JP2018534259A - 神経変性疾患の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
・EGFRシグナル伝達を遮断し、したがって:
○アストロサイトおよび小グリア細胞活性化の低下
○IL−1βおよびTLRリガンドに対するTLR/IL−R1応答の阻害
○HDAC6活性を増加させ、したがってTDP43のアセチル化状態を減少させる(したがって凝集を阻害する)
・MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達を阻害し、したがって:
○TLR/IL−R1シグナル伝達経路をIRF3産生に向けて(そしてNFkB産生から遠ざかるように)再平衡化させ、神経保護と一致させる
○NFkB産生、炎症およびネクロトーシスの減少
○IRAK1キナーゼ活性の阻害を介してTDP43のリン酸化(したがって凝集)を阻害する
250mgのゲフィチニブをALSに罹患しているヒト被験体に600mgのキニジン(P−gp阻害剤)と共に1日1回、同時投与する。250mgのゲフィチニブの投与は、およそ250nMの血漿濃度をもたらす。マウスにおいては、このような血漿濃度はおよそ100nMの全脳濃度と関連している。ゲフィチニブとキニジンの同時投与は、ゲフィチニブに対する脳曝露を増加させる。そのような量のゲフィチニブの投与は、その薬理学的特性に基づきEGFRおよびIRAK1を阻害するのに十分であると期待される:
EGFRでのKi:1nM
IRAK1でのKi:70nM
IRAK4でのKi:500nM
この実施例は、ALSのin vitroモデルにおける運動ニューロン生存に対するゲフィチニブの効果を記載する。このモデルは、ヒト線維芽細胞由来アストロサイトおよびマウスHb9−GFP+運動ニューロンを共培養において使用する(Meyerら、2014年、PNAS 111巻、829〜832頁)。線維芽細胞は、アストロサイトに分化した誘導された神経前駆細胞(iNPC)に再プログラミングされた。ALS患者由来のアストロサイトは、共培養における野生型Hb9−GFP+マウス運動ニューロンの死を引き起こすが、これは正常(非ALS)患者由来のアストロサイトには見られない特性である。興味深いことに、ALSアストロサイトは、運動ニューロンの存在下で10〜15倍増加した代謝および酸化ストレスのいくつかの異常を示す。
iNPCは、以前に記載されているように、ALS患者線維芽細胞に由来しており(Meyerら、2014年、PNAS 111巻、829〜832頁)、追加補充されたDMEM(Sigma)(10%(v/v)FBS(Sigma)、50ユニット/mlペニシリン/ストレプトマイシン(Lonza)、1×N−2サプリメント(Thermo−Fisher Scientific))中で少なくとも5日間培養することによりiアストロサイトに分化させた。マウスHb9−GFP+運動ニューロンを、以前に記載されるように、マウスHb9−GFP+胚性幹細胞から胚様体を介して分化させた(Haidet−Phillipsら、2011年、Nature Biotechnology 29巻、824〜828頁;Wichterleら、2002年、Cell 110巻、385〜397頁)。
図3にプロットされた結果は、ゲフィチニブが3人の異なる患者からの共培養物における運動ニューロン生存の用量依存性増加を促進することを示しており、ゲフィチニブがALSに罹った患者において有益な効果を有することを示唆している。
ALSアストロサイト/運動ニューロン共培養物における運動ニューロン生存の減少によって明らかとなるように、ALS患者由来のアストロサイトの毒性がゲフィチニブによって減少することが、これらの結果から結論付けられた。理論に縛られることは望まないが、これらの結果はゲフィチニブによるEGFRおよびIRAK1の阻害と一致している。そのような阻害は、マイドソーム駆動NFkBの生成を阻害して、そのことによって運動ニューロンを保護することが期待される。
ゲフィチニブがALSの処置に有効であるためには、それがCNSに入ることが重要である。この実施例は、異なるP−gp阻害剤の事前投与とともにゲフィチニブの経口投与に引き続く、C57BL/6マウスにおけるゲフィチニブの脳への進入の分析結果を記載する。
Claims (64)
- 神経変性疾患を予防または処置する方法であって、そのような予防または処置を必要とする被験体の中枢神経系において、EGFRシグナル伝達を阻害すること、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達を阻害することを含む、方法。
- EGFRシグナル伝達およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達が、前記被験体の小グリア細胞、アストロサイト、またはニューロンにおいて阻害される、請求項1に記載の方法。
- EGFRシグナル伝達が、小グリア細胞の活性化および/またはTDP43の封入体の形成を阻害するように阻害される、請求項1または2に記載の方法。
- TDP43の脱アセチル化を誘導することにより、TDP43の封入体の形成が阻害される、請求項3に記載の方法。
- EGFRシグナル伝達が、前記被験体におけるEGFRチロシンキナーゼ活性を阻害することにより阻害される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- EGFRシグナル伝達が、前記被験体にEGFRチロシンキナーゼの阻害剤を投与することにより阻害される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、およびイコチニブからなる群より選択される小分子チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項6に記載の方法。
- 前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、P−糖タンパク質阻害剤とともに前記被験体に同時投与されるか、または逐次的に投与される、請求項6または7に記載の方法。
