JP2018534259A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018534259A5 JP2018534259A5 JP2018516056A JP2018516056A JP2018534259A5 JP 2018534259 A5 JP2018534259 A5 JP 2018534259A5 JP 2018516056 A JP2018516056 A JP 2018516056A JP 2018516056 A JP2018516056 A JP 2018516056A JP 2018534259 A5 JP2018534259 A5 JP 2018534259A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- inhibitor
- signaling
- item
- egfr
- myd88
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 68
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 60
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 57
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 45
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 45
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 claims description 31
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 claims description 31
- 230000001419 dependent Effects 0.000 claims description 30
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 18
- 102100002435 TARDBP Human genes 0.000 claims description 18
- 101710036241 TARDBP Proteins 0.000 claims description 18
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N Gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 16
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 16
- -1 small molecule tyrosine kinase inhibitor Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 210000003000 Inclusion Bodies Anatomy 0.000 claims description 11
- 102100016182 IRAK1 Human genes 0.000 claims description 9
- 101700063385 IRAK1 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100016185 IRAK4 Human genes 0.000 claims description 9
- 101700044314 IRAK4 Proteins 0.000 claims description 9
- 208000005264 Motor Neuron Disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010028003 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims description 8
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 8
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N Quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 8
- 229960001686 Afatinib Drugs 0.000 claims description 6
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 claims description 6
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 claims description 6
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000002025 microglial Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 claims description 5
- 229940121647 EGFR inhibitors Drugs 0.000 claims description 4
- 229950005476 Elacridar Drugs 0.000 claims description 4
- OSFCMRGOZNQUSW-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]-5-methoxy-9-oxo-10H-acridine-4-carboxamide Chemical compound N1C2=C(OC)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(C(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCN1CCC=3C=C(C(=CC=3C1)OC)OC)=CC=C2 OSFCMRGOZNQUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical group CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 3
- OYONTEXKYJZFHA-SSHUPFPWSA-N (3Z)-5-[(2,6-dichlorophenyl)methylsulfonyl]-3-[[3,5-dimethyl-4-[(2R)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-1H-pyrrol-2-yl]methylidene]-1H-indol-2-one Chemical compound CC=1C(C(=O)N2[C@H](CCC2)CN2CCCC2)=C(C)NC=1\C=C(C1=C2)/C(=O)NC1=CC=C2S(=O)(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl OYONTEXKYJZFHA-SSHUPFPWSA-N 0.000 claims description 3
- ODPGGGTTYSGTGO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[4-[6-(methylamino)pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC(NC)=NC=N1 ODPGGGTTYSGTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQWUGDVOUVUTOY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-N-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]-4-N-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C(C)C QQWUGDVOUVUTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MVPKLZHNOLVZAU-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-N-[2-(cyclohexen-1-yl)-4-[1-[2-(dimethylamino)acetyl]piperidin-4-yl]phenyl]-1H-imidazole-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)CN(C)C)CCC1C(C=C1C=2CCCCC=2)=CC=C1NC(=O)C1=NC(C#N)=CN1 MVPKLZHNOLVZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108009000433 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Proteins 0.000 claims description 3
