JP2018534117A - 体外での二酸化炭素除去のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
脊椎動物(ヒトまたは動物)の体における、主に内呼吸から生じる代謝物の1つは、二酸化炭素(CO2)である。一般的に、脊椎動物(ヒトまたは動物)の体内で、代謝活性の結果として、二酸化炭素が末梢組織で作られる。末梢組織の毛細血管において、組織で作られた二酸化炭素が、その分圧勾配の低い方へと拡散し、血液、主に赤血球の中へと拡散する。脊椎動物の体内において、二酸化炭素が血液中に運ばれる3つの主な様式がある。(a)溶解したCO2(二酸化炭素は、血液中に酸素よりもかなり可溶性である)、(b)血液タンパク質(例えば、ヘモグロビン)および血漿タンパク質へ結合したもの、(c)重炭酸イオンとH+イオンのイオン対の形態。休息時に、成人は、1分あたり約10mmolのCO2を生成する。さらに、1分ごとに約8mmolのH+イオンが赤血球で作られる(約15000mmol/日)。腎臓は、典型的には、約100mmolのH+イオン/日の除去を担う。
アシドーシスという用語は、哺乳動物の体内の酸性度の増加を指す。アシドーシスは、被験体の体液、特定的には血漿、さらに特定的には動脈血の血漿のpHを測定することによって決定することができる。哺乳動物、特にヒトにおいて、アシドーシスは、動脈血の血漿のpHが7.35未満であることを特徴とする。6.8を下回る血液pH値に、通常、ヒトまたは動物の体は耐えられない。この範囲を外れるpHは、通常、不可逆的な細胞損傷を引き起こすからである。したがって、アシドーシスは、動脈血の血漿のpHが6.8から7.35未満であることを特徴とする。ヘモグロビンと、これと比較すると程度は低いが血漿タンパク質は、血液のpH(例えば、過剰な水素カチオン)を緩衝化することができる。水素カチオンの緩衝化は、血液が組織の毛細血管を通り抜けるときの血液のpH変化を最小限にする。しかし、緩衝能は、制限がないわけではないため、アシドーシスが起こる可能性がある。
医学における主要な躍進の1つは、呼吸不全を患う被験体のための機械換気の発明および後の使用であった。ドイツでは、毎年24万人を超える被験体が、機械換気されており、平均治療期間は10日間である。これらの被験体の平均死亡率は、35%である。別の臓器機能不全が呼吸不全と共に起こる場合、死亡率は、75%まで上がる可能性がある。
「〜を含む(comprising)」という用語が本明細書で使用されるときは常に、実際に列挙されている項目よりも多い数の項目が存在してもよい。しかし、いくつかの実施形態では、「〜を含む(comprising)」は、本明細書で使用される場合、限定的に読まれ、そのため、「〜から本質的になる」または「〜からなる」という用語と同義語のことがある。
(i)pHがpH8.0〜pH11.0の範囲であり、
(ii)少なくとも1種類の緩衝剤を含み、緩衝剤は、少なくとも1つのpKa値が7.0〜11.0の範囲であることを特徴とし、
(iii)H+イオンに対する緩衝能が12mmol/l H+イオン以上である。
脊椎動物(ヒトまたは動物)の体において、血液は、血液細胞と血液血漿(「血漿」とも呼ばれる)で構成され、その結果、血液細胞は血漿に懸濁している。脊椎動物の体内では、血漿の主要な構成要素は水であり、血液細胞の主要な種類は、赤血球である。本発明の方法は、ヒトまたは動物、好ましくは脊椎動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトからの全ての種類の血液に適用されるのに適しており、本明細書に定義される通り、少なくとも1つの望ましくない物質が含まれる限り、本明細書の目的に適している。
最も広い意味で、除去される少なくとも1つの望ましくない物質は、代謝活性から得られる物質である。好ましくは、少なくとも1つの望ましくない物質は、二酸化炭素(CO2)、水素カチオン(H+)、炭酸水素イオン(HCO3 -)、炭酸(H2CO3)、およびこれらのいずれかの溶媒和物、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。水生環境(例えば、水溶液または水性懸濁物、例えば、血液または透析液)では、これらの望ましくない物質は、以下の平衡式によって表される通り、互いに関連していることが知られている。
本発明の透析液は、水性液体、すなわち、水を含む液体である。本発明に適した透析液は、以下を特徴とする:
(i)pHがpH8.0〜pH11.0の範囲であり、
(ii)少なくとも1種類の緩衝剤を含み、緩衝剤は、少なくとも1つのpKa値が7.0〜11.0の範囲であることを特徴とし、
(iii)H+イオンに対する緩衝能が12mmol/l以上である。
本発明の観点で、「H+イオンに対する緩衝能」または「緩衝能」は、所与の液体がH+イオンの添加を緩衝化する能力を表す抽象的な値である。「H+イオンに対する緩衝能」との用語は、それぞれの液体(水溶液)の固有の特性である。血漿は、例えば、このような液体である。血漿の緩衝能の決定は、遠心分離工程を必要とする。遠心分離によって、血小板を含む血液細胞がペレット化し、上澄みが血漿と呼ばれる。このような遠心分離を実施例1に記載する。血液を遠心分離するのに適した条件、したがって、血漿を調製するのに適した条件は、当該技術分野で知られている。