- EGFRシグナル伝達が、EGFRの細胞外結合ドメインへのリガンドの結合を阻害することによって阻害される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- EGFRシグナル伝達が、EGFRの細胞外結合ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体を前記被験体に投与することによって阻害される、請求項1から4、または9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- IL−1βおよびNFkBの産生を阻害し、ならびに/またはTDP43の封入体の形成を阻害するように、MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達が阻害される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- TDP43の封入体の形成が、TDP43のリン酸化を阻害することにより阻害される、請求項12に記載の方法。
- MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達が、IRAK1および/またはIRAK4を阻害することにより阻害される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- IRAK1および/またはIRAK4の小分子阻害剤を前記被験体に投与することによって、IRAK1および/またはIRAK4が阻害される、請求項14に記載の方法。
- 前記阻害剤が、レスタウルチニブ、タマチニブ、スニチニブ、SU−14813、スタウロスポリン、NVP−TAE684、KW−2449、クリゾチニブ、ゲフィチニブ、AST−487、ドビチニブ、JNJ−28312141、フェドラチニブ、アファチニブ、ルキソリチニブ、カネルチニブ、アルボシジブ、ボスチニブ、イマチニブ、バンデタニブ、PHA−665752、BI−2536、ネラチニブおよびタンヅチニブからなる群より選択される、請求項14または15に記載の方法。
- 前記阻害剤がゲフィチニブである、請求項14または15に記載の方法。
- ゲフィチニブを前記被験体に投与することにより、EGFRシグナル伝達、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達が阻害される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- EGFRシグナル伝達の阻害剤、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、前記被験体の脳または脊髄に直接投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IRAK1および/またはIRAK4の阻害剤が、P−糖タンパク質阻害剤とともに前記被験体に同時投与されるか、または逐次的に投与される、請求項15から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が運動ニューロン疾患である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項21に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が家族性神経変性疾患である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 神経変性疾患の予防または処置において使用するための、EGFRシグナル伝達の阻害剤およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤。
- 神経変性疾患の予防または処置のための医薬の製造における、EGFRシグナル伝達の阻害剤、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤の使用。
- 前記EGFR阻害剤が、小グリア細胞の活性化および/またはTDP43の封入体の形成を阻害するように、EGFRシグナル伝達を阻害する、請求項24または25に記載の使用。
- 前記EGFR阻害剤が、TDP43の脱アセチル化を誘導することによってTDP43の封入体の形成を阻害する、請求項24から26のいずれか一項に記載の使用。
- 前記EGFR阻害剤が、EGFRチロシンキナーゼ活性を阻害することによりEGFRシグナル伝達を阻害する、請求項24から27のいずれか一項に記載の使用。
- 前記EGFRシグナル伝達の阻害剤が、EGFRチロシンキナーゼの阻害剤である、請求項24から28のいずれか一項に記載の使用。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、アファチニブおよびイコチニブからなる群より選択される小分子チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項29に記載の使用。
- 前記EGFRシグナル伝達の阻害剤が、EGFRの細胞外結合ドメインへのリガンドの結合を阻害する、請求項24から28のいずれか一項に記載の使用。
- 前記EGFRシグナル伝達の阻害剤が、EGFRの細胞外結合ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項24から28または31のいずれか一項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群より選択される、請求項32に記載の使用。
- 前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、IL−1βおよびNFkBの産生を阻害する、ならびに/またはTDP43の封入体の形成を阻害するように、MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達を阻害する、請求項24から33のいずれか一項に記載の使用。
- 前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、TDP43のリン酸化を阻害することによってTDP43の封入体の形成を阻害する、請求項34に記載の使用。