- XQVVPGYIWAGRNI-JOCHJYFZSA-N BI-2536 Chemical compound N1([C@@H](C(N(C)C2=CN=C(NC=3C(=CC(=CC=3)C(=O)NC3CCN(C)CC3)OC)N=C21)=O)CC)C1CCCC1 XQVVPGYIWAGRNI-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 3
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N Bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 108010022830 Cetuximab Proteins 0.000 claims description 3
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N Crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- 229960001433 Erlotinib Drugs 0.000 claims description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950003487 Fedratinib Drugs 0.000 claims description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 3
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N Ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 3
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 claims description 3
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 claims description 3
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 claims description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N Lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950008001 Matuzumab Drugs 0.000 claims description 3
- JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 claims description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 claims description 3
- 229950010203 Nimotuzumab Drugs 0.000 claims description 3
- 108010061219 Panitumumab Proteins 0.000 claims description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N Ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 claims description 3
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N Staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 claims description 3
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 claims description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N Vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N Verapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 claims description 3
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 3
- 108010029633 matuzumab Proteins 0.000 claims description 3
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 3
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 claims description 3
- 108010043585 nimotuzumab Proteins 0.000 claims description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 claims description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 3
- 210000001130 Astrocytes Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 claims description 2
- HKVAMNSJSFKALM-WDSGEKFTSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)\C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-WDSGEKFTSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-N-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-N-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004272 Brigatinib Drugs 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-XJFKSLPYSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)C(C)=C[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-XJFKSLPYSA-N 0.000 description 2
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N Icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940121643 EGFR tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940037179 Potassium Ion Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
Description
製剤の張度を調節するために、張度剤(tonicity agent)を製剤に含めることができる。例示的な張度剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、およびアミノ酸の群からの任意の成分、糖ならびにそれらの組み合わせが含まれる。一部の実施形態では、水性製剤は等張性であるが、高張性または低張性溶液が適することがあり得る。「等張性」という用語は、生理学的塩溶液または血清のような、それが比較されるいくつかの他の溶液と同じ張度を有する溶液を意味する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