透析液の好ましいpH範囲としては、pH8.0〜pH10.5、pH8.0〜pH10.0、pH8.0〜pH9.5、好ましくはpH8.0〜pH9.0が挙げられる。したがって、透析液中に存在する少なくとも1種類の緩衝剤の少なくとも1つのpKa値は、pH7.0〜pH11.0、pH8.0〜10.5、8.0〜10.0、8.0〜9.5、好ましくは8.0〜9.0の範囲である。1種類より多い緩衝剤が存在する場合、それぞれのpKa値が上の範囲または部分範囲にあることが好ましい。少なくとも1種類の緩衝剤が、1つより多いpKa値を有する場合、少なくとも1つのpKa値、好ましくは、1つより多いpKa値は、上の範囲または部分範囲にある。少なくとも1つのpKa値が7.0〜11.0の範囲にある任意の緩衝剤は、所望なpH範囲で緩衝化するのに理論的に適している。しかし、本発明の観点で、緩衝剤は、透析を受けるヒトまたは動物に非毒性であるか、または望ましくない副作用を生じないように選択されなければならない。特に適切な緩衝剤は、炭酸イオン/重炭酸イオン系、Trisおよび水溶性タンパク質(好ましくはアルブミン)であり、全て本明細書で上に定義した通りである。透析液の別の適切なpH値は、pH7.75〜pH9.0の範囲である。一般的に、好ましいpH値は、pH7.75〜pH9.0、好ましくはpH8.0〜pH9.0、好ましくはpH8.1〜pH8.9、好ましくはpH8.2〜pH8.8、好ましくはpH8.3〜pH8.7、より好ましくはpH8.4〜pH8.6の範囲であり、最も好ましくはpH8.5またはpH8.5付近である。これらは一般的な好ましい範囲および部分範囲であることを注記することが重要である。具体的な目的のために、例えば、具体的な患者サブグループ由来の血液を処理するために、以下に記載する通り、代替的な異なる範囲または部分的に外れた範囲が好ましい場合がある。pHは、本明細書で想定される範囲内の緩衝物質、例えば、重炭酸イオンおよびヘモグロビンの量または濃度によって調節することができ、および/または酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムの添加によって調節することができる。
透析液に含まれる適切な緩衝剤としては、特に、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris、THAM)、炭酸イオン/重炭酸イオン、水溶性タンパク質、好ましくはアルブミンのいずれか1つ以上が挙げられる。
透析液は、典型的には、水を含む。典型的には、透析液の50%(体積/体積)より多く、60%(体積/体積)より多く、70%(体積/体積)より多く、80%(体積/体積)より多く、または90%(体積/体積)より多くが水である。他の水混和性液体も、透析液に含まれていてもよい。
本発明で使用される透析液の一般的な汎用性という観点で、すなわち、血液pHを調節するための適合性および二酸化炭素を血液から直接的または間接的に除去するための適合性、およびこれらの組み合わせという観点で、透析液は、具体的に、または主に特定の目的に対処するように設計することができる。例えば、透析液は、血液pHを調節するという目的、または二酸化炭素を直接的または間接的に除去するという目的のために設計されてもよい。この観点で、透析液の設計および適合という用語は、相互に置き換え可能に用いられ、半透膜を介して血液にさらす直前の(すなわち、第2のチャンバに入る段階の)透析液を指す。
代謝物(例えば、血液からのCO2および重炭酸イオン)の効率的な除去以外に、本発明の方法によって、血液のpHを所望なレベルに調節することもできる。これは、例えば、酸性血液、例えば、アシドーシス患者由来の血液の治療に適している。血液pHを、pH6.8〜pH8.5内の所定の値または所定の範囲に調節することが望ましい。この範囲からはずれた血液pH値は、望ましくない副作用、例えば、血液タンパク質の変性および/または血液構成要素の沈殿という観点で望ましくない。一般的に、血液pH値または範囲を調節するとは、第1のチャンバから出る段階で、血液が上述の調節された値または範囲であることを特徴とすることを意味する。
いくつかの実施形態では、さらなる望ましくない物質または追加の望ましくない物質を血液から除去することができる。それぞれの実施形態では、このようなさらなる望ましくない物質は、毒素、例えば、タンパク質に結合した毒素である。このような実施形態では、少なくとも2種類の望ましくない物質、例えば、上に明記した少なくとも1つの望ましくない物質と、さらに毒素とを血液から除去することを意図している。毒素との用語は、本明細書で使用される場合、特に限定されず、代謝物、例えば、ビリルビン、胆汁酸;銅、肝不全で蓄積するホルモンまたは薬物などの他の物質を含め、ヒトまたは動物の体にとって毒性の任意の物質を指す。典型的には、前記毒素は、ヒトまたは動物の体の血液中のタンパク質に結合したものである。一般的に、タンパク質に結合した毒素は、血液透析によってほとんど除去されない。本発明のように、透析液中のアルブミンの存在によって、タンパク質に結合した毒素の除去を可能にするか、または改良する。血液中、タンパク質に結合する毒素のうち、少ない割合が溶液中に遊離形態で存在し、この割合が、透析器中の半透膜を通って拡散し、透析液中の吸着体(アルブミン)の遊離結合部位に結合することができる。
本発明に適した装置は、血液を受け入れるのに適した第1のチャンバと、透析液を受け入れるのに適した第2のチャンバとを備えている。第1のチャンバと第2のチャンバは、少なくとも1つの半透膜によって分離されている。
以下のさらなる特徴およびパラメータは、透析ユニット(すなわち、第1のチャンバと、第2のチャンバと、半透膜とを備える装置)と接続して使用するのに適している。