- 前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、IRAK1および/またはIRAK4を阻害することによってMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達を阻害する、請求項24から35のいずれか一項に記載の使用。
- 前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、IRAK1および/またはIRAK4の小分子阻害剤である、請求項36に記載の使用。
- 前記阻害剤が、レスタウルチニブ、タマチニブ、スニチニブ、SU−14813、スタウロスポリン、NVP−TAE684、KW−2449、クリゾチニブ、ゲフィチニブ、AST−487、ドビチニブ、JNJ−28312141、フェドラチニブ、アファチニブ、ルキソリチニブ、カネルチニブ、アルボシジブ、ボスチニブ、イマチニブ、バンデタニブ、PHA−665752、BI−2536、ネラチニブおよびタンヅチニブからなる群より選択される、請求項36または37に記載の使用。
- 前記阻害剤がゲフィチニブである、請求項36または37に記載の使用。
- 前記EGFRシグナル伝達およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤がゲフィチニブである、請求項24から39のいずれか一項に記載の使用。
- 前記EGFRシグナル伝達の阻害剤および前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、脳または脊髄に直接投与される、請求項24から40のいずれか一項に記載の使用。
- P−糖タンパク質阻害剤をさらに含む、請求項24から40のいずれか一項に記載の使用。
- 前記神経変性疾患が運動ニューロン疾患である、請求項24から42のいずれか一項に記載の使用。
- 前記運動ニューロン疾患がALSである、請求項43に記載の使用。
- 前記神経変性疾患が家族性神経変性疾患である、請求項24から44のいずれか一項に記載の使用。
- EGFRシグナル伝達の阻害剤、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物であって、前記EGFRシグナル伝達の阻害剤および前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤は異なる化合物である、薬学的組成物。
- (a)EGFRシグナル伝達の阻害剤;および(b)MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤を含む組み合わせ調製物であって、前記EGFRシグナル伝達の阻害剤、および前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が異なる化合物である、組み合わせ調製物。
- P−糖タンパク質阻害剤をさらに含む、請求項46に記載の薬学的組成物または請求項47に記載の組み合わせ調製物。
- 前記P−糖タンパク質阻害剤が、シクロスポリンA、ケトコナゾール、キニジン、リトナビル、ベラパミル、エベロリムス、およびエラクリダールからなる群より選択される、請求項8または請求項20に記載の方法、または請求項48に記載の薬学的組成物、もしくは組み合わせ調製物。
- ゲフィチニブおよびP−糖タンパク質阻害剤を含む、組成物。
- ゲフィチニブおよびP−糖タンパク質阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、薬学的組成物。
- (a)ゲフィチニブ;および(b)P−糖タンパク質阻害剤を含む、組み合わせ調製物。
- 前記P−糖タンパク質阻害剤が、シクロスポリンA、ケトコナゾール、キニジン、リトナビル、ベラパミル、エベロリムス、およびエラクリダールからなる群より選択される、請求項50に記載の組成物、請求項51に記載の薬学的組成物または請求項52に記載の組み合わせ調製物。
- 前記P−糖タンパク質阻害剤がキニジンである、請求項50に記載の組成物、請求項51に記載の薬学的組成物、または請求項52に記載の組み合わせ調製物。
- CNSへの直接投与に適しているか、または適合されている、EGFRシグナル伝達の阻害剤、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、薬学的組成物。
- 内因性CSF中に存在する1つまたは複数の電解質を含み、前記1つまたは複数の電解質が、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、リン含有イオンおよび塩化物イオンから選択される、請求項55に記載の薬学的組成物。
- 150mMのナトリウムイオン、3mMのカリウムイオン、1.4mMのカルシウムイオン、0.8mMのマグネシウムイオン、1.0mMのリン含有イオン、および155mMの塩化物イオンを含む溶液を含む、請求項56に記載の薬学的組成物。
- 前記EGFRシグナル伝達の阻害剤、および前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤がゲフィチニブである、請求項55から57のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 神経変性疾患の予防または処置において使用するための、請求項50から58のいずれか一項に記載の組成物、薬学的組成物または組み合わせ調製物。
- 神経変性疾患を予防または処置するための医薬の製造における、請求項50から58のいずれか一項に記載の組成物、薬学的組成物または組み合わせ調製物の使用。
- 前記神経変性疾患が運動ニューロン疾患である、請求項59または60に記載の使用。
- 前記運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項61に記載の使用。
- 前記神経変性疾患が家族性神経変性疾患である、請求項59から62のいずれか一項に記載の使用。
- 前記P−糖タンパク質阻害剤がエラクリダールである、請求項8または20に記載の方法、請求項42に記載の使用、請求項48に記載の薬学的組成物もしくは組み合わせ調製物、請求項50に記載の組成物、請求項51に記載の薬学的組成物、または請求項52に記載の組み合わせ調製物。
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