神経変性疾患を予防または処置する方法であって、そのような予防または処置を必要とする被験体の中枢神経系において、EGFRシグナル伝達を阻害すること、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達を阻害することを含む、方法。
(項目2)
EGFRシグナル伝達およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達が、前記被験体の小グリア細胞、アストロサイト、またはニューロンにおいて阻害される、項目1に記載の方法。
(項目3)
EGFRシグナル伝達が、小グリア細胞の活性化および/またはTDP43の封入体の形成を阻害するように阻害される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
TDP43の脱アセチル化を誘導することにより、TDP43の封入体の形成が阻害される、項目3に記載の方法。
(項目5)
EGFRシグナル伝達が、前記被験体におけるEGFRチロシンキナーゼ活性を阻害することにより阻害される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
EGFRシグナル伝達が、前記被験体にEGFRチロシンキナーゼの阻害剤を投与することにより阻害される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、およびイコチニブからなる群より選択される小分子チロシンキナーゼ阻害剤である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、P−糖タンパク質阻害剤とともに前記被験体に同時投与されるか、または逐次的に投与される、項目6または7に記載の方法。
(項目9)
EGFRシグナル伝達が、EGFRの細胞外結合ドメインへのリガンドの結合を阻害することによって阻害される、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
EGFRシグナル伝達が、EGFRの細胞外結合ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体を前記被験体に投与することによって阻害される、項目1から4、または9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記モノクローナル抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群より選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
IL−1βおよびNFkBの産生を阻害し、ならびに/またはTDP43の封入体の形成を阻害するように、MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達が阻害される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
TDP43の封入体の形成が、TDP43のリン酸化を阻害することにより阻害される、項目12に記載の方法。
(項目14)
MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達が、IRAK1および/またはIRAK4を阻害することにより阻害される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
IRAK1および/またはIRAK4の小分子阻害剤を前記被験体に投与することによって、IRAK1および/またはIRAK4が阻害される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記阻害剤が、レスタウルチニブ、タマチニブ、スニチニブ、SU−14813、スタウロスポリン、NVP−TAE684、KW−2449、クリゾチニブ、ゲフィチニブ、AST−487、ドビチニブ、JNJ−28312141、フェドラチニブ、アファチニブ、ルキソリチニブ、カネルチニブ、アルボシジブ、ボスチニブ、イマチニブ、バンデタニブ、PHA−665752、BI−2536、ネラチニブおよびタンヅチニブからなる群より選択される、項目14または15に記載の方法。
(項目17)
前記阻害剤がゲフィチニブである、項目14または15に記載の方法。
(項目18)
ゲフィチニブを前記被験体に投与することにより、EGFRシグナル伝達、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達が阻害される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
EGFRシグナル伝達の阻害剤、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、前記被験体の脳または脊髄に直接投与される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記IRAK1および/またはIRAK4の阻害剤が、P−糖タンパク質阻害剤とともに前記被験体に同時投与されるか、または逐次的に投与される、項目15から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記神経変性疾患が運動ニューロン疾患である、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記神経変性疾患が家族性神経変性疾患である、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
神経変性疾患の予防または処置において使用するための、EGFRシグナル伝達の阻害剤およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤。
(項目25)
神経変性疾患の予防または処置のための医薬の製造における、EGFRシグナル伝達の阻害剤、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤の使用。
(項目26)
前記EGFR阻害剤が、小グリア細胞の活性化および/またはTDP43の封入体の形成を阻害するように、EGFRシグナル伝達を阻害する、項目24または25に記載の使用。
(項目27)
前記EGFR阻害剤が、TDP43の脱アセチル化を誘導することによってTDP43の封入体の形成を阻害する、項目24から26のいずれか一項に記載の使用。
(項目28)
前記EGFR阻害剤が、EGFRチロシンキナーゼ活性を阻害することによりEGFRシグナル伝達を阻害する、項目24から27のいずれか一項に記載の使用。
(項目29)
前記EGFRシグナル伝達の阻害剤が、EGFRチロシンキナーゼの阻害剤である、項目24から28のいずれか一項に記載の使用。
(項目30)
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、アファチニブおよびイコチニブからなる群より選択される小分子チロシンキナーゼ阻害剤である、項目29に記載の使用。
(項目31)
前記EGFRシグナル伝達の阻害剤が、EGFRの細胞外結合ドメインへのリガンドの結合を阻害する、項目24から28のいずれか一項に記載の使用。
(項目32)
前記EGFRシグナル伝達の阻害剤が、EGFRの細胞外結合ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目24から28または31のいずれか一項に記載の使用。
(項目33)
前記モノクローナル抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群より選択される、項目32に記載の使用。
(項目34)
前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、IL−1βおよびNFkBの産生を阻害する、ならびに/またはTDP43の封入体の形成を阻害するように、MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達を阻害する、項目24から33のいずれか一項に記載の使用。
(項目35)
前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、TDP43のリン酸化を阻害することによってTDP43の封入体の形成を阻害する、項目34に記載の使用。
(項目36)