第2のチャンバ(出口)から出た後に、透析液を捨ててもよい。このような実施形態は、「単回使用」または「単回通過」方法と呼ばれる。単回使用の実施形態は、本質的に本方法の全持続時間の間、(第2のチャンバの入口への)新しい透析液の添加を必要とする。
単回使用とは対照的に、透析液をリサイクルすることもできる(「リサイクル」または「複数回使用」または「複数回通過」)。この目的のために、第2のチャンバ(出口)から出た透析液(「使用された透析液」)が集められ、第2のチャンバ(入口)に戻される。アルブミンは、比較的高価である。したがって、一般的に、アルブミンを含有する透析液をリサイクルすることが望ましい。言い換えると、リサイクルによって、大きなコスト削減を得ることができる。
血液は、第1のチャンバを通って流れ、透析液は、第2のチャンバを通って流れる。血液および透析液の流量または速度は、一定であるか、または時間経過に伴って変動(変化)するように選択されてもよい。
本発明の方法の好ましい実施形態では、二酸化炭素および/または炭酸および/またはその解離生成物(H+/HCO3 −)を透析液から除去する可能性が予期される(「除去」)。これは、理想的には、別個の工程で予期され、すなわち、透析液が第2のチャンバ(出口)を出た後の工程で予期される。これらの目的のための手段は、適切なものであれば、特に限定されない。この処理のために、二酸化炭素および/または炭酸および/またはその解離生成物(H+/HCO3 −)は、脱気(減圧、加熱または冷却、超音波、膜脱気、不活性気体による置換、還元剤の添加、凍結−ポンプ−解凍サイクル、pH低下、遠心分離力、または脱気添加剤の添加)、濾過、吸着または化学結合によって透析液から適切に除去される。例えば、上述の除去は、脱気(減圧、加熱または冷却、超音波、膜脱気、不活性気体による置換、還元剤の添加、凍結−ポンプ−解凍サイクル、pH低下、遠心分離力、または脱気添加剤の添加)、濾過、吸着または化学結合および/またはこれらの測定の組み合わせによって達成することができる。理想的には、第2のチャンバから透析液が出た後に、二酸化炭素および/または炭酸および/または炭酸水素イオンの濃度を測定し、および/または透析液中のpHを測定することが可能である。上述の二酸化炭素および/または炭酸および/またはその解離生成物の除去は、以下に記載する通り、透析液がリサイクルされる実施形態に特に適している。
アルブミンは市販されているが、比較的高価である。したがって、アルブミン系の透析液は、高い処理コストが発生することがある。従来技術では、アルブミン含有透析液のリサイクルは、肝臓透析の場合について、例えば、WO 03/094998 A1号に記載されており、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。この特許出願に記載される通り、アルブミンを、結合した物質(例えば毒素)に対する担体タンパク質(例えばアルブミン)の結合親和性が、特定の測定値(例えば、pHの変化)によって影響を受け得るという原理に基づき、リサイクルすることができる。アルブミンを含む透析液のpHを選択的に下げ、その後に上げる(またはその逆)ことによって、透析(拡散)または濾過(対流)によって、または両方法の組み合わせ(本明細書で以下、透析濾過と呼ばれる)によって、結合した物質を効率的に除去することができる。一般的に、透析濾過は、構成要素(塩、小さなタンパク質、溶媒などの透過性分子)が透過可能なフィルターを用いることによって、分子の大きさに基づく溶液の上述の構成要素の除去または分離を伴う希釈方法である。このような構成要素の透析濾過による除去によって、その後のアルブミンのリサイクルが可能になる。従来技術に記載される通り、2つの並列する透析液の流れ(すなわち、並列する酸性流路とアルカリ性流路)を有する透析再生ユニットで、アルブミンを効率的に再生することができる(WO 09/071103 A1号)。WO 09/071103 A1号に記載される方法および装置(例えば、透析液再生ユニット、透析ユニット)も、本発明の方法でアルブミンを含有する透析液をリサイクルするのに適している。したがって、WO 09/071103 A1号は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
(a)透析液の流れを第1の流れと第2の流れに分離する工程と、
(b)透析液の第1の流れに酸性流体を添加する工程と、
(c)透析液の酸性化された第1の流れを濾過し、透析し、沈殿させるか、または透析濾過することによって毒素を除去する工程と、
(d)透析液の第2の流れにアルカリ性流体を添加する工程と、
(e)透析液のアルカリ性化された第2の流れを濾過し、透析し、沈殿させるか、または透析濾過することによって毒素を除去する工程と、
(f)透析液の第1の流れと第2の流れを合わせる工程とを含む。
−酸性化された透析物の温度を制御することと、
−酸性化に起因した沈殿によって毒素を除去することと、
−アルカリ性化された透析物の温度を制御することと、
−アルカリ性化に起因した沈殿によって毒素を除去することのうち、1つ以上を含むことも好ましい。
電解質(例えば、カチオン、例えば、カリウムカチオン、ナトリウムカチオンおよびカルシウムカチオン、またはアニオン、例えば、塩素アニオン、炭酸アニオンまたは重炭酸アニオン)などの過剰な物質または望ましくない物質を抽出または除去するために、吸着体を透析液と接触させてもよい。一般的に、吸着体は、患者の血液中に存在する少なくとも1つの望ましくない物質(例えば、尿素、尿酸、電解質、ナトリウムカチオン、カルシウムカチオンまたはカリウムカチオン、塩素アニオン)を吸着することができる。典型的には、吸着体は、吸着体ユニット中に、すなわち、透析液がその中を通過する静置ユニット中に存在する。透析液から除去されるべき物質の少なくとも1つに結合する能力を有する限り、吸着体の種類または組成または材料は特に限定されない。異なる種類の吸着体が、当該技術分野で知られている。吸着体の適切な選択によって、本方法は、実際の必要性、例えば、個々の患者の必要性に合うように調節することができる。吸着体は、特に、リサイクルする実施形態、すなわち、透析液をリサイクルすることを意図しているときに有用である。
