ES2842473T3

ES2842473T3 - Eliminación de dióxido de carbono extracorpóreo

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Publication number: ES2842473T3
Application number: ES16798486T
Authority: ES
Inventors: Bernhard Kreymann; Christoph Hüsstege
Original assignee: Advitos GmbH
Current assignee: Advitos GmbH
Priority date: 2015-11-20
Filing date: 2016-11-18
Publication date: 2021-07-14
Anticipated expiration: 2036-11-18
Also published as: AU2016356067B2; WO2017084682A1; EP3377141B1; US20190015574A1; KR20180085762A; PL3377141T3; IL258477B; DK3377141T3; CN108289987A; WO2017085291A1; IL258477A; EP3377141A1; BR112018006777A2; AU2016356067A1; US11833282B2; US20220249753A1; EP3795189A1; MX2018006081A; CA3000925A1; JP2018534117A

Abstract

Proceso in vitro para la eliminación de al menos una sustancia no deseada de la sangre, comprendiendo la etapa de poner en contacto la sangre con un líquido de diálisis a través de una membrana semipermeable, donde el líquido de diálisis se caracteriza por: i) un pH del intervalo de pH 8,0 a pH 11,0; ii) comprender al menos un agente tampón, donde el agente tampón es un agente tampón no formador de CO2 seleccionado de albúmina, THAM y Tris; y tiene al menos un valor pKa en el intervalo de 7,0 a 11,0; y iii) una capacidad de amortiguación de iones H+ de 12 mmol/l o superior; y donde el líquido de diálisis comprende de 0 a 40 mmol/l de carbonato/bicarbonato.

Description

DESCRIPCIÓN

Eliminación de dióxido de carbono extracorpóreo

En general, la presente invención se refiere a un proceso adecuado para el soporte pulmonar extracorpóreo. En este proceso se emplea un líquido de diálisis y el dióxido de carbono, y los cationes bicarbonato e hidrógeno se pueden transportar de forma eficiente desde la sangre, a través de una membrana semipermeable, hasta el líquido de diálisis. La presente invención es adecuada para tratar o prevenir diversas condiciones asociadas a la presencia en la sangre de sustancias no deseadas y/o a un pH sanguíneo no deseado, tal como una disfunción pulmonar, renal o hepática.

Transporte de metabolitos en la sangre

Uno de los metabolitos del cuerpo de los vertebrados (humano o animal) que principalmente es resultado de la respiración celular es el dióxido de carbono (CO2). En general, en el cuerpo vertebrado (humano o animal), se produce dióxido de carbono en los tejidos periféricos a consecuencia de la actividad metabólica. En los capilares de los tejidos periféricos, el dióxido de carbono producido en los tejidos se difunde debido al gradiente de presión parcial a la sangre, principalmente a los eritrocitos. En el cuerpo vertebrado existen tres formas principales de transportar el dióxido de carbono en la sangre: (a) como CO2 disuelto (el dióxido de carbono es mucho más soluble en la sangre que el oxígeno), (b) unido a proteínas sanguíneas, tales como hemoglobina y proteínas plasmáticas, y (c) en forma del par iónico: iones bicarbonato e iones H+. El ser humano adulto en reposo produce aproximadamente 10 mmol de CO2 por minuto. Además, cada minuto se producen aproximadamente 8 mmol de iones H+ en los eritrocitos (aproximadamente 15.000 mmol/día). El riñón típicamente contribuye con una eliminación de aproximadamente 100 mmol iones H+/día.

Calculado en base a la cantidad de sangre de un ser humano adulto (5 l), 10 mmol de CO2 por minuto son aportados a 5 l de sangre, es decir, 2 mmol de iones H+ por l de sangre.

A nivel molecular, el dióxido de carbono unido a proteínas (b) se enlaza de forma reversible a proteínas sanguíneas como la hemoglobina y a proteínas plasmáticas, asociándose con los grupos amino de las proteínas sanguíneas, por ejemplo de la hemoglobina. Normalmente, el dióxido de carbono no se une al hierro, como el oxígeno, sino a grupos amino de la proteína hemoglobina y a grupos amino de las cadenas polipeptídicas de otras proteínas sanguíneas, en particular proteínas plasmáticas. Los iones bicarbonato (c) se producen a partir de dióxido de carbono que, después de su entrada en los glóbulos rojos (eritrocitos), se combina con agua para formar ácido carbónico (H2CO3). Esta reacción está catalizada principalmente por la enzima anhidrasa carbónica, localizada, inter alia, en los glóbulos rojos. La enzima también se encuentra en el endotelio pulmonar y en otros lugares del cuerpo. El ácido carbónico se disocia entonces para formar iones bicarbonato (HCO3-) y cationes hidrógeno:

CO2 H2O ^ H2CO3 ^ HCO3- H+

Los reactivos (eductos y productos) de esta reacción están presentes en un equilibrio dinámico - como se indica cualitativamente por las flechas (^ ) en la ecuación anterior. La adición o eliminación de uno o más reactivos (ya sea in vivo o in vitro) causa, según el principio de Le Chatelier, un cambio de la reacción de acuerdo con el equilibrio. La anhidrasa carbónica no se estrictamente necesaria para que esta reacción ocurra como tal; sin embargo, es importante para una conversión eficiente.

Como resultado de la actividad metabólica, el cuerpo humano o animal también produce, además de dióxido de carbono, moléculas orgánicas ácidas. Las moléculas orgánicas ácidas son una fuente adicional de iones H+. La presencia de iones H+ influye en el pH sanguíneo. Sin embargo, dentro del cuerpo humano o animal, los fluidos como la sangre se deben mantener dentro de un intervalo de pH estrecho, por ejemplo, en el cuerpo humano, en el intervalo de pH 7,35 a 7,45, esto es, ligeramente alcalino. Por tanto, tamponar la sangre es importante. Cuando un sujeto padece una afección asociada a un exceso de la cantidad de iones H+, normalmente la capacidad de tamponamiento de la sangre es insuficiente para mantenerla dentro de tal intervalo de pH.

En general, los cationes hidrógeno, que se forman cuando el ácido carbónico se disocia en cationes hidrógeno e iones bicarbonato, se pueden unir a las proteínas en la sangre, en particular a los eritrocitos. El principal aceptor de cationes hidrógeno intracelular, o tampón para enlazar cationes hidrógeno, es la proteína hemoglobina. Los cationes hidrógeno principalmente se unen a las cadenas laterales de histidina de la hemoglobina.

El bicarbonato cumple un papel bioquímico crucial en el sistema tampón de pH fisiológico. En el cuerpo vertebrado sano (humano o animal), (a) alrededor del 5% del dióxido de carbono se transporta como tal disuelto en el plasma; (b) alrededor del 10% del dióxido de carbono se transporta unido a proteínas sanguíneas, en particular la hemoglobina y las proteínas plasmáticas; y (c) la mayoría del dióxido de carbono se transporta en forma de iones bicarbonato y cationes hidrógeno, enlazándose los cationes hidrógeno principalmente a las proteínas.

En los órganos respiratorios del cuerpo humano o animal sano, los pulmones, se libera dióxido de carbono, disminuyendo así la presión parcial del CO2 (pCO2). Los valores normales de la pCO2 en la sangre arterial del sujeto (humano) están en el intervalo 35-45 mm de Hg. Una pCO2 superior a 45 mm de Hg se denomina aquí “pCO2 alta” o “aumento de la pCO2”. La hipoventilación es una causa posible de una pCO2 alta. Si la pCO2 en la sangre arterial del sujeto es superior a 45 mm de Hg, el sujeto puede necesitar un tratamiento con el fin de reducir la pCO2.

Acidosis

El término acidosis se refiere a una acidez aumentada en el cuerpo de mamífero. La acidosis se puede determinar midiendo el pH de los fluidos corporales de un sujeto, en particular del plasma sanguíneo, más concretamente del plasma sanguíneo arterial. En los mamíferos, en particular en los humanos, la acidosis se caracteriza por un pH del plasma sanguíneo arterial por debajo de 7,35. En general, valores de pH sanguíneo inferiores a 6,8 no son tolerables por el cuerpo humano o animal, ya que un pH fuera de este intervalo generalmente resulta en un daño celular irreversible. Así, la acidosis se caracteriza por un pH del plasma sanguíneo arterial de 6,8 a menos de 7,35. La hemoglobina, y en menor medida las proteínas plasmáticas, son capaces de amortiguar el pH de la sangre, por ejemplo un exceso de cationes hidrógeno. Tamponar los cationes hidrógeno minimiza el cambio de pH de la sangre a medida que ésta atraviesa los capilares de los tejidos. Sin embargo, la capacidad de amortiguación no es ilimitada y, por tanto, puede producirse una acidosis.

En general, los sujetos que sufren acidosis se pueden agrupar en dos subgrupos principales en función de las causas moleculares de la acidez del plasma sanguíneo: acidosis respiratoria y acidosis metabólica. En la práctica, los pacientes presentan características de ambas condiciones. Un sujeto determinado puede sufrir cualquiera de (i) una acidosis metabólica o (ii) una acidosis respiratoria o (iii) una combinación de acidosis metabólica y respiratoria.

En cualquier caso, los síntomas de la acidosis incluyen dolor de cabeza, confusión, cansancio, somnolencia, temblores y disfunción del sistema nervioso central, que puede progresar a un coma si no se interviene. Por tanto, existe una necesidad de tratamiento para los sujetos que padecen acidosis.

A nivel molecular, la acidosis metabólica es causada por una mayor cantidad de moléculas orgánicas ácidas, debido a una mayor producción de ácidos orgánicos (por ejemplo ácido láctico) como resultado del aumento de la actividad metabólica y/o por alteraciones de la capacidad de excretar los ácidos a través de los riñones. La acidosis metabólica en la insuficiencia renal crónica (IRC) es el resultado de una menor capacidad de excretar ácidos no volátiles y de la menor síntesis renal de bicarbonato y, por tanto, de un aumento de los cationes hidrógeno en el cuerpo. Sin limitación, los ácidos orgánicos pueden originarse, por ejemplo, a partir de residuos aminoácidos del catabolismo proteico o de la acumulación de cetoácidos (cetosis) durante el ayuno o de la acidosis diabética. En muchos casos, el cuerpo intenta compensar la acidosis metabólica mediante la respiración (compensación respiratoria); sin embargo, los metabolitos no volátiles no se excretan por esta vía y los sujetos afectados corren el riesgo de agotarse, llevando a una insuficiencia respiratoria. Cuando la acidosis metabólica es grave y ya no puede ser compensada adecuadamente por los pulmones, puede ser necesario un tratamiento mediante infusión al cuerpo de un compuesto tampón, tal como bicarbonato. Los síntomas de la acidosis metabólica en la insuficiencia renal crónica (IRC) también se pueden tratar mediante diálisis renal. Un tipo particular de diálisis renal se denomina hemodiálisis y se basa en un dispositivo que filtra desechos, sales y fluidos de los fluidos corporales. La hemodiálisis es la forma más común de tratar la insuficiencia renal avanzada. Sin embargo, a menudo las terapias de diálisis de mantenimiento no son capaces de corregir por completo el déficit de bases en la acidosis metabólica (revisado por, por ejemplo, Kopple et al., Kidney International, vol. 67, Suplemento 95 (2005), pp. S21 -S27).

A nivel molecular, la acidosis respiratoria es el resultado de la acumulación de dióxido de carbono en la sangre debido a una menor ventilación (hipoventilación). En la mayoría de los casos se debe a un mal funcionamiento de los pulmones. Sin embargo, lesiones en la cabeza, drogas (especialmente anestésicos y sedantes) y anomalías del sistema nervioso central, como tumores cerebrales, también pueden ser las causantes de esta afección. También puede producirse como una respuesta compensatoria a la alcalosis metabólica crónica. Si la acidosis respiratoria persiste, por ejemplo en caso de enfermedades que comprometen la función pulmonar como el enfisema en etapa tardía y la distrofia muscular, tales mecanismos compensatorios, es decir, la infusión de bicarbonato extracorpóreo, no pueden revertir eficientemente el aumento de dióxido de carbono asociado a la acidosis respiratoria no compensada. En estos casos, puede estar indicado el uso de un soporte pulmonar.

Sistemas de la técnica anterior para el soporte pulmonar en general y para tratar la acidosis respiratoria en particular

Uno de los avances más importantes de la medicina fue la invención y posterior uso de la ventilación mecánica en sujetos que padecen afecciones respiratorias. En Alemania, cada año más de 240.000 sujetos son ventilados mecánicamente en un período de tratamiento medio de 10 días. La mortalidad promedio de estos sujetos es del 35%. Si se produce otra disfunción orgánica junto con la insuficiencia respiratoria, la mortalidad puede aumentar hasta un 75%.

La ventilación mecánica es un método para ayudar mecánicamente o para reemplazar a la respiración espontánea. La ventilación mecánica puede involucrar una máquina (ventilador) o la respiración puede ser asistida por un profesional de la salud, tal como una enfermera o un médico. En cualquier caso, la ventilación mecánica puede implicar un dispositivo que penetra en el cuerpo del sujeto (“ventilación mecánica invasiva”), es decir, que entra a través de la boca (como un tubo endotraqueal) o a través de la piel (como un tubo de traqueotomía). Existen dos modos principales de ventilación mecánica: ventilación con presión positiva, donde se empuja un gas (por ejemplo aire) hacia la tráquea y ventilación con presión negativa, por ejemplo colocando el tórax del paciente en una cámara de baja presión, causando la extensión del tórax y, por tanto, aspirando aire a los pulmones del paciente. Además de todos los efectos positivos de la ventilación mecánica, también existen desventajas no deseadas: las consecuencias indeseadas pueden incluir, sin limitación, las siguientes: reducción de la perfusión sanguínea en órganos internos, por ejemplo en el hígado, disminución de la presión arterial hasta en un 30%, aumento de la presión intra-abdominal, disminución de la función excretora renal, lesión pulmonar inducida por ventilador (VILI), barotrauma, volutrauma, atelectrauma y biotrauma, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS, por sus siglas en inglés), neumonía, disnea de sujetos sedados tratados en una unidad de cuidados intensivos (UCI), destete después de aproximadamente 48 horas de ventilación (véase, por ejemplo, Larsen y Beatmung, Springer, Berlín Heidelberg, 2013; y Schmidt et al., Intensive Care Med., vol. 40, pp. 1-10, 2014).

Algunas de las consecuencias indeseadas de la ventilación mecánica pueden abordarse mediante sistemas de soporte pulmonar extracorpóreos. Estos sistemas tienen como objetivo la oxigenación sanguínea extracorpórea o la eliminación extracorpórea del dióxido de carbono de la sangre. Hoy en día, la oxigenación con membrana extracorpórea (ECMO, por sus siglas en inglés) es uno de los tratamientos más comunes para el soporte pulmonar extracorpóreo, utilizado para ayudar o reemplazar al pulmón en la función pulmonar. La sangre se extrae del cuerpo y se introduce en un dispositivo que tiene una membrana (membrana porosa para tratamiento a corto plazo o membrana no porosa para tratamiento a largo plazo) que separa la sangre de una fase gaseosa (oxígeno o mezcla de gases que contienen oxígeno, por ejemplo aire o mezcla de gas de filtración de oxígeno), que permite la oxigenación de la sangre. Dado que las tasas de flujo sanguíneo extracorpóreo durante la ECMO son similares al gasto cardíaco, de hasta aproximadamente 7 l/min, es posible combinar la ECMO con el soporte cardíaco incluyendo una bomba en el sistema (ECLS, soporte de vida extracorpóreo, por sus siglas en inglés). Como alternativa a la oxigenación de la membrana, el oxígeno se puede introducir directamente en la sangre extracorpórea, por ejemplo mediante un líquido (súper)saturado en oxígeno, tal como se describe en los documentos US 6.344.489 B1 (Wayne State University) y US 6.607.698 B1 (Therox/Wayne State University). Sin embargo, la introducción extracorpórea de un líquido normalmente aumenta el volumen de la sangre; por tanto, se requiere una reducción del volumen antes de la reintroducción de la sangre enriquecida en gas en el cuerpo humano o animal. La introducción de un líquido saturado con gas o sobresaturado con gas aumenta el riesgo de formación de burbujas. Sin embargo, en general, la presencia de burbujas, en particular de burbujas de oxígeno, puede causar una desnaturalización no deseada de las proteínas sanguíneas y, por tanto, la aplicación de estos métodos y sistemas requiere el máximo cuidado para minimizar la formación de burbujas. Alternativamente, la sangre se puede oxigenar directamente, es decir, sin una membrana de intercambio de gases, por ejemplo inyectando oxígeno en la sangre con un oxigenador de burbujas. Este método está asociado a la formación de espuma no deseada y con el riesgo de embolia gaseosa. Este método no es adecuado para tratar la acidosis.

Otro foco de soporte pulmonar extracorpóreo en la técnica está dirigido a la extracción extracorpórea de CO2 (ECCO2R). Este tratamiento puede ser indicado, por ejemplo, en caso de acidosis respiratoria. Según lo revisado por Baker et al., J. Intens. Care Soc, 13: 232-236 (2012), los sistemas ECCO2R habitualmente se basan en el uso de una membrana de intercambio de gases a través de la cual se difunde el dióxido de carbono desde la sangre extracorpórea a una cámara de gas. Según ese artículo, el sistema AV-ECCO2R (Novalung, Alemania) es, con mucho, la técnica ECCO2R más utilizada. Este sistema se basa en, en un circuito extracorpóreo, poner en contacto la sangre con una membrana permeable a los gases, con un gas (oxígeno o mezcla de gases que contiene oxígeno) como “gas de barrido” en el otro lado de la membrana, permitiendo que el gas dióxido de carbono cruce la membrana y se elimine en la cámara de gas por el flujo de gas de barrido. Por ejemplo, el documento WO 2010/091867 A1 (Novalung) describe un aparato para tratar un líquido biológico en un sistema de tres cámaras. Una primera cámara es adecuada para recibir un líquido biológico, tal como sangre, y una segunda cámara separada de la primera cámara por una membrana permeable a los gases pero impermeable a los líquidos es capaz de recibir opcionalmente un gas, tal como oxígeno. Debido a la permeabilidad a los gases de la membrana, el gas dióxido de carbono puede difundirse desde la primera cámara a la segunda cámara (proporcionando así ECCO2R) y, opcionalmente, el gas oxígeno puede difundirse desde la segunda cámara a la primera cámara y así proporcionar un soporte pulmonar extracorpóreo. Las moléculas pequeñas, como el agua, se pueden eliminar de la primera cámara a través de una membrana permeable a los líquidos en una tercera cámara. En resumen, los métodos y aparatos convencionales diseñados para la eliminación de dióxido de carbono extracorpóreamente dependen de un gas como líquido de diálisis. Este sistema de tres cámaras es relativamente complicado y puede asociarse a una resistencia al flujo desventajosamente alta. Como alternativa, en el mercado existe la Respiratory Dialysis® (ALung Technologies). Este método se basa en un gas de barrido en lugar de un líquido de diálisis. Este método no es adecuado para ajustar el equilibrio ácido-base y/o la homeostasis electrolítica de la sangre y no es adecuado para dispositivos de diálisis tradicionales (Cove y col., Critical Care 2012, 16:232).

En la técnica se han descrito líquidos de diálisis que contienen carbonato/bicarbonato (Aucella et al., Contrib. Nephrol. Basilea, Karger, 2007, vol. 156, pp. 287-296; Viganó et al., Ronco/Cruz (eds.): hemodialysis - From Basic Research to Clinical Practice). Sin embargo, los líquidos descritos se caracterizan por concentraciones relativamente altas de bicarbonato, en el intervalo de 35 a 48 mmol. Dichos líquidos de diálisis no son adecuados, y mucho menos están adaptados, para eliminar el exceso de bicarbonato de la sangre. Dichos líquidos de diálisis usan ácido acético como ingrediente adicional (por comparación con la presente invención, véase también el Ejemplo 1 a continuación).

Para el ECCO2R del estado de la técnica, es adecuado un índice de flujo sanguíneo menor que para ECMO (es decir, aproximadamente 2 l/min o menos). Tales velocidades de flujo sanguíneo se realizan, por ejemplo, en el pECLA de uso común (asistencia pulmonar extracorpórea sin bomba). En general, la eficacia de la oxigenación sanguínea y la eliminación de dióxido de carbono en la sangre depende del flujo sanguíneo y se cumple lo siguiente: cuanto mayor es la velocidad del flujo sanguíneo, mejor es la oxigenación del sujeto (por ejemplo un paciente) y cuanto menor es el flujo sanguíneo, mejor será la eliminación de dióxido de carbono de la sangre (ECCO2R). Típicamente, un alto flujo (adecuado para ECMO) se refiere a > 2.400 ml/min, un flujo medio (adecuado tanto para ECMO como para ECCO2R) se refiere a 800-2.400 ml/min y un flujo bajo (adecuado para ECCO2R) se refiere a < 800 ml/min.

La respiración líquida es una forma alternativa de soporte pulmonar en la que un organismo que respira normalmente respira un líquido rico en oxígeno (tal como un perfluorocarbono) en lugar de respirar aire en métodos de TLV (ventilación líquida total) o PLV (ventilación líquida parcial), inundando el líquido que contiene PFC (perfluorocarbono) los pulmones mediante un ventilador mecánico para transportar gases de respiración tales como oxígeno y dióxido de carbono (Lachmann et al., Intensivmed. und Notfallmed., volumen 34, pp. 513 526 (1997). Aún no se ha establecido un modo estándar de aplicación para la respiración líquida.

En el estado de la técnica, la retirada de la sangre de un sujeto en un circuito extracorpóreo no solo se practica con el propósito del soporte pulmonar (oxigenación y/o eliminación de CO2), sino alternativamente para con el fin de apoyar otros órganos, tal como el hígado o el riñón. En muchos casos, los pacientes sufren una insuficiencia multiorgánica y, por tanto, puede estar indicado un tratamiento combinado con un soporte pulmonar (por ejemplo un ventilador) y/o un soporte hepático y/o un soporte renal (en particular diálisis, por ejemplo hemodiálisis). En vista del número de dispositivos implicados, tales tratamientos combinados son relativamente complicados y, por ello, son difíciles de emplear rutinariamente en la práctica clínica.

La WO2014/113740 A1 proporciona un líquido de diálisis que comprende NaH2PO4 como agente tampón.

Problema a resolver

El objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo método adecuado para tratar la acidosis. También se desea proporcionar un método versátil que sea adecuado para adaptarse al tratamiento de un sujeto que padece acidosis respiratoria, acidosis metabólica o cualquier forma mixta de acidosis respiratoria y acidosis metabólica. Es un objeto adicional proporcionar un método mejorado de eliminación de metabolitos, en particular de eliminación de dióxido de carbono, de un líquido biológico tal como sangre en general, y del cuerpo humano o animal en particular. También es un objeto proporcionar un método mejorado para la eliminación de dióxido de carbono con el objetivo de superar las desventajas asociadas al contacto con la sangre en el ECCO2R tradicional.

También es un objeto de la invención proporcionar un soporte pulmonar con una capacidad cuantitativamente superior para el soporte pulmonar, la eliminación de CO2 (o alternativa o adicionalmente la eliminación del par iónico H+/bicarbonato) en el rango de mmol. Por tanto, es un objeto lograr la eliminación combinada de H+ y bicarbonato en cantidades superiores, es decir, en el intervalo de mmol. Otro objeto más es proporcionar un método adecuado para tratar el fallo multiorgánico, incluyendo cualquier combinación de insuficiencia pulmonar, insuficiencia hepática y/o insuficiencia renal, idealmente con un solo dispositivo. Los inventores descubrieron que estos y otros objetos se pueden lograr mediante el método para eliminar el dióxido de carbono de un líquido biológico, en particular de la sangre, tal como se proporciona aquí.

Como una solución a estos objetos y a los problemas asociados con la técnica anterior, la presente invención permite corregir o tratar o prevenir la acidosis, para reducir el trabajo de respirar y dar tiempo al paciente para recuperarse de una descompensación aguda. Otras ventajas adicionales de la presente invención están asociadas a los elementos de la invención que se describen en la descripción detallada siguiente.

Términos y Definiciones

Cuando se usa aquí el término “que comprende”, se permite que más de más artículos que los realmente citados puedan estar presentes. Sin embargo, en algunas realizaciones “que comprende”, tal como se usa aquí, debe leerse de forma más restringida, siendo sinónimo de los términos “que consisten esencialmente en” o “que consisten en”.

Acidosis se refiere a una acidez aumentada (esto es a una concentración de catión hidrógeno aumentada) en la sangre u otro tejido corporal. Si no se específica más, típicamente se refiere a una acidez aumentada del plasma sanguíneo. La acidez aumentada típicamente significa que el pH del plasma sanguíneo arterial es inferior a 7,35, típicamente de 6,8 a menos de 7,35.

Equilibrio de bicarbonato se refiere al equilibrio entre el ácido carbónico y el bicarbonato/catión hidrógeno:

H2CO3 ^ H+ HCO3-

El equilibrio es dinámico y la disociación ocurre espontáneamente (esto es sin depender de catálisis por una enzima tal como una carboanhidrasa).

Agente tampón se usa aquí en referencia a un ácido o base débil adecuado para mantener la acidez (pH) de una solución cerca de un cierto valor (por ejemplo cerca del valor pKa de la base o del ácido débil, por ejemplo a pH = pKa ± 1), incluso si se añade un compuesto ácido o básico. El término agente tampón se puede usar igualmente para compuestos sólidos o disueltos. Los agentes tampón típicamente son solubles en solución, preferiblemente en una solución acuosa. La función de un agente tampón es prevenir un cambio no deseado del pH cuando se añade un compuesto ácido o básico a tal solución. Sales de bases o ácidos débiles que son adecuadas para mantener la acidez (pH) de una solución cerca de un cierto valor también se pueden denominar agentes tampón.

Carboanhidrasa se refiere a una enzima que cataliza la conversión reversible de dióxido de carbono disuelto a ácido carbónico:

CO2 H2O ^ H2CO3 (esto es ácido carbónico)

La carboanhidrasa está naturalmente presente en los glóbulos rojos (eritrocitos) y en otros sitios del cuerpo humano o animal.

Líquido de diálisis y diálisis líquida se usan aquí de forma intercambiable.

Eritrocitos o glóbulos rojos o células RBC se refieren de forma sinónima a células sanguíneas del organismo vertebrado caracterizadas por la presencia de hemoglobina en el citoplasma. Las RBC absorben oxígeno en los pulmones y lo liberan en los tejidos periféricos y se cargan con sustancias indeseables tal como cationes hidrógeno y dióxido de carbono en los tejidos periféricos y las liberan en los pulmones. La liberación/absorción en los tejidos periféricos ocurre principalmente mientras los eritrocitos pasan a través de los capilares de estos tejidos.

Extracorpóreo se refiere a cualquier proceso, actividad, sustancia o dispositivo que está presente o se realiza fuera del cuerpo de un humano o animal. Si un proceso, actividad, sustancia o dispositivo está presente o se realiza parcialmente fuera del cuerpo de un humano o animal, el término se refiere a la parte fuera del cuerpo. Fluido en general se refiere a un estado no sólido de materia. Típicamente, un fluido es un líquido o un gas.

La Hemoglobina, o abreviada Hb, es una proteína presente típicamente en los glóbulos rojos del organismo vertebrado. Las cadenas peptídicas de la hemoglobina contienen numerosos grupos amino y carboxilo. Típicamente, la molécula de hemoglobina está formada por cuatro subunidades de proteína globular. Cada subunidad está compuesta por una cadena proteica (globina) asociada a un grupo hemo, sin proteína. La hemoglobina es capaz de enlazar reversiblemente moléculas pequeñas, tal como metabolitos, más notablemente oxígeno (O2), cationes hidrógeno (H+) y dióxido de carbono (CO2) o solvatos de cualquiera de estos. Típicamente, el oxígeno se puede unir reversiblemente al grupo hemo. Por el contrario, el dióxido de carbono típicamente se puede unir reversiblemente a los grupos amino (típicamente en los terminales N y en las cadenas laterales de los residuos arginina y lisina en la hemoglobina), lo que lleva a la formación de grupos carbamino. La hemoglobina con uno o más grupos carbamino se denomina carbaminohemoglobina. La carbaminohemoglobina es el principal contribuyente al efecto Haldane. Típicamente, la carbaminohemoglobina se cree que representa alrededor del 10% del transporte de dióxido de carbono en mamíferos. Finalmente, los grupos carboxilo de la hemoglobina son capaces de enlazar, y por lo tanto amortiguar, los cationes hidrógeno (tales cationes hidrógeno se forman típicamente como resultado de la disociación de CO2 y el equilibrio bicarbonato). Por encima del intervalo de pH fisiológico normal, gran parte de la unión de los cationes hidrógeno por la hemoglobina ocurre en el grupo imidazol del aminoácido histidina, presente en la cadena de globina. La hemoglobina desoxigenada es un mejor aceptor de cationes hidrógeno que la hemoglobina oxigenada.

Hidrogenocarbonato o bicarbonato se usan de forma intercambiable para referirse a un anión de fórmula química HCO3- . El hidrogenocarbonato es una forma intermedia de la desprotonación del ácido carbónico. Es un anión poliatómico. A menos que el contexto indique lo contrario, el término se usa aquí para el anión hidrógeno (HCO3- ) y para cualquier sal bicarbonato, por ejemplo bicarbonato de sodio.

Catión hidrógeno o ion hidrógeno o H+ se usan de forma intercambiable aquí para referirse a una forma catiónica del hidrógeno atómico. Todos estos términos incluyen colectivamente cationes de todos los isótopos de hidrógeno, en particular protón, deuterón y tritión. Los cationes hidrógeno en solución acuosa típicamente forman solvatos por la adición de una o más moléculas de agua. Tales solvatos se llaman iones hidroxonio y pueden describirse con la fórmula general H+(H?O)n, siendo n un entero tal como 0, 1, 2, 3, 4 o más de 4, más típicamente 1 o 4. El término catión hidrógeno también se puede usar aquí en referencia a un catión hidrógeno en solución o a estados solvatados de un catión hidrógeno.

Metabolito, tal como se usa aquí, se refiere a cualquier intermedio o producto del metabolismo humano o animal. Metabolitos de particular importancia en la presente invención son dióxido de carbono, hidrogenocarbonato y catión hidrógeno.

Oxígeno se refiere aquí a dioxígeno molecular (O2), a menos que el contexto dicte lo contrario. El oxígeno es esencial para la respiración celular en todos los organismos aeróbicos, incluyendo los mamíferos.

Hemoglobina oxigenada/desoxigenada se refiere al estado de oxigenación de hemoglobina. Ya que la hemoglobina típicamente está compuesta por cuatro subunidades de la proteína de la hemoglobina, pudiendo cada una de ellas estar oxigenada/desoxigenada reversiblemente, son posibles cinco estados de oxigenación: la forma completamente desoxigenada (las cuatro subunidades desoxigenadas) referida siempre como “desoxigenada”; la forma completamente oxigenada (las cuatro subunidades oxigenadas) referida siempre como “oxigenada”. Los términos “oxigenada” y “desoxigenada” también se usan aquí como términos relativos: por ejemplo, relativo a una forma de hemoglobina que tiene una subunidad oxigenada, las formas que tienen dos o tres o cuatro subunidades oxigenadas se pueden referir como hemoglobina “oxigenada”. A la inversa, la misma forma que tiene una subunidad oxigenada se puede referir como hemoglobina “oxigenada” relativa a una forma que no tiene subunidad oxigenada (esto es todas las subunidades desoxigenadas). La hemoglobina desoxigenada también se refiere como desoxihemoglobina. La hemoglobina oxigenada también se refiere como oxihemoglobina. Aquí, el término hemoglobina se usa tanto para la oxihemoglobina como para la desoxihemoglobina, a menos que el contexto indique lo contrario. Los términos oxihemoglobina/ desoxihemoglobina tal como se usan aquí, no requieren una cantidad específica particular de cationes hidrógeno a enlazarse a la proteína oxihemoglobina/desoxihemoglobina.

pCO? se refiere a la presión parcial de dióxido de carbono (CO2) en un fluido, por ejemplo en plasma sanguíneo o líquido de diálisis.

Tejido periférico se refiere aquí a cualquier tejido no pulmonar (tejido no branquial) de un vertebrado, en particular a tejido no pulmonar de un mamífero.

Plasma se refiere aquí a plasma sanguíneo, esto es, la fracción líquida intravascular extracelular de la sangre.

pH o valor de pH se refiere al negativo del logaritmo en base 10 de la actividad del ion hidrógeno. Las soluciones con un pH inferior a 7 son ácidas y las soluciones con un pH superior a 7 son alcalinas o básicas.

pKa es un índice para expresar la acidez de los ácidos débiles, donde pKa se define como sigue. En general, los ácidos débiles están presentes en solución acuosa parcialmente disociados de acuerdo con el siguiente equilibrio:

Este equilibrio define el valor pKa como sigue:

pKa^-logtcKa

En general, cuanto menor es el valor pKa, más fuerte es el ácido.

Bicarbonato de sodio o carbonato ácido de sodio, de forma intercambiable, se refiere al compuesto químico (soluble en agua) de NaHCO3 (también conocido como bicarbonato sódico o sosa o bicarbonato de sosa) en cualquier forma, por ejemplo cristalina (por ejemplo anhidro o cualquier hidrato) o disuelto en una solución, por ejemplo una solución acuosa.

Carbonato de sodio se refiere a la sal disódica (soluble en agua) del ácido carbónico (Na2CO3, también conocido como carbonato de sosa o ceniza de sosa) en cualquier forma, por ejemplo cristalina (por ejemplo anhidro o cualquier hidrato, tal como heptahidrato o decahidrato) o disuelto en una solución, por ejemplo una solución acuosa.

Solvato se refiere a un soluto que está rodeado o complejado con moléculas de disolvente. La solvatación es una interacción de un soluto (por ejemplo un ion, tal como catión hidrógeno (H+), hidrogenocarbonato (HCO3- )) con un disolvente (por ejemplo agua). En estado solvatado, el solvato típicamente está estabilizado (en comparación con un estado no solvatado). A menos que el contexto indique lo contrario, el solvato preferiblemente se refiere aquí a un soluto que está solvatado con agua.

Sujeto o paciente se refiere a un individuo humano o animal, preferiblemente humano. Un sujeto puede estar sano o padecer al menos una afección médica, enfermedad o condición. Un paciente es un sujeto que padece al menos una afección médica, enfermedad o condición. En el contexto de esta especificación, el término paciente puede designar un individuo que padece cualquiera de una o más de las afecciones específicas aquí descritas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1: Resultados de la capacidad de amortiguación de soluciones que comprenden bicarbonato y/o albúmina (para detalles, Ejemplo 1).

Figura 2: Comparación del método según la presente invención con un método de referencia (para detalles, ver el Ejemplo 2).

Figura 3: niveles de Ca2+ en un líquido de diálisis y sangre con el tiempo (para detalles, ver el Ejemplo 3).

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Los inventores inventaron un método o proceso que aborda los objetos de esta invención y las deficiencias de los métodos o procesos de la técnica anterior. En particular, los inventores descubrieron que se pueden lograr ventajas en comparación con los métodos o procesos convencionales de eliminación de dióxido de carbono extracorpóreo que dependen del gas como líquido de diálisis, usando un líquido de diálisis líquido (líquido de diálisis) en un método para eliminar dióxido de carbono extracorpóreo. Este método permite eliminar eficazmente el dióxido de carbono de la sangre y/o ajustar su pH a un valor deseado o normal y/o ajustar (aumentar o disminuir) la concentración de bicarbonato en sangre. Por tanto, el método permite un soporte de órgano versátil basado en las necesidades de los sujetos individuales: por ejemplo, proporciona soporte pulmonar y/o apoyo renal, dependiendo de la función del riñón, y para estabilizar el pH de la sangre en el caso de sujetos que sufren acidosis respiratoria, por ejemplo aumentando la producción de bicarbonato en el cuerpo. Típicamente, un valor deseado o normal del pH sanguíneo se encuentra en el intervalo de pH 7,35 a 7,45, preferiblemente 7,36 a 7,44, más preferiblemente 7,37 a 7,43, con mayor preferencia 7,38 a 7,42, con particular preferencia 7,39 a 7,41 y con total preferencia aproximadamente 7,40. Más generalmente, puede ser aceptable un intervalo de pH de la sangre de pH 6,8 a pH 8,0.

De acuerdo con la invención definida en las reivindicaciones adjuntas, un líquido de diálisis adecuado se caracteriza de la siguiente manera:

i) tiene un pH en el intervalo de pH 8,0 a pH 11,0; y

ii) comprende al menos un agente tampón, donde el agente tampón es un agente tampón no-formador de CO2 seleccionado de albñúmina, THAM y Tris, y tiene al menos un valor pKa en el intervalo de 7,0 a 11,0; y

iii) tiene una capacidad amortiguadora para iones H+ que es 12 mmol/l iones H+ o superior;

y donde el líquido de diálisis comprende de 0 a 40 mmol/l de carbonato/bicarbonato.

Los detalles de la capacidad de amortiguación y el pH, y otros detalles, se dan a continuación. A continuación se proporciona un ensayo para determinar la capacidad de amortiguación de acuerdo con la presente invención. Los agentes tampón adecuados a ser incluidos en el líquido de diálisis incluyen en particular uno cualquiera o más de los siguientes: Tris(hidroximetil)aminometano (Tris, THAM); carbonato/bicarbonato; proteínas solubles en agua, preferiblemente albúmina.

En su sentido más amplio, la presente invención proporciona así (a) un proceso para eliminar al menos una sustancia no deseada de la sangre que comprende la etapa de exponer la sangre a un líquido de diálisis, estando separadas la sangre y el líquido de diálisis mediante una membrana semipermeable, donde el líquido de diálisis tiene las propiedades o propiedades preferidas definidas aquí; y (b) un proceso para eliminar al menos una sustancia no deseada de la sangre que comprende las etapas de: (i) introducir sangre en una primera cámara de un dispositivo, comprendiendo dicho dispositivo una primera cámara y una segunda cámara, donde la primera cámara y la segunda cámara están separadas por una membrana semipermeable, (ii) introducir un líquido de diálisis en una segunda cámara de dicho dispositivo, donde el líquido de diálisis que se introduce en la segunda cámara se caracteriza por las propiedades aquí definidas.

La presente invención proporciona así un método mejorado adecuado para la eliminación de dióxido de carbono extracorpóreo y/o para ajustar el pH y/o para ajustar la capacidad de amortiguación de la sangre. Las realizaciones particulares, preferentes y ventajosas de la presente invención se proporcionan en esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas.

En esta descripción, el término primera cámara se usa en general para referirse a una cámara configurada o adecuada para recibir sangre y el término segunda cámara se usa en general para referirse a una cámara configurada o adecuada para recibir un líquido de diálisis; típicamente, la primera y la segunda cámara están separadas entre sí por una membrana semipermeable como se define aquí. Típicamente, no existe conexión directa (tubo o similar) entre la primera cámara y la segunda cámara. Por tanto, solo aquellas sustancias que son capaces de atravesar la membrana semipermeable pueden migrar desde la primera cámara a la segunda cámara y/o desde la segunda cámara a la primera cámara.

La sangre y el líquido de diálisis son fluidos acuosos. El término acuoso se usa en general aquí para referirse al agua o fluidos que contienen agua; en particular, pero sin limitación, al estado líquido de los mismos. El término acuoso se usa aquí para referirse a fluidos, en particular líquidos o fases líquidas, que comprenden agua. Típicamente, los líquidos acuosos comprenden más del 50% (vol/vol) de agua y son hidrófilos. La sangre y el líquido de diálisis son tales fluidos acuosos. Por tanto, una diferencia fundamental entre la presente invención y los métodos de eliminación de dióxido de carbono extracorpóreo de la técnica anterior (ECCO2R) es que la presente invención emplea un fluido de diálisis en estado líquido.

En otras áreas técnicas, o para otros fines (es decir, distintos del propósito de eliminar dióxido de carbono extracorpóreo (ECCO2R)), el uso de fluidos de diálisis líquidos se ha descrito en la técnica anterior. En estos sistemas de la técnica anterior, el líquido de diálisis se lleva cerca de la sangre extracorpórea, separado por una membrana semipermeable, permitiendo así la transferencia de las sustancias no deseadas de la sangre a lo largo del gradiente de concentración al líquido de diálisis y opcionalmente de sustancias deseadas en la dirección opuesta. Estos sistemas de la técnica anterior se dirigen a otros fines, es decir, al soporte renal y/o al soporte hepático. Por ejemplo, la diálisis de soporte renal puede estar indicada en caso de acidosis, que puede resultar en una insuficiencia renal crónica (IRC). Sin embargo, tales terapias de diálisis de soporte renal son inadecuadas para ayudar o sustituir las funciones hepáticas, es decir, para eliminar ciertas sustancias (particularmente toxinas), tales como sustancias unidas a proteínas (particularmente toxinas) de la sangre. El documento WO 03/094998 A1 (HepaWash) describe un aparato y un método para la eliminación de sustancias unidas a proteínas (particularmente toxinas) de la sangre que se basa en un líquido absorbente adecuado como líquido de diálisis para la diálisis hepática, donde el líquido de diálisis comprende albúmina y opcionalmente puede comprender cafeína. Esto permite la unión de toxinas enlazadas a proteínas a la albúmina portadora. Sin embargo, estos sistemas de la técnica anterior no están dirigidos a proporcionar un soporte pulmonar y mucho menos una eliminación eficaz de dióxido de carbono (CO2), catión hidrógeno (H+) e hidrogenocarbonato (HCO3"). Los presentes inventores llegaron al hallazgo sorprendente de que un líquido de diálisis en general, y el líquido de diálisis específico como se define en las reivindicaciones de la presente invención en particular, es particularmente adecuado para eliminar dióxido de carbono extracorpóreo y para ajustar los niveles de bicarbonato. Estos objetivos pueden lograrse en medicina personalizada, es decir, dependiendo de las necesidades de un paciente individual.

En general, la albúmina tiene la capacidad de amortiguar los líquidos acuosos y se cree que ciertos residuos aminoácidos de la albúmina (por ejemplo el grupo imidazol de la histidina, el grupo tiol de cisteína) son importantes (Caironi et al., Blood Transfus., 2009; 7 (4): 259 -267) y, a valores de pH más elevados, los grupos amino de las cadenas laterales de lisina y de los extremos N-terminales pueden contribuir a la amortiguación. Sin embargo, la capacidad de amortiguación de la albúmina se ha explotado tradicionalmente en sangre (donde ocurre naturalmente en el cuerpo humano o animal) y la idoneidad de los líquidos que contienen albúmina para el soporte pulmonar extracorpóreo o para la eliminación extracorpórea de dióxido de carbono en particular no ha sido reconocida o explotada en la técnica. Por ejemplo, el bicarbonato es conocido por proporcionar un sistema tampón de pH fisiológico. Los líquidos de diálisis que contienen bicarbonato, sin albúmina, se han descrito previamente en la técnica. Las concentraciones típicas de bicarbonato en dichos líquidos de diálisis previos oscilan entre 32 y 40 mmol/l. La presente invención es ventajosa en comparación con tales usos previos, entre otras cosas porque se puede emplear la capacidad de amortiguación de los agentes tampón con un pKa en el intervalo especificado anteriormente, tal como albúmina, carbonato/bicarbonato o Tris, respectivamente. Opcionalmente, están presentes otros agentes tampón inorgánicos u orgánicos. Preferiblemente, tales agentes tampón tienen al menos un valor pKa en el intervalo de 7,0 a 9,0. Más preferiblemente, se pueden emplear dos o tres de dichos agentes tampón, cada uno con un valor pKa en el intervalo de 7,0 a 9,0. Agentes tampón orgánicos adicionales adecuados incluyen proteínas, en particular proteínas solubles en agua, o aminoácidos, o Tris; y moléculas tampón inorgánicas adicionales adecuadas incluyen HPO42'/H2PO4'.

Otra ventaja del presente proceso es su versatilidad: dependiendo de los índices de flujo sanguíneo (hasta 600 ml/min, o en el caso de dos dispositivos paralelos de hasta 100 ml/min), tasas de flujo de líquido de diálisis (hasta 2000 ml/min) y la composición líquida de diálisis exacta, es posible eliminar de 0 a 10 mmol/min de dióxido de carbono de la sangre.

Sangre

En el cuerpo vertebrado (humano o animal), la sangre está compuesta de células sanguíneas y plasma sanguíneo (también denominado “plasma”), de modo que las células sanguíneas están suspendidas en el plasma. En el cuerpo vertebrado, el componente principal del plasma es agua y el tipo principal de células sanguíneas son los eritrocitos. Los métodos de la presente invención son adecuados para ser aplicados a todos los tipos de sangre humana o animal, preferiblemente de vertebrados, preferiblemente de mamíferos, y más preferiblemente de humanos, y son adecuados para los presentes propósitos, siempre que al menos una sustancia no deseada tal como se define aquí esté contenida en la misma.

Siempre que se hace referencia aquí a la sangre en el contexto de una primera cámara o de una unidad de diálisis o de un dializador o en cualquier otro contexto extracorpóreo, esto no necesariamente significa sangre pura, tal como es extraída del cuerpo humano o animal. En algunas realizaciones, el término sangre se puede referir a una mezcla de sangre, tal como procede del cuerpo humano o animal y un aditivo aceptable en una cantidad aceptable. Un aditivo es aceptable si la función de la sangre no se ve afectada negativamente de forma significativa. La cantidad de aditivo es aceptable si su adición no resulta en un aumento significativo del volumen de la sangre tal como se extrae del cuerpo humano o animal, de modo que el volumen de la sangre no aumenta más del 50%, preferiblemente no más del 40%, no más del 30%, no más del 20%, no más del 10%, no más del 5%.

En algunas realizaciones, el proceso de la presente invención comprende exclusivamente actividades in vitro. En realizaciones alternativas, el proceso se aprovecha para abordar las necesidades médicas de un sujeto vivo, como se describe en detalle abajo; en estas realizaciones alternativas, la puesta en contacto de la sangre, por medio de una membrana semipermeable, con un líquido de diálisis también ocurre in vitro (esto es fuera del cuerpo de un humano o animal) o de forma extracorpórea. Adicionalmente, se produce una interacción con el cuerpo humano o animal, como se describe abajo.

Un caudal de sangre adecuado es de hasta 600 ml/min o, en el caso de dos dispositivos paralelos, de hasta 100 ml/min, pero generalmente es mucho más bajo.

Sustancias no deseadas comprendidas en la sangre; eliminación de las sustancias no deseadas

En el sentido más amplio, la al menos una sustancia no deseada que se eliminará es una sustancia que resulta de la actividad metabólica. Preferiblemente, la al menos una sustancia indeseada se selecciona del grupo consistente en dióxido de carbono (CO2), catión hidrógeno (H+), hidrogenocarbonato (HCO3-), ácido carbónico (H2CO3) y solvatos de cualquiera de ellos y cualquier combinación de los mismos. Se sabe que, en un entorno acuoso (por ejemplo en una solución acuosa o suspensión acuosa, tal como, por ejemplo, sangre o líquido de diálisis), estas sustancias no deseadas se relacionan entre sí como se expresa mediante la siguiente ecuación de equilibrio:

HCO3- H+ ^ H2CO3 ^ CO2 H2O

Los reactivos (eductos y productos) de esta reacción están presentes en equilibrio dinámico, como lo indican cualitativamente las flechas (^ ) en la ecuación anterior. La disociación del ácido carbónico (H2CO3 ^ CO2 H2O) típicamente es catalizada o ayudada por la enzima carboanhidrasa, que está presente en los eritrocitos. De acuerdo con los principios generales de un equilibrio dinámico, la eliminación de un reactivo causa, según el principio de Le Chatelier, un cambio de la reacción. Los sistemas ECCO2R de la técnica anterior se basan en el uso de una membrana de intercambio de gases a través de la cual un reactivo, el dióxido de carbono, se difunde desde la sangre extracorpórea a una cámara de gas. Por el contrario, la presente invención permite la eliminación de al menos una sustancia no deseada de un líquido (sangre) directamente en otro líquido (líquido de diálisis). Por tanto, la presente invención no se limita a la eliminación de sustancias gaseosas indeseadas (tales como CO2) y no requiere la transferencia de sustancias indeseadas a la fase gaseosa. Así, se contempla que el dióxido de carbono no se transfiera a la fase gaseosa en el proceso de la presente invención.

En general, una de las formas en que el CO2 se transporta en la sangre es en forma de grupos carbamino, donde el dióxido de carbono está unido a los grupos amino terminales de las proteínas sanguíneas, principalmente a la hemoglobina (entonces denominada carbaminohemoglobina). En general, se entiende que la formación de grupos carbamino es rápida y reversible y no requiere la catálisis por ninguna enzima. Así, el dióxido de carbono en la forma carbamino también se libera rápidamente del grupo amino de las proteínas sanguíneas como hemoglobina cuando la concentración de dióxido de carbono disminuye en su entorno, como resultado de la difusión en el líquido de diálisis, de modo que, de acuerdo con el principio de Le Chatelier, se establece un nuevo equilibrio. Como se describió anteriormente, la carbaminohemoglobina y el dióxido de carbono disuelto también están en equilibrio con el par iónico bicarbonato (HCO3-)/H+, pero la conversión rápida a través de H2CO3 requiere de la enzima anhidrasa carbónica. La anhidrasa carbónica está presente de manera natural en los eritrocitos.

Por tanto, en la presente invención, las tres formas principales de carbonato están presentes en la sangre, (i) CO2 unido a proteína (hemoglobina) en forma de carbaminohemoglobina, (ii) CO2 libre y (iii) bicarbonato (HCO3-)/H+ pueden eliminarse, directa o indirectamente, a través de la membrana semipermeable. Si bien el CO2 libre y los iones bicarbonato pueden atravesar la membrana semipermeable a lo largo del gradiente de concentración en el líquido de diálisis, el CO2 unido a hemoglobina se libera preferentemente de la hemoglobina cuando, por ejemplo, la concentración de CO2 libre disminuye como resultado de la difusión al líquido de diálisis, de modo que, de acuerdo con el principio de Le Chatelier, se establece un nuevo equilibrio para las tres formas principales de carbonato presente en la sangre (formas de transporte). De manera importante, en la presente invención, las diferentes entidades moleculares para el transporte de dióxido de carbono no tienen que transferirse a la fase gaseosa que se va a eliminar. Por tanto, no se requiere el contacto sangre-gas y preferentemente no está previsto. La presente invención permite eliminar todas las formas principales de transporte de dióxido de carbono de la sangre por completo en un medio líquido. Dependiendo de la concentración de bicarbonato (HCO3-) del líquido de diálisis y de la sangre, se puede eliminar el bicarbonato de la sangre a lo largo del gradiente de concentración para el líquido de diálisis por un lado y la sangre por el otro lado de la membrana semipermeable.

En el contexto de la presente invención, estas sustancias no deseadas se pueden eliminar directamente por transferencia al líquido de diálisis a lo largo del gradiente de concentración (eliminación directa). Alternativa o adicionalmente, las sustancias no deseadas se pueden eliminar indirectamente por reacción con sustancias transferidas del líquido de diálisis a la sangre, que también resulta en una eliminación neta de la sustancia no deseada de la sangre (eliminación indirecta): por ejemplo, los cationes hidrógeno se pueden eliminar indirectamente de la sangre transfiriendo iones OH-del líquido de diálisis a la sangre, lo que se consigue debido a que el pH del líquido de diálisis usado en la presente invención típicamente es más alcalino que el pH de la sangre a tratar. También otras sustancias no deseadas, como ácido carbónico, carbonato, hidrogenocarbonato, se pueden eliminar indirectamente transfiriendo sustancias del líquido de diálisis a la sangre y por su influencia en el equilibrio del bicarbonato.

En contraste con los sistemas de la técnica anterior que eliminan dióxido de carbono en la fase gas, la presente invención permite eliminar sustancias que son solubles en líquidos. Estas sustancias incluyen iones de cualquier tipo, siempre que sean solubles en agua, y cationes hidrógeno y aniones bicarbonato en particular. Así, la presente invención permite una eliminación más completa y, por ello más eficiente, de metabolitos de la sangre que los métodos ECCO2R del estado de la técnica. El mecanismo de eliminación de dióxido de carbono de acuerdo con la presente invención permite que el gas disuelto se difunda desde una fase líquida hasta otra fase líquida.

Se puede emplear adecuadamente una unidad de diálisis que comprende dos cámaras, tal como se describe en detalle abajo, en el proceso de la presente invención. La primera cámara es adecuada para recibir la sangre. La primera cámara adecuadamente tiene una entrada (para alimentar sangre) y una salida (para la salida de la sangre).

Se desea que la sangre, cuando se emplea una unidad de diálisis en el proceso de la presente invención, salga de la primera cámara (salida) cuando su pH esté en el intervalo de pH 7,35 a 7,45, preferiblemente de 7,36 a 7,44, más preferiblemente de 7.,7 a 7,43, con mayor preferencia de 7,38 a 7,42, con particular preferencia de 7,39 a 7,41, y con total preferencia de alrededor de 7,40.

Preferentemente, la sangre es lleva de vuelta al cuerpo humano o animal después de salir de la primera cámara (salida). Los tubos y conexiones adecuados se conocen en la técnica y se pueden emplear en el contexto de la presente invención.

Opcionalmente, está previsto eliminar burbujas de la sangre (si las hubieres), esto en una etapa después de salir de la primera cámara (salida) y antes de reintroducir la sangre en el cuerpo humano o animal. Para este propósito, se puede disponer una o al menos una trampa de burbujas detrás de la primera cámara. Esto es particularmente adecuado si la sangre también se expone a un gas o a un líquido saturado en gas o supersaturado en gas durante al menos parte del proceso.

Líquido de diálisis

El líquido de diálisis de la presente invención es un líquido acuoso, esto es un líquido que comprende agua. El líquido de diálisis adecuado para la presente invención se caracteriza como sigue:

i) tiene un pH en el intervalo de pH 8,0 a pH 11,0;

ii) comprende al menos un agente tampón, donde el agente amortiguador se caracteriza por al menos un valor pKa en el intervalo de 7,0 a 11,0; y

iii) tiene una capacidad de amortiguación de iones H+ que es 12 mmol/l iones H+ o superior.

Estas condiciones que conciernen al agente tampón, capacidad de amortiguación y pH también se denominan aquí “condiciones marco”. Dentro del marco, las condiciones más específicas se pueden seleccionar apropiadamente como se describe abajo.

Una capacidad de amortiguación de iones H+ que es 12 mmol/l iones H+ o superior es típicamente una capacidad de amortiguación que excede la amortiguación del plasma sanguíneo (pH 7,45; ver el Ejemplo 1). Por tanto, en la presente invención, la capacidad de amortiguación del líquido de diálisis típicamente excede la amortiguación del plasma sanguíneo (pH 7,45). En otras palabras, la capacidad de amortiguación del líquido de diálisis es típicamente una capacidad de amortiguación de 12 mmol/l iones H+ o superior.

En general, de acuerdo con la presente invención, el líquido de diálisis comprende al menos un agente tampón, típicamente al menos dos agentes tampón. El uso de un líquido de diálisis tamponado en general, o más preferiblemente el líquido de diálisis como se define específicamente en la presente invención, permite la eliminación de dióxido de carbono en un intervalo de pH que no es perjudicial para la sangre. Eso es así debido a la capacidad real del líquido de diálisis para los iones es mucho más alta de lo que lo sería si no contuviera los agentes tampón. Dicho al menos un agente tampón proporciona o contribuye a la capacidad amortiguadora del líquido de diálisis. Los presentes inventores descubrieron que el uso de un líquido de diálisis (a diferencia de un gas de barrido como en los sistemas de eliminación de CO2 convencionales) es adecuado para mantener el pH del líquido de diálisis dentro de un intervalo de pH aceptable.

Capacidad de amortiguación de los iones H+

En el contexto de la presente invención, el término “capacidad de amortiguación de los iones H+” o simplemente “capacidad de amortiguación” es un valor abstracto que expresa la capacidad de un líquido dado para amortiguar la adición de iones H+. El término “capacidad de amortiguación de los iones H+” es una propiedad inherente de cada líquido (solución acuosa). También el plasma sanguíneo es tal líquido. La determinación de la capacidad de amortiguación del plasma sanguíneo requiere una etapa de centrifugación; la centrifugación resulta en un granulado de células sanguíneas que incluyen plaquetas y el sobrenadante se denomina plasma. Tal centrifugación se describe en el ejemplo 1. Las condiciones adecuadas para la centrifugación de sangre y, por tanto, para la preparación de plasma sanguíneo son conocidas en la técnica.

Más precisamente, el término “capacidad de amortiguación de los iones H+” se refiere a la capacidad de amortiguar una cierta cantidad de iones H+ sin alcanzar un pH inferior a 6,5. “Sin alcanzar un pH inferior a 6,5” significa que el pH de un líquido adecuadamente mezclado no alcanza un valor de menos de pH 6,5. Así, la mezcla adecuada es importante en la evaluación práctica de la capacidad de amortiguación. Así, tal como se usa aquí, en el contexto del líquido de diálisis de la presente invención, el término “capacidad de amortiguación de los iones H+” se puede usar solamente para líquidos con un pH de 6,5 o más. Tal como se define aquí, una solución con un pH de 6,5 tendría una capacidad de amortiguación de los iones H+ de cero mmol/l (0 mmol/l). Los líquidos de diálisis de la presente invención típicamente tienen un pH superior a 6,5, como se define aquí, y, por tanto, tienen capacidad de amortiguación de los iones H+. Si la capacidad de amortiguación es de 12 mmol/l iones H+ o más, el líquido respectivo (líquido de diálisis) tiene una capacidad de amortiguación de los iones H+ de acuerdo con la invención. Son especialmente preferentes capacidades de amortiguación superiores a ésta, es decir, capacidades de amortiguación de los iones H+ de 12 mmol/l o más, 14 mmol/l o más, 16 mmol/l o más, 18 mmol/l o más, 20 mmol/l o más, 22 mmol/l o más, 24 mmol/l o más, 26 mmol/l o más, 28 mmol/l o más, 30 mmol/l o más, 32 mmol/l o más, 34 mmol/o más, 36 mmol/l o más, 38 mmol/l o más, 40 mmol/l o más, 42 mmol/l o más, 44 mmol/l o más, 46 mmol/l o más, 48 mmol/l o más, 50 mmol/l o más. De este modo, el líquido de diálisis según la presente invención tiene típicamente una capacidad de amortiguación para los iones H+ de 12 o más mmol/l, tal como más de 12 mmol/l. Las capacidades de amortiguación preferentes se encuentran en el intervalo de 12 a 50 mmol/l, más de 12 a 40 mmol/l, 13 a 30 mmol/l, 14 a 25 mmol/l, 15 a 24 mmol/l, 16 a 23 mmol/l, 17 a 22 mmol/l, 18 a 21 mmol/l, 19 a 20 mmol/l.

Una capacidad de amortiguación de al menos 12 mmol/l tiene la ventaja de que permite eliminar una gran cantidad de H+ (protones). Si la capacidad de amortiguación fuera inferior a 12 mmol/l, se requería un valor de pH extremadamente alto para eliminar una cantidad tan grande de H+ (protones). Tal valor alto de pH sería desventajoso para la sangre. En consecuencia, una capacidad de amortiguación de al menos 12 mmol/l permite eliminar un gran número de H+ (protones) a valores de pH que no son perjudiciales para la sangre.

La capacidad de amortiguación no depende únicamente del pH del líquido respectivo, sino que está influenciada por la composición del líquido (presencia y concentración de compuestos tampón en dicho líquido).

La capacidad de amortiguación de los iones H+ se indica como un valor numérico con la unidad “mmol/l”. De acuerdo con la presente invención, la capacidad de amortiguación de los iones H+ (capacidad de amortiguación en mmol/l) se determina por el siguiente ensayo de cuatro etapas:

1. Como comentario introductorio, el ensayo es adecuado para determinar la capacidad de amortiguación de iones H+ de un líquido dado (líquido de diálisis o líquido de diálisis candidato) que tiene un pH en el intervalo de pH de los líquidos de diálisis de la presente invención, esto es pH 6,8 a pH 11,0, o un subintervalo de los mismos. Así, en una primera etapa, se ensaya si el líquido dado tiene un pH en este intervalo. Si ese no es el caso, el líquido dado no es un líquido de diálisis de acuerdo con la presente invención (no es necesario realizar más pruebas). Sin embargo, si es el caso, entonces se determina la capacidad de amortiguación del líquido dado en las siguientes etapas 2 y 3: 2. El líquido se somete a titulación con HCl. En particular, se añade HCl 0,1 M, las soluciones se agitan para asegurar la mezcla, el pH se controla continuamente y la titulación se termina exactamente cuando el pH del líquido sometido a titulación alcanza un valor final de pH 6,5. En otras palabras, la titulación se detiene cuando el pH alcanza un valor de 6,5. Basado en la cantidad de HCl agregado hasta que se alcanza el pH 6,5, se calcula la capacidad de amortiguación (ion H+ en mmol/l). Esto es posible debido a que el HCl es un ácido fuerte que, de acuerdo con el conocimiento general común, se disuelve completamente en solución acuosa. Así, el HCl 0,1 M (0,1 mol/l) contiene 0,1 mol/l de iones Cl- disueltos y 0,1 mol/l de iones H+ disueltos. Basado en el volumen de HCl requerido para que un cierto líquido alcance un pH de 6,5 tras la titulación, se puede calcular la cantidad de iones H+ que está tamponada por tal volumen de líquido de diálisis. Si la cantidad del líquido usada en el ensayo es 1 litro, se obtiene directamente la cantidad de iones H+ que es tamponada por 1 l de líquido de diálisis (capacidad de amortiguación en mmol/l. Si la cantidad del líquido usada en el ensayo es una cantidad definida superior o inferior a 1 litro, se obtiene la cantidad de iones H+ que se puede estar tamponada por 1 l de líquido de diálisis (capacidad de amortiguación en mmol/l) con un cálculo matemático simple.

3. La capacidad de amortiguación determinada en la etapa 2 (mmol/l) se compara con un valor de referencia. Valores de referencia adecuados son 10 mmol/l; 11 mmol/l, 12 mmol/l, 13 mmol/l, 14 mmol/l; siendo 12 mmol/l especialmente preferente. Alternativamente, el valor de referencia viene dado por la capacidad de amortiguación de sangre humana o animal (cerdo, ratón); en ese caso, la capacidad de amortiguación del plasma sanguíneo se determina como se describe en la etapa anterior 2.

4. Si la capacidad de amortiguación de la solución dada (mmol/l) excede el valor de referencia (mmol/l), la solución dada se determina para tener una capacidad de amortiguación de acuerdo con la presente invención.

En el ensayo para determinar la capacidad de amortiguación, todas las medidas del pH, así como la titulación, se realizan a temperatura ambiente (temperatura de todas las soluciones y equipo; temperatura circundante). El ensayo anterior es sencillo y puede llevarse a cabo por el experto con mínimo esfuerzo, teniendo como guía la presente y el conocimiento general común. Así, la capacidad de amortiguación de un líquido dado se puede determinar de forma fácil y confiable sin carga indebida.

Un ejemplo de determinación de la capacidad de amortiguación tal como se define en la presente invención se muestra después, en el Ejemplo 1. Como se indica en ese ejemplo, un plasma sanguíneo con un pH 7,45 típicamente tiene una capacidad de amortiguación de 12 mmol/l. Sin embargo, es concebible que el plasma sanguíneo de otras fuentes (otras especies y/u otros individuos) tenga una capacidad de amortiguación diferente. Otras capacidades de amortiguación de plasma sanguíneo concebibles se encuentran en el intervalo de 3 a 30 mmol/l, preferiblemente de 4 a 25 mmol/l, preferiblemente de 5 a 20 mmol/l, preferiblemente de 6 a 19 mmol/l, preferiblemente de 7 a 18 mmol/l, preferiblemente de 8 a 17 mmol/l, preferiblemente de 9 a 16 mmol/l, preferiblemente de 10 a 15 mmol/l, preferiblemente de 11 a 14 mmol/l, preferiblemente de 12 a 13 mmol/l.

Es preferente que el líquido de diálisis según la presente invención tenga típicamente una capacidad de amortiguación que excede la capacidad de amortiguación del plasma sanguíneo. Cuando se trata la sangre de un individuo, por ejemplo un paciente, en el proceso o método de la presente invención, entonces la capacidad de amortiguación de iones H+ preferentemente se selecciona de manera que exceda la capacidad de amortiguación de la sangre de ese individuo, por ejemplo de dicho paciente.

pH del líquido de diálisis

Los intervalos de pH del líquido de diálisis preferentes incluyen pH 8,0 a pH 10,5, pH 8,0 a pH 10,0, pH 8,0 a pH 9,5, y preferiblemente de pH 8,0 a pH 9,0. Así, al menos un valor pKa de al menos un agente tampón presente en el líquido de diálisis está en el intervalo de pH 7,0 a pH 11,0, pH 8,0 a 10,5, 8,0 a 10,0, 8,0 a 9,5, y preferiblemente 8,0 a 9,0. Si está presente más de un agente tampón, es preferente que cada uno de ellos tenga un valor pKa en el intervalo o subintervalo anterior. Si al menos un agente tampón tiene más de un valor pKa, al menos uno de tales valores pKa, preferiblemente más de uno de tales valores pKa, está en el intervalo o subintervalo anterior. Cualquier agente tampón con al menos un valor pKa en el intervalo de 7,0 a 11,0 es adecuado teóricamente para la amortiguación en el intervalo de pH deseado. Sin embargo, en el contexto de la presente invención, el agente tampón se debe seleccionar de manera que no sea tóxico o no cause efectos secundarios no deseados en el ser humano o animal que se somete a diálisis. Agentes tampón particularmente adecuados son el sistema carbonato/bicarbonato, Tris y proteínas solubles en agua (preferiblemente albúmina), todos tal como se define aquí anteriormente. Otro valor de pH adecuado del líquido de diálisis está en el intervalo de pH 7,75 a pH 9,0. En general, los valores de pH preferentes se encuentran en el intervalo de pH 7,75 a pH 9,0, preferiblemente de pH 8,0 a pH 9,0, preferiblemente de pH 8,1 a pH 8,9, preferiblemente de pH 8,2 a pH 8,8, preferiblemente de pH 8,3 a pH 8,7, con mayor preferencia de pH 8,4 a pH 8,6 y con especial preferencia en o alrededor de pH 8,5. Es importante señalar que estos son intervalos y subintervalos preferentes generales. Para propósitos específicos, tal como para tratar sangre de un subgrupo específico de pacientes, pueden preferirse intervalos alternativos, diferentes o parcialmente divergentes, tal como se describe más abajo. El pH puede ajustarse mediante la cantidad o concentración de sustancias tampón, tal como bicarbonato y hemoglobina, dentro de los intervalos aquí contemplados y/o mediante la adición de un ácido o base, tal como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio.

Los cationes bicarbonato e hidrógeno, así como otras moléculas pequeñas, incluyendo iones o sustancias que pueden influir el pH de un líquido acuoso, pueden atravesar la membrana semipermeable durante el proceso de la presente invención. Por tanto, el pH del líquido de diálisis no necesariamente permanece constante durante toda la etapa de proceso de contacto de la sangre con el líquido de diálisis. Así, en un sentido preciso, el pH del líquido de diálisis tal como se define en esta descripción, preferiblemente se define por el líquido de diálisis en la etapa inmediatamente anterior al contacto de la sangre, por ejemplo en la etapa en que el líquido de diálisis entra en la segunda cámara de una unidad de diálisis tal como se describe aquí.

Agente tampón comprendido en el líquido de diálisis

Agentes tampón adecuados para estar contenidos en el líquido de diálisis incluyen en particular cualquiera de uno o más de los siguientes: tris(hidroximetil)aminometano (Tris, THAM) y carbonato/bicarbonato, proteínas solubles en agua, preferiblemente albúmina.

- El bicarbonato se caracteriza por una acidez (pKa) de 10,3 (base conjugada carbonato). Así, en una solución acuosa que contiene bicarbonato, puede estar presente también carbonato, dependiendo del pH de la solución. Por cuestiones de conveniencia, aquí se emplea la expresión “carbonato/bicarbonato” para referirse tanto a bicarbonato como a su base carbonato correspondiente.

“Concentración de carbonato/bicarbonato” o “concentración de carbonato/bicarbonato (combinada)”, o similares se refiere aquí a la concentración total de carbonato y bicarbonato. Por ejemplo, “20 mM carbonato/bicarbonato” se refiere a una composición que tiene una concentración total 20 mM de bicarbonato y su base carbonato correspondiente. La relación entre el bicarbonato y el carbonato típicamente viene dictada por el pH de la composición.

Los cationes bicarbonato e hidrógeno, así como otras moléculas pequeñas, incluyendo iones o sustancias que pueden influir en el pH de un líquido acuoso, pueden atravesar la membrana semipermeable durante el proceso de la presente invención. Por tanto, en un sentido preciso, la concentración de carbonato/bicarbonato (combinada) del líquido de diálisis tal como se define en esta descripción preferiblemente viene definida por el líquido de diálisis en la etapa inmediatamente anterior al contacto con la sangre, por ejemplo en la etapa donde el líquido de diálisis entra en la segunda cámara de una unidad de diálisis tal como se describe aquí.

- Tris(hidroximetil)aminometano, generalmente denominado “Tris”. El tris(hidroximetil)aminometano también es conocido como “THAM”. El Tris es un compuesto orgánico de fórmula (HOCH2)3CNH2. La acidez (pKa) de Tris es 8,07. El Tris es no tóxico y se ha usado previamente para tratar la acidosis in vivo (por ejemplo Kallet et al., Am. J. of Resp. and Crit. Care Med. 161: 1149-1153; Hoste et al., J. Nephrol. 18: 303-7.). En una solución acuosa que comprende Tris, también puede estar presente la base correspondiente, dependiendo del pH de la solución. Por cuestiones de conveniencia, la expresión “Tris” se usa aquí para referirse tanto a tris(hidroximetil)aminometano como a su base correspondiente, a menos que el contexto dicte lo contrario. Por ejemplo, “Tris 20 mM” se refiere a una composición que tiene una concentración total 20 mM de Tris y su base correspondiente. La relación entre el tris(hidroximetil)aminometano y su base correspondiente viene dictada por el pH de la composición. Tris y su base conjugada, así como otras moléculas pequeñas, incluyendo iones o sustancias que pueden influir el pH de un líquido acuoso, pueden atravesar la membrana semipermeable durante el proceso de la presente invención. Por tanto, en un sentido preciso, la concentración de Tris del líquido de diálisis tal como se define en esta descripción preferiblemente viene definida por el líquido de diálisis en la etapa inmediatamente anterior al contacto de la sangre, por ejemplo en la etapa en que el líquido de diálisis entra en la segunda cámara de una unidad de diálisis tal como se describe aquí.

- Una proteína soluble en agua es adecuada para los propósitos de la presente invención si tiene al menos una cadena imidazol (lado de histidina) y/o al menos una cadena lateral de grupo amino (lisina) o al menos una cadena lateral sulfhidrilo (cisteína). Estas cadenas laterales típicamente tienen valores pKa en el intervalo de 7,0 a 11,0. Una proteína entra en la definición de soluble en agua si al menos 10 g/l de la proteína es soluble en una solución acuosa con un pH dentro del intervalo del líquido de diálisis de la presente invención, por ejemplo pH 8,0. Una proteína soluble en agua especialmente preferente en el contexto de la presente invención es albúmina, tal como se define a continuación. - La albúmina es una proteína soluble en agua preferente en el contexto de la presente invención. En general, la albumina tiene una buena capacidad de amortiguación en el intervalo de pH deseado, típicamente propia de varias cadenas laterales de aminoácidos con valores pKa respectivos. En la presente invención, preferentemente la albúmina es albúmina de suero de humano o animal, tal como albúmina de suero humano, albúmina animal (por ejemplo albúmina de suero bovino) o alternativamente albúmina genéticamente modificada o mezclas de cualquiera de las de una o más de éstas. También son posibles mezclas que contienen albúmina y al menos una sustancia portadora adicional. En cualquier caso, la concentración de albúmina aquí especificada se refiere a la concentración total de albúmina, sin tener en cuenta si se emplea un único tipo de albúmina (por ejemplo albúmina de suero humano) o una mezcla de diversos tipos de albúmina. El líquido de diálisis usado en la presente invención comprende de 10 a 60 g/l de albúmina, preferiblemente de 15 a 30 g/l de albúmina, preferiblemente de 20 a 25 g/l albúmina y con mayor preferencia 30 o alrededor de 30 g/l de albúmina. La concentración de albúmina también se puede indicar como valor %; esto es, 20 g/l de albúmina corresponde a un 2% de albúmina (peso/vol). La albúmina es un segundo agente tampón en el líquido de diálisis de acuerdo a la presente invención. La albúmina del líquido de diálisis contribuye a su capacidad de amortiguación y se une al carbonato en forma de grupos carbamino. El intervalo de pH en el que la albúmina puede tamponar adecuadamente líquidos, tal como sangre, es bien conocido en la técnica, por ejemplo de libros de texto de bioquímica. La presencia de albúmina en el líquido de diálisis facilita la eliminación de sustancias unidas a proteínas de la sangre. En vista de su propiedad para adsorber o enlazar compuestos, tal como cationes hidrógeno, dióxido de carbono y toxinas, la albúmina también se puede denominar más generalmente como un adsorbente o una molécula adsorbente.

Además de la conveniencia de la albúmina para unir una sustancia no deseada del tipo descrito anteriormente y, por tanto, su conveniencia en métodos para el soporte pulmonar extracorpóreo y del ajuste del pH sanguíneo, la presencia de albúmina en el líquido de diálisis tal como en la presente invención permite o mejora además la eliminación de toxinas unidas a proteína. Para este propósito, es posible aprovechar la capacidad de la albúmina presente en el líquido de diálisis: en general, es conocido que la albúmina se enlaza a toxinas no enlazadas y esta propiedad se puede resultar ventajosa cuando la albúmina está presente en el líquido de diálisis, permitiendo así que la unión de toxinas atraviese la membrana semipermeable desde la sangre al líquido de diálisis. Este método se denomina “diálisis de albúmina” (ver por ejemplo la WO 2009/071103 A1, incorporada aquí como referencia en su totalidad).

Preferentemente, el agente tampón es un agente tampón que no forma CO2. En general, los agentes tampón se pueden clasificar como agentes tampón formadores de CO2, tales como carbonato/bicarbonato, y agentes tampón no formadores de CO2, tales como albúmina, THAM, Tris, solución tampón fosfato y similares. Los agentes tampón formadores de CO2 son agentes tampón que pueden formar CO2, por ejemplo en la sangre. Si los H+ (protones) se eliminan empleando agentes tampón formadores de CO2, tales como carbonato/bicarbonato, existe el riesgo de que se genere CO2 en la sangre. Este riesgo se puede evitar utilizando un agente tampón no formador de CO2 para eliminar H+ (protones). Por tanto, la ventaja de los agentes tampón no formadores de CO2 es que no se pueden convertir en CO2 (o que no pueden formar CO2 en base a agentes tampón no formadores de CO2).

Preferentemente, el agente tampón no formador de CO2 se selecciona de albúmina, THAM, Tris y solución tampón fosfato. Aquellos agentes tampón no formadores de CO2 también se pueden combinar, por ejemplo para obtener un líquido de diálisis que comprende (i) albúmina y Tris; (ii) albúmina y THAM; (iii) albúmina y solución tampón fosfato; (iv) albúmina, Tris y THAM; (v) albúmina, Tris y solución tampón fosfato; (vi) albúmina, Tris y THAM; (vii) albúmina, THAM, Tris y solución tampón fosfato; (viii) THAM y Tris; (ix) THAM y solución tampón fosfato; (x) Tris y solución tampón fosfato; o (xi) THAM, Tris y solución tampón fosfato. Con especial preferencia, el agente tampón no formador de CO2 es albúmina.

Por consiguiente, es preferente que el líquido de diálisis comprenda albumina, tal como se describe aquí.

También se preferente que el líquido de diálisis comprenda menos de 30 mmol/l de carbonato/bicarbonato. Más preferiblemente, el líquido de diálisis comprende menos de 25 mmol/l de carbonato/bicarbonato. Incluso más preferiblemente, el líquido de diálisis comprende menos de 20 mmol/l de carbonato/bicarbonato. Con mayor preferencia, el líquido de diálisis comprende menos de 10 mmol/l de carbonato/bicarbonato.

Como se describió anteriormente, altas concentraciones de carbonato/bicarbonato aumentan el riesgo de generar CO2 en la sangre y, por tanto, evitan la “eliminación” de CO2. Previamente, con los procesos descritos en la técnica anterior, se eliminaban grandes cantidades de bicarbonato, pero solo se eliminaban cantidades muy pequeñas de H+ (protones), si es que se eliminaban. Sin embargo, si solo se elimina bicarbonato como un componente de CO2, los H+ (protones) permanecen en la sangre y el valor pH de la sangre permanece bajo (es decir, la acidosis continúa) o el valor de pH de la sangre incluso disminuye (es decir, la acidosis incluso aumenta).

En la presente invención, por el contrario, el líquido de diálisis (i) tiene un valor de pH aumentado y (ii) comprende una solución tampón de H+ (protones). De este modo, los H+ (protones) pueden eliminarse de la sangre (“ser neutralizados”) y, debido a la baja concentración de bicarbonato en el líquido de diálisis (que es preferiblemente inferior a la concentración de bicarbonato en la sangre), se puede eliminar el bicarbonato de la sangre.

Así, puede ser especialmente preferente que el líquido de diálisis no comprenda carbonato/bicarbonato y aún más preferente que el líquido de diálisis no comprenda un agente tampón formador de CO2. Esto se aplica en particular a líquidos de diálisis de un solo paso (que pasan el dializador solo una vez, es decir, un líquido de diálisis que normalmente no se recicla/regenera) y a líquidos de diálisis de múltiples pases (que pasan el dializador más de una vez, es decir, el líquido de diálisis generalmente se recicla/regenera) cuando ingresan en el dializador por primera vez. En los líquidos de diálisis de múltiples pases, el bicarbonato eliminado de la sangre puede acumularse en el líquido de diálisis, incluso si no se añade bicarbonato al líquido de diálisis. Por tanto, es preferente que la concentración de bicarbonato, que se eliminó de la sangre y se acumuló en el líquido de diálisis de múltiples pases, no supere 30 mmol/l, más preferiblemente la concentración de bicarbonato en el líquido de diálisis de múltiples pases no supera 25 mmol/l, incluso más preferiblemente la concentración de bicarbonato en el líquido de diálisis de múltiples pases no supera 20 mmol/l y con mayor preferencia la concentración de bicarbonato en el líquido de diálisis de múltiples pases no supera de 10 mmol/l.

Una concentración total adecuada de carbonato/bicarbonato (concentración combinada de ambas sustancias juntas) es de 0 a 40 mmol/l. La presencia de carbonato/bicarbonato en el líquido de diálisis contribuye a la capacidad de amortiguación del líquido de diálisis. Sin embargo, cuanto menor sea la concentración de carbonato/bicarbonato, mejor será la eliminación de CO2 de la sangre. Por tanto, puede ser deseable emplear un líquido de diálisis sin carbonato/bicarbonato o sin la adición de carbonato/bicarbonato. El intervalo de pH en el que el bicarbonato puede amortiguar líquidos de manera adecuada, tal como sangre, es bien conocido en la técnica, por ejemplo de libros de texto de bioquímica. Cuando se prepara el líquido de diálisis de la presente invención, se puede añadir bicarbonato en forma de cualquiera de sus sales, como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y otros, o alternativamente se puede añadir indirectamente introduciendo dióxido de carbono, opcionalmente en presencia de anhidrasa carbónica, y ajustar el pH según se requiera mediante la adición de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, siendo especialmente preferente el hidróxido de sodio. En caso de su adición en forma de una sal, es particularmente preferente el bicarbonato de sodio o el carbonato de sodio. Alternativamente, se pueden usar sales de potasio o mezclas de sales de sodio y potasio. Sales particularmente útiles para añadirse al líquido de diálisis a pH alto (por ejemplo, hasta pH 11) son carbonato de sodio o carbonato de potasio. En general, las concentraciones preferentes (combinadas) de carbonato/bicarbonato en el líquido de diálisis, con referencia a la etapa de entrada en la segunda cámara en el proceso de la presente invención, están en el intervalo de 10 a 40 mmol/l, preferiblemente de 15 a 35 mmol/l, más preferiblemente de 20 a 30 mmol/l y con total preferencia de aproximadamente 30 mmol/l. Es importante señalar que estos son intervalos y subintervalos preferentes generales. Para fines específicos, tales como para tratar sangre de un subgrupo específico de pacientes, pueden preferirse intervalos alternativos, diferentes o parcialmente divergentes, tal como se describe a continuación. Concentraciones alternativas adecuadas (combinadas) de carbonato/bicarbonato están en el intervalo de 0 a 40 mmol/l o más de 0 a 40 mmol/l, preferiblemente de 5 a 35 mmol/l, preferiblemente de 10 a 30 mmol/l, más preferiblemente de 15 a 25 mmol/l y con total preferencia de aproximadamente 25 mmol/l. Cuando se recicla el líquido de diálisis, se determina la concentración (combinada) de carbonato/bicarbonato, y, si es necesario, se ajusta antes de introducir el líquido de diálisis en la segunda cámara. En general, no se desean concentraciones (combinadas) de carbonato/bicarbonato superiores a 40 mmol/l a la vista de los posibles efectos secundarios.

Concentraciones de Tris adecuadas están en el intervalo de 0 a 40 mmol/l o más de 0 a 30 mmol/l, preferiblemente de 5 a 25 mmol/l, preferiblemente de 10 a 20 mmol/l, más preferiblemente de aproximadamente 15 mmol/l. Concentraciones de Tris adecuadas alternativas están en el intervalo de 0-38 mmol/l o 0-20 mmol/l.

Una concentración de albúmina adecuada es de 10 a 60 g/l (es decir, de 1 a 6 g/100 ml). En esta descripción, g/l y g/100 ml se refiere a gramos por volumen (volumen final del líquido que contiene albúmina). Preferiblemente, la albúmina no es el único agente tampón presente en el líquido de diálisis. Así, preferiblemente está presente carbonato/bicarbonato o Tris además de albúmina. Un líquido de diálisis preferente de acuerdo con la presente invención comprende tanto (i) carbonato/bicarbonato como (ii) albúmina; o ambos (i) Tris y (ii) albúmina. En particular, cuando no se añade carbonato/bicarbonato al líquido de diálisis (es decir, la concentración de carbonato/bicarbonato en el líquido de diálisis es 0 mmol/l o cerca de 0 mmol/l), entonces es preferible que estén presentes tanto Tris como albúmina en el líquido de diálisis. Alternativamente, Tris es el único agente tampón comprendido en el líquido de diálisis.

Todos los intervalos y concentraciones anteriores de Tris, carbonato/bicarbonato y albúmina son combinables en la presente invención.

Otras propiedades relacionadas con las realizaciones del líquido de diálisis

El líquido de diálisis típicamente comprende agua. Típicamente más del 50% (vol/vol), más de más del 60% (vol/vol), más del 70% (vol/vol), más del 80% (vol/vol) o más del 90% (vol/vol) del líquido de diálisis es agua. Otros líquidos miscibles en agua también pueden estar comprendidos en el líquido de diálisis.

La presente invención no solo proporciona un proceso para eliminar una sustancia no deseada, sino también un líquido de diálisis como tal que es adecuado para dicho fin.

Preferentemente, la albúmina no es el único agente tampón presente en el líquido de diálisis. Así, preferiblemente está presente carbonato/bicarbonato o Tris además de albúmina. Un líquido de diálisis preferente de acuerdo con la presente invención comprende tanto (i) carbonato/bicarbonato como (ii) albúmina; o ambos (i) Tris y (ii) albúmina. Un líquido de diálisis preferente alternativo comprende Tris como único agente tampón, es decir, no contiene carbonato/bicarbonato o albúmina añadidos.

En general, carbonato/bicarbonato, albúmina y Tris son agentes tampón y, por tanto, todos pueden contribuir a mantener el pH dentro de un intervalo deseado. Estos agentes tampón tienen al menos un valor pKa en el intervalo de pH definido anteriormente.

No es necesario mantener el líquido de diálisis al pH deseado al comienzo de la exposición a la sangre (entrada a la segunda cámara) en todo momento. Particularmente cuando el líquido de diálisis se recicla, como se describe a continuación, el pH y la concentración combinada de carbonato/bicarbonato pueden variar con el tiempo. Sin embargo, en la etapa de ingreso en la segunda cámara, el líquido de diálisis se ajusta para cumplir las concentraciones de pH y bicarbonato/albúmina especificadas. Por ejemplo, el pH puede medirse con al menos un dispositivo de medida del pH antes de que el líquido de diálisis entre en la segunda cámara. Opcionalmente, el pH puede medirse adicionalmente con al menos un dispositivo de medida del pH.

Un primer líquido de diálisis particular útil en la presente invención comprende de 0 a 40 mmol/l de carbonato/bicarbonato (preferiblemente de 10 a 40 mmol/l de carbonato/bicarbonato), de 1 a 60 g/l de albúmina (es decir, de 1 a 6 g/100 ml de albúmina) y tiene un pH en el intervalo de pH 7,75 a pH 11,0, preferiblemente pH 8,0 a pH 10,0 y con mayor preferencia pH 8,0 a pH 9,0. Las concentraciones preferentes de carbonato/bicarbonato son tal como se especificó anteriormente.

Un segundo líquido de diálisis particular útil en la presente invención comprende de 0 a 40 mmol/l de Tris (preferiblemente de 1 a 20 mmol/l de Tris), de 1 a 60 g/l de albúmina (es decir, de 1 a 6 g/100 ml de albúmina) y tiene un pH en el intervalo de pH 7,75 a pH 11,0, preferiblemente pH 8,0 a pH 10,0 y con mayor preferencia pH 8,0 a pH 9,0. Las concentraciones de Tris preferentes son las especificadas anteriormente.

Un tercer líquido de diálisis particular útil en la presente invención comprende de 0 a 40 mmol/l de Tris (preferiblemente de 1 a 20 mmol/l de Tris). Las concentraciones de Tris preferentes son las especificadas anteriormente. En general, se proporciona una capacidad de amortiguación adecuada para líquidos de diálisis tamponados con Tris cuando el pH es relativamente alto. Así, en el caso de ausencia de agentes tampón adicionales, tales como carbonato/bicarbonato y albúmina, el pH del líquido de diálisis adecuado es particularmente alto, por ejemplo de 8,5 a 11,0 o de 9,0 a 10,5, preferiblemente de 9,0 a 10,0.

El líquido de diálisis también puede comprender otras moléculas pequeñas permeables a la membrana para su transferencia a la sangre, si se desea, por ejemplo glucosa.

Preferentemente, el líquido de diálisis comprende iones calcio (Ca2+). En contraste con el líquido de diálisis de la técnica anterior, que contiene solamente iones calcio libres, los iones calcio están al menos parcialmente unidos a la albúmina en el líquido de diálisis de la presente invención. En general, a valores de pH más altos, más calcio se une a la albúmina y hay menos disponible para el intercambio con la sangre. Por tanto, el líquido de diálisis que contiene albúmina de acuerdo con la presente invención contiene mayores concentraciones de calcio de las conocidas de los líquidos de diálisis de acuerdo con el estado de la técnica. En particular, la concentración de iones calcio del líquido de diálisis que contiene albúmina es de 1,7 mmol/l o superior. Esto es deseable con el fin de proporcionar el suficiente calcio libre disponible, es decir, para no disminuir la concentración de ion calcio libre en la sangre (véase el Ejemplo 3).

Preferentemente, el líquido de diálisis comprende de 2 a 4 mmol/l de iones calcio (Ca2+), más preferiblemente de 2,4-2,6 mmol/l de iones calcio. Los iones calcio pueden añadirse en forma de cualquier sal adecuada, por ejemplo cloruro de calcio. La adición de calcio en el líquido de diálisis es beneficiosa porque la sangre también comprende calcio; la presencia de calcio en el líquido de diálisis evita el flujo neto no deseado (escapando) de iones calcio desde la sangre al líquido de diálisis. Es sabido que los iones calcio pueden precipitar a pH (muy) básico. Sin embargo, la presencia de calcio no es incompatible con la presente invención en vista del valor de pH máximo de 9,0 del líquido de diálisis cuando se pone en contacto con la sangre separada del líquido de diálisis por la membrana semipermeable. En caso de que el líquido de diálisis tenga un pH superior a 10, algunos iones como los de calcio (y otros) se vuelven insolubles. Por tanto, si el líquido de diálisis tiene un pH superior a 9, es preferible que no estén presentes iones calcio (y/u otros iones insolubles). Con el fin de no agotar a un paciente de tales iones, se deben infundir directamente en la sangre del paciente si el líquido de diálisis tiene un pH de ese intervalo.

Preferentemente, el líquido de diálisis se caracteriza por una osmolaridad que es esencialmente idéntica a la osmolaridad de la sangre que se dializa.

Además de lo anterior, puede añadirse o puede estar presente enzima anhidrasa carbónica en el líquido de diálisis. Las anhidrasas carbónicas son enzimas que promueven la reacción reversible del dióxido de carbono a iones bicarbonato (HCO3-) y H+. Las anhidrasas carbónicas pueden agregarse al circuito sanguíneo extracorpóreo. También es posible recubrir la superficie interna de la primera o la segunda cámara con anhidrasas carbónicas. En general, y además de los aspectos descritos anteriormente, un líquido de diálisis adecuado para los fines fisiológicos de la presente invención comprende preferiblemente los electrolitos, nutrientes y tampones deseados en concentraciones adecuadas, de manera que sus niveles en la sangre del paciente pueden ajustarse, por ejemplo llevarse a valores fisiológicos normales o a cualquier otro valor deseado o indicado. Los constituyentes opcionales del líquido de diálisis de acuerdo con la presente invención incluyen electrolitos, preferiblemente seleccionados de azúcares y/o sales (aniones/cationes/zwitteriones). Cationes típicos incluyen iones calcio, magnesio, potasio y sodio; aniones típicos incluyen cloruro, HCO3-, H2CO3, HPO42-, H2PO4-; zwitteriones típicos incluyen aminoácidos (por ejemplo histidina) y péptidos o sales de ácidos frutales.

Preferentemente, el líquido de diálisis no contiene ácido acético ni acetato añadidos. Preferiblemente, la concentración combinada de ácido acético en el líquido de diálisis es inferior a 4 mmol/l, inferior a 3 mmol/l, inferior a 2 mmol/l, inferior a 1 mmol/l, más preferiblemente de 0 mmol/l.

Adaptación del líquido de diálisis al propósito

En vista de la versatilidad general del líquido de diálisis empleado en la presente invención, es decir, la idoneidad para ajustar el pH sanguíneo así como la idoneidad para eliminar el dióxido de carbono de la sangre, directa o indirectamente, así como sus combinaciones, el líquido de diálisis puede diseñarse para abordar específica o principalmente un objetivo particular. Por ejemplo, el líquido de diálisis se puede diseñar con el objetivo de ajustar el pH de la sangre o con el objetivo de eliminar dióxido de carbono, directa o indirectamente. En este contexto, los términos diseño y adaptación del líquido de diálisis se usan indistintamente y se refieren al líquido de diálisis inmediatamente antes de la exposición a la sangre a través de la membrana semipermeable, es decir, en la etapa de entrada a la segunda cámara.

Por ejemplo, cuando la sangre de un sujeto que padece acidosis metabólica debe someterse al proceso de la presente invención, entonces será deseable ajustar el pH, mientras que la eliminación de dióxido de carbono puede no ser deseada o no estar indicada. Al eliminar preferiblemente los iones H+, el CO2 sirve como fuente para la producción de bicarbonato. En otro ejemplo, cuando la sangre de un sujeto que padece acidosis respiratoria debe someterse al proceso de la presente invención, entonces será típicamente deseable ajustar el pH y eliminar el dióxido de carbono. El líquido de diálisis usado en la presente invención se puede adaptar a tales propósitos, dentro del marco general del líquido de diálisis tal como se describe aquí.

Dependiendo de la concentración de bicarbonato (HCO3-) del líquido de diálisis y de la sangre, el bicarbonato se puede eliminar de la sangre a lo largo del gradiente de concentración para el líquido de diálisis por un lado y para la sangre por el otro lado de la membrana semipermeable. En otras palabras, siempre que la concentración (combinada) de carbonato/bicarbonato en el líquido de diálisis sea menor que la concentración (combinada) de carbonato/bicarbonato en la sangre, el bicarbonato se eliminará de la sangre en el líquido de diálisis a lo largo del gradiente de concentración. Si no se desea o no está indicada la eliminación de bicarbonato de la sangre, la concentración (combinada) de carbonato/bicarbonato del líquido de diálisis se selecciona de manera que no sea inferior a la concentración (combinada) de carbonato/bicarbonato de la sangre; “no inferior” en este contexto significa igual o superior, tal como un poco más alto, pero típicamente significa aproximadamente igual o igual.

En términos generales, un líquido de diálisis ajustado para tratar la sangre de un sujeto que padece acidosis metabólica comprende bicarbonato preferiblemente en el intervalo de concentración de 16 a 40 mmol/l. Preferentemente, la concentración aumenta lentamente durante el tratamiento para evitar la acidosis de las células. Realizaciones preferentes de concentración (combinada) de carbonato/bicarbonato para tales fines incluyen el intervalo de 25 a 35 mmol/l o (aproximadamente) 30 mmol/l.

Por otro lado, en términos generales, un líquido de diálisis ajustado para tratar la sangre de un sujeto que padece acidosis respiratoria comprende bicarbonato preferiblemente en el intervalo de concentración de 0 a 40 mmol/l o alternativamente de 5 a 40 mmol/l o 10 a 40 mmol/l. Realizaciones preferentes de la concentración (combinada) de carbonato/bicarbonato para tales fines incluyen el intervalo de 15 a 35 mmol/l, de 20 a 30 mmol/l o (aproximadamente) 25 mmol/l.

Idoneidad para ajustar el pH

Además de la eliminación eficiente de metabolitos, tales como CO2 e iones bicarbonato, de la sangre, el proceso de la presente invención también permite ajustar el pH de la sangre a un nivel deseado. Esto es adecuado, por ejemplo para el tratamiento de sangre ácida, por ejemplo sangre de pacientes con acidosis. Se desea que el pH de la sangre se ajuste a un valor predeterminado o a un intervalo predeterminado dentro del intervalo de pH 6,8 a pH 8,5. No se desean valores de pH en sangre fuera de ese intervalo en vista de los efectos secundarios indeseados, tales como la desnaturalización de las proteínas sanguíneas y/o la precipitación de componentes sanguíneos. En general, el ajuste del valor o del intervalo de pH de la sangre significa que la sangre se caracteriza por dicho valor o intervalo ajustado en la etapa de salida de la primera cámara.

Dado que la sangre fisiológica de un sujeto humano sano típicamente tiene un pH en el intervalo de 7,35 a 7,45, es decir, alrededor de 7,40, en algunas realizaciones se desea ajustar el pH sanguíneo a un intervalo o valor que abarque ese intervalo, es decir, de 7 a 8,5, de 7,0 a 7,8, de 7,2 a 7,6 o de 7,3 a 7,5. En realizaciones preferentes, cuando se pretende llevar el pH de la sangre a un valor cercano al valor fisiológico de la sangre de un sujeto humano sano, se desea ajustar el pH de la sangre a un valor o intervalo dentro del intervalo de pH 7,35 a 7,45, preferiblemente de 7,36 a 7,44, más preferiblemente de 7,37 a 7,43, con especial preferencia de 7,38 a 7,42, con particular preferencia de 7,39 a 7,41 y con total preferencia a aproximadamente 7,40.

Como se describe en detalle a continuación, la presente invención es particularmente adecuada para tratar sujetos que padecen acidosis (pacientes con acidosis), es decir, sujetos que padecen acidosis metabólica y/o respiratoria. En realizaciones de la presente invención dirigidas a, o adecuadas para, tratar sangre de pacientes con acidosis, puede ser deseable ajustar el pH de la sangre a un intervalo o valor que es más alcalino que 7,40, superior a 7,40 a 8,0, 7,5 a 7,9 o 7,6 a 7,8, preferiblemente dentro del intervalo de pH 7,65 a 7,75, por ejemplo a 7,7.

El ajuste del pH de la sangre en el método de la presente invención es técnicamente factible debido a la capacidad amortiguadora del líquido de diálisis utilizado y debido a la permeabilidad de la membrana semipermeable a los iones H+ y OH-. Por tanto, empleando un líquido de diálisis tamponado se puede lograr el ajuste del pH de la sangre. Los iones H+ y OH- pueden atravesar la membrana semipermeable y lo harán a lo largo del gradiente de concentración respectivo.

Sin aludir a ninguna teoría en particular, se entiende que los iones H+ se eliminan de la sangre principalmente a la vista de la excelente capacidad de amortiguación del líquido de diálisis de la presente invención. Además, se cree que se eliminan cantidades menores de iones H+ al reaccionar con iones OH-, que son proporcionados por el líquido de diálisis, en uno o ambos lados de la membrana semipermeable. La eliminación del dióxido de carbono de la sangre, pero también de los iones H+ (por reacción con iones OH-) de la sangre, permite ajustar el equilibrio ácido-base sanguíneo. Como se describe en detalle a continuación, el líquido de diálisis utilizado en la presente invención se puede ajustar en función de las necesidades, por ejemplo según las necesidades de un paciente que se somete a tratamiento por diálisis. Así, la presente invención permite la eliminación preferencial de dióxido de carbono o el ajuste preferencial del pH de la sangre o ambos. Esta versatilidad viene dada por las posibilidades de ajustar el pH del líquido de diálisis y de ajustar la concentración de sustancias tampón (en particular albúmina y bicarbonato) en el líquido de diálisis, cada una independientemente una de la otra, dentro de los intervalos generales definidos aquí.

Idoneidad para la eliminación de una toxina

En algunas realizaciones, se puede eliminar de la sangre otra sustancia no deseada o una sustancia adicional indeseada. En realizaciones respectivas, dicha otra sustancia indeseada es una toxina, por ejemplo una toxina unida a proteínas. En dichas realizaciones, se pretende eliminar al menos dos sustancias indeseadas de la sangre, por ejemplo al menos una sustancia indeseada como se especifica anteriormente y adicionalmente una toxina. El término toxina tal como se usa aquí no está particularmente limitado y se refiere a cualquier sustancia que sea tóxica para el cuerpo humano o animal, incluyendo metabolitos, por ejemplo bilirrubina, ácidos biliares, cobre, otras sustancias como hormonas o medicamentos que se acumulan en la insuficiencia hepática. Típicamente, dicha toxina está unida a proteínas en la sangre del cuerpo humano o animal. En general, las toxinas ligadas a proteínas apenas se eliminan por hemodiálisis. La presencia de albúmina en el líquido de diálisis, como en la presente invención, permite o mejora la eliminación de las toxinas unidas a proteínas: en la sangre, una pequeña proporción de toxinas de unión a proteínas está en forma libre en solución y esta proporción puede difundirse a través de la membrana semipermeable en el dializador y unirse a los sitios de unión libres del adsorbente (albúmina) en el líquido de diálisis.

Membrana semipermeable y dispositivo que la comprende

Un dispositivo adecuado para la presente invención comprende una primera cámara adecuada para recibir sangre y una segunda cámara adecuada para recibir el líquido de diálisis. La primera cámara y la segunda cámara están separadas por al menos una membrana semipermeable.

Adecuadamente, la primera cámara se divide en una multitud de primeras cámaras. Una multitud se refiere a cualquier número entero superior a uno. Por tanto, típicamente, una multitud de primeras cámaras está presente en el dispositivo. Preferiblemente, cada primera cámara está en contacto con la segunda cámara separada por una membrana semipermeable. Dichas primeras cámaras están presentes preferiblemente en forma de capilares. Esto permite que la sangre fluya a través de los capilares mientras está en contacto con el líquido de diálisis por la membrana semipermeable.

Opcionalmente, una multitud de segundas cámaras están presentes en el dispositivo. Preferiblemente, cada segunda cámara está en contacto con la primera cámara mediante una membrana semipermeable.

En el dispositivo, la relación entre el volumen total de la (multitud de) segundas cámaras y el volumen total de la (multitud de) primeras cámaras puede estar en el intervalo de 10:1 a 1:10. Preferiblemente, el volumen total de la (multitud de) segundas cámaras es mayor que el volumen total de la (multitud de) primeras cámaras. Una relación preferente es aproximadamente 2:1.

Así, en la presente invención, la transferencia de la al menos una sustancia no deseada desde la sangre al líquido de diálisis se produce a través de una membrana semipermeable. La membrana es idealmente permeable al oxígeno, dióxido de carbono, bicarbonato, iones H+ y líquidos. En un dispositivo que comprende una primera cámara para recibir sangre y una segunda cámara para recibir líquido de diálisis, la membrana semipermeable separa la primera cámara y la segunda cámara. Esto permite la transferencia de sustancias permeables a la membrana desde la primera cámara a la segunda cámara o desde la segunda cámara a la primera cámara. Típicamente, tales sustancias que son permeables a la membrana migrarán preferentemente a lo largo de su gradiente de concentración.

La membrana semipermeable no es permeable a proteínas del tamaño o propiedades de la albúmina. Sin embargo, los cationes bicarbonato e hidrógeno, así como otras moléculas pequeñas, incluyendo iones o sustancias que pueden influir en el pH de un líquido acuoso, pueden atravesar la membrana semipermeable durante el proceso de la presente invención. Por tanto, el pH del líquido de diálisis no permanece necesariamente constante durante todo el proceso de contacto de la sangre con el líquido de diálisis. Así, en un sentido preciso, el pH y la concentración (combinada) de carbonato/bicarbonato del líquido de diálisis tal como se define en esta descripción se definen preferiblemente para el líquido de diálisis en la etapa inmediatamente anterior a dicho contacto, es decir, la etapa en la que el líquido de diálisis entra en la segunda cámara. En otras palabras, el líquido de diálisis, al ingresar a la segunda cámara, tiene un pH en el intervalo de pH 8,0 a pH 11,0 (o cualquier valor o subintervalo preferente del mismo, tal como se define en esta descripción).

Si bien la transferencia de sustancias a través de la membrana semipermeable es pasiva, es decir, a lo largo del gradiente de concentración, preferentemente la sangre/y/o el líquido de diálisis se mueven, por ejemplo mediante un flujo constante de estos líquidos a través de la cámara respectiva, y opcionalmente mediante agitación, oscilación, gradiente de presión (causando convección) u otra actividad mecánica adecuada. Tal actividad mecánica se cree que contribuye a la exposición eficiente de las sustancias a la superficie de la membrana semipermeable y con ello, a la eficacia de la migración a través de la membrana.

Típicamente, en un dispositivo adecuado para la presente invención, el área de la superficie expuesta de la membrana semipermeable puede estar en el intervalo de 0,01 m2 a 6 m2. Está presente un área superficial (combinada) de hasta 6 m2 típicamente cuando se están empleando dos unidades de diálisis en paralelo. Tal uso paralelo de dos unidades de diálisis se contempla en una realización de la presente invención. Típicamente, el área de la superficie expuesta de cualquiera de una unidad de diálisis está en el intervalo de 0,01 m2 a 3 m2, tal como de 0,1 m2 a 2,2 m2. En general, áreas superficiales en la parte inferior de estos intervalos son particularmente adecuadas para el tratamiento de los niños. El área de la superficie expuesta se refiere al área de la membrana semipermeable expuesta a la primera cámara por un lado y simultáneamente expuesta a la segunda cámara por el otro lado. Cualquiera de las secciones adicionales de la membrana que no están expuestas a ambas cámaras simultáneamente, pero que, por ejemplo, están fijadas en un medio de fijación o de otra manera no expuestas, no se consideran parte del área de la superficie expuesta. También es posible que el proceso de la presente invención use más de una de tales membranas, ya sea en la misma unidad de diálisis o en más de una unidad de diálisis. Si se emplea más de una unidad de diálisis, tales unidades de diálisis de más de una puedan estar presentes en una fila o en paralelo según la perspectiva de la trayectoria del flujo sanguíneo extracorpóreo. Preferiblemente, están presentes dos dispositivos para diálisis, cada uno con un área de la superficie expuesta como se describe arriba.

Así, el proceso de la presente invención permite una transferencia de dióxido de carbono y otros compuestos, tal como catión hidrógeno y bicarbonato, para pasar (a través de la membrana de diálisis) al líquido de diálisis. Por tanto, el proceso de la presente invención es adecuado para la eliminación de CO2. Esto permite eliminar metabolitos de forma más eficiente, tal como CO2, de la sangre que los métodos convencionales.

Mientras que la carbaminohemoglobina y el dióxido de carbono disuelto están en equilibrio con el par iónico bicarbonato (HCO3-)/H+, la conversión rápida requiere la enzima anhidrasa carbónica. Opcionalmente, la membrana semipermeable tiene la actividad de la anhidrasa carbónica. Esto se puede conseguir recubriendo la membrana en el lado de la sangre y/o en el lado que mira al líquido de diálisis con anhidrasa carbónica.

Adecuadamente, una cámara se proporciona en cualquier lado de la membrana semipermeable, esto es una primera cámara en un lado de la membrana semipermeable, y una segunda cámara en el otro lado de la membrana semipermeable. En otras palabras, se emplea adecuadamente un dispositivo que comprende dos compartimientos divididos por una membrana semipermeable. Preferiblemente, la primera cámara, la membrana semipermeable y la segunda cámara están incluidas en un dispositivo. Así, la sangre está presente en la primera cámara y el líquido de diálisis está presente en la segunda cámara, estando separadas las cámaras por tal membrana semipermeable. También es posible cubrir la membrana semipermeable con la enzima anhidrasa carbónica.

Adecuadamente, están presentes múltiples primeras cámaras, cada una en contacto con la segunda cámara por medio o a través de una membrana semipermeable. Tales múltiples primeras cámaras pueden tener la forma de capilares; así, en el proceso de esta realización, la sangre fluye a través de capilares.

No es posible emplear el proceso de la presente invención en un sistema estático, es decir, donde la sangre está constantemente presente en la primera cámara, esto es sin fluir (entrando, pasando a través de y saliendo) en esa cámara, y el líquido de diálisis también está constantemente presente en la segunda cámara, esto es sin fluir (entrando, pasando a través de y saliendo de esa cámara). Las realizaciones semi-estáticas y no estáticas son, sin embargo, preferentes. En realizaciones no estáticas, la sangre fluye a través de la primera cámara, de modo que entra, pasa a través de y sale de la primera cámara y el líquido de diálisis fluye a través de la segunda cámara, de modo que entra, pasa a través de y sale de la segunda cámara. Las realizaciones en las que únicamente uno de estos líquidos fluye a través de su respectiva cámara, mientras que el otro está constantemente presente en su otra cámara respectiva, esto es sin fluir (entrando, pasando a través de y saliendo) del otro líquido respectivo a través de esa otra cámara respectiva, se denominan semi-estáticas. Así, preferiblemente, en el proceso de la presente invención, la sangre fluye a través de la primera cámara y el líquido de diálisis simultáneamente fluye a través de la segunda cámara. Así, es preferente que la sangre pase a través del compartimiento de la sangre (primera cámara) y que el líquido de diálisis pase a través del compartimiento del líquido de diálisis (segunda cámara).

El proceso de la presente invención hace posible eliminar de manera eficiente una o más sustancias no deseadas tal como se definió anteriormente, incluyendo CO2, sin que se requiera una corriente de gas (gas de barrido) como en la técnica anterior. En particular, no se desea ni se requiere traer el CO2 no deseado en la fase de gas. Típicamente, la unidad de diálisis usada en la presente invención no comprende una cámara con gas (gas de barrido) en contacto con la sangre por medio de una membrana (por ejemplo una membrana de intercambio de gas).

Adecuadamente, el dispositivo que comprende la primera cámara, la segunda cámara y la membrana semipermeable es una unidad de diálisis, opcionalmente comprendida en un dializador. Una unidad de diálisis es una unidad que comprende una primera cámara como se define aquí, una segunda cámara como se define aquí y una membrana semipermeable, así como medios para ingresar y eliminar un fluido (por ejemplo sangre) en y desde la primera cámara (entrada y salida) y medios para ingresar y eliminar un fluido (por ejemplo líquido de diálisis) en y desde la segunda cámara (entrada y salida). Así, la primera cámara comprende una entrada y una salida y la segunda cámara comprende una entrada y una salida. Por tanto, en la presente invención, la unidad de diálisis comprende un compartimiento de fluido biológico (primera cámara) que es parte del circuito de fluido biológico, un compartimiento de líquido de diálisis (segunda cámara) que es parte del circuito del líquido de diálisis y una membrana semipermeable que separa el compartimiento del fluido biológico y el compartimiento del líquido de diálisis. Cuando se emplea una unidad de diálisis, la sangre pasa a través de la primera cámara y el líquido de diálisis pasa a través de la segunda cámara.

Alternativamente, el dispositivo es un dispositivo para ultrafiltración (dispositivo de ultrafiltración).

Preferentemente, durante el proceso de la presente invención, la segunda cámara no comprende esencialmente ninguna fase gas, esto es, esencialmente está llena solo con líquido de diálisis en fase líquida. Así, el contacto de la sangre con el gas puede excluirse por completo o limitarse a un mínimo requerido bajo las circunstancias, por ejemplo un colector de burbujas o un dispositivo similar.

La membrana semipermeable empleada en la presente invención no está particularmente limitada, siempre que sea permeable al agua y a moléculas inorgánicas solubilizadas en agua. Una membrana semipermeable adecuada para la presente invención permite la transferencia de al menos una sustancia no deseada a través de la membrana semipermeable. Por ejemplo, la membrana se puede seleccionar de membranas semipermeables convencionales, tan popularmente usadas, por ejemplo, para la hemodiálisis. También es concebible, sin embargo, considerar membranas con poros más grandes que aquellos usados actualmente para la diálisis. La difusión a través de la membrana se puede apoyar opcionalmente mediante un transporte convectivo mediante filtración.

Un dializador comprende una unidad de diálisis como se describe y además tubos (entrada y salida) conectados a los medios respectivos para ingresar y eliminar un fluido en y desde tal primera y segunda cámaras, respectivamente: el tubo conectado a la primera cámara (entrada y salida) es adecuado para conectarse al sistema de la sangre de un humano o animal. El dializador esencialmente comprende dos cámaras separadas por una membrana de diálisis, a cada una de las cuales está conectado un sistema de tubos para los fluidos a emplear. Opcionalmente, los tubos conectados a la segunda cámara (entrada y salida) son adecuados para conectarse a una unidad de regeneración. El último ajuste permite la regeneración (recirculación, reciclaje) del líquido de diálisis, tal como se describe aquí más abajo, así como en la WO 03/094998 A1 y WO 2009/071103 A1. Los dializadores usados en la presente invención no están particularmente limitados y pueden ser dializadores convencionales actualmente usados, por ejemplo para la hemodiálisis. En una realización particular, en la presente invención se emplea el sistema HepaWash® (Ejemplo 2).

Características y parámetros adicionales del proceso

Las siguientes características y parámetros adicionales son adecuados para su uso en conexión con la unidad de diálisis, esto es en el dispositivo que comprende la primera cámara, la segunda cámara y la membrana semipermeable.

Los componentes convencionales de un dializador, tal como manómetros, detectores de aire, dispositivos de bombeo como bombas de heparina, bombas de sangre, etc., forman parte de los medios o dispositivos de acuerdo con la invención.

Uso único

Es posible descartar el líquido de diálisis después de salir de la segunda cámara (salida). Tales realizaciones se denominan proceso de “uso único” o “paso único”. La realización de uso único requiere la adición de líquido de diálisis fresco (en la entrada de la segunda cámara) esencialmente durante todo el tiempo del proceso. El uso único es posible en el contexto de la presente invención. No tan conveniente como las realizaciones que emplean el reciclaje descrito abajo. Por tanto, el uso único es menos preferido en el contexto de la presente invención.

Reciclaje

En oposición al uso único, el líquido de diálisis también se puede reciclar (“reciclar” o “uso múltiple” o “pase múltiple”). Con ese fin, el líquido de diálisis (“líquido de diálisis usado”) que sale de la segunda cámara (salida) se recoge y regresa a la segunda cámara (entrada). La albúmina es relativamente costosa. Por tanto, generalmente se desea reciclar el líquido de diálisis que contiene albúmina. En otras palabras, el reciclaje puede resultar en un gran ahorro de coste.

El reciclaje permite también una alta velocidad de flujo del líquido de diálisis, de hasta 4.000 ml/min.

Típicamente, el reciclaje del líquido de diálisis requiere la limpieza o regeneración del líquido de diálisis. Tal limpieza o regeneración se consigue mediante al menos un tipo de etapa de tratamiento con objeto de eliminar sustancias indeseables del líquido de diálisis (esto es, del líquido de diálisis usado) antes de la re-entrada en la segunda cámara. Tal etapa ocurre fuera de la segunda cámara, esto es en un sitio diferente del sitio de contacto sanguíneo. Tal al menos una etapa de tratamiento se selecciona de exponer a un (i) adsorbente y/o (ii) diafiltración y/o (iii) pH ácido y/o pH básico (iv) y/o exponer a una membrana permeable o semipermeable (esto es una membrana diferente de la que se localiza en la unidad de diálisis que separa la primera y segunda cámaras). Tal adsorbente generalmente es una entidad diferente de albúmina; esto es, para un dializado que contiene albúmina, tal adsorbente es un adsorbente complementario o adicional. En realizaciones particularmente adecuadas, tal adsorbente es capaz de enlazar iones sodio (Na+) y/o iones cloruro (Cl-). Cualquiera de una o más de tales etapas de tratamiento se puede llevar a cabo en serie o en paralelo (esto es tras dividir el líquido de diálisis). Es posible prever que el líquido de diálisis esté sujeto a un tratamiento o purificación después de exponerse a la sangre por intercambio de moléculas a través de la membrana semipermeable, esto es después de salir de la segunda cámara. Medios adecuados para tratamiento o purificación del líquido de diálisis incluyen una o más unidades adsorbentes, una o más unidades de cambio de pH y/o una o más unidades de diafiltración. Tales unidades no son mutuamente excluyentes y pueden estar presentes en fila o en paralelo. En particular, el reciclaje del líquido de diálisis de la presente invención también puede requerir, y por tanto implicar, un ajuste de la concentración de carbonato/bicarbonato (combinada) y/o del pH para asegurar que el pH del líquido de diálisis, cuando está siendo (re)introducido en la primera cámara, cumpla las propiedades deseadas en el contexto de la presente invención, tal como se definen aquí. (Re)introducido se refiere a la introducción después del reciclaje.

Velocidades de flujo

La sangre pasa a través de la primera cámara y el líquido de diálisis pasa a través de la segunda cámara. La velocidad de flujo, o rapidez de la sangre y del líquido de diálisis, se puede seleccionar de constante o variable (cambiando) con el tiempo.

En general, la velocidad de flujo sanguíneo en el circuito sanguíneo extracorpóreo es ajustable dentro del intervalo de 50 ml/min a 7.000 ml/ml. Sin embargo, típicamente, en el proceso de la presente invención, el caudal de sangre es aproximadamente 2 l/min o menos, por ejemplo aproximadamente 1 l/min o menos, aproximadamente 0,5 l/min o menos; y en cualquier caso al menos 50 ml/min. El índice de flujo sanguíneo típicamente se controla y regula y puede ajustarse a las condiciones de tratamiento y al índice de flujo de líquido de diálisis. Por tanto, la presente invención hace posible que los pulmones puedan soportarse hasta el 100% con velocidades máximas de flujo sanguíneo de flujo medio sin usar otro dispositivo de ventilación. Por el contrario, los dispositivos convencionales de apoyo pulmonar extracorpóreo, que son tratamientos de flujo medio, no pueden soportar los pulmones igualmente bien. Esto significa que el soporte pulmonar de la invención funciona lo suficientemente bien en condiciones de flujo medio, lo que significa que es fácil de manipular para el operador y menos peligroso para el paciente. Además, es prescindible una ventilación protectora pulmonar adicional (LPV), común para otros dispositivos de flujo medio.

En el proceso de la presente invención, la velocidad de flujo de líquido de diálisis puede estar en el intervalo de 10 ml/min a 11.000 ml/min (esto es de 0,1667 ml/h a 183,333 ml/h). Más típicamente, la velocidad de flujo de líquido de diálisis se selecciona de las siguientes: velocidades de flujo de líquido de diálisis lentas (1-2 l/h) y velocidades de flujo de líquido de diálisis normales (25-60 l/h)/dializador, así como velocidades intermedias (más de 2 l/h a menos de 25 l/h). Así, la velocidad de flujo se puede adaptar según sea necesario.

En general, es preferible que la velocidad de flujo de la sangre sea inferior a la velocidad de flujo del líquido de diálisis. De este modo se puede conseguir un tratamiento eficiente de la sangre.

En la unidad de diálisis, esto es en el dispositivo que comprende la primera cámara, la segunda cámara y la membrana semipermeable, la sangre y el líquido de diálisis preferiblemente no se transportan contra-corriente, esto es preferiblemente se transportan co-corriente. Sin embargo, en general es concebible que la sangre y el líquido de diálisis puedan pasar a través del dispositivo de diálisis en la misma dirección o contra-corriente.

Eliminación de CO2 del líquido de diálisis

En una realización preferente del proceso de la presente invención, se prevé la posibilidad de eliminar dióxido de carbono y/o de ácido carbónico y/o de sus productos de disociación (H+/HCO3') del líquido de diálisis (“remover”). Esto está idealmente previsto en una etapa discreta, esto es una etapa después de que el líquido de diálisis salga de la segunda cámara (salida). Los medios para estos propósitos no están particularmente limitados, siempre que sean adecuados. Para este tratamiento, el dióxido de carbono y/o ácido carbónico y/o sus productos de disociación (H+/HCO3') se eliminan adecuadamente del líquido de diálisis por desgasificación (reducción de presión, calentamiento o enfriamiento, ultrasonidos, desgasificación de membrana, sustitución por gas inerte, adición de reductor, ciclos de congelación-bomba-descongelación, disminución de pH, fuerza centrífuga o adición de aditivos de desgasificación), filtración, sorción o enlace químico. Por ejemplo, tal eliminación se puede conseguir por desgasificación (por ejemplo reducción de presión, calentamiento o enfriamiento, ultrasonidos, desgasificación de membrana, sustitución por gas inerte, adición de reductor, ciclos de congelación-bomba-descongelación, disminución de pH, fuerza centrífuga o adición de aditivos de desgasificación), filtración, sorción o enlace químico y/o una combinación de tales medidas. Idealmente es posible medir la concentración de dióxido de carbono y/o ácido carbónico y/o hidrogenocarbonato y/o medir el pH del líquido de diálisis después de salir el líquido de diálisis desde la segunda cámara. La eliminación de dióxido de carbono y/o ácido carbónico y/o sus productos de disociación descrita es particularmente adecuada en aquellas realizaciones donde el líquido de diálisis se recicla tal como se describe aquí.

En una realización particularmente adecuada, el proceso de acuerdo a la presente invención es conducido de manera que el reciclaje incluye la acidificación del líquido de diálisis a pH ácido, para la formación de dióxido de carbono y la eliminación del dióxido de carbono del líquido de diálisis a través de una membrana permeable al dióxido de carbono. Adecuadamente, la membrana es permeable al gas y el dióxido de carbono se elimina en fase gas.

Tratamiento ácido/base

La albúmina está comercialmente disponible, pero es relativamente costosa. Por tanto, los líquidos de diálisis basados en albúmina pueden llevar a altos costes de proceso. En la técnica anterior, el reciclaje del líquido de diálisis que contiene albúmina se describe para el caso de la diálisis hepática, por ejemplo en la WO 03/094998 A1. Como se describe en esa solicitud de patente, la albúmina se puede reciclar según el principio de que la afinidad de enlace de las proteínas portadoras (tal como albúmina) a las sustancias de enlace, tal como toxinas, se puede modificar mediante ciertas medidas, tal como cambios de pH. La disminución selectiva y el aumento posterior (o al contrario) del pH de un líquido de diálisis que comprende albúmina permite la eliminación eficiente de las sustancias de enlace mediante diálisis (difusión) o filtración (convección) o una combinación de ambos procesos, en lo sucesivo denominada diafiltración. En general, la diafiltración es un proceso de dilución que implica la eliminación o separación de componentes (moléculas permeables como sales, proteínas pequeñas, disolventes, etc.,) de una solución según su tamaño molecular empleando filtros permeables a tales componentes. La eliminación mediada por diafiltración de dichos componentes permite el reciclaje posterior de la albúmina. Como se describe en la técnica anterior, la albúmina se puede regenerar eficientemente en una unidad de regeneración de diálisis que tiene dos corrientes de líquido de diálisis paralelas, esto es una trayectoria de flujo ácido y una trayectoria de flujo alcalino en paralelo (WO 09/071103 A1). El proceso y dispositivo (por ejemplo unidad de regeneración de líquido de diálisis, unidad de diálisis) descritos en la WO 09/071103 A1 también son adecuados para reciclar el líquido de diálisis que contiene albúmina en el proceso de la presente invención.

En la etapa de tratamiento (limpieza, regeneración) del líquido de diálisis a un pH alterado, se puede eliminar el enlace de toxinas por ejemplo a albúmina. Para eliminar eficientemente tales toxinas, la unidad de regeneración de líquido de diálisis de acuerdo con realizaciones de la presente invención comprende dos trayectorias de flujo conectadas de manera fluida en paralelo. El líquido de diálisis a regenerar se divide y transporta a través de las dos trayectorias de flujo. En la primera trayectoria de flujo, se añade un fluido ácido (desde una unidad de suministro de fluido ácido) al líquido de diálisis. Para toxinas que son solubles en solución ácida, la concentración de toxinas libres en solución aumenta. En una unidad de desintoxicación, que se ubica dirección descendente a la unidad de suministro de fluido ácido, las toxinas libres se eliminan del líquido de diálisis acidificado que fluye en la primera trayectoria de flujo. Añadiendo un fluido ácido al líquido de diálisis se facilita la eliminación de toxinas solubles ácidas. Además, al disminuir el pH, las toxinas solubles alcalinas por ejemplo pueden precipitar y así eliminarse del fluido líquido de diálisis. En la segunda trayectoria de flujo, que se extiende en paralelo a la primera trayectoria de flujo, se añade un fluido alcalino (desde una unidad de suministro de fluido alcalino) al líquido de diálisis que fluye en la segunda trayectoria de flujo. Debido al aumento del pH, la concentración de toxinas solubles alcalinas libres aumenta y, por tanto, se facilita la eliminación de toxinas solubles alcalinas. Estas toxinas son eliminadas en una unidad de desintoxicación adicional que se ubica dirección descendente de la unidad de suministro de fluido alcalino. La unidad de desintoxicación adicional está adaptada para la eliminación de toxinas del líquido de diálisis alcalinizado que fluye en la segunda trayectoria de flujo. Además, al incrementar el pH, las toxinas solubles ácidas, por ejemplo, pueden precipitar y así eliminarse del fluido líquido de diálisis. Al proporcionar una trayectoria de flujo ácido y una trayectoria de flujo alcalino en paralelo, ambas toxinas solubles ácidas y toxinas solubles alcalinas se pueden eliminar eficientemente del líquido de diálisis. Así, la unidad de regeneración de líquido de diálisis de acuerdo a las realizaciones de la presente invención es capaz de eliminar eficientemente las toxinas unidas a proteínas. El término “toxina” se entiende aquí de manera muy amplia y abarca todas las sustancias que se unen a proteínas, incluso si por lo general no son directamente tóxicas (causando problemas de salud) como tal, tal como fármacos, electrolitos, H+, hormonas, grasas, vitaminas, gases y productos de degradación metabólica como bilirrubina. Aguas abajo de la unidad de tratamiento de ácido y la unidad de tratamiento de base, juntas “unidad de tratamiento de pH” (o unidades de desintoxicación), el líquido de diálisis acidificado regenerado de la primera trayectoria de flujo se puede fusionar con el líquido de diálisis alcalinizado regenerado de la segunda trayectoria de flujo, donde el líquido de diálisis acidificado desde la primera trayectoria de flujo y el líquido de diálisis alcalinizado desde la segunda trayectoria de flujo pueden neutralizarse el uno al otro al menos parcialmente. Por tanto, al fusionar el flujo de líquido de diálisis acidificado de la primera trayectoria de flujo con el flujo de líquido de diálisis alcalinizado de la segunda trayectoria de flujo, se puede proporcionar un flujo de líquido de diálisis regenerado a un valor de pH fisiológico.

De acuerdo con una realización preferente, el fluido ácido agregado por la primera unidad de suministro comprende al menos uno de: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido acético. En una realización preferente, la primera unidad de suministro se adapta para ajustar el pH del líquido de diálisis en la primera trayectoria de flujo a un pH de 1 a 7, preferiblemente de 2,5 a 5,5.

Preferentemente, el fluido alcalino agregado por la segunda unidad de suministro comprende al menos uno de: una disolución de hidróxido de sodio y una disolución de hidróxido de potasio. En una realización preferente, la segunda unidad de suministro se adapta para ajustar el pH del líquido de diálisis en la segunda trayectoria de flujo a un pH en el intervalo de 7 a 13, preferiblemente de 8 a 13, más preferiblemente de 8 a 11.

Además preferiblemente, el fluido ácido y el fluido alcalino se seleccionan de manera que los productos de neutralización “fisiológicos” se generan durante la neutralización. Por ejemplo, una cierta concentración de los productos de neutralización formados podría estar ya presente en el fluido biológico respectivo de todos modos. Por ejemplo, cuando se usa ácido clorhídrico acuoso y una disolución de hidróxido de sodio acuoso, se producen cantidades de NaCl durante la neutralización del flujo acidificado y el flujo alcalinizado. El NaCl típicamente también está presente en un fluido biológico, por ejemplo en la sangre o en el suero sanguíneo.

De acuerdo a una realización preferente, al disminuir el pH del líquido de diálisis en la primera trayectoria de flujo, la relación entre la concentración de toxina-portador-complejo y la toxina libre y la sustancia portadora libre se desplaza a favor de la toxina libre para al menos algunas de las toxinas en el líquido de diálisis, aumentando así la concentración de toxinas libres en el líquido de diálisis. Al disminuir el pH del líquido de diálisis en la primera trayectoria de flujo, la solubilidad de las toxinas solubles ácidas (por ejemplo magnesio o cobre) aumenta, mientras que la afinidad de enlace de las toxinas solubles ácidas a las sustancias portadoras se reduce. En consecuencia, la concentración de toxinas libres en solución aumenta.

Además preferiblemente, la unidad de desintoxicación se adapta para al menos eliminar parcialmente tales toxinas libres. Debido a la mayor concentración de toxinas libres, tales toxinas se pueden eliminar a una velocidad aumentada.

Además, al disminuir el valor pH del líquido de diálisis en la primera trayectoria de flujo, algunas de las toxinas solubles alcalinas pueden, por ejemplo, precipitar y así eliminarse del fluido líquido de diálisis.

En una realización preferente, al incrementar el pH del líquido de diálisis en la segunda trayectoria de flujo, la relación concentración de toxina-portador-complejo a toxina libre y sustancia portador libre se desplaza a favor de la toxina libre para al menos algunas de las toxinas en el líquido de diálisis, aumentando así la concentración de toxinas libres en el líquido de diálisis. Al incrementar el pH del fluido de diálisis en la segunda trayectoria de flujo, la solubilidad de las sustancias solubles alcalinas (por ejemplo bilirrubina) aumenta, mientras que la afinidad de enlace de las toxinas solubles alcalinas a las sustancias portadoras se reduce. En consecuencia, la concentración de toxinas libres en solución aumenta.

Preferiblemente, la unidad de desintoxicación adicional se adapta para eliminar al menos parcialmente tales toxinas libres. Debido a la mayor concentración de toxinas libres, tales toxinas se pueden eliminar a una velocidad aumentada.

Además, al incrementar el pH del líquido de diálisis en la segunda trayectoria de flujo, algunas de las toxinas solubles ácidas puede, por ejemplo, precipitar y así eliminarse del fluido líquido de diálisis.

De acuerdo con una realización preferente adicional, al incrementar la temperatura del líquido de diálisis, la relación concentración de toxina-portador-complejo a toxina libre y sustancia portadora libre se desplaza a favor de la toxina libre para al menos algunas de las toxinas en el líquido de diálisis, aumentando así la concentración de toxinas libres en el líquido de diálisis. En consecuencia, las toxinas libres se pueden eliminar a una velocidad aumentada en las unidades de desintoxicación.

En vista de lo anterior, en un aspecto adicional, la presente invención también proporciona un proceso para regenerar (también referido aquí como “reciclado”) un líquido de diálisis como se describe aquí, donde el proceso comprende las siguientes etapas:

a) separar un flujo del líquido de diálisis en un primer flujo y un segundo flujo;

b) añadir un fluido ácido al primer flujo de líquido de diálisis;

c) eliminar toxinas mediante filtración, diálisis, precipitación o diafiltración del primer flujo acidificado del líquido de diálisis;

d) añadir un fluido alcalino al segundo flujo del líquido de diálisis;

e) eliminar toxinas filtrando, dializando, precipitando o diafiltrando el segundo flujo alcalinizado del líquido de diálisis; y

f) fusionar el primer y el segundo flujo del líquido de diálisis.

Aquellas etapas adicionales se describen con más detalle más arriba, en particular en los párrafos que se refieren a “reciclaje” y “tratamiento ácido/base”. Por consiguiente, las realizaciones preferentes de las mismas se describen anteriormente, en particular en los párrafos que se refieren a “reciclado” y “tratamiento ácido/base”. Además, dichas etapas (a)-(f) y sus realizaciones preferentes también se describen en el documento WO 2009/071103 A1.

Además, también es preferente que el proceso de acuerdo con la presente invención comprenda además conmutar periódicamente una pluralidad de válvulas de conmutación de manera que el flujo de líquido de diálisis acidificado se suministre alternativamente a una primera unidad de destoxificación y a una segunda unidad de destoxificación, mientras que el flujo del líquido de diálisis alcalinizado se suministra alternativamente a la segunda unidad de destoxificación y a la primera unidad de desintoxicación. Una descripción detallada y sus realizaciones preferentes se proporcionan en el documento WO 2009/071103 A1.

También es preferente que el proceso comprenda además uno o más de los siguientes:

- regular la temperatura del dializado acidificado;

- eliminar toxinas por precipitación debido a acidificación,

- regular la temperatura del dializado alcalinizado; y

- eliminar toxinas por precipitación debido a alcalinización,

por ejemplo como se describió anteriormente y/o en la WO 2009/071103 A1.

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la presente invención comprende además una etapa de medir al menos un parámetro sanguíneo y/o del líquido de diálisis, seleccionándose el parámetro del grupo consistente en pH, presión parcial de dióxido de carbono, concentración de bicarbonato (HCO3-), capacidad de amortiguación y concentración o saturación de desoxihemoglobina (HHb), tal como se describe aquí.

También es preferente que el proceso según la presente invención comprenda además una etapa de ajuste del pH de dicho líquido a un pH en el intervalo de pH 8,0 a pH 11,0, preferiblemente de pH 8,0 a pH 9,0, preferiblemente después de la etapa (f).

Otros aspectos del reciclaje del líquido de diálisis que contiene albúmina se describen en la WO 2009/071103 A1, incluyendo las ilustraciones en las figuras. Además de los hallazgos descritos en la WO 2009/071103 A1, la albúmina también ha contribuido a la excelente capacidad de amortiguación de los líquidos de diálisis de acuerdo con la presente invención.

Tratamiento adsorbente/adsorción

Con objeto de extraer o eliminar un exceso de sustancias indeseables, tales como electrolitos (por ejemplo cationes como cationes potasio, sodio y calcio; o aniones, tal como aniones cloruro, carbonato o bicarbonato), se puede poner en contacto un adsorbente con el líquido de diálisis. En general, el adsorbente es capaz de adsorber al menos una sustancia no deseada presente en la sangre del paciente (por ejemplo urea, ácido úrico, electrolitos, cationes sodio, calcio o potasio; aniones cloruro). Típicamente, un adsorbente está presente en una unidad adsorbente, esto es en una unidad estacionaria a través de la cual pasa el líquido de diálisis. El tipo o composición o material del adsorbente no está particularmente limitado, siempre que tenga la capacidad para enlazar al menos una de las sustancias a eliminar del líquido de diálisis. En la técnica se conocen diferentes tipos de adsorbentes. Por elección apropiada del adsorbente, el proceso se puede ajustar a las necesidades reales, por ejemplo a las necesidades de un paciente individual. Un adsorbente es particularmente útil en las realizaciones de reciclaje, esto es cuando se pretende reciclar el líquido de diálisis.

Aspectos de la regeneración del líquido de diálisis

Un exceso o las sustancias no deseables se pueden eliminar del líquido de diálisis (líquido de diálisis usado) a través de una membrana, esto es una membrana permeable o semipermeable. Por ejemplo, se pueden eliminar gases y/o solutos/iones disueltos en el líquido de diálisis por tal tratamiento en una membrana o por contacto con la membrana. En una realización preferente, el dióxido de carbono se elimina ya sea como gas o en estado disuelto en un líquido. Una manera particularmente adecuada de eliminar dióxido de carbono es poner el líquido de diálisis en contacto con una membrana permeable al dióxido de carbono. El líquido de diálisis tiene una cierta presión p1 y la presión del fluido (líquido o gas) en el otro lado de tal membrana, p2, es menor, esto es p2 < p1. También puede realizarse o alternativamente conseguirse el objetivo de eliminar CO2 del líquido de diálisis usado si la presión parcial de CO2 es inferior en el fluido que en el otro lado de tal membrana. De forma similar, es posible eliminar hidrogenocarbonato a lo largo de un gradiente de concentración, esto es poniendo el líquido de diálisis usado en contacto con una membrana permeable al bicarbonato, siempre que la concentración de carbonato/bicarbonato (combinada) en el fluido (líquido) en el otro lado de la membrana sea menor que la concentración de carbonato/bicarbonato (combinada) del líquido de diálisis usado. En cualquier caso, la membrana usada no es permeable a la albúmina. Esto se puede realizar seleccionando una membrana con un tamaño de poro apropiado. Tal tratamiento de membrana es particularmente útil para las reslizaciones de reciclaje.

Unidades de diálisis

Preferiblemente, se usan dos dispositivos para diálisis o dos unidades de diálisis en paralelo. Esto permite aumentar el área superficial de la membrana expuesta y, por tanto, un intercambio más eficaz de la una o más sustancias no deseadas por transferencia a través de la membrana semipermeable.

Usos médicos

Es posible y deseable aprovechar el proceso de la presente invención, tal como se describe arriba, para propósitos médicos. Cualquier actividad dirigida al tratamiento del cuerpo humano o animal por cirugía o terapia, en particular aquellos que pretenden prevenir o mejorar una afección en un sujeto vivo, esto es que sirven a un propósito médico, se puede denominar como método médico o uso médico. En general, los términos método y proceso se usan aquí de forma intercambiable. A veces, sin embargo, el término método se usa para referirse en particular a métodos médicos; los métodos médicos aquí descritos y que no forman parte de la invención reivindicada pueden implicar cualquiera y todos los aspectos del proceso descrito anteriormente para la eliminación de una sustancia no deseada de la sangre. En particular, se describe un método de tratamiento extracorpóreo de la sangre de un paciente que lo necesita. La sangre extracorpórea se somete a un proceso de diálisis como se describe aquí, esto es - generalmente hablando - se expone a un líquido de diálisis separado por una membrana semipermeable. Para este propósito, la sangre se extrae de un sujeto sometido al proceso de la presente invención y regresa adecuadamente al sujeto. En general, en tales métodos, la sangre venosa de un paciente se extrae y entra en la primera cámara del proceso descrito. Esto permite el tratamiento de la sangre en el proceso de la presente invención en cualquiera y todos los aspectos aquí descritos. Posteriormente, la sangre (“sangre tratada”) sale de la primera cámara y puede regresar al paciente. Más típicamente, la sangre tratada se introduce en una vena del paciente, pero alternativamente puede ser devuelta a una arteria; sin embargo, adecuadamente, esto último se limita a procesos donde la sangre también se somete a oxigenación. Todos estos aspectos que abarcan el proceso de extracción de la sangre del paciente del cuerpo hasta que regrese la sangre tratada del paciente al cuerpo son comunes a los métodos médicos para todas las indicaciones aquí descritas.

Los presentes hallazgos permiten su aprovechamiento en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia (generalmente denominado usos médicos). Es posible personalizar los usos médicos específicamente a las necesidades reales del respectivo paciente. En la naturaleza, el intercambio de gases no se limita a los organismos que tienen pulmones. El intercambio de gases también está presente en organismos con branquias, como los peces. El uso médico de la presente descripción está enfocado en el objetivo del soporte pulmonar, esto es para tratar o prevenir ciertas afecciones en organismos que tienen pulmones, tal como preferiblemente mamíferos y más preferiblemente humanos. Por tanto, branquias y/o los organismos que tienen branquia, no se discuten en detalle en esta especificación.

Preferiblemente, en los métodos médicos, el líquido de diálisis se caracteriza por una osmolaridad que es esencialmente idéntica a la osmolaridad de la sangre, esto es de la sangre de la especie (por ejemplo humano) a ser dializada en la unidad de diálisis.

Opcionalmente, el método descrito típicamente es adecuado para el tratamiento extracorpóreo de la sangre, no (o al menos no necesariamente) comprende una etapa invasiva y/o no comprende una etapa que representa una intervención física sustancial en el cuerpo y/o no comprende una etapa que requiere una experiencia médica profesional a llevarse a cabo y/o no comprende una etapa que implica un riesgo sustancial para la salud aun cuando se lleva a cabo con cuidado profesional y experiencia. Preferiblemente, el método descrito no comprende una etapa invasiva que representa una intervención física sustancial en el cuerpo, lo cual requiere una experiencia médica profesional a llevarse a cabo e implica un riesgo sustancial para la salud aun cuando se lleva a cabo con el cuidado profesional requerido y experiencia. Por ejemplo, el método descrito opcionalmente no comprende una etapa invasiva de conectar y/o desconectar un sistema de diálisis al cuerpo humano o animal. En otro ejemplo, el contacto de un dispositivo extracorpóreo con la sangre venosa del sujeto vivo y, por tanto el método médico respectivo, no implica un riesgo sustancial para la salud.

Los métodos médicos de la presente descripción son útiles o adecuados para tratar al menos una afección seleccionada de acidosis respiratoria, acidosis metabólica, insuficiencia pulmonar, insuficiencia renal, fallo multiorgánico y combinaciones de cualquiera de uno o más de las mismas. El método se puede configurar a la afección a tratar o al individuo a tratar en particular (medicina personalizada). Mientras que las siguientes secciones discuten el tratamiento de estas afecciones, los respectivos métodos de prevención también están contemplados en la presente descripción.

Todos estos métodos de tratamiento implican retirar sangre venosa de un sujeto, proporcionando así sangre extracorpórea; exponer la sangre extracorpórea al contacto con el líquido de diálisis como se describe aquí por medio de una membrana semipermeable como se describe en el contexto del proceso descrito, proporcionando así sangre tratada, y devolviendo la sangre tratada al mismo sujeto, preferiblemente en la vena del sujeto, y en una realización menos preferente a la arteria del sujeto. Las configuraciones particulares se describen a continuación.

Tratamiento de acidosis respiratoria

Los métodos descritos son adecuados para tratar pacientes que padecen acidosis respiratoria aguda o crónica. Los grupos de pacientes incluyen sujetos que padecen hipoventilación, tumores pulmonares, asma, distrofia muscular o enfisema, en particular enfisema de etapa tardía. Para el tratamiento de sujetos que padecen acidosis respiratoria, el líquido de diálisis, en la etapa de entrar en la segunda cámara, contiene adecuadamente una concentración de carbonato/bicarbonato baja (combinada), en el intervalo de 0 a máximo 40 mmol/l. De hecho, para la acidosis respiratoria, la concentración de carbonato/bicarbonato (combinada) preferente es tan baja como sea posible, esto es 0 mmol/l o más de 0 mmol/l. Los subintervalos incluyen 1 a 35 mmol/l, 2 a 30 mmol/l, 3 a 25 mmol/l, 4 a 20 mmol/l, 5 a 15 mmol/l, por ejemplo 10 mmol/l.

En general, una concentración de carbonato/bicarbonato (combinada) en el extremo inferior del intervalo o subintervalo anterior permite la eliminación o retirada eficiente de sustancias no deseadas de la sangre, como bicarbonato, CO2 y carbonato.

Cuando la concentración (combinada) de carbonato/bicarbonato en el líquido de diálisis es baja (por ejemplo 0 mmol/l o 0 a 10 mmol/l), la amortiguación se logra adecuadamente con una cantidad suficiente de otros agentes tampón en el líquido de diálisis, típicamente albúmina y/o Tris. Particularmente, cuando no se agrega carbonato/bicarbonato al líquido de diálisis (es decir, la concentración de carbonato/bicarbonato en el líquido de diálisis es 0 mmol/l o cerca de 0 mmol/l), entonces es preferible que estén presentes tanto Tris como albúmina en el líquido de diálisis. Las concentraciones de estos agentes tampón se seleccionan de manera que la capacidad de amortiguación exceda la capacidad de amortiguación del plasma sanguíneo. Esto permite un ajuste eficiente del pH de la sangre.

También es posible aumentar la concentración de carbonato/bicarbonato (combinada) durante el curso del tratamiento. Esto permite adaptar el tratamiento a las necesidades de un individuo (medicina personalizada).

Después de la exposición a tal líquido de diálisis por medio de la membrana semipermeable, la sangre típicamente tiene un pH en el intervalo de 7,40 o más; tal como superior a 7,40 pero no mayor que 8,0, tal como pH 7,5 a 7,9 o pH 7,6 a 7,8 o pH 7,65 a 7,75, por ejemplo 7,7. Tal sangre es devuelta al sujeto.

El líquido de diálisis se desecha o, preferiblemente, se recicla. En este último caso, es preferible someter el líquido de diálisis a un tratamiento de membrana. Mediante el tratamiento con membranas, el dióxido de carbono y/o el bicarbonato y/o el carbonato y/o el ácido carbónico pueden eliminarse total o parcialmente. Esto permite el reciclado del líquido de diálisis. Para eliminar el dióxido de carbono, el tratamiento de la membrana se lleva a cabo preferiblemente a un pH bajo, es decir, después de la acidificación del dializado.

Es sabido que, en sujetos que padecen acidosis respiratoria (esto es exceso de CO2 disuelto en los fluidos del cuerpo debido a una ineficiente eliminación en los pulmones), muchas veces el riñón reacciona con algún retraso, por ejemplo de 3 semanas, por la producción de cantidades aumentadas de bicarbonato. La presente descripción permite tratar sujetos que padecen acidosis respiratoria durante el transcurso completo de la enfermedad, esto es en las primeras etapas, cuando se desea principalmente la eliminación del exceso de CO2 de los fluidos del cuerpo, así como en etapas avanzadas, cuando (además) se desea la eliminación del exceso de bicarbonato de los fluidos del cuerpo. Además, la eliminación del exceso de iones H+ de los fluidos del cuerpo es posible en todas las etapas de la enfermedad. Durante el tratamiento, el médico puede alterar la composición y pH del líquido de diálisis basado en la guía aquí proporcionada.

Tratamiento de la acidosis metabólica

Para el tratamiento de sujetos que padecen acidosis metabólica aguda o crónica, con función pulmonar normal, el líquido de diálisis, en la etapa de entrada a la segunda cámara, contiene adecuadamente una concentración (combinada) de carbonato/bicarbonato en el intervalo de 20 a 40 mmol/l, preferiblemente de 25 a 35 mmol/l, más preferiblemente exactamente o aproximadamente 30 mmol/l.

Para el tratamiento de sujetos que padecen acidosis metabólica aguda o crónica, pero con función pulmonar deteriorada, el líquido de diálisis preferiblemente no contiene carbonato/bicarbonato añadido. Un líquido de diálisis adecuado para ese tipo de pacientes contiene adecuadamente una concentración (combinada) de carbonato/bicarbonato en el intervalo de 0 a 5 mmol/l (preferiblemente 0 mmol/l) y la capacidad de amortiguación es aportada por albúmina y Tris, ambos dentro de los intervalos de concentración definidos anteriormente. Por ejemplo, si la concentración (combinada) de carbonato/bicarbonato en el líquido de diálisis fuera idéntica a la concentración (combinada) de carbonato/bicarbonato en la sangre del paciente, no se esperaría una transferencia neta de bicarbonato.

Se desea un pH alto del líquido de diálisis, por ejemplo pH 8,0 a 11,0, preferiblemente pH 9,0 a 10,0. La capacidad de amortiguación del líquido de diálisis es mayor que la capacidad de amortiguación del plasma sanguíneo. La combinación del pH alto del líquido de diálisis y la alta capacidad amortiguadora del líquido de diálisis permite un ajuste eficiente del pH sanguíneo y un flujo neto mínimo (adición o eliminación) de sustancias bicarbonato, CO2 y carbonato de la sangre. En particular, el flujo puede aumentar en comparación con los métodos de diálisis estándar.

Después de la exposición a dicho líquido de diálisis a través de la membrana semipermeable, la sangre típicamente tiene un pH en el intervalo deseado para ajustar el pH de la sangre a un intervalo o valor que abarca ese intervalo, es decir de 7,0 a 7.8, 7,2 a 7,6 o 7,3 a 7,5, 7,35 a 7,45, y con total preferencia exactamente o aproximadamente 7,40.

La presente descripción también permite el tratamiento de una afección caracterizada por una combinación de acidosis respiratoria y acidosis metabólica. Esto es posible porque el líquido de diálisis, en particular el pH y la concentración de carbonato/bicarbonato (combinada) en el líquido de diálisis, se pueden ajustar a las necesidades individuales.

Tratamiento de la insuficiencia pulmonar

Los métodos descritos son adecuados para tratar pacientes que padecen insuficiencia respiratoria aguda o crónica (insuficiencia pulmonar). Los sujetos que sufren insuficiencia pulmonar, pero normalmente no por insuficiencia de otros órganos, como insuficiencia renal o insuficiencia hepática, desarrollan acidosis respiratoria o tienen riesgo de desarrollar acidosis respiratoria. Esto se debe a que la eliminación del dióxido de carbono no ocurre tan eficientemente como en los sujetos sanos o no se produce en absoluto. Este grupo de pacientes incluye pacientes que padecen asma, hipoventilación, enfermedades pulmonares como cáncer de pulmón, complicaciones asociadas al tabaquismo y a la exposición a otras partículas o toxinas del aire, o distrofia muscular o enfisema, particularmente enfisema tardío. Muchos pacientes que padecen dichas enfermedades pulmonares tienen un riñón completamente funcional (función renal completa). La presente descripción proporciona un soporte pulmonar. Los sujetos que padecen tales afecciones se tratan adecuadamente mediante el método de la invención como se describe para el tratamiento de la acidosis respiratoria.

Tratamiento de insuficiencias combinadas de órganos: soporte combinado pulmonar y hepático y/o renal

En muchos casos, los sujetos que padecen insuficiencia pulmonar también se ven afectados por una disfunción hepática y/o renal. Los métodos descritos también son adecuados para tratar tales sujetos y, por tanto, para ayudar a estos órganos:

Tratamiento de insuficiencia pulmonar/insuficiencia renal combinadas

La presente descripción también permite tratar sujetos que padecen, entre otros, insuficiencia renal (renal) aguda o crónica o insuficiencia renal crónica (IRC). En general, los riñones desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis ácido-base en los individuos sanos mediante la regulación del pH del plasma sanguíneo: las funciones principales incluyen la reabsorción de bicarbonato de la orina y la excreción de cationes hidrógeno en la orina. Estas funciones renales son importantes para mantener el equilibrio ácidobase y también pueden contribuir a controlar el pH de la sangre. El funcionamiento adecuado de los riñones se ve afectado en pacientes que padecen insuficiencia renal. Este grupo de pacientes incluye pacientes que padecen enfermedades renales, como cáncer de riñón, así como complicaciones asociadas a la intoxicación y a la exposición a ciertos medicamentos.

La terapia de reemplazo renal (RRT, por sus siglas en inglés) se utiliza ampliamente en los modernos entornos de cuidados intensivos/unidad de cuidados intensivos (UCI) para el tratamiento de dichos sujetos. En sujetos en la unidad de cuidados intensivos (sujetos de la UCI), la insuficiencia renal aguda (IRA) es frecuente como parte del síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS, en particular también denominado “fallo multiorgánico”), en estados postoperatorios y después de una intervención en individuos sensibilizados. En general, los sujetos de la UCI necesitan un soporte de órganos diferente, como la terapia de reemplazo renal continuo (CRRT), la diálisis hepática y la ventilación mecánica. En contraste con el estado de la técnica, que tradicionalmente requiere al menos tres dispositivos diferentes para el tratamiento de la insuficiencia renal, hepática y pulmonar en tales sujetos (o, además de un dispositivo para el tratamiento de la insuficiencia hepática, una cámara combinada de tres cámaras dispositivo para el tratamiento del daño renal/pulmonar, PrismaLung™, DE 10 2009 008601 A1; WO 2010/091867 A'l; Novalung), la presente invención proporciona una mejora significativa.

Las condiciones (concentración (combinada) de carbonato/bicarbonato del líquido de diálisis que entra en la segunda cámara, pH de la sangre que sale de la primera cámara...) se seleccionan adecuadamente entre las afecciones descritas anteriormente para cualquier acidosis respiratoria o metabólica, preferiblemente las descritas. para la acidosis metabólica. Además, es preferible incluir un adsorbente, tal como se describe en general anteriormente. El adsorbente es adecuado para unir o adsorber al menos una sustancia indeseada presente en la sangre del paciente. Para extraer sustancias líquidas o disueltas (urea, ácido úrico, electrolitos, sodio, calcio o cationes potasio, aniones cloruro), por ejemplo en pacientes que sufren insuficiencia renal, es típico que el riñón prefiera mantener concentraciones fisiológicas de cationes sodio, calcio o potasio y/o de aniones cloruro en la sangre. Estas deficiencias son abordadas por la presente invención.

Tratamiento de la insuficiencia renal/hepática/pulmonar combinada

La presente descripción también permite tratar sujetos que padecen insuficiencia hepática aguda o crónica además de insuficiencia pulmonar y/o insuficiencia renal. El tratamiento típico de acuerdo con la presente descripción implica la eliminación de toxinas extracorpóreas. Para el tratamiento de tales sujetos, los métodos descritos en la WO 2009/071103 A1 y/o WO 03/094998 A1 o los métodos disponibles de la empresa Hepa Wash (Múnich, Alemania) se pueden modificar de manera que el líquido de diálisis cumpla con el marco líquido de diálisis de la presente invención o con cualquiera de sus realizaciones. En tales métodos, la albúmina tiene una función dual o sinérgica: no únicamente se une a las toxinas (en la insuficiencia hepática), sino también amortigua el líquido de diálisis junto con carbonato (en la insuficiencia pulmonar). Eso significa que, además de las funcionalidades descritas en la WO 2009/071103 A1 y/o WO 03/094998 A1, es posible realizar un soporte pulmonar y/o corregir el pH de la sangre a un nivel fisiológico o a otro nivel deseado. Este tratamiento permite combinar una diálisis renal, diálisis hepática y un soporte pulmonar que comprende la eliminación de dióxido de carbono y la oxigenación de la sangre en un dispositivo simple. Las modificaciones o configuraciones descritas anteriormente para el tratamiento de la insuficiencia renal, tal como la presencia de un adsorbente, se emplean adecuadamente también en esta realización.

También es posible aumentar gradualmente la concentración (combinada) de carbonato/bicarbonato durante el tratamiento dentro del intervalo de la presente invención (0 a 40 mmol/l).

En vista de lo anterior, la presente invención también proporciona, en un aspecto adicional, un líquido de diálisis caracterizado por

- un pH en el intervalo de pH 8,0 a pH 11,0;

- que comprende al menos un agente tampón, donde el agente tampón es un agente tampón no formador de CO2 seleccionado de albúmina, THAM y Tris y con al menos un valor pKa en el intervalo de 7,0 a 11,0; y

- una capacidad de amortiguación de 12 mmol/l o más para los iones H+,

donde el líquido de diálisis comprende de 0 a 40 mmol/l de carbonato/bicarbonato,

para su uso en el tratamiento médico de un sujeto humano o animal, por ejemplo como se describió anteriormente. En general, las realizaciones preferentes del líquido de diálisis para su uso de acuerdo con la presente invención se corresponden con las realizaciones preferentes del líquido de diálisis aquí descrito y/o con las realizaciones preferentes del uso médico como se describe anteriormente.

Por ejemplo, es preferente un líquido de diálisis para su uso donde el uso comprende el proceso de acuerdo con la presente invención como se describe aquí. Además, se prefiere un líquido de diálisis para su uso donde el uso comprende las etapas de:

- extraer sangre de la vena o arteria de un sujeto humano o animal;

- someter la sangre de la etapa (i) a un proceso de acuerdo con la presente invención como se describe aquí; y

- reintroducir la sangre de la etapa (ii) en una arteria o vena de dicho sujeto, preferiblemente en una vena.

También es preferente que el líquido de diálisis para su uso de acuerdo con la presente invención se use para prevenir y/o tratar una o más enfermedades seleccionadas de acidosis respiratoria, acidosis metabólica, insuficiencia pulmonar, insuficiencia hepática e insuficiencia renal, tal como se describió anteriormente.

Aún más preferiblemente, el líquido de diálisis para su uso de acuerdo con la presente invención comprende albúmina, que preferentemente se selecciona de albúmina de suero humano y/o albúmina de suero bovino, como se describió anteriormente.

También es preferente que el líquido de diálisis para su uso de acuerdo con la presente invención comprenda menos de 10 mmol de carbonato/bicarbonato, más preferiblemente el líquido de diálisis para su uso de acuerdo con la presente invención no comprende carbonato/bicarbonato, como se describió anteriormente. Incluso más preferiblemente, el líquido de diálisis para su uso de acuerdo con la presente invención no comprende un agente tampón formador de CO2, como se describió anteriormente.

También es preferente que el líquido de diálisis para su uso de acuerdo con la presente invención tenga un pH en el intervalo de pH 8,0 a pH 11,0, preferiblemente pH 8,0 a pH 9,0, y que comprenda (i) 10 a 40 mmol/l de carbonato/bicarbonato y (ii) 10 a 60 g/l de albúmina, como se describió anteriormente. Alternativa o adicionalmente, también es preferente que el líquido de diálisis para su uso de acuerdo con la presente invención comprenda 5 a 20 mmol/l de Tris, 10 a 60 g/l de albúmina y el líquido de diálisis tenga un pH en el intervalo de pH 8,0 a pH 11,0, como se describe arriba.

Preferiblemente, el líquido de diálisis para su uso de acuerdo con la presente invención comprende uno o más agentes tampón seleccionados del grupo consistente en tris(hidroximetil)aminometano (Tris, THAM), carbonato/bicarbonato y una proteína soluble en agua, preferentemente albúmina.

Preferiblemente, el líquido de diálisis para su uso de acuerdo con la presente invención comprende más de 1,7 mmol/l de iones calcio (Ca2+), preferiblemente de 2 a 4 mmol/l de iones calcio (Ca2+), más preferiblemente 2,4 2,6 mmol/l de iones calcio, como se describió anteriormente.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos. Estos ejemplos no limitan la invención.

Ejemplo 1: capacidad de amortiguación de soluciones que comprenden uno o más agentes tampón La capacidad de amortiguación de varias soluciones acuosas que comprenden uno o más agentes tampón se probó experimentalmente. Estas soluciones acuosas son ejemplos de líquidos. Los ejemplos de líquidos 1 y 2 se refieren a líquidos de diálisis (dializados sin agentes tampón). Los ejemplos de líquidos 3 a 8 de la tabla 1 se refieren a líquidos de diálisis (dializados con diversos agentes tampón, ejemplos de líquidos). Los líquidos de diálisis 9 y 10 de la tabla 1 se refieren a líquidos de diálisis (dializados) como se describe en la técnica anterior. Ejemplos de líquidos 11 a 14 se refieren a la solución Tris solamente. La capacidad de amortiguación de los líquidos de diálisis ejemplares (dializados 5 a 8) corresponde a líquidos de diálisis (dializados) de acuerdo con la presente invención.

1A: Preparación de líquidos

En general, estos líquidos ejemplares se prepararon de la siguiente manera:

Para preparar líquidos ilustrativos según la presente invención y de los de líquidos a modo de ejemplo indicados en la tabla 1 se utilizó agua pura (calidad ósmosis) como base y se añadieron uno o más agentes tampón según la presente invención (albúmina y/o bicarbonato de sodio (“sosa”) y/o tris(hidroximetil)aminometano (Tris/THAM). En particular, la albúmina (a la concentración indicada a continuación) y/o el bicarbonato (a la concentración indicada a continuación) y/o el Tris (en la concentración indicada a continuación) se disolvieron en agua. Posterior o simultáneamente, el pH se ajustó a los valores indicados a continuación. Si es necesario, la adición de albúmina y el ajuste del pH se pueden hacer simultáneamente. En algunos casos, la albúmina se disuelve más rápidamente en o cerca de los valores de pH deseados, como se indica en la Tabla siguiente. En cualquier caso, se comprueba el pH y, si es necesario, se ajusta después de que se hayan disuelto todos los agentes tampón. El ajuste del pH se realiza típicamente por adición de un concentrado de ácido (HCl acuoso) y/o de un concentrado básico (NaOH acuoso).

Con fines comparativos, se prepararon soluciones a las que no se añadió agente tampón (albúmina, carbonato/bicarbonato, Tris). El pH de estas soluciones se ajustó a 7,45 y 9, respectivamente, como se indica en la Tabla siguiente.

Con fines comparativos, se prepararon dos ejemplos de líquidos que contienen acetato (9 y 10), que contienen adicionalmente bicarbonato de sodio dentro del intervalo descrito en la técnica anterior. Para más detalles, véase la tabla siguiente.

Adicionalmente, se prepararon cuatro ejemplos de líquidos que contenían Tris. Para ello, se prepararon dos soluciones de Tris (tris(hidroximetil)aminometano):

- Tris 38 mmol/l: pH inicial después de la disolución: pH 10,45.

- Tris 20 mmol/l: pH inicial después de la disolución: pH 10,14.

Se añadió HCl (0,1 M o 0,2 M) hasta que se alcanzó el valor de pH indicado en la siguiente tabla (pH 7,45 o pH 9,0, respectivamente), tal como se indica en la tabla siguiente. Así, se prepararon líquidos ejemplares que contenían Tris.

En general, cuando se prepararon los líquidos a modo de ejemplo, no se añadió carbonato (por ejemplo, carbonato de sodio). Sin embargo, se entiende que el carbonato y el bicarbonato están presentes en equilibrio dinámico en función del pH. Por tanto, un líquido ejemplar preparado por la adición de cierta cantidad de bicarbonato (por ejemplo 20 mmol/l) y el ajuste a un determinado pH (por ejemplo pH 9) comprenderá una cierta concentración combinada de bicarbonato y carbonato (por ejemplo en ese caso 20 mmol/l).

En detalle, se prepararon los siguientes líquidos ejemplares:

Tabla 1:

En la Figura 1, todos estos líquidos se conocen como “dializado”. Los agentes tampón respectivos y el pH están indicados.

Como referencia (patrón interno), se determinó la capacidad de amortiguación del plasma sanguíneo (“plasma”). Para ese propósito, se ensayó sangre de cerdo de la siguiente manera. En primer lugar, se determinaron la concentración de bicarbonato y el pH, y se encontró que la concentración media de bicarbonato era de 24,2 mmol/l y el pH era de 7,45. En segundo lugar, dicha sangre se sometió a centrifugación para obtener un sobrenadante libre de células. El sobrenadante libre de células se denominó plasma.

En la Figura 1, esto se indica como “plasma sanguíneo”.

1B: Determinación de la capacidad de amortiguación

La capacidad de amortiguación de iones H+ de todos los líquidos descritos en la sección 1A (líquidos ejemplares según la tabla de la sección 1A, plasma como se describe en la sección 1A) se evaluó experimentalmente. Para ello, todos los líquidos (líquidos ejemplares comparativos y líquidos ejemplares y plasma sanguíneo) se sometieron a titulación con HCl. En particular, se añadió HCl 0,1 M, se controló continuamente el pH, se agitaron las soluciones para asegurar el mezclado y la titulación se terminó cuando el pH alcanzó un valor final de pH de 6,5. En otras palabras, la titulación se detuvo cuando el pH alcanzó un valor de 6,5. En base a la cantidad de HCl añadido hasta que se alcanzó un pH de 6,5, se calculó la capacidad de amortiguación (ion H+ en mmol/l).

La capacidad de amortiguación determinada por este ensayo se muestra en la Figura 1.

Se determinó que la capacidad de amortiguación de iones H+del plasma sanguíneo era de 12,00 mmol/l. Se prefiere que los líquidos a modo de ejemplo se caractericen por una capacidad de amortiguación (en mmol/l) superior a la capacidad de amortiguación del plasma sanguíneo, como se determina mediante este ensayo. Así, el líquido ejemplar proporciona una excelente capacidad de amortiguación, particularmente en aquellas realizaciones donde el líquido a modo de ejemplo tiene un pH superior al pH de la sangre humana normal. Ejemplo 2: Comparación del proceso según la presente invención con un proceso de referencia Se sometió a prueba un líquido de diálisis de acuerdo con la presente invención usando un dispositivo de diálisis HepaWash® (Múnich, Alemania) (dispositivo de diálisis Hepa Wash LK2001). Como dispositivo de referencia, se utilizó un dispositivo de diálisis (dispositivo de diálisis Nikkiso DBB-03) comercial ofrecido por Nikkiso (Japón).

El dispositivo de diálisis HepaWash® se ha descrito previamente, pero no en combinación con el procedimiento de acuerdo con la presente invención, ni en combinación con el propósito de la eliminación de dióxido de carbono de la sangre.

El dispositivo de referencia comercial ofrecido por Nikkiso es un sistema de hemodiálisis convencional. Este dispositivo utiliza una corriente en contracorriente y, por tanto, está diseñado específicamente para proporcionar un soporte renal (hemodiálisis) y para eliminar la sustancia indeseada urea de la sangre. El dispositivo está conectado directamente a un aparato de ósmosis para el suministro de agua de ósmosis. El líquido de diálisis se usa en un proceso de paso único; es decir, después de un único paso a través del dializador, el líquido de diálisis se descarta.

En este ejemplo, se usaron dos líquidos de diálisis diferentes para ambos dispositivos (HepaWash® y Nikkiso).

Para el sistema de hemodiálisis Nikkiso, se utilizó un líquido de diálisis con un pH de 7,45, que se caracteriza de la siguiente manera:

_ _______

Para el dispositivo HepaWash® se usó un líquido de diálisis con un pH 9, que se caracteriza de la siguiente manera:

_ _______

El objetivo de este experimento era comparar estos dos dispositivos de diálisis. En particular, era un objetivo determinar qué dispositivo es capaz de eliminar de manera eficiente el dióxido de carbono añadido de la sangre.

Para ello, se añadió continuamente 110 sccm de CO2 por minuto a la sangre de cerdo (es decir, 110 sccm de CO2/min). Esto significa en particular que se añadieron continuamente 110 centímetros cúbicos estándar por minuto de CO2 a la sangre de cerdo.

La sangre que contenía CO2 se sometió a diálisis en las siguientes condiciones:

HepaWash®:

- Flujo sanguíneo: 400 ml/min.

- Flujo de líquido de diálisis: 800 ml/min.

Nikkiso:

- Flujo sanguíneo: 350 ml/min.

- Flujo de líquido de diálisis: 500 ml/min.

La sangre fue reciclada en ambos casos.

El resultado se muestra en la Figura 2. La figura compara los valores de pH de la sangre durante el tratamiento con estos dispositivos diferentes (Nikkiso y Hepa Wash®). Como se puede deducir de la figura, solo el sistema Hepa Wash®, pero no el sistema Nikkiso (Sistema de hemodiálisis), puede mantener el pH de la sangre de 7,3 a 7,4, mientras que el pH de la sangre tratada con la máquina Nikkiso (sistema de hemodiálisis) rápidamente cayó hasta 6,65.

Como se puede deducir de la Figura 2, las máquinas de diálisis renal (hemodiálisis), como la ofrecida por Nikkiso, son incapaces de prevenir el problema de la acidificación excesiva de la sangre. Sin referirse a una teoría particular, se cree que este sistema elimina no solo los iones H+, sino también el agente tampón bicarbonato de la sangre. La eliminación de H+ y bicarbonato se asemeja a la eliminación de CO2 en el pulmón.

El sistema Hepa Wash® permite eliminar el exceso de iones H+ (presentes debido a la disociación de ácido carbónico en bicarbonato e iones H+). Por tanto, este sistema es capaz de prevenir eficazmente la acidificación excesiva de la sangre. Como se indicó anteriormente, y como es conocido por el experto en la materia, se deben evitar valores de pH sanguíneo por debajo de 6,8 (sobre-acidificación de la sangre). Este objetivo se puede lograr con el sistema Hepa Wash®. Por otro lado, como también se muestra en este ejemplo, el dispositivo de diálisis de Nikkiso no es adecuado para eliminar CO2 de la sangre manteniendo el pH sanguíneo.

Ejemplo 3: Concentraciones de calcio

Se usó líquido de diálisis que comprendía calcio (iones Ca2+) y el pH del líquido de diálisis se alteró en el intervalo de pH 7,45 a pH 9 (ver Figura 3). El líquido de diálisis se puso en contacto con la sangre por medio de una membrana semipermeable. Se determinó la concentración de calcio en la sangre. Como se puede ver en la Figura 3, aún para una concentración de calcio por encima de 1,70 mmol/l en el líquido de diálisis, la concentración de ion calcio en la sangre permanece dentro del intervalo deseado de 1,00-1,70 mmol/l. Esto demuestra que la concentración de ion calcio en el líquido de diálisis de acuerdo con la presente invención está adecuadamente en un intervalo por encima de 1,70 mmol/l.

Claims

REIVINDICACIONES

i. Proceso in vitro para la eliminación de al menos una sustancia no deseada de la sangre, comprendiendo la etapa de poner en contacto la sangre con un líquido de diálisis a través de una membrana semipermeable, donde el líquido de diálisis se caracteriza por:

i) un pH del intervalo de pH 8,0 a pH 11,0;

ii) comprender al menos un agente tampón, donde el agente tampón es un agente tampón no formador de CO2 seleccionado de albúmina, THAM y Tris; y tiene al menos un valor pKa en el intervalo de 7,0 a 11,0; y

iii) una capacidad de amortiguación de iones H+ de 12 mmol/l o superior;

y donde el líquido de diálisis comprende de 0 a 40 mmol/l de carbonato/bicarbonato.
2. Proceso in vitro según la reivindicación 1, donde el líquido de diálisis comprende albúmina, seleccionándose la albúmina preferentemente de albúmina se suero humano y/o albúmina de suero bovino.
3. Proceso in vitro según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el líquido de diálisis no comprende carbonato/bicarbonato, más preferentemente el líquido de diálisis no comprende un agente tampón formador de CO2.
4. Proceso in vitro según la reivindicación 1 o 2, donde dicha sangre está presente en una primera cámara y donde dicho líquido de diálisis está presente en una segunda cámara, estando separadas las cámaras por dicha membrana semipermeable, fluyendo el líquido de diálisis a través de la segunda cámara, de modo que entra, atraviesa y sale de la segunda cámara, preferentemente donde el líquido de diálisis, cuando entra en la segunda cámara tiene un pH en el intervalo de pH 8,0 a pH 9,0 y preferentemente comprende (i) 10 a 40 mmol/l de carbonato/bicarbonato y (ii) 10 a 60 g/l de albúmina.
5. Proceso in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2 y 4, donde el líquido de diálisis comprende:

i) de 10 a 40 mmol/l de carbonato/bicarbonato, de 10 a 60 g/l de albúmina y donde el líquido de diálisis tiene un pH en el intervalo de pH 8,0 a pH 11,0, preferentemente de pH 8,0 a pH 9,0 o ii) 5 a 20 mmol/l de Tris, de 10 a 60 g/l de albúmina y donde el líquido de diálisis tiene un pH en el intervalo de pH 8,0 a pH 11,0.
6. Proceso in vitro según la reivindicación 4 o 5, donde el líquido de diálisis sale de la segunda cámara, se somete a al menos una etapa de tratamiento y posteriormente vuelve a entrar (se recicla) en (a) la segunda cámara.
7. Proceso in vitro según la reivindicación 6, donde dicha al menos una etapa de tratamiento del líquido de diálisis se selecciona del grupo consistente en (i) exposición a un adsorbente y/o (ii) entrar en contacto con una membrana (preferiblemente semipermeable), preferiblemente para eliminar dióxido de carbono, y/o (iii) exposición a un pH ácido y/o pH básico, preferentemente donde dicha etapa de tratamiento incluye la acidificación del líquido de diálisis a un pH ácido, para la formación de dióxido de carbono, y posterior eliminación del dióxido de carbono.
8. Proceso in vitro según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la etapa de medir al menos un parámetro de la sangre y/o del líquido de diálisis, seleccionándose el parámetro del grupo consistente en pH, presión parcial de dióxido de carbono, concentración de bicarbonato (HCO3"), capacidad de amortiguación y concentración o saturación de desoxihemoglobina (HHb).
9. Proceso in vitro según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el líquido de diálisis comprende más de 1,7 mmol/l de iones calcio (Ca2+), preferentemente de 2 a 4 mmol/l de iones calcio (Ca2+), más preferiblemente 2,4-2,6 mmol/l de iones calcio.
10. Líquido de diálisis caracterizado por:

i) un pH del intervalo de pH 8,0 a pH 11,0;

ii) comprender al menos un agente tampón, donde el agente tampón es un agente tampón no formador de CO2 seleccionado de albúmina, THAM y Tris; y tiene al menos un valor pKa en el intervalo de 7,0 a 11,0; y

iii) una capacidad de amortiguación de iones H+ de 12 mmol/l o superior;

donde el líquido de diálisis comprende de 0 a 40 mmol/l de carbonato/bicarbonato, para su uso en el tratamiento médico de un sujeto humano o animal.
11. Líquido de diálisis para su uso según la reivindicación 10, donde el líquido de diálisis se usa para prevenir y/o tratar una o más enfermedades seleccionadas de acidosis respiratoria, acidosis metabólica, fallo pulmonar, fallo hepático y fallo renal.
12. Líquido de diálisis para su uso según la reivindicación 10 u 11, donde el líquido de diálisis comprende albúmina, seleccionándose preferentemente la albúmina de albúmina de suero humano y/o albúmina de suero bovino.
13. Líquido de diálisis para su uso según la reivindicación 10 a 12, donde el líquido de diálisis comprende menos de 10 mmol de carbonato/bicarbonato, preferentemente el líquido de diálisis no comprende carbonato/bicarbonato, más preferentemente el líquido de diálisis no comprende un agente tampón formador de CO2.
14. Líquido de diálisis para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde el líquido de diálisis comprende:

i) de 10 a 40 mmol/l de carbonato/bicarbonato, de 10 a 60 g/l de albúmina y donde el líquido de diálisis tiene un pH en el intervalo de pH 8,0 a pH 11,0, preferentemente de pH 8,0 a pH 9,0 o ii) 5 a 20 mmol/l de Tris, de 10 a 60 g/l de albúmina y donde el líquido de diálisis tiene un pH en el intervalo de pH 8,0 a pH 11,0.
15. Líquido de diálisis para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, donde el líquido de diálisis comprende más de 1,7 mmol/l de iones calcio (Ca2+), preferentemente de 2 a 4 mmol/l de iones calcio (Ca2+), más preferiblemente 2,4-2,6 mmol/l de iones calcio.
16. Líquido de diálisis para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, donde el sujeto se selecciona de un sujeto que padece acidosis respiratoria, un sujeto que padece acidosis metabólica, un sujeto que padece fallo pulmonar, un sujeto que padece fallo hepático y un sujeto que padece fallo renal, o un sujeto que padece combinaciones de cualquiera de éstos,

preferentemente el sujeto padece acidosis respiratoria, y donde el líquido de diálisis, cuando entra en la segunda cámara, preferentemente se caracteriza por:

a) la presencia de Tris y albúmina como agentes tampón y

b) una concentración de carbonato/bicarbonato (combinada) en el intervalo de 0 a 10 mmol/l; y/o

preferentemente el sujeto padece acidosis metabólica, y donde el líquido de diálisis, cuando entra en la segunda cámara, preferentemente se caracteriza por la presencia carbonato/bicarbonato y albúmina como agentes tampón y preferentemente una concentración de carbonato/bicarbonato (combinada) en el intervalo de 20 a 40 mmol/l; y/o

preferentemente el sujeto padece fallo pulmonar, y donde el líquido de diálisis, cuando entra en la segunda cámara, preferentemente se caracteriza por

a) la presencia de Tris y albúmina como agentes tampón y

b) la ausencia de carbonato/bicarbonato o una concentración de carbonato/bicarbonato (combinada) en el intervalo de 0 a 10 mmol/l.
17. Proceso para regenerar un líquido de diálisis tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, donde el proceso comprende las siguientes etapas:

a) separar un flujo del líquido de diálisis como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10- 15 en un primer flujo y un segundo flujo;

b) añadir un fluido ácido al primer flujo del líquido de diálisis;

c) eliminar toxinas por filtración, diálisis, precipitación o diafiltración del primer flujo acidificado del líquido de diálisis;

d) añadir un fluido alcalino al segundo flujo del líquido de diálisis;

e) eliminar toxinas por filtración, diálisis, precipitación o diafiltración del segundo flujo alcalinizado del líquido de diálisis; y

f) fusionar el primer y el segundo flujo del líquido de diálisis.