前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、IRAK1および/またはIRAK4を阻害することによってMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達を阻害する、項目24から35のいずれか一項に記載の使用。
(項目37)
前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、IRAK1および/またはIRAK4の小分子阻害剤である、項目36に記載の使用。
(項目38)
前記阻害剤が、レスタウルチニブ、タマチニブ、スニチニブ、SU−14813、スタウロスポリン、NVP−TAE684、KW−2449、クリゾチニブ、ゲフィチニブ、AST−487、ドビチニブ、JNJ−28312141、フェドラチニブ、アファチニブ、ルキソリチニブ、カネルチニブ、アルボシジブ、ボスチニブ、イマチニブ、バンデタニブ、PHA−665752、BI−2536、ネラチニブおよびタンヅチニブからなる群より選択される、項目36または37に記載の使用。
(項目39)
前記阻害剤がゲフィチニブである、項目36または37に記載の使用。
(項目40)
前記EGFRシグナル伝達およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤がゲフィチニブである、項目24から39のいずれか一項に記載の使用。
(項目41)
前記EGFRシグナル伝達の阻害剤および前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、脳または脊髄に直接投与される、項目24から40のいずれか一項に記載の使用。
(項目42)
P−糖タンパク質阻害剤をさらに含む、項目24から40のいずれか一項に記載の使用。
(項目43)
前記神経変性疾患が運動ニューロン疾患である、項目24から42のいずれか一項に記載の使用。
(項目44)
前記運動ニューロン疾患がALSである、項目43に記載の使用。
(項目45)
前記神経変性疾患が家族性神経変性疾患である、項目24から44のいずれか一項に記載の使用。
(項目46)
EGFRシグナル伝達の阻害剤、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物であって、前記EGFRシグナル伝達の阻害剤および前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤は異なる化合物である、薬学的組成物。
(項目47)
(a)EGFRシグナル伝達の阻害剤;および(b)MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤を含む組み合わせ調製物であって、前記EGFRシグナル伝達の阻害剤、および前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が異なる化合物である、組み合わせ調製物。
(項目48)
P−糖タンパク質阻害剤をさらに含む、項目46に記載の薬学的組成物または項目47に記載の組み合わせ調製物。
(項目49)
前記P−糖タンパク質阻害剤が、シクロスポリンA、ケトコナゾール、キニジン、リトナビル、ベラパミル、エベロリムス、およびエラクリダールからなる群より選択される、項目8または項目20に記載の方法、または項目48に記載の薬学的組成物、もしくは組み合わせ調製物。
(項目50)
ゲフィチニブおよびP−糖タンパク質阻害剤を含む、組成物。
(項目51)
ゲフィチニブおよびP−糖タンパク質阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、薬学的組成物。
(項目52)
(a)ゲフィチニブ;および(b)P−糖タンパク質阻害剤を含む、組み合わせ調製物。
(項目53)
前記P−糖タンパク質阻害剤が、シクロスポリンA、ケトコナゾール、キニジン、リトナビル、ベラパミル、エベロリムス、およびエラクリダールからなる群より選択される、項目50に記載の組成物、項目51に記載の薬学的組成物または項目52に記載の組み合わせ調製物。
(項目54)
前記P−糖タンパク質阻害剤がキニジンである、項目50に記載の組成物、項目51に記載の薬学的組成物、または項目52に記載の組み合わせ調製物。
(項目55)
CNSへの直接投与に適しているか、または適合されている、EGFRシグナル伝達の阻害剤、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、薬学的組成物。
(項目56)
内因性CSF中に存在する1つまたは複数の電解質を含み、前記1つまたは複数の電解質が、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、リン含有イオンおよび塩化物イオンから選択される、項目55に記載の薬学的組成物。
(項目57)
150mMのナトリウムイオン、3mMのカリウムイオン、1.4mMのカルシウムイオン、0.8mMのマグネシウムイオン、1.0mMのリン含有イオン、および155mMの塩化物イオンを含む溶液を含む、項目56に記載の薬学的組成物。
(項目58)
前記EGFRシグナル伝達の阻害剤、および前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤がゲフィチニブである、項目55から57のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目59)
神経変性疾患の予防または処置において使用するための、項目50から58のいずれか一項に記載の組成物、薬学的組成物または組み合わせ調製物。
(項目60)
神経変性疾患を予防または処置するための医薬の製造における、項目50から58のいずれか一項に記載の組成物、薬学的組成物または組み合わせ調製物の使用。
(項目61)
前記神経変性疾患が運動ニューロン疾患である、項目59または60に記載の使用。
(項目62)
前記運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、項目61に記載の使用。
(項目63)
前記神経変性疾患が家族性神経変性疾患である、項目59から62のいずれか一項に記載の使用。
(項目64)
前記P−糖タンパク質阻害剤がエラクリダールである、項目8または20に記載の方法、項目42に記載の使用、項目48に記載の薬学的組成物もしくは組み合わせ調製物、項目50に記載の組成物、項目51に記載の薬学的組成物、または項目52に記載の組み合わせ調製物。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
神経変性疾患を予防または処置する方法であって、そのような予防または処置を必要とする被験体の中枢神経系において、EGFRシグナル伝達を阻害すること、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達を阻害することを含む、方法。
(項目2)
EGFRシグナル伝達およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達が、前記被験体の小グリア細胞、アストロサイト、またはニューロンにおいて阻害される、項目1に記載の方法。
(項目3)
EGFRシグナル伝達が、小グリア細胞の活性化および/またはTDP43の封入体の形成を阻害するように阻害される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
TDP43の脱アセチル化を誘導することにより、TDP43の封入体の形成が阻害される、項目3に記載の方法。
(項目5)
EGFRシグナル伝達が、前記被験体におけるEGFRチロシンキナーゼ活性を阻害することにより阻害される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
EGFRシグナル伝達が、前記被験体にEGFRチロシンキナーゼの阻害剤を投与することにより阻害される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、およびイコチニブからなる群より選択される小分子チロシンキナーゼ阻害剤である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、P−糖タンパク質阻害剤とともに前記被験体に同時投与されるか、または逐次的に投与される、項目6または7に記載の方法。
(項目9)
EGFRシグナル伝達が、EGFRの細胞外結合ドメインへのリガンドの結合を阻害することによって阻害される、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