過剰な物質または望ましくない物質は、膜(すなわち、透過性膜または半透膜)を通り、透析液(使用された透析液)から除去することができる。例えば、透析液に溶解した気体および/または溶質/イオンは、このような膜処理または膜との接触によって除去することができる。好ましい実施形態では、二酸化炭素は、気体として、または液体に溶解している状態で除去される。二酸化炭素を除去する特に適切な1つの様式は、透析液を、二酸化炭素を透過可能な膜と接触させることからなる。透析液は、特定の圧力p1を有し、前記膜の他の側での流体(液体または気体)の圧力p2はこれより低く、すなわち、p2<p1である。使用された透析液からCO2を除去する目的は、CO2の分圧が、前記膜の他の側での流体中で低い場合に、達成することもでき、またはこれに代えて達成することもできる。同様に、この膜の他の側での流体(液体)中の(合わせた)炭酸イオン/重炭酸イオンの濃度が、使用された透析液の(合わせた)炭酸イオン/重炭酸イオンの濃度より低ければ、使用された透析液を、重炭酸イオンを透過可能な膜と接触させることによって、濃度勾配に沿って、炭酸水素イオンを除去することができる。いずれにせよ、使用される膜は、アルブミンを透過可能ではない。このことは、適切な孔径を有する膜を選択することによって実現することができる。このような膜処理は、特に、リサイクルする実施形態で有用である。
好ましくは、透析のための2つの装置、または2つの透析ユニットが並列で使用される。これにより、露出した膜の表面積を大きくすることができ、したがって、半透膜を通る移動によって1つ以上の望ましくない物質のさらに効率的な交換が可能になる。
上述の通り、医学的な目的のために本発明の方法を探求することが可能であり、望ましい。手術または治療によるヒトまたは動物の体の処理に向けられた活動、特に、生きている被験体の状態を予防または改善することを目的とする活動、すなわち、医学的な目的に役立つ活動は、医学的な方法または医学的な使用と呼ばれてもよい。一般的に、方法およびプロセスという用語は、本明細書で相互に置き換え可能に用いられる。しかし、時に、方法という用語は、特に、医学的な方法を指すために使用される。本発明の医学的な方法は、血液から望ましくない物質を除去するための上述の方法の任意の態様および全ての態様を含んでいてもよい。特に、本発明は、このような治療を必要とする患者由来の血液を体外で処理する方法を提供する。体外の血液は、本明細書に記載する透析方法に供され、すなわち、一般的に言えば、半透膜によって透析液にさらされる。この目的のために、血液が被験体から除去され、本発明の方法に供され、適切には、被験体に戻される。一般的に、このような方法では、患者から静脈血が除去され、本発明の方法の第1のチャンバに入る。これにより、本発明に記載する任意の態様および全ての態様において、本発明の方法で血液を処理することができる。その後、血液(「処理された血液」)は、第1のチャンバを出て、患者に戻すことができる。処理された血液は、最も典型的には、患者の静脈に入るが、これに代えて、動脈に戻すこともできる。しかし、動脈に戻すのは、適切には、血液に酸素化も行われる方法に限定される。処理した患者の血液を体内に戻すまでに、体から患者の血液を抜くことの方法から拡張されるこれら全ての態様は、本明細書に記載する全ての適応症のための医学的な方法に共通する。
本発明の方法は、急性または慢性の呼吸性アシドーシスを患う患者を治療するのに適している。患者群としては、低換気、肺腫瘍、喘息、筋ジストロフィーまたは肺気腫、特に末期肺気腫を患う被験体が挙げられる。呼吸性アシドーシスを患う被験体を治療するために、透析液は、第2のチャンバに入る段階で、適切には、(合わせた)炭酸イオン/重炭酸イオン濃度を0〜40mmol/lの範囲で含有する。実際に、呼吸性アシドーシスのために、好ましい(合わせた)炭酸イオン/重炭酸イオン濃度は、可能な限り低く、すなわち、0mmol/l、または0mmol/lより大きい。部分範囲は、1〜35mmol/l、2〜30mmol/l、3〜25mmol/l、4〜20mmol/l、5〜15mmol/l、例えば、10mmol/lを含む。
正常な肺機能を有し、急性または慢性の代謝性アシドーシスを患う被験体を治療するために、透析液は、第2のチャンバに入る段階で、適切には、(合わせた)炭酸イオン/重炭酸イオンを20〜40mmol/l、好ましくは25〜35mmol/lの範囲、より好ましくは、実際には、または約30mmol/lの濃度で含有する。
本発明の方法は、急性または慢性の呼吸不全(肺不全)を患う患者を治療するのに適している。肺不全を患っているが、典型的には、他の臓器不全(例えば腎不全または肝不全)を患っていない被験体は、呼吸性アシドーシスが進行するか、または呼吸性アシドーシスが進行するリスクを有する。これは、二酸化炭素の除去が、健康な被験体ほど効率的には起こらないか、または全く起こらないためである。この患者群としては、喘息、低換気、肺疾患、例えば、肺癌、喫煙および他の空気中の毒素または粒子の曝露と関連する合併症、または筋ジストロフィー、または肺気腫、特に末期肺気腫を患う患者が挙げられる。このような肺疾患を患う多くの患者は、完全に機能する腎臓(全腎機能)を有している。本発明は、肺補助を提供する。このような状態を患う被験体は、呼吸性アシドーシスの治療について記載された本発明の方法によって、適切に治療される。
