KR20180085762A - 체외 이산화탄소의 제거 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 체외 폐 지원에 적합한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 투석액으로부터 반투과성 막을 통해 분리된 혈액을 노출시키는 것에 의존한다. 본 발명의 투석액은 완충제를 포함하며 H+ 이온에 대한 높은 완충 용량을 갖는다. 이산화탄소, 중탄산염 및 수소 양이온은 반투과성 막을 통해 투석액으로 효율적으로 수송될 수 있다. 본 발명은 또한 투석액의 재생 및 재순환을 허용하고, 따라서 이의 재순환 및 반복 사용을 허용한다. 투석액의 다양성은 투석액의 pH를 조절하고, 체외 순환에서 투석액 및/또는 혈액에 유체를 첨가하고, 조건 및 필요에 따라 체외 순환에서 혈액으로부터 물질을 제거하도록 허용한다. 따라서, 본 발명은 다목적이며, 호흡성 산증, 대사성 산증, 폐 기능이상 및/또는 신장 기능이상 및/또는 간 기능이상과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 적합하다. 예를 들어, 신장 기능이 제한될 때, 혈액의 산-염기 균형은 본 발명의 방법을 통해 제공될 수 있으며; 간 기능이 제한될 때, 독소는 본 발명의 방법을 통해 혈액으로부터 제거될 수 있다.
Description
본 발명은 일반적으로 체외 폐 지원(support)에 적합한 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에서, 투석액이 사용되며, 이산화탄소, 중탄산염 및 수소 양이온이 반투과성 막을 통해 혈액에서 투석액으로 효율적으로 수송될 수 있다. 본 발명은 폐, 신장 및/또는 간의 기능 부전과 같이, 혈액 내의 바람직하지 않은 물질의 존재 및/또는 바람직하지 않은 혈액 pH와 관련된 다양한 상태의 치료 또는 예방에 적합하다.
혈액 내의
대사산물
수송
주로 세포 호흡으로 발생하는 척추동물(인간 또는 동물) 신체의 대사산물 중 하나는 이산화탄소(CO2)이다. 일반적으로, 척추동물(인간 또는 동물) 신체에서, 이산화탄소는 대사산물 활성의 결과로서 말초 조직에서 생산된다. 말초 조직의 모세 혈관에서, 조직 내 생성된 이산화탄소는 이의 부분 압력 구배(gradient)를 혈액으로, 주로 적혈구로 확산시킨다. 척추동물 신체에서, 이산화탄소가 혈액 내 수송되는 세가지 주요 방법은 하기와 같다: (a) 용해된 CO2 (이산화탄소는 혈액 내에서 산소에 비해 훨씬 용해성임), (b) 헤모글로빈 및 혈장 단백질과 같은 혈액 단백질에 결합, 및 (c) 이온쌍의 형태: 중탄산염 이온 및 H+ 이온. 휴식 중인 성인의 경우, 분당 약 10 mmol CO2가 생성된다. 추가로, 매분 약 8 mmol H+ 이온이 적혈구에서 생성된다 (약 15,000 mmol/일). 신장은 전형적으로 약 100 mmol H+ 이온/일(day)을 제거하는 것으로 간주한다.
성인의 혈액의 양(5 l)에 기초하여 계산하면, 10 mmol CO2가 5 l의 혈액, 즉 혈액 1 l 당 2 mmol H+ 이온에 분당 적재된다.
분자 수준에서, 단백질 결합된 이산화탄소 (b)는 카바미노(carbamino) 단백질, 예를 들어 카바미노헤모글로빈(carbaminohemoglobin)을 형성하기 위해, 혈액 단백질, 예를 들어 헤모글로빈의 아미노기와 결합함으로써, 헤모글로빈 및 혈장 단백질과 같은 혈액 단백질에 가역적으로 결합한다. 이산화탄소는 일반적으로 산소와 같이 철과 결합하지 않지만, 헤모글로빈 단백질의 아미노기 및 다른 혈액 단백질, 특히 혈장 단백질의 폴리펩타이드 사슬에 아미노기에 결합한다. 중탄산염 이온 (c)은 적혈구 세포(적혈구)로 유입된 이산화탄소로부터 발생되며, 물과 결합하여 탄산(H2CO3)을 형성한다. 이 반응은 주로 적혈구 세포 가운데 발견되는 효소 탄산 탈수효소에 의해 주로 촉매된다. 상기 효소는 또한 폐 내피 및 신체의 다른 부위에서 발견된다. 탄산은 이후 해리되어 중탄산 이온(HCO3 -) 및 수소 양이온을 형성한다:
이 반응의 반응물(유리체(educts) 및 생성물)은 상기 반응식에서 화살표(
)에 의해 질적으로 표시된 것처럼 동적 평형으로 존재한다. 하나 또는 그 이상의 반응물(인비보(in vivo) 또는 인비트로(in vitro))의 첨가 또는 제거는 르샤틀리에의 원리(Le Chatelier's principle)에 따라, 평형에 따른 반응의 변화를 유발한다. 탄산 탈수효소는 이러한 반응을 일으키는 데 엄격하게 요구되지는 않는다; 그러나, 이는 효율적인 변환을 위하여 중요하다.
대사 활동의 결과로, 인간 또는 동물 신체는 또한 이산화탄소뿐만 아니라 산성 유기 분자도 생성한다. 상기 산성 유기 분자는 H+ 이온의 추가적 원천이다. H+ 이온의 존재는 혈액 pH에 영향을 준다. 그러나, 인간 또는 동물 신체 내, 혈액과 같은 유체는 좁은 pH 범위 내에서, 예를 들어 인간 신체 내에서 pH 7.35 내지 7.45의 범위로, 즉 약 알칼리성으로 반드시 유지되어야 한다. 혈액의 완충은 따라서 중요하다. 개체가 과도한 양의 H+ 이온과 관련된 환경으로부터 고통을 겪을 때, 혈액의 완충 용량은 보통 상기 pH 범위 내로 혈액을 유지하는데 불충분하다.
일반적으로, 탄산이 수소 양이온 및 중탄산 이온으로 해리될 때 형성되는 수소 양이온은 혈액, 특히 적혈구 내의 단백질에 결합할 수 있다. 주요 세포 내 수소 양이온 수용체, 또는 수소 양이온의 결합을 위한 버퍼는 단백질 헤모글로빈이다. 수소 양이온은 헤모글로빈의 히스티딘 측쇄에 주로 결합한다.