EGFRシグナル伝達が、EGFRの細胞外結合ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体を前記被験体に投与することによって阻害される、項目1から4、または9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記モノクローナル抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群より選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
IL−1βおよびNFkBの産生を阻害し、ならびに/またはTDP43の封入体の形成を阻害するように、MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達が阻害される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
TDP43の封入体の形成が、TDP43のリン酸化を阻害することにより阻害される、項目12に記載の方法。
(項目14)
MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達が、IRAK1および/またはIRAK4を阻害することにより阻害される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
IRAK1および/またはIRAK4の小分子阻害剤を前記被験体に投与することによって、IRAK1および/またはIRAK4が阻害される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記阻害剤が、レスタウルチニブ、タマチニブ、スニチニブ、SU−14813、スタウロスポリン、NVP−TAE684、KW−2449、クリゾチニブ、ゲフィチニブ、AST−487、ドビチニブ、JNJ−28312141、フェドラチニブ、アファチニブ、ルキソリチニブ、カネルチニブ、アルボシジブ、ボスチニブ、イマチニブ、バンデタニブ、PHA−665752、BI−2536、ネラチニブおよびタンヅチニブからなる群より選択される、項目14または15に記載の方法。
(項目17)
前記阻害剤がゲフィチニブである、項目14または15に記載の方法。
(項目18)
ゲフィチニブを前記被験体に投与することにより、EGFRシグナル伝達、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達が阻害される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
EGFRシグナル伝達の阻害剤、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、前記被験体の脳または脊髄に直接投与される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記IRAK1および/またはIRAK4の阻害剤が、P−糖タンパク質阻害剤とともに前記被験体に同時投与されるか、または逐次的に投与される、項目15から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記神経変性疾患が運動ニューロン疾患である、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記神経変性疾患が家族性神経変性疾患である、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
神経変性疾患の予防または処置において使用するための、EGFRシグナル伝達の阻害剤およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤。
(項目25)
神経変性疾患の予防または処置のための医薬の製造における、EGFRシグナル伝達の阻害剤、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤の使用。
(項目26)
前記EGFR阻害剤が、小グリア細胞の活性化および/またはTDP43の封入体の形成を阻害するように、EGFRシグナル伝達を阻害する、項目24または25に記載の使用。
(項目27)
前記EGFR阻害剤が、TDP43の脱アセチル化を誘導することによってTDP43の封入体の形成を阻害する、項目24から26のいずれか一項に記載の使用。
(項目28)
前記EGFR阻害剤が、EGFRチロシンキナーゼ活性を阻害することによりEGFRシグナル伝達を阻害する、項目24から27のいずれか一項に記載の使用。
(項目29)
前記EGFRシグナル伝達の阻害剤が、EGFRチロシンキナーゼの阻害剤である、項目24から28のいずれか一項に記載の使用。
(項目30)
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、アファチニブおよびイコチニブからなる群より選択される小分子チロシンキナーゼ阻害剤である、項目29に記載の使用。
(項目31)
前記EGFRシグナル伝達の阻害剤が、EGFRの細胞外結合ドメインへのリガンドの結合を阻害する、項目24から28のいずれか一項に記載の使用。
(項目32)
前記EGFRシグナル伝達の阻害剤が、EGFRの細胞外結合ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目24から28または31のいずれか一項に記載の使用。
(項目33)
前記モノクローナル抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群より選択される、項目32に記載の使用。
(項目34)
前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、IL−1βおよびNFkBの産生を阻害する、ならびに/またはTDP43の封入体の形成を阻害するように、MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達を阻害する、項目24から33のいずれか一項に記載の使用。
(項目35)
前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、TDP43のリン酸化を阻害することによってTDP43の封入体の形成を阻害する、項目34に記載の使用。
(項目36)
前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、IRAK1および/またはIRAK4を阻害することによってMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達を阻害する、項目24から35のいずれか一項に記載の使用。
(項目37)
前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、IRAK1および/またはIRAK4の小分子阻害剤である、項目36に記載の使用。
(項目38)
前記阻害剤が、レスタウルチニブ、タマチニブ、スニチニブ、SU−14813、スタウロスポリン、NVP−TAE684、KW−2449、クリゾチニブ、ゲフィチニブ、AST−487、ドビチニブ、JNJ−28312141、フェドラチニブ、アファチニブ、ルキソリチニブ、カネルチニブ、アルボシジブ、ボスチニブ、イマチニブ、バンデタニブ、PHA−665752、BI−2536、ネラチニブおよびタンヅチニブからなる群より選択される、項目36または37に記載の使用。
(項目39)
前記阻害剤がゲフィチニブである、項目36または37に記載の使用。
(項目40)
前記EGFRシグナル伝達およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤がゲフィチニブである、項目24から39のいずれか一項に記載の使用。
(項目41)
前記EGFRシグナル伝達の阻害剤および前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、脳または脊髄に直接投与される、項目24から40のいずれか一項に記載の使用。
(項目42)
P−糖タンパク質阻害剤をさらに含む、項目24から40のいずれか一項に記載の使用。
(項目43)
前記神経変性疾患が運動ニューロン疾患である、項目24から42のいずれか一項に記載の使用。
(項目44)
前記運動ニューロン疾患がALSである、項目43に記載の使用。
(項目45)
前記神経変性疾患が家族性神経変性疾患である、項目24から44のいずれか一項に記載の使用。
(項目46)
EGFRシグナル伝達の阻害剤、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物であって、前記EGFRシグナル伝達の阻害剤および前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤は異なる化合物である、薬学的組成物。