多くの場合、肺不全を患う被験体は、肝機能不全および/または腎機能不全も患っている。本発明の方法は、このような被験体を治療するのにも適しており、したがって、これらの臓器を補助する。
本発明は、特に、急性または慢性の腎臓(腎)機能不全、または慢性腎不全(CRF)を患う被験体を治療することもできる。一般的に、腎臓は、血漿のpHを制御することによって、健康な個人の酸−塩基ホメオスタシスを維持するのに重要な役割をはたす。主な機能としては、尿からの重炭酸イオンの再吸収、水素カチオンの尿への排泄が挙げられる。これらの腎臓の機能は、酸−塩基バランスを維持するのに重要であり、血液pHの制御にも寄与する。腎臓の適切な機能は、腎不全を患う患者では損なわれる。この患者群としては、腎臓癌などの腎疾患を患う患者、および中毒および特定の医薬への曝露に関連する合併症を患う患者が挙げられる。
本発明は、肺不全および/または腎不全に加え、急性または慢性の肝不全を患う被験体を治療することもできる。本発明の典型的な治療は、体外での毒素除去を伴う。このような被験体を治療するために、WO 2009/071103 A1号および/またはWO 03/094998 A1号に記載される方法、またはHepa Wash社(ミュンヘン、ドイツ)から利用可能な方法を、透析液が本発明またはその任意の実施形態のフレームワークの透析液に適合するように改変することができる。このような方法では、アルブミンは、二重の機能または相乗的な機能を有する。アルブミンは、毒素に結合する(肝不全に対処する)だけではなく、炭酸イオンと共に透析液も緩衝化する(肺不全に対処する)。このことは、WO 2009/071103 A1号および/またはWO 03/094998 A1号に記載される機能性に加え、肺補助を行い、および/または血液pHを生理学的なレベルまたは他の望ましいレベルに修正することができることを意味する。この治療は、単一の装置において、二酸化炭素の除去と血液の酸素化を含め、腎臓透析、肝臓透析および肺補助を組み合わせることができる。
−pHがpH8.0〜pH11.0の範囲であり、
−少なくとも1種類の緩衝剤を含み、緩衝剤は、少なくとも1つのpKa値が7.0〜11.0の範囲であり、
−H+イオンに対する緩衝能が12mmol/l以上であることを特徴とする透析液も提供する。一般的に、本発明の使用のための透析液の好ましい実施形態は、本明細書に記載する透析液の好ましい実施形態および/または上述の医学的な使用の好ましい実施形態に対応する。
−ヒトまたは動物被験体の静脈または動脈から血液を抜く工程と、
−工程(i)の血液を本明細書に記載する本発明の方法に供する工程と、
−前記被験体の動脈または静脈に、好ましくは静脈に、工程(ii)の血液を再び導入する工程とを含む、透析液が好ましい。
1種類以上の緩衝剤を含む種々の水溶液の緩衝能を実験的に試験した。これらの水溶液は、例示的な液体である。例示的な液体1および2は、透析液(緩衝剤を含まない透析物)を指す。第1表の例示的な液体3〜8は、透析液(種々の緩衝剤の例示的な液体を含む透析物)を指す。第1表の透析液9および10は、従来技術に記載される透析液(透析物)を指す。例示的な液体11〜14は、Tris溶液のみを指す。例示的な透析液(透析物5〜8)の緩衝能は、本発明の透析液(透析物)に対応する。
これらの例示的な液体を、一般的に、以下のように調製した。
−Tris 38mmol/l:溶解後の初期pH:pH10.45。
−Tris 20mmol/l:溶解後の初期pH:pH10.14。
セクション1Aに記載した全ての液体(セクション1Aの表の例示的な液体、セクション1Aに記載される血漿)のH+イオンに対する緩衝能を実験的に試験した。この目的のために、全ての液体(比較例の液体と、本発明の例示的な液体と、血漿)を、HClを用いた滴定に供した。特に、0.1M HClを加え、pHを連続的に監視し、確実に混合するために溶液を撹拌し、pHが最終値であるpH6.5に達したら滴定を終了した。言い換えると、pHが6.5の値に達したら滴定を止めた。pH6.5に達するまでに添加されたHClの量に基づき、緩衝能(mmol/l単位でのH+イオン)を計算した。
本発明の透析液を、HepaWash(登録商標)(ミュンヘン、ドイツ)透析装置(Hepa Wash LK2001透析装置)を用いて試験した。対照装置として、日機装株式会社(日本)から市販されている透析装置(日機装株式会社DBB−03透析装置)を使用した。
HepaWash(登録商標):
−血液の流量:400ml/分
−透析液の流量:800ml/分
日機装株式会社:
−血液の流量:350ml/分
−透析液の流量:500ml/分
カルシウム(Ca2+イオン)を含む透析液を使用し、透析液のpHをpH7.45〜pH9の範囲で変えた(図3を参照)。透析液を、半透膜を介し、血液と接触させた。血液中のカルシウム濃度を決定した。図3からわかるように、透析液中のカルシウム濃度が1.70mmol/lを超える場合であっても、血液中のカルシウムイオン濃度は、1.00〜1.70mmol/lの所望な範囲に維持される。このことは、本発明の透析液中のカルシウムイオン濃度が、適切に1.70mmol/lを超える範囲であることを示す。
Claims (57)
- 血液から少なくとも一つの望ましくない物質を除去する方法であって、
半透膜を介し、血液を透析液に接触させる工程を含んでなり、