중탄산염은 생리학적 pH 완충 시스템에서 주요한 생화학적 역할을 제공한다. 건강한 척추동물(인간 또는 동물) 신체에서, (a) 약 5%의 이산화탄소는 이와 같이 수송되고, 혈장 내 용해되며; (b) 약 10%의 이산화탄소는 수송되어 혈액 단백질, 특히 헤모글로빈 및 혈장 단백질에 결합되며; 및 (c) 대부분의 이산화탄소는 중탄산 이온 및 수소 양이온의 형태로 수송되며; 수소 양이온은 단백질에 주로 결합된다.
건강한 사람 또는 동물 신체의 호흡 기관, 폐에서, 이산화탄소가 방출되며; 이에 의해 CO2의 분압(pCO2)이 감소된다. (인간) 개체의 동맥 혈액에서 pCO2의 정상 수치는 35-45 mmHg의 범위이다. 45 mmHg 이상의 pCO2는 본 발명에서 "높은 pCO2" 또는 "증가된 pCO2"를 의미한다. 저환기(Hypoventilation)는 높은 pCO2의 가능한 원인 중 하나이다. 만약 개체의 동맥 혈액 내 pCO2가 45 mmHg보다 높다면, 개체는 pCO2를 감소시키기 위한 치료가 필요할 수 있다.
산증(Acidosis)
산증이라는 용어는 포유동물 신체 내 증가된 산도를 의미한다. 산증은 개체의 체액, 특히 혈액 혈장, 보다 특히 동맥 혈액 혈장의 pH를 측정함으로써 결정될 수 있다. 포유동물, 특히 인간에서, 산증은 7.35 이하의 동맥 혈액 혈장의 pH를 특징으로 한다. 6.8 이하의 혈액 pH 값은 보통 인간 또는 동물 신체에서 용인되지 않으며, 이러한 범위 밖의 pH는 보통 비가역적 세포 손상을 초래하기 때문이다. 따라서, 산증은 6.8 내지 7.35 이하의 동맥 혈액 혈장의 pH를 특징으로 한다. 헤모글로빈, 및 적은 정도의 혈장 단백질은 혈액의 pH, 예를 들어 과도한 수소 양이온을 완충할 수 있다. 수소 양이온의 완충은 조직 모세혈관을 가로지르는 혈액과 같은 혈액의 pH 변화를 최소화한다. 그러나, 완충 용량은 제한이 없으므로, 산증이 발생할 수 있다.
일반적으로, 산증을 겪고 있는 개체는 혈장 내 산성도의 분자적 원인에 따라, 두가지 주요 하위 그룹으로 그룹화될 수 있다: 호흡성 산증 및 대사성 산증. 실제로, 환자는 양쪽 상태의 특징을 나타낸다. 주어진 대상은 (i) 대사성 산증, 또는 (ii) 호흡성 산증, 또는 (iii) 대사성 및 호흡성 산증의 조합 중 어느 하나를 겪을 수 있다.
양쪽 경우에서, 산증의 증상은 두통, 혼란, 피곤함, 졸림, 떨림, 및 중추 신경계의 기능 장애를 포함하며, 조정이 없는 경우 혼수 상태로 진행될 수 있다. 따라서 산증을 겪고 있는 환자의 치료가 필요하다.
분자 수준에서의 대사 산증은 증가된 대사 활성의 결과로써 유기산(예를 들어 젖산) 생산의 증가에 의해 및/또는 신장을 통해 산을 분비하는 능력에 장애에 의해 유발된, 산성 유기 분자 양의 증가로 인해 유발된다. 만성 신부전(CRF)에서 대사성 산증은 비휘발성 산을 배출하는 능력이 감소되고 중탄산염의 신장 합성이 감소되어, 이에 따라 신체 내 수소 양이온이 증가의 결과이다. 이에 제한되지 않고, 유기산은 예를 들어 단백질 이화작용의 아미노산 잔기 또는 기아 또는 당뇨병성 산증 동안 케토산(케톤증(ketosis))의 축적으로부터 기인할 수 있다. 많은 경우에, 신체는 호흡(호흡 보상)에 의해 대사성 산증을 보상하려고 시도하며; 그러나, 비휘발성 대사산물은 이 경로를 통해 배출되지 않으며, 영향을 받은 개체는 호흡 부전을 일으키는 피로에 대한 위험이 있다. 대사 산증이 심각하고 폐에서 적절하게 보상될 수 없을 때, 체내로 중탄산염과 같은 완충 화합물의 주입을 통한 치료가 필요할 수 있다. 만성 신부전(CFR)에서 대사성 산증의 증상은 또한 신장 투석으로 치료될 수 있다. 신장 투석의 특정한 형식은 혈액 투석으로 명명되며, 체액으로부터 노폐물, 염분 및 유체를 여과하는 장치를 기반으로 한다. 혈액 투석은 진행된 신부전을 치료하는 가장 일반적인 방법이다. 그러나, 유지 투석 요법은 종종 대사성 산증에서 기저 결함을 완전히 교정할 수 없다(예를 들어 Kopple et al., Kidney International, Vol. 67, Supplement 95 (2005), pp. S21-S27에서 검토됨).
호흡성 산증은 분자 수준에서 환기(ventilation) 감소(저환기(hypoventilation))에 의해 혈액 내 이산화탄소가 축적되어 발생한다. 이는 주로 보통 폐의 오작동에 의해 발생한다. 그러나, 머리 부상, 약물(특히 마취제 및 진정제), 및 뇌종양과 같은 중추 신경계의 이상도 이러한 상태의 원인이 될 수 있다. 이는 또한 만성 대사성 알칼리종(alkalosis)에 대한 보상 반응으로 발생할 수 있다. 만약 호흡성 산증이 지속되는 경우, 예를 들어 말기 폐기종(emphysema) 및 근이영양증(muscular dystrophy)과 같은 폐 기능을 절충하는 질병의 경우, 이러한 보상 메커니즘, 즉 외부 중탄산염 주입은 보상되지 않은 호흡성 산증과 관련된 이산화탄소의 축적을 효율적으로 역전시킬 수 없다. 이러한 경우들에서, 폐 지원의 사용이 지시될 수 있다.