(項目47)
(a)EGFRシグナル伝達の阻害剤;および(b)MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤を含む組み合わせ調製物であって、前記EGFRシグナル伝達の阻害剤、および前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が異なる化合物である、組み合わせ調製物。
(項目48)
P−糖タンパク質阻害剤をさらに含む、項目46に記載の薬学的組成物または項目47に記載の組み合わせ調製物。
(項目49)
前記P−糖タンパク質阻害剤が、シクロスポリンA、ケトコナゾール、キニジン、リトナビル、ベラパミル、エベロリムス、およびエラクリダールからなる群より選択される、項目8または項目20に記載の方法、または項目48に記載の薬学的組成物、もしくは組み合わせ調製物。
(項目50)
ゲフィチニブおよびP−糖タンパク質阻害剤を含む、組成物。
(項目51)
ゲフィチニブおよびP−糖タンパク質阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、薬学的組成物。
(項目52)
(a)ゲフィチニブ;および(b)P−糖タンパク質阻害剤を含む、組み合わせ調製物。
(項目53)
前記P−糖タンパク質阻害剤が、シクロスポリンA、ケトコナゾール、キニジン、リトナビル、ベラパミル、エベロリムス、およびエラクリダールからなる群より選択される、項目50に記載の組成物、項目51に記載の薬学的組成物または項目52に記載の組み合わせ調製物。
(項目54)
前記P−糖タンパク質阻害剤がキニジンである、項目50に記載の組成物、項目51に記載の薬学的組成物、または項目52に記載の組み合わせ調製物。
(項目55)
CNSへの直接投与に適しているか、または適合されている、EGFRシグナル伝達の阻害剤、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、薬学的組成物。
(項目56)
内因性CSF中に存在する1つまたは複数の電解質を含み、前記1つまたは複数の電解質が、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、リン含有イオンおよび塩化物イオンから選択される、項目55に記載の薬学的組成物。
(項目57)
150mMのナトリウムイオン、3mMのカリウムイオン、1.4mMのカルシウムイオン、0.8mMのマグネシウムイオン、1.0mMのリン含有イオン、および155mMの塩化物イオンを含む溶液を含む、項目56に記載の薬学的組成物。
(項目58)
前記EGFRシグナル伝達の阻害剤、および前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤がゲフィチニブである、項目55から57のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目59)
神経変性疾患の予防または処置において使用するための、項目50から58のいずれか一項に記載の組成物、薬学的組成物または組み合わせ調製物。
(項目60)
神経変性疾患を予防または処置するための医薬の製造における、項目50から58のいずれか一項に記載の組成物、薬学的組成物または組み合わせ調製物の使用。
(項目61)
前記神経変性疾患が運動ニューロン疾患である、項目59または60に記載の使用。
(項目62)
前記運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、項目61に記載の使用。
(項目63)
前記神経変性疾患が家族性神経変性疾患である、項目59から62のいずれか一項に記載の使用。
(項目64)
前記P−糖タンパク質阻害剤がエラクリダールである、項目8または20に記載の方法、項目42に記載の使用、項目48に記載の薬学的組成物もしくは組み合わせ調製物、項目50に記載の組成物、項目51に記載の薬学的組成物、または項目52に記載の組み合わせ調製物。
Claims (24)
- 神経変性疾患を予防または処置するための組み合わせ物であって、そのような予防または処置を必要とする被験体の中枢神経系における、EGFRシグナル伝達の阻害剤、およびMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤を含む、組み合わせ物。
- 前記被験体の小グリア細胞、アストロサイト、またはニューロンにおいて、前記EGFRシグナル伝達の阻害剤が、EGFRシグナル伝達を阻害し、前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達を阻害する、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記EGFRシグナル伝達の阻害剤が、小グリア細胞の活性化および/またはTDP43の封入体の形成を阻害する、請求項1または2に記載の組み合わせ物。
- TDP43の脱アセチル化を誘導することにより、TDP43の封入体の形成が阻害される、請求項3に記載の組み合わせ物。
- 前記EGFRシグナル伝達の阻害剤が、前記被験体におけるEGFRチロシンキナーゼ活性を阻害する、請求項1から4のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記EGFRシグナル伝達の阻害剤が、EGFRチロシンキナーゼの阻害剤である、請求項1から5のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記チロシンキナーゼの阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、およびイコチニブからなる群より選択される小分子チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項6に記載の組み合わせ物。
- 前記EGFRチロシンキナーゼの阻害剤が、P−糖タンパク質阻害剤とともに前記被験体に同時投与されるか、または逐次的に投与されることを特徴とする、請求項6または7に記載の組み合わせ物。
- 前記EGFRシグナル伝達の阻害剤が、EGFRの細胞外結合ドメインへのリガンドの結合を阻害する、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EGFRシグナル伝達の阻害剤が、EGFRの細胞外結合ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体である、請求項1から4、および9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群より選択される、請求項10に記載の組み合わせ物。
- 前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、IL−1βおよびNFkBの産生を阻害し、ならびに/またはTDP43の封入体の形成を阻害するように、MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達を阻害する、請求項1から11のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- TDP43の封入体の形成が、TDP43のリン酸化を阻害することにより阻害される、請求項12に記載の組み合わせ物。
- 前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、IRAK1および/またはIRAK4を阻害することによりMyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達を阻害する、請求項1から13のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、IRAK1および/またはIRAK4の小分子阻害剤である、請求項14に記載の組み合わせ物。
- 前記阻害剤が、レスタウルチニブ、タマチニブ、スニチニブ、SU−14813、スタウロスポリン、NVP−TAE684、KW−2449、クリゾチニブ、ゲフィチニブ、AST−487、ドビチニブ、JNJ−28312141、フェドラチニブ、アファチニブ、ルキソリチニブ、カネルチニブ、アルボシジブ、ボスチニブ、イマチニブ、バンデタニブ、PHA−665752、BI−2536、ネラチニブおよびタンヅチニブからなる群より選択される、請求項14または15に記載の組み合わせ物。
- 前記阻害剤がゲフィチニブである、請求項14または15に記載の組み合わせ物。