ここで、前記透析液が、
(i)pHがpH8.0〜pH11.0の範囲であり、
(ii)少なくとも1種類の緩衝剤を含み、緩衝剤は、少なくとも1つのpKa値が7.0〜11.0の範囲であり、そして
(iii)H+イオンに対する緩衝能が12mmol/l以上であること
を特徴とする、方法。 - 前記緩衝剤が、CO2を生成しない緩衝剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記CO2を生成しない緩衝剤が、アルブミン、THAM、Trisおよびリン酸塩緩衝液から選択されるものである、請求項2に記載の方法。
- 前記透析液がアルブミンを含むものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記透析液が、10mmol未満の炭酸イオン/重炭酸イオンを含むものである、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記透析液が炭酸イオン/重炭酸イオンを含まないものである、請求項5に記載の方法。
- 前記透析液が、CO2を生成する緩衝剤を含まないものである、請求項5に記載の方法。
- 前記血液が第1のチャンバ中に存在し、前記透析液が第2のチャンバ中に存在し、これらのチャンバが、前記半透膜によって分離されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血液が前記第1のチャンバを通って流れ、これにより前記血液が前記第1のチャンバに入り、これを通り、これを出る、請求項8に記載の方法。
- 前記透析液が前記第2のチャンバを通って流れ、これにより、前記透析液が第2のチャンバに入り、これを通り、これを出る、請求項8または9に記載の方法。
- 前記透析液は、第2のチャンバに入るとき、pHがpH8.0〜pH9.0の範囲にあり、(i)10〜40mmol/lの炭酸イオン/重炭酸イオンと、(ii)10〜60g/lのアルブミンとを含むものである、請求項10に記載の方法。
- 前記第1のチャンバ、前記半透膜、および前記第2のチャンバが、1つの装置に含まれる、請求項8〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 血液から少なくとも1つの望ましくない物質を除去する方法であって、
(i)血液を、装置の第1のチャンバに導入する工程であって、
ここで、前記装置が、第1のチャンバと第2のチャンバとを備えてなり、第1のチャンバと第2のチャンバが、半透膜によって分離されている、工程と、
(ii)透析液を、前記装置の前記第2のチャンバに導入する工程であって、
ここで、前記第2のチャンバに導入される前記透析液は、
(a)pHがpH8.0〜pH11.0の範囲にあり、
(b)少なくとも1種類の緩衝剤を含み、当該緩衝剤は、少なくとも1つのpKa値が7.0〜11.0の範囲にあり、
(c)H+イオンに対する緩衝能が12mmol/l以上である工程を含んでなるものである、方法。 - 前記装置が、透析ユニットまたは透析器である、請求項12または13に記載の方法。
- 少なくとも1つの望ましくない物質が、二酸化炭素(CO2)、水素カチオン(H+)、炭酸水素イオン(HCO3 -)およびこれらの溶媒和物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるものである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記透析液が、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris、THAM)、炭酸イオン/重炭酸イオン、および水溶性タンパク質からなる群から選択される1種類以上の緩衝剤、好ましくはアルブミンを含むものである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記透析液が、10〜40mmol/lの炭酸イオン/重炭酸イオンと、10〜60g/lのアルブミンとを含んでなり、また前記透析液のpHがpH8.0〜pH11.0、好ましくはpH8.0〜pH9.0の範囲にある、請求項16に記載の方法。
- 前記透析液が、5〜20mmol/lのTrisと、10〜60g/lのアルブミンとを含んでなり、また前記透析液のpHがpH8.0〜pH11.0の範囲にある、請求項16に記載の方法。
- 前記透析液が、第2のチャンバから出て、少なくとも1つの処理工程に供され、その後に前記第2のチャンバに再び入る(リサイクルされる)、請求項8〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の透析液の少なくとも1つの処理工程が、(i)吸着体にさらすこと、および/または(ii)膜(好ましくは半透膜)と接触させること、好ましくは、二酸化炭素を除去するために接触させること、および/または(iii)酸性pHおよび/または塩基性pHにさらすことからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記処理工程が、前記透析液を、二酸化炭素を生成させるために酸性pHへと酸性化させ、およびその後二酸化炭素を除去することを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記血液および/または前記透析液の少なくとも1つのパラメータを測定する工程をさらに含んでなり、当該パラメータが、pH、二酸化炭素の分圧、重炭酸イオン(HCO3 −)の濃度、緩衝能およびデオキシヘモグロビン(HHb)の濃度または飽和度からなる群から選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルブミンが、ヒト血清アルブミンおよび/またはウシ血清アルブミンから選択されるものである、請求項16〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記透析液が、1.7mmol/lより多いカルシウム(Ca2+)イオン、好ましくは2〜4mmol/lのカルシウム(Ca2+)イオン、より好ましくは2.4〜2.6mmol/lのカルシウムイオンを含んでなる、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記透析液がリサイクルされて、前記第2のチャンバに再び導入され、当該第2のチャンバに再び導入される工程が、pHおよび/または緩衝能を調節する工程の後に行われる、請求項8〜24のいずれか一項に記載の方法。
- ヒトまたは動物被験体からの血液を体外で処理するための方法であって、前記方法が、
(i)前記被験体の静脈または動脈から血液を抜く工程と、
(ii)工程(i)の血液を、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法に供する工程と、
(iii)前記被験体の動脈または静脈に、好ましくは静脈に、工程(ii)の血液を再び導入する工程とを含む、方法。 - ヒトまたは動物被験体を治療する方法における使用のための透析液であって、当該透析液が、
(i)pHがpH8.0〜pH11.0の範囲にあり、
(ii)少なくとも1種類の緩衝剤を含み、ここで当該緩衝剤は、少なくとも1つのpKa値が7.0〜11.0の範囲にあり;、
(iii)H+イオンに対する緩衝能が12mmol/l以上である、透析液。 - 前記使用が、好ましくは、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法を含むものである、請求項27に記載の使用のための透析液。
- 前記使用が、好ましくは、
(i)ヒトまたは動物被験体の静脈または動脈から血液を抜く工程と、
(ii)前記工程(i)の血液を、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法に供する工程と、
(iii)前記被験体の動脈または静脈に、好ましくは静脈に、前記工程(ii)の血液を再び導入する工程と
を含んでなる、請求項27に記載の使用のための透析液。 - ヒトまたは動物被験体の医学的治療における使用のための透析液であって、
(i)pHがpH8.0〜pH11.0の範囲にあり、
(ii)少なくとも1種類の緩衝剤を含み、当該緩衝剤は、少なくとも1つのpKa値が7.0〜11.0の範囲にあり、
(iii)H+イオンに対する緩衝能が12mmol/l以上であることを特徴とする、透析液。 - 前記使用が、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法を含む、請求項30に記載の使用のための透析液。
- 前記使用が、好ましくは、
(i)ヒトまたは動物被験体の静脈または動脈から血液を抜く工程と、
(ii)前記工程(i)の血液を、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法に供する工程と、
(iii)前記被験体の動脈または静脈に、好ましくは静脈に、前記工程(ii)の血液を再び導入する工程とを含む、請求項30または31に記載の使用のための透析液。 - 前記透析液が、呼吸性アシドーシス、代謝性アシドーシス、肺不全、肝不全および腎不全から選択される1つ以上の疾患を予防および/または治療するために用いられる、請求項30〜32のいずれか一項に記載の使用のための透析液。
- 前記緩衝剤が、CO2を生成しない緩衝剤である、請求項30〜33のいずれか一項に記載の使用のための透析液。
- 前記のCO2を生成しない緩衝剤が、アルブミン、THAM、Trisおよびリン酸塩緩衝液から選択されるものである、請求項34に記載の使用のための透析液。
- 前記透析液がアルブミンを含むものである、請求項30〜35のいずれか一項に記載の使用のための透析液。
- 前記アルブミンが、ヒト血清アルブミンおよび/またはウシ血清アルブミンから選択されるものである、請求項36に記載の使用のための透析液。
- 前記透析液が10mmol未満の炭酸イオン/重炭酸イオンを含むものである、請求項30〜37のいずれか一項に記載の使用のための透析液。
- 前記透析液が炭酸イオン/重炭酸イオンを含まないものである、請求項38に記載の使用のための透析液。
- 前記透析液が、CO2を生成する緩衝剤を含まないものである、請求項39に記載の使用のための透析液。
- 前記透析液は、pHがpH8.0〜pH9.0の範囲にあり、(i)10〜40mmol/lの炭酸イオン/重炭酸イオンと、(ii)10〜60g/lのアルブミンとを含むものである、請求項30〜40のいずれか一項に記載の使用のための透析液。
- 前記透析液が、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris、THAM)、炭酸イオン/重炭酸イオン、および水溶性タンパク質からなる群から選択される1種類以上の緩衝剤、好ましくはアルブミンを含むものである、請求項30〜41のいずれか一項に記載の使用のための透析液。
- 前記透析液が、10〜40mmol/lの炭酸イオン/重炭酸イオンと、10〜60g/lのアルブミンとを含んでなり、また前記透析液のpHがpH8.0〜pH11.0、好ましくはpH8.0〜pH9.0の範囲にある、請求項42に記載の使用のための透析液。
- 前記透析液が、5〜20mmol/lのTrisと、10〜60g/lのアルブミンとを含んでなり、また前記透析液のpHがpH8.0〜pH11.0の範囲にある、請求項42に記載の使用のための透析液。
- 前記透析液が、1.7mmol/lより多いカルシウム(Ca2+)イオン、好ましくは2〜4mmol/lのカルシウム(Ca2+)イオン、より好ましくは2.4〜2.6mmol/lのカルシウムイオンを含むものである、請求項30〜44のいずれか一項に記載の透析液。
- 前記被験体が、呼吸性アシドーシスを患う被験体、代謝性アシドーシスを患う被験体、肺不全を患う被験体、肝不全を患う被験体および腎不全を患う被験体、またはこれらいずれかの組み合わせを患う被験体から選択される、請求項26に記載の方法、または請求項27〜45のいずれか一項に記載の使用のための透析液。
- 前記被験体が、呼吸性アシドーシスを患っており、前記透析液は、前記第2のチャンバに入るとき、
(a)緩衝剤としてTrisおよびアルブミンを含み、
(b)(合わせた)炭酸イオン/重炭酸イオンの濃度が0〜10mmol/lの範囲にある、請求項46に記載の方法、または請求項27〜45のいずれかに記載の使用のための透析液。 - 前記被験体が代謝性アシドーシスを患っており、前記透析液が、前記第2のチャンバに入るとき、前記緩衝剤として炭酸イオン/重炭酸イオンおよびアルブミンの存在を特徴とし、好ましくは、(合わせた)炭酸イオン/重炭酸イオンの濃度が20〜40mmol/lの範囲にある、請求項46または47に記載の方法、または請求項27〜45のいずれかに記載の使用のための透析液。
- 前記被験体が肺不全を患っており、前記透析液は、前記第2のチャンバに入るとき、
(i)緩衝剤としてのTrisおよびアルブミンの存在、
(ii)炭酸イオン/重炭酸イオンの不存在、または(合わせた)炭酸イオン/重炭酸イオンの濃度0〜10mmol/lを特徴とする、請求項46〜48のいずれかに記載の方法、または請求項27〜45のいずれかに記載の使用のための透析液。 - 重炭酸イオン、二酸化炭素または炭酸のうち少なくとも1つが、前記第2のチャンバを出るときに透析液から除去され、前記透析液が、その後に前記第2のチャンバへとリサイクルされる、請求項46〜49のいずれかに記載の方法、または請求項27〜45のいずれかに記載の使用のための透析液。
- 前記被験体が肺不全および腎不全を患っており、前記透析液は、前記第2のチャンバを出たときに吸着体と接触し、当該透析液がその後に前記第2のチャンバへとリサイクルされる、請求項46〜50のいずれかに記載の方法、または請求項27〜45のいずれかに記載の使用のための透析液。
- 前記被験体が肺不全および肝不全を患っており、
(i)前記第2のチャンバを出るとき、前記透析液は、第1の流路および第2の流路の2つの並列した流路に別れ、
(iia)前記第1の流路中の前記透析液のpHが、酸の添加によって下げられ、
(iib)前記第2の流路中の前記透析液のpHが、塩基の添加によって上げられ、
(iii)前記第1の流路の前記透析液と前記第2の流路の前記透析液を合わせ、かつそのpHが8.0〜9.0の範囲のpHに調節され、
(iv)前記工程(iii)の前記透析液が、その後に、前記第2のチャンバへとリサイクルされる、請求項46〜51のいずれかに記載の方法、または請求項27〜45のいずれかに記載の使用のための透析液。 - 請求項30〜45のいずれかに記載の透析液を再生するための方法であって、この方法が、
(a)請求項30〜45のいずれかに定義される透析液の流れを、第1の流れと第2の流れに分離する工程と、
(b)前記の透析液の第1の流れに酸性流体を添加する工程と、
(c)前記の透析液の酸性化された第1の流れを濾過し、透析し、沈殿させるか、または透析濾過することによって毒素を除去する工程と、
(d)前記の透析液の第2の流れにアルカリ性流体を添加する工程と、
(e)前記の透析液のアルカリ性化された第2の流れを濾過し、透析し、沈殿させるか、または透析濾過することによって毒素を除去する工程と、
(f)前記の透析液の第1の流れと第2の流れを合わせる工程とを含んでなる、方法。 - 前記の酸性化された透析液の流れが、第1の解毒ユニットおよび第2の解毒ユニットに交互に供給され、一方、前記のアルカリ性化された透析液の流れが、前記第2の解毒ユニットおよび前記第1の解毒ユニットに交互に供給されるように複数の切替弁を周期的に切り替えることをさらに含んでなる、請求項53に記載の方法。
- −酸性化された透析物の温度を制御すること、
−酸性化に起因した沈殿によって毒素を除去すること、
−アルカリ性化された透析物の温度を制御すること、
−アルカリ性化に起因した沈殿によって毒素を除去することのいずれか1つ以上を含んでなる、請求項53または54に記載の方法。 - 血液および/または透析液の少なくとも1つのパラメータを測定する工程をさらに含んでなり、前記パラメータが、pH、二酸化炭素の分圧、重炭酸イオン(HCO3 −)の濃度、緩衝能およびデオキシヘモグロビン(HHb)の濃度または飽和度からなる群から選択されるものである、請求項53〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記液体のpHをpH8.0〜pH11.0、好ましくはpH8.0〜pH9.0の範囲のpHに調節する工程を含んでなり、好ましくは、前記工程(f)の後に行われる、請求項53〜56のいずれか一項に記載の方法。
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