일반적인 폐 지원, 및 특히 호흡성 산증을 치료하기 위한 선행기술 시스템
의학에서 주요한 돌파구 중 하나는 호흡 부전으로 고통받는 개체를 위한 기계적 환기의 발명 - 및 이후 사용 - 이다. 독일에서는 매년 240,000명 이상의 대상이 기계적으로 환기되며, 평균 치료 기간은 10일이다. 이들 대상의 평균 사망률은 35%이다. 만약 호흡 부전과 함께 다른 장기 기능 장애가 발생하면, 사망률이 최대 75%까지 증가할 수 있다.
기계적 환기는 자발적 호흡을 기계적으로 돕거나 또는 대체하는 방법이다. 기계적 환기는 기계(환기 장치)를 포함할 수 있으며, 또는 호흡은 간호사 또는 의사와 같은 의료 전문가가 지원할 수 있다. 어느 경우에나, 기계적 환기는 개체의 신체에 관통, 즉 입을 통해 관통(기관 내 튜브와 같이) 또는 피부를 통해 관통(기관 절개 튜브와 같이)하는 장치("침습성 기계적 환기")를 포함할 수 있다. 기계적 환기의 두 가지 주요 방식이 있다: 가스(예를 들어 공기)가 기관(trachea)으로 밀리는 양압(positive pressure) 환기, 및 예를 들어 저압 챔버에 환자의 가슴을 위치함으로써, 가슴의 연장을 일으켜, 환자의 폐 안으로 공기를 흡입하게 함으로써 음압(negative pressure) 환기. 기계적 환기의 모든 긍정적인 효과 외에도 바람직하지 않은 단점도 있다: 바람직하지 않은 결과는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 내부 장기의 혈액 관류 감소, 예를 들어 간, 최대 30%까지, 혈압 감소, 복강 내압의 증가, 신장 배설 기능의 감소, 환기 기계 유발성 폐 손상(VILI), 기압 장애(barotrauma), 볼루트라우마(volutrauma), 아텔렉트라우마(atelectrauma), 및 바이오트라우마(biotrauma), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐렴, 집중 치료 단위(ICU)에서 치료 받은 진정된 개체의 호흡 곤란, 약 48시간 환기 이후 이유(weaning) (예를 들어 Larsen and Ziegenfuß, Beatmung, Springer, Berlin Heidelberg, 2013; and Schmidt et al., Intensive Care Med., vol. 40, , pp. 1-10, 2014 참조).
기계적 환기의 바람직하지 않은 결과 중 일부는 체외의 폐 지원 시스템으로 해결될 수 있다. 이들 시스템은 체외 혈액 산소 공급, 또는 체외 혈액 이산화탄소 제거를 목표로 한다. 오늘날 체외 막 산소 공급(ECMO)는 체외 폐 지원을 위한 가장 일반적인 치료의 하나이며, 폐의 기능을 돕거나 또는 폐의 기능을 대체하는데 사용된다. 혈액은 신체로부터 제거되고 혈액에 산소를 공급하기 위해, 가스 상(산소, 또는 산소를 포함하는 가스 혼합물, 예를 들어 공기 또는 산소-침지(seep) 가스 혼합물)으로부터 혈액을 분리하는 막(단기 치료를 위한 다공성 막 또는 장기 치료를 위한 비-다공성 막)을 갖는 장치로 도입된다. ECMO 동안 체외 혈류 속도는 최대 약 7 l/분(min)까지의 심장 출력(output)과 유사하기 때문에, 시스템에서 펌프를 포함함으로써 심장 지원과 함께 ECMO를 조합하는 것이 가능하다 (ECLS, 체외 생명 지원). 막 산소 공급의 대안으로, 예를 들어 US 6,344,489 B1 (Wayne State University) 및 US 6,607,698 B1 (Therox/Wayne State University)에 설명된 것처럼 산소 (과)포화된 액체의 수단을 통해, 산소는 체외 혈액으로 직접 도입될 수 있다. 그러나, 액체의 체외 도입은 전형적으로 혈액의 부피를 증가시키며; 따라서 가스가 풍부한 혈액을 사람 또는 동물의 신체에 다시 도입하기 전에 부피 감소가 필요하다. 가스 포화된 또는 가스 과포화된 액체의 도입은 거품 형성의 위험을 증가시킨다. 그러나, 일반적으로 거품, 특히 산소 거품의 존재는 바람직하지 않은 혈액 단백질의 변성을 유발할 수 있으며, 따라서 이들 방법 및 시스템의 적용은 거품 형성을 최소화하기 위해 최대한의 주의가 필요하다. 그렇지 않으면, 혈액은 직접적으로, 즉 가스 교환 막 없이, 예를 들어 거품 산소 공급기의 수단을 통해 혈액 내로 산소를 주입함으로써 산소 공급될 수 있다. 이러한 방법은 바람직하지 않은 거품 형성 및 가스 색전증의 위험과 관련된다. 이러한 방법은 산증을 치료하는데 부적합하다.
본 기술분야에서 체외 폐 지원의 다른 초점은 체외 CO2 제거(ECCO2R)에 관한 것이다. 이러한 치료는 예를 들어 호흡성 산증의 경우에 지시될 수 있다. Baker et al., J. Intens. Care Soc., 13: 232-236 (2012)에 의해 검토된 것처럼, ECCO2R 시스템은 일반적으로 이산화탄소가 체외 혈액의 바깥에서 가스 챔버로 확산하는 가스 교환 막의 사용에 의존한다. 이 논문에 따르면, AV-ECCO2R 시스템(Novalung, Germany)은 가장 널리 사용되는 ECCO2R 기술이다. 이러한 시스템은 체외 순환에 혈액을 막의 다른 쪽에 "스윕(sweep) 가스"와 같은 가스(산소, 또는 산소를 포함하는 가스 혼합물)를 갖는 가스 투과성 막에 접촉시킴을 필요로 하며, 이에 따라 이산화탄소가 막을 가로지르게 하고 스윕 가스의 흐름을 통해 가스 챔버로부터 이를 제거한다. 예를 들어, WO 2010/091867 A1 (Novalung)는 세개-챔버-시스템 내 생물학적 액체의 처리를 위한 기구를 설명한다. 제1 챔버는 혈액과 같은 생물학적 액체를 수용하는데 적합하며, 가스는 투과하지만 액체는 투과 못하는 막에 의해 제1 챔버와 분리된 제2 챔버는 산소와 같은 가스를 선택적으로 수용할 수 있다. 막의 가스 투과성 때문에, 이산화탄소 가스는 제1 챔버에서 제2 챔버로 확산될 수 있으며(따라서 ECCO2R을 제공), 및 선택적으로 산소 가스는 제2 챔버에서 제1 챔버로 확산될 수 있으며; 및 따라서 체외 폐 지원이 제공된다. 물과 같은 작은 분자는 제3 챔버로 액체 투과성 막을 가로질러 제1 챔버로부터 제거될 수 있다. 요약하면, 체외 이산화탄소 제거를 위해 설계된 통상적인 방법 및 기구는 투석 액체와 같은 가스에 의존한다. 이러한 세개-챔버 시스템은 비교적 복잡하며, 불리하게 높은 유동 저항성과 관련될 수 있다. 대안으로 Respiratory Dialysis® (ALung Technologies)가 상업적으로 제공된다. 이 방법은 투석 액체 대신 스윕 가스에 의존한다. 이 방법은 산-염기 균형 및/또는 혈액의 전해질 항상성을 조절하는데 부적절하며, 전통적인 투석 장치에 부적절하다 (Cove et al. Critical Care 2012, 16:232).
탄산염/중탄산염을 포함하는 투석 액체가 본 기술분야에서 개시되었다(Aucella et al., Contrib. Nephrol. Basel, Karger, 2007, vol. 156, pp. 287-296; Vigano et al., Ronco/Cruz (eds.): hemodialysis - From Basic Research to Clinical Practice). 그러나, 상기 개시된 액체는 35 내지 48 mmol 범위로 비교적 높은 중탄산염 농도를 특징으로 한다. 이러한 투석 액체는 혈액으로부터 과량의 중탄산염을 제거하기 위해 조정되기는 고사하고 적절하지 않다. 이러한 투석 액체는 추가적 성분으로 아세트산을 사용한다 (본 발명에서 비교를 위해, 하기 실시예 1 참조).
최신 ECCO2R의 경우에, ECMO보다 낮은 혈류 속도(즉, 약 2 l/min 이하)가 적절하다. 이러한 혈류 속도는 예를 들어 일반적으로 사용되는 pECLA(펌프 없는 체외 폐 지원(pump-less extracorporeal lung assist))에서 실현된다. 일반적으로, 혈액 산소 공급 및 혈액 이산화탄소 제거 양쪽의 효율은 혈류 속도에 의존하며, 하기와 같이 유지한다: 혈류 속도가 높을수록 개체(예를 들어 환자)에 대한 산소 공급이 좋으며, 혈류 속도가 낮을수록 혈액으로부터 이산화탄소 제거(ECCO2R)가 잘된다. 일반적으로, 높은-유속(ECMO에 적합)은 >2400 ml/min을 의미하며; 중간-유속(ECMO 및 ECCO2R 모두에 적합)은 800-2400 ml/min을 의미하며, 및 낮은 유속(ECCO2R에 적합)은 <800 ml/min을 의미한다.
액체 호흡은 일반적으로 공기 호흡하는 유기체가 TLV(총 액체 환기) 또는 PLV(부분 액체 환기) 방법에서 공기를 마시지 않고 산소가 풍부한 액체(과불화탄소(perfluorocarbon)와 같은)를 호흡하는 폐 지원의 대체 형태이며, PFC(과불화탄소)를 함유하는 액체는 산소 및 이산화탄소와 같은 호흡 가스를 수송하기 위한 기계적 환기 장치를 통해 폐에 침수된다(Lachmann et al., Intensivmed. und Notfallmed., vol. 34, pp. 513-526 (1997). 액체 호흡을 위한 표준 적용 방식은 아직 확립되지 않았다.
최신 기술에서, 대상의 혈액을 체외 순환으로 회수 또는 제거하는 것은 폐 지원의 목적(산소 공급 및/또는 CO2 제거)을 위해서 뿐만 아니라, 그렇지 않으면 간 또는 신장과 같은 다른 장기를 지원하기 위한 것이다. 많은 경우에, 환자는 여러 장기의 기능 장애를 겪고, 따라서 폐 지원(예를 들어 환기 장치) 및/또는 간 지원 및/또는 신장 지원(특히 투석, 예를 들어 혈액투석)과 조합된 치료가 지시될 수 있다. 관련된 장치의 수를 고려할 때, 이러한 조합된 치료는 비교적 복잡하며, 따라서 임상적 실시에서 일상적으로 사용되기 어렵다.
본 발명의 목적은 산증의 치료에 적합한 신규 방법을 제공하는 것이다. 또한 바람직하게 호흡성 산증, 대사성 산증 또는 호흡성 산증 및 대사성 산증의 임의의 혼합된 형태를 겪는 대상의 치료에 적용하기 적절한 다목적(versatile) 방법을 제공한다. 추가로 일반적으로 혈액과 같은 생물학적 액체로부터, 및 특히 인간 또는 동물 신체로부터, 대사산물을 제거, 특히 이산화탄소를 제거하는 개선된 방법을 제공하는 것이 목표이다. 또한 전통적인 ECCO2R에서 혈액 공기 접촉과 관련된 단점을 극복하기 위해, 개선된 이산화탄소 제거 방법을 제공하는 것이 목표이다.
또한, 본 발명의 목적은 우수한 양적 능력을 갖는 폐 지원을 제공하는 것이다: 폐 지원에 있어서, CO2의 제거(또는 그렇지 않으면 또는 추가적으로 H+/중탄산염 이온쌍의 제거)는 mmol 단위이다. 따라서 우수한 양, 즉 mmol 범위의 H+ 및 중탄산염의 조합된 제거를 달성하는 것이 목적이다. 이상적으로 단일 장치로, 폐 부전, 간 부전 및/또는 신장 부전의 임의의 조합을 포함하는 다수의 장기의 장애를 치료하기에 적합한 방법을 제공하는 것이 또 다른 목적이다. 본 발명자들은 본 명세서에 제공된 생물학적 액체, 특히 혈액으로부터 이산화탄소를 제거하는 방법을 통해 상기 및 추가적인 목적을 달성할 수 있음을 발견하였다.
이러한 목적 및 선행기술과 관련된 문제에 대한 해결책으로서, 본 발명은 산증을 교정 또는 치료 또는 예방하고, 호흡 작용을 감소시키고, 및 환자가 급성 대상부전(acute decompensation)으로부터 회복할 수 있게 한다. 본 발명의 추가적 장점은 하기 상세한 설명에서 설명되는 본 발명의 구성 요소와 관련된다.
용어 및 정의
본 발명에서 "포함하는(comprising)"이라는 용어가 사용될 때마다, 실제로 열거된 것보다 많은 항목이 존재할 수 있다. 그러나, 일부 실시예에서 본 발명에 사용된 "포함하는"은 보다 좁게 해석되어, "본질적으로 이루어진(consisting essentially of)" 또는 "이루어진"이라는 용어와 동의어이다.
산증은 혈액 및 다른 신체 조직에서 증가된 산성도(즉, 증가된 수소 양이온 농도)를 의미한다. 추가로 설명되지 않으면 혈장의 산도가 증가되는 것을 의미한다. 증가된 산성도는 일반적으로 동맥 혈장의 pH가 7.35보다 낮고, 일반적으로 6.8 내지 7.35 미만임을 의미한다.
중탄산염 평형은 탄산 및 중탄산염/수소 양이온의 평형을 의미한다:
평형은 동적이며, 해리는 자발적으로 발생한다 (즉 카르보안히드라제(carboanhydrase)와 같은 효소에 의한 촉매 작용에 의존하지 않음).
완충제는 본 발명에서 산성 또는 염기성 화합물이 첨가되더라도, 용액의 산도(pH)를 특정한 값에 가깝게(예를 들어 약산 또는 염기의 pKa 값 근처, 예를 들어 pH = pKa ± 1) 유지하기에 적합한 약산 또는 염기를 의미하는데 사용된다. 상기 용어 완충제는 고체 또는 용해된 화합물에 똑같이 사용될 수 있다. 완충제는 일반적으로 용액, 바람직하게 수용성 용액에 가용성이다. 완충제의 기능은 산성 또는 염기성 화합물이 상기 용액에 첨가될 때 pH에 바람직하지 않은 변화를 방지하는 것이다. 특정한 값에 가까운 용액의 산도(pH)를 유지하기에 적합한 약산 또는 염기의 염은 또한 완충제라고 할 수 있다.
카르보안히드라제는 용해된 이산화탄소가 탄산으로 가역적으로 전환하는 것을 촉매하는 효소를 의미한다:
카르보안히드라제는 적혈구 세포(적혈구) 및 인간 또는 동물 신체의 다른 부위에 자연적으로 존재한다.
투석액(Dialysis liquid) 및 투석액(dialysis liquid)은 본 발명에서 상호 교환적으로 사용된다.
적혈구 또는 적혈구 세포 또는 RBC는 세포질에 헤모글로빈의 존재를 특징으로 하는 척추 동물의 혈액 세포와 동의어를 의미한다. RBC는 폐에서 산소를 흡수하여 말초 조직으로 방출하고, 말초 조직의 수소 양이온 및 이산화탄소와 같은 원하지 않는 물질을 흡수하여 폐에서 이들은 방출한다. 말초 조직에서 방출/흡수는 주로 적혈구가 이들 조직의 모세 혈관을 통과하는 동안 발생한다.
체외(Extracorporeal)는 사람 또는 동물의 신체 바깥에 존재하거나 수행되는 임의의 방법, 활동, 물질 또는 장치를 의미한다. 만약 인간 또는 동물의 신체 외부에 존재하거나 또는 부분적으로 수행되는 방법, 활동, 물질 또는 장치인 경우, 이 용어는 신체 외부의 부분을 의미한다.
유체는 일반적으로 물질의 비고체 상태를 의미한다. 일반적으로 유체는 액체 또는 기체이다.
헤모글로빈 또는 짧은 Hb는 척추 동물 유기체의 적혈구에 일반적으로 존재하는 단백질이다. 헤모글로빈의 펩타이드 사슬은 많은 아미노 및 카르복실기를 포함한다. 전형적으로, 헤모글로빈 분자는 네개의 구형 단백질 서브유닛으로 구성된다. 각 서브유닛은 비-단백질 헤미(heme) 그룹과 관련된 단백질 사슬(글로빈)로 구성된다. 헤모글로빈은 대사 산물, 특히 산소(O2), 수소 양이온(H+) 및 이산화탄소(CO2) 또는 이들의 용매화물과 같은 작은 분자를 가역적으로 결합할 수 있다. 일반적으로, 산소는 헤미(heme) 그룹에 가역적으로 결합할 수 있다. 대조적으로, 이산화탄소는 카바미노(carbamono)기의 형성을 유도하는 아미노기(일반적으로 헤모글로빈의 아르기닌 및 리신 잔기의 N-말단 및 측쇄에)에 가역적으로 결합할 수 있다. 하나 이상의 카바미노기를 갖는 헤모글로빈은 카바미노헤모글로빈으로 명명된다. 카바미노헤모글로빈은 홀데인(Haldane) 효과의 주요 원인이다. 일반적으로, 카바미노헤모글로빈은 포유동물에서 이산화탄소 수송의 약 10%를 차지하는 것으로 생각된다. 마지막으로, 헤모글로빈의 카르복실기는 수소 양이온을 결합 및 완충할 수 있다(이러한 수소 양이온은 일반적으로 CO2 해리 및 중탄산염 평형의 결과로 형성된다). 정상적인 생리학적 pH 범위에서, 헤모글로빈에 의한 수소 양이온의 많은 결합은 글로빈 사슬에 존재하는 아미노산 히스티딘의 이미다졸 그룹에서 발생한다. 탈산소화된 헤모글로빈은 산화된 헤모글로빈에 비해 수소 양이온에 대해 보다 나은 수용체이다.
탄산수소염(Hydrogen carbonate) 또는 중탄산염(bicarbonate)은 화학식 HCO3 -를 갖는 음이온을 지칭하는 것으로 상호 교환적으로 사용된다. 탄산 수소염은 탄산의 탈양성자화에서 중간 형태이다. 이는 다원자 음이온이다. 본 발명에서 다르게 지시하지 않는 한, 상기 용어는 본 발명에서 수소 음이온(HCO3 -) 및 예를 들어 중탄산나트륨과 같은 중탄산염의 임의의 염으로 사용된다.
수소 양이온 또는 수소 이온 또는 H+는원자 수소의 양이온 형태를 의미하는 것으로 본 발명에서 상호 교환적으로 사용된다. 이들 모든 용어는 수소, 특히 양성자, 특히 양성자, 중양자(deuteron), 및 트리톤(triton)의 모든 동위원소의 양이온을 총괄적으로 포함한다. 수용액에서 수소 양이온은 일반적으로 하나 이상의 물 분자의 첨가에 의해 용매화물을 형성한다. 이러한 용매화물은 하이드록소늄(hydroxonium) 이온으로 불리며 일반식 H+(H2O)n으로 설명될 수 있다; n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 4 초과와 같은 정수이며; 가장 일반적으로 1 또는 4이다. 수소 양이온이라는 용어는 또한 용액 내 수소 양이온 또는 용매화된 상태의 수소 양이온을 의미하는 것으로 본 발명에서 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 대사 산물은 인간 또는 동물 대사의 중간체 또는 생성물을 의미한다. 본 발명에서 중요한 특정 대사 산물은 이산화탄소, 탄산수소염 및 수소 양이온이다.
본 발명에서 산소는 다르게 지시되지 않는 한 분자 이산소(dioxygen) (O2)를 의미한다. 산소는 포유동물을 포함하는 모든 호기성 유기체에서 세포 호흡에 필수적이다.
산소 공급된(Oxygenated)/ 탈산소화된 (deoxygenated) 헤모글로빈은 헤모글로빈의 산소화 상태를 의미한다. 헤모글로빈은 일반적으로 4개의 헤모글로빈 단백질 서브유닛으로 구성되며, 각각은 가역적으로 산소 공급/탈산소화될 수 있으며, 다섯가지 산소화 상태가 가능하다: 완전히 탈산소화된 형태(탈산소화된 4개의 모든 서브유닛)는 항상 "탈산소화된" 것을 의미하며; 완전히 산소화된 형태(산소 공급된 4개의 모든 서브유닛)는 항상 "산소 공급된" 것을 의미한다. "산소 공급된" 및 "탈산소화된"이라는 용어는 또한 본 발명에서 상대적인 용어로 사용된다: 예를 들어, 산소 공급된 하나의 서브유닛을 갖는 헤모글로빈의 형태에 비해, 산소 공급된 둘 또는 셋 또는 네개의 서브유닛을 갖는 형태들은 모두 "산소 공급된" 헤모글로빈을 의미할 수 있다. 역으로, 산소 공급된 하나의 서브유닛을 갖는 동일한 형태는 산소 공급된 서브유닛을 갖지 않는 형태(즉 모든 서브유닛이 탈산소화된 것)에 비해 "산소 공급된" 헤모글로빈을 의미할 수 있다. 탈산소화된 헤모글로빈은 또한 디옥시헤모글로빈으로 명명된다. 산소 공급된 헤모글로빈은 또한 옥시헤모글로빈으로 명명된다. 따라서, 헤모글로빈이라는 용어는 다르게 지시되지 않는 한, 옥시헤모글로빈 및 디옥시헤모글로빈에 대해 동시에 사용된다. 본 발명에서 사용된 옥시헤모글로빈/디옥시헤모글로빈이라는 용어는 옥시헤모글로빈/디옥시헤모글로빈 단백질에 특정한 양의 수소 양이온이 결합되는 것을 특별히 요구하지 않는다.
pCO 2 는 유체, 예를 들어 혈장 또는 투석액 내 이산화탄소(CO2)의 부분 압력을 의미한다.
말초 조직은 본 발명에서 척추 동물의 비-폐 조직(비-아가미(gill) 조직), 특히 포유 동물의 비-폐 조직을 의미한다.
혈장(Plasma)은 본 발명에서 혈장(blood plasma), 특히 혈액의 세포 외 혈관 내 액체 분획을 의미한다.
pH 또는 pH 값은 수소 이온의 활성을 10을 기초로 하는 대수(logarithm)의 음수를 의미한다. pH가 7 미만인 용액은 산성이며 pH가 7 이상인 용액은 알칼리성 또는 염기성이다.
pKa는 약산의 산도를 나타내는 지수로, pKa는 하기와 같이 정의된다. 일반적으로, 약산은 하기 평형에 따라 수용액에서 부분적으로 해리되어 존재한다:
pKa = -log10Ka.
일반적으로, pKa 값이 작을수록 보다 강한 산이다.
중탄산나트륨 (Sodium bicarbonate) 또는 탄산수소나트륨(sodium hydrogen carbonate)은 임의의 형태, 예를 들어 결정질(예를 들어 무수물 또는 임의의 수화물), 또는 용액, 예를 들어 수용액에 용해된 형태의 화합물 NaHCO3(또한 베이킹소다 또는 소다 또는 소다의 중탄산염으로 알려짐)을 갖는 (수용성) 화학적 화합물을 상호 교환적으로 의미한다.
탄산나트륨은 임의의 형태, 예를 들어 결정질(예를 들어 무수물 또는 7수화물(heptahydrate) 또는 10수화물(decahydrate)과 같은 임의의 수화물), 또는 용액, 예를 들어 수용액에 용해된 형태로 (수용성) 탄산의 이나트륨염(disodium salt)(Na2CO3, 또한 세척 소다 또는 소다 회(soda ash)로 알려짐)을 의미한다.
용매화물은 용매 분자에 의해 포위되거나 또는 복합체화된 용질을 의미한다. 용매화는 용질(예를 들어 수소 양이온(H+), 탄산 수소(HCO3 -)와 같은 이온) 과 함께 용매(예를 들어 물)의 상호 작용이다. 용매화된 상태에서, 용매화물은 일반적으로 안정화된다(비-용매화 상태와 반대). 본 발명에서 다르게 지시되지 않는 한, 용매화물은 본 발명에서 바람직하게 물에 용해된 용질을 의미한다.
개체(subject) 또는 환자는 개별적인 인간 또는 동물, 바람직하게 인간을 의미한다. 개체는 건강하거나 또는 적어도 하나의 의학적 상태, 질병 또는 질환을 겪을 수 있다. 환자는 적어도 하나의 의학적 상태, 질병 또는 질환을 겪고 있는 개체이다. 본 명세서의 맥락에서, 환자라는 용어는 본 발명에 개시된 특정한 상태의 임의의 하나 이상을 겪고 있는 개인을 지정할 수 있다.
본 발명의 폐 지원에 적합한 방법은 혈액 내의 바람직하지 않은 물질의 존재 및/또는 바람직하지 않은 혈액 pH와 관련된 다양한 상태의 치료 또는 예방에 적합하다. 본 발명은 다목적이며, 호흡성 산증, 대사성 산증, 폐 기능이상 및/또는 신장 기능이상 및/또는 간 기능이상과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 적합하다.
도 1: 중탄산염 및/또는 알부민을 포함하는 용액의 완충 용량의 결과 (구체적으로, 실시예 1).
도 2: 본 발명에 따른 방법과 참조 방법의 비교 (구체적으로, 실시예 2 참조).
도 3: 시간에 따른 투석액 및 혈액 내 Ca2 + 수준 (구체적으로, 실시예 3 참조).
도 2: 본 발명에 따른 방법과 참조 방법의 비교 (구체적으로, 실시예 2 참조).
도 3: 시간에 따른 투석액 및 혈액 내 Ca2 + 수준 (구체적으로, 실시예 3 참조).
상세한 설명
본 발명자들은 본 발명의 목적 및 종래 기술의 방법(methoid) 또는 절차(processes)의 단점을 해결하는 방법 또는 절차를 발명하였다. 특히, 본 발명자들은 체외 이산화탄소의 제거 방법에서 액체 투석액(투석액)을 사용함으로써 달성될 수 있는, 투석액과 같은 가스에 의존하는 체외 이산화탄소 제거를 위한 종래의 방법 또는 절차보다 장점을 발견하였다. 이러한 방법은 혈액으로부터 이산화탄소를 효과적으로 제거하거나 및/또는 혈액 pH를 바람직한 또는 정상 수준으로 조정 및/또는 혈액 내 중탄산염 농도를 조정(증가 또는 감소)한다. 따라서 본 발명은 개별적 개체의 필요에 따라 다용도의 장기 지원을 가능하게 한다: 예를 들어, 본 발명은 폐 지원 및/또는 신장의 기능에 따라 신장 지원, 및 호흡성 산증을 겪는 개체의 경우, 예를 들어 중탄산염의 신체의 생산을 증가시킴으로써 혈액 pH를 안정화. 일반적으로, 혈액 pH의 바람직한 또는 정상 값은 pH 7.35 내지 7.45, 바람직하게 7.36 내지 7.44, 더욱 바람직하게 7.37 내지 7.43, 더욱 바람직하게 7.38 내지 7.42, 더욱 바람직하게 7.39 내지 7.41의 범위, 및 가장 바람직하게 약 7.40에 있다. 보다 일반적으로, pH 6.8 내지 pH 8.0 범위의 혈액 pH가 수용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 적절한 투석액은 하기를 특징으로 한다:
(i) pH 8.0 내지 pH 11.0의 범위의 pH를 가짐; 및
(ii) 적어도 하나의 완충제를 포함하며, 상기 완충제는 7.0 내지 11.0 범위에 적어도 하나의 pKa 값을 특징으로 함; 및
(iii) 12 mmol/l H+ 이온 또는 그 이상인 H+ 이온에 대한 완충 용량을 가짐.
완충 용량 및 pH에 대한 구체적 설명, 및 다른 구체적 설명은 하기와 같다. 본 발명에 따른 완충 용량의 결정을 위한 분석법은 하기와 같다.
투석액에 포함되는 적합한 완충제는 특히 하기의 임의의 하나 이상을 포함한다: 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(Tris(hydroxymethyl)aminomethane) (Tris, THAM); 탄산염/중탄산염; 수용성 단백질, 바람직하게 알부민.
가장 넓은 의미에서, 본 발명은 따라서 (a) 혈액 및 투석액은 반투과성 막에 의해 분리되고, 혈액을 투석액으로 노출시키는 단계를 포함하는, 혈액으로부터 적어도 하나의 원치 않는 물질을 제거하는 방법(process), 상기 투석액은 특징 또는 본 발명에 정의된 바람직한 특징을 가지며; 및 (b) 하기 단계를 포함하는 혈액으로부터 적어도 하나의 원치 않는 물질을 제거하는 방법을 제공한다: (i) 장치의 제1 챔버로 혈액을 투입하며, 상기 장치는 제1 및 제2 챔버를 포함하며, 상기 제1 챔버 및 제2챔버는 반투과성 막에 의해 분리되는 단계, (ii) 상기 장치의 제2 챔버로 투석액을 투입하며, 상기 제2 챔버로 투입되는 투석액은 본 발명에 정의된 특징을 특징으로 하는 단계.
본 발명은 따라서 체외 이산화탄소를 제거 및/또는 혈액의 pH를 조절 및/또는 완충 용량을 조절하기에 적합한 개선된 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 바람직하게 유익한 실시예는 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 제공된다.
본 상세한 설명에서, 제1 챔버라는 용어는 일반적으로 혈액을 수용하기에 설정된 또는 적합한 챔버를 의미하는 것으로 사용되며, 제2 챔버라는 용어는 일반적으로 투석액을 수용하기에 설정된 또는 적합한 챔버를 의미하는 것으로 사용되며; 일반적으로, 제1 및 제2 챔버는 본 발명에 정의된 반투과성 막을 통해 서로 분리된다. 일반적으로, 직접 연결(튜빙(tubing) 또는 이와 유사한 것)은 제1 챔버 및 제2 챔버에 존재하지 않는다. 따라서, 반투과성 막을 횡단할 수 있는 이러한 물질만이 제1 챔버로부터 제2 챔버로 및/또는 제2 챔버로부터 제1 챔버로 이동할 수 있다.
혈액 및 투석액은 수성 유체이다. 수성이라는 용어는 일반적으로 물 또는 물을 함유하는 유체를 의미하는 것으로 본 발명에 사용되나, 특히 이의 액체 상태를 제한하지는 않는다. 수성이라는 용어는 물을 포함하는 유체, 특히 액체(liquids) 또는 액체 상을 의미하는 것으로 본 발명에서 사용된다. 일반적으로 수성 액체는 50% (vol./vol.) 이상의 물을 포함하며, 친수성이다. 혈액 및 투석액은 이러한 수성 유체이다. 따라서, 본 발명 및 종래 기술의 체외 이산화탄소 제거 방법(ECCO2R)의 근본적인 차이는 본 발명이 액체 상태의 투석액을 사용하는 것이다.
원격 기술 분야 또는 원격 목적에서(즉 체외 이산화탄소 제거(ECCO2R)의 목적과 구별됨), 액체 투석 유체의 사용은 종래 기술에 개시되었다. 이러한 종래 기술의 시스템에서, 투석액은 반투과성 막에 의해 분리되어, 체외 혈액에 근접하게 되어, 농도 구배를 따라 혈액으로부터 원하지 않는 물질을 투석액으로, 선택적으로 반대 방향으로 원하는 물질을 전달할 수 있게 한다. 이러한 종래 기술 시스템은 다른 목적, 즉 신장 지원 및/또는 간 지원에 관한 것이다. 예를 들어, 만성 신부전(CRF)로부터 초래될 수 있는 산증의 경우, 신장 지원을 위한 투석이 지시될 수 있다. 그러나, 이러한 신장 지원 투석 요법은 일반적으로 간 기능을 돕거나 또는 대체하기에, 즉 혈액으로부터 단백질-결합 물질(특히 독소)과 같은 특정한 물질(특히 독소)를 제거하기에 부적절하다. WO 03/094998 A1 (HepaWash)은 간 투석을 위한 투석액으로 적합한 흡수체 액체에 따라, 혈액으로부터 단백질 결합 물질(특히 독소)의 제거를 위한 기구 및 방법을 개시하며, 상기 투석액은 알부민을 포함하며, 선택적으로 카페인을 포함할 수 있다. 이는 담체 알부민에 단백질 결합 독소를 결합시킨다. 그러나, 이러한 종래 기술 시스템은 이산화탄소(CO2), 수소 양이온(H+) 및 탄산수소(HCO3 -)의 효율적인 제거는 물론, 폐 지원을 제공하는 것과 관련된 것은 아니다. 본 발명자들은 일반적으로 투석액, 및 특히 본 발명의 청구항에 정의된 바와 같은 특정한 투석액이 체외 이산화탄소 제거의 목적, 및 중탄산염 수준의 조정에 특히 적합하다는 놀라운 발견에 도달하였다. 이러한 목표는 개인화된 의학에서, 즉 개별적인 환자의 필요에 따라 달성될 수 있다.
일반적으로, 알부민은 수성 액체를 완충하는 능력을 가지며, 알부민의 특정한 아미노산 잔기(예를 들어 히스티딘의 이미다졸기, 시스테인의 티올기)는 중요하며(Caironi et al., Blood Transfus., 2009; 7(4): 259-267), 보다 증가된 pH 값에서, 리신 측쇄 및 N-말단의 아미노기는 완충에 기여할 수 있다. 그러나, 알부민의 완충 용량은 전통적으로 혈액에서 이용되었으며 (인간 또는 동물의 신체에서 자연적으로 발생), 및 체외 폐 지원, 또는 특히 체외 이산화탄소 제거를 위한 알부민 함유 액체의 적합성은 본 기술분야에서 인정 또는 이용되지 않았다. 중탄산염은 예를 들어 생리학적 pH 완충 시스템을 제공하는 것으로 알려졌다. 알부민이 없는 중탄산염을 포함하는 완충액은 본 기술분야에 이미 개시되었다. 이러한 종래 투석액에서 일반적인 중탄산염의 농도는 32 내지 40 mmol/l 범위이다. 본 발명은 알부민, 탄산염/중탄산염, 또는 Tris와 같은 상기 특정 범위의 pKa를 갖는 완충제의 완충 용량이 각각 사용될 수 있기 때문에, 이러한 종래의 사용에 비해 유리하다. 선택적으로 다른 무기 또는 유기 완충제가 존재한다. 바람직하게, 이러한 완충제는 7.0 내지 9.0 범위로 적어도 하나의 pKa 값을 갖는다. 더욱 바람직하게 이러한 완충제의 두개 또는 세개는 7.0 내지 9.0의 범위로 pKa 값을 각각 가진채 사용될 수 있다. 적절한 추가적 유기 완충제는 단백질, 특히 수용성 단백질, 또는 아미노산, 또는 Tris를 포함하며; 및 적절한 추가적 무기 완충 분자는 HPO4 2 -/H2PO4 -를 포함한다.
본 방법의 추가적 장점은 이의 다능성(versatility)이다: 혈류 속도(600 ml/min까지, 또는 두 병렬 장치의 경우 1200 ml/min까지), 투석액 유속(2000 ml/min까지) 및 정확한 투석액 조성물에 따라, 혈액으로부터 0 내지 10 mmol/min의 이산화탄소를 제거할 수 있다.
혈액
척추동물(인간 또는 동물) 신체에서, 혈액은 혈액 세포 및 혈장(blood plasma)(또한 "혈장(plasma)"로 불림)으로 구성되어, 혈액 세포는 혈장에 부유된다(suspended). 척추동물 신체에서, 혈장의 주요 성분은 물이며, 혈액 세포의 주요 유형은 적혈구이다. 본 발명의 방법은 인간 또는 동물, 바람직하게 척추동물, 바람직하게 포유동물, 및 가장 바람직하게 인간으로부터 모든 유형의 혈액에 적용되기에 적합하며, 본 발명에 정의된 적어도 하나의 원치 않는 물질은 이에 포함되는 한 본 발명의 목적에 적합하다.
혈액에 대한 언급이 제1 챔버, 투석 유닛, 또는 투석기(dialyzer)와 관련하여, 또는 임의의 다른 체외 맥락에