- 前記EGFRシグナル伝達の阻害剤、および前記MyD88依存性TLR/IL−R1シグナル伝達の阻害剤が、ゲフィチニブである、請求項1から17のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記組み合わせ物が、前記被験体の脳または脊髄に直接投与されることを特徴とする、請求項1から18のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記IRAK1および/またはIRAK4の阻害剤が、P−糖タンパク質阻害剤とともに前記被験体に同時投与されるか、または逐次的に投与されることを特徴とする、請求項15から18のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記神経変性疾患が運動ニューロン疾患である、請求項1から20のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記運動ニューロン疾患が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項21に記載の組み合わせ物。
- 前記神経変性疾患が家族性神経変性疾患である、請求項1から22のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記P−糖タンパク質阻害剤が、シクロスポリンA、ケトコナゾール、キニジン、リトナビル、ベラパミル、エベロリムス、およびエラクリダールからなる群より選択される、請求項8および請求項12から23のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1516905.5A GB201516905D0 (en) | 2015-09-24 | 2015-09-24 | Treatment of Neurodegenerative diseases |
GB1516905.5 | 2015-09-24 | ||
PCT/GB2016/052970 WO2017051188A1 (en) | 2015-09-24 | 2016-09-23 | Treatment of neurodegenerative diseases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018534259A JP2018534259A (ja) | 2018-11-22 |
JP2018534259A5 true JP2018534259A5 (ja) | 2019-10-31 |
JP6893917B2 JP6893917B2 (ja) | 2021-06-23 |
Family
ID=54544061
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018516056A Active JP6893917B2 (ja) | 2015-09-24 | 2016-09-23 | 神経変性疾患の処置 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180263992A1 (ja) |
EP (1) | EP3352759A1 (ja) |
JP (1) | JP6893917B2 (ja) |
KR (1) | KR20180056695A (ja) |
CN (1) | CN108025005A (ja) |
AU (1) | AU2016329005A1 (ja) |
BR (1) | BR112018005855A2 (ja) |
CA (1) | CA2999390A1 (ja) |
EA (1) | EA201890647A1 (ja) |
GB (1) | GB201516905D0 (ja) |
MA (1) | MA42930A (ja) |
MX (1) | MX2018003619A (ja) |
WO (1) | WO2017051188A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016077595A1 (en) | 2014-11-12 | 2016-05-19 | The General Hospital Corporation | Methods for treating neurodegenerative diseases |
GB201714311D0 (en) * | 2017-09-06 | 2017-10-18 | Benevolentai Ltd | Treatment of neurodegenerative diseases |
GB201714316D0 (en) * | 2017-09-06 | 2017-10-18 | Benevolentai Ltd | Treatement of neurodegenerative diseases |
GB201714303D0 (en) * | 2017-09-06 | 2017-10-18 | Benevolentai Ltd | Treatment of neurodegenerative diseases |
GB201714307D0 (en) * | 2017-09-06 | 2017-10-18 | Benevolentai Ltd | Treatment of neurodegenerative diseases |
CN108853111B (zh) * | 2018-08-07 | 2020-06-05 | 浙江大学 | 一种组合物在制备治疗吉非替尼肝脏毒性药物中的应用 |
CN113694047A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-11-26 | 杭州师范大学 | β-石竹烯在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US62342A (en) * | 1867-02-26 | Improved tool for the manufacture of paper bags | ||
US257403A (en) * | 1882-05-02 | Electric lighting apparatus | ||
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
WO2003092693A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-13 | Washington University | Methods of treatment of glaucoma and other conditions mediated by nos-2 expression via inhibition of the egfr pathway |
JP4328500B2 (ja) * | 2002-07-25 | 2009-09-09 | 独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構 | 中枢神経細胞突起再生剤及びその薬理作用を有する高機能性製品 |
GB0218526D0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
EP1615906A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-01-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
PT1714960T (pt) * | 2004-02-09 | 2018-05-02 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Um agente terapêutico inovador para a esclerose lateral amiotrófica (ela) ou doenças provocadas pela ela |
PT1848414E (pt) * | 2005-02-03 | 2011-05-25 | Gen Hospital Corp | M?todo para tratamento de cancro resistente a gefitinib |
US7449442B2 (en) * | 2005-07-12 | 2008-11-11 | Children's Medical Center Corporation | EGFR inhibitors promote axon regeneration |
JP2008061505A (ja) * | 2006-09-04 | 2008-03-21 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 筋萎縮性側索硬化症の治療剤のスクリーニング方法 |
WO2010017541A2 (en) * | 2008-08-08 | 2010-02-11 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for treatment of neurodegenerative disease |
EA201290041A1 (ru) * | 2009-08-06 | 2012-07-30 | Ньюралтус Фармасьютикалс, Инк. | Лечение расстройств, связанных с макрофагами |
JP2013508401A (ja) * | 2009-10-22 | 2013-03-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 軸索変性の調節 |
ES2656091T3 (es) * | 2012-07-27 | 2018-02-23 | Izumi Technology, Llc. | Composiciones de inhibidores de eflujo y métodos de tratamiento que las utilizan |
-
2015
- 2015-09-24 GB GBGB1516905.5A patent/GB201516905D0/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-09-23 US US15/762,657 patent/US20180263992A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-23 EP EP16775842.4A patent/EP3352759A1/en not_active Withdrawn
- 2016-09-23 WO PCT/GB2016/052970 patent/WO2017051188A1/en active Application Filing
- 2016-09-23 JP JP2018516056A patent/JP6893917B2/ja active Active
- 2016-09-23 KR KR1020187010855A patent/KR20180056695A/ko unknown
- 2016-09-23 BR BR112018005855A patent/BR112018005855A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-09-23 MA MA042930A patent/MA42930A/fr unknown
- 2016-09-23 CA CA2999390A patent/CA2999390A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-23 AU AU2016329005A patent/AU2016329005A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-23 EA EA201890647A patent/EA201890647A1/ru unknown
- 2016-09-23 MX MX2018003619A patent/MX2018003619A/es unknown
- 2016-09-23 CN CN201680056062.1A patent/CN108025005A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018534259A5 (ja) | ||
US20210169875A1 (en) | Treating cardiovascular disease by selectively eliminating senescent cells | |
Chakravarthy et al. | Phase I trial of anti–vascular endothelial growth factor/anti-angiopoietin 2 bispecific antibody RG7716 for neovascular age-related macular degeneration | |
US11980607B2 (en) | Methods of treating malignant lymphoproliferative disorders | |
JP2021105051A (ja) | Il−31アンタゴニストを有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防用及び/又は治療用医薬組成物 | |
WO2009049215A1 (en) | Methods to reduce the effects of sleep deprivation | |
AU2017281980B2 (en) | Wnt inhibitors for use in the treatment of fibrosis | |
JPH06510544A (ja) | 尿酸排泄促進剤およびeaa拮抗剤の組合せのための医薬組成物 | |
AU2014282798A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
Islamagic et al. | The efficacy of generic imatinib as first-and second-line therapy: 3-year follow-up of patients with chronic myeloid leukemia | |
RU2009128245A (ru) | Применение гена сывороточного амилоида а для диагностики и лечения глаукомы и идентификации антиглаукомных агентов | |
E McCullumsmith et al. | Recent advances in targeting the ionotropic glutamate receptors in treating schizophrenia | |
Ji et al. | Sodium cantharidate targets STAT3 and abrogates EGFR inhibitor resistance in osteosarcoma | |
WO2020132259A1 (en) | Compositions and methods of treating cancers by administering a phenothiazine-related drug that activates protein phosphatase 2a (pp2a) | |
EP2131837B1 (en) | Specific 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amide derivative for use in the treatment of certain cognitive disorders | |
Ganella et al. | Fear extinction in 17 day old rats is dependent on metabotropic glutamate receptor 5 signaling | |
JP2022533697A (ja) | Gapdhを阻害する方法及び組成物 | |
AU2018335617B2 (en) | Combination of a BTK inhibitor and an inhibitor of CDK9 to treat cancer | |
US9469625B2 (en) | Organic compounds | |
KR20190088475A (ko) | 운동 뉴런 질병의 치료를 위한 강글리오사이드 대사 억제제 | |
CN112236166A (zh) | 用于治疗骨疾病的转铁蛋白受体-2的拮抗剂和激动剂 | |
US20180318379A1 (en) | Inhibition of triggering receptor expressed on myeloid cells 1 (trem1) to treat central nervous system disorders | |
US20080009517A1 (en) | Use of nelfinavir as a radiation sensitizer | |
KR20230010659A (ko) | Sumo-활성화 효소 억제제 및 항-cd38 항체의 투여 | |
WO2021023698A1 (en) | Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer |