニド又はフルカチゾンであることを特徴とする、請求項13の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14/860,578 US10993879B2 (en) | 2010-02-08 | 2015-09-21 | Pulmonary delivery of progestogen |
US14/860,578 | 2015-09-21 | ||
PCT/US2016/052858 WO2017053409A1 (en) | 2015-09-21 | 2016-09-21 | Pulmonary delivery of progestogen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018534347A JP2018534347A (ja) | 2018-11-22 |
JP6693009B2 true JP6693009B2 (ja) | 2020-05-13 |
Family
ID=58387175
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018534490A Active JP6693009B2 (ja) | 2015-09-21 | 2016-09-21 | プロゲストーゲンの肺送達方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3344338A4 (ja) |
JP (1) | JP6693009B2 (ja) |
MY (1) | MY197560A (ja) |
WO (1) | WO2017053409A1 (ja) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006003504A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-12 | Warner-Lambert Company Llc | Preparation of pharmaceutical compositions containing nanoparticles |
US20110262502A1 (en) * | 2010-02-08 | 2011-10-27 | Prairie Pharmaceuticals LLC | Pulmonary delivery of 17-hydroxyprogesterone caproate (17-hpc) |
US8951996B2 (en) * | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
US8765725B2 (en) * | 2012-05-08 | 2014-07-01 | Aciex Therapeutics, Inc. | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
-
2016
- 2016-09-21 JP JP2018534490A patent/JP6693009B2/ja active Active
- 2016-09-21 EP EP16849494.6A patent/EP3344338A4/en active Pending
- 2016-09-21 MY MYPI2018701112A patent/MY197560A/en unknown
- 2016-09-21 WO PCT/US2016/052858 patent/WO2017053409A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2018534347A (ja) | 2018-11-22 |
MY197560A (en) | 2023-06-23 |
EP3344338A1 (en) | 2018-07-11 |
EP3344338A4 (en) | 2019-05-08 |
WO2017053409A1 (en) | 2017-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103582484B (zh) | 17-己酸羟孕酮(17-hpc)的肺部递送 | |
JP2978247B2 (ja) | 物質の状態調整法 | |
Dhumal et al. | Particle engineering using sonocrystallization: salbutamol sulphate for pulmonary delivery | |
CN102811730B (zh) | 孕激素作为糖皮质激素增敏剂的使用 | |
EP2321023B1 (en) | Process for improving crystallinity of fluticasone particles | |
EP2272508B1 (en) | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers | |
Kaialy et al. | Engineered mannitol as an alternative carrier to enhance deep lung penetration of salbutamol sulphate from dry powder inhaler | |
JP6449246B2 (ja) | 抗ムスカリン化合物の粒径の低減 | |
EP3741772A1 (en) | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof | |
JP2009515941A (ja) | 医薬組成物 | |
CA2693577A1 (en) | Dry-powder medicament | |
US10463665B2 (en) | Salt of a pyrimido[6,1-A]isoquinolin-4-one compound | |
JP2016519160A (ja) | 3つ以上の活性薬剤を呼吸性送達するための組成物、方法、及びシステム | |
ZA200502177B (en) | Inhalation composition | |
IL167009A (en) | Dry powder formoterol or its derivatives for inhalation | |
EP2682098B1 (en) | Inhalation Compositions | |
JP2010500356A (ja) | ラクトースの製造方法 | |
Moura et al. | Impact of jet-milling and wet-polishing size reduction technologies on inhalation API particle properties | |
JP2019182878A (ja) | 改善された医薬エアゾール製剤 | |
JP2010500373A (ja) | ラクトースの製造方法 | |
JP2014520848A (ja) | 1型プロピオン酸フルチカゾンの調製のための方法 | |
Westmeier et al. | Combination particles containing salmeterol xinafoate and fluticasone propionate: Formulation and aerodynamic assessment | |
JP6693009B2 (ja) | プロゲストーゲンの肺送達方法 | |
Salama et al. | Concurrent oral and inhalation drug delivery using a dual formulation system: the use of oral theophylline carrier with combined inhalable budesonide and terbutaline | |
Pitchayajittipong et al. | Engineering of Crystalline Combination Inhalation Particles of a Long-Acting β 2-agonist and a Corticosteroid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180518 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180803 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190507 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190731 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190809 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190903 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200116 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200128 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20200226 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200226 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20200226 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200318 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6693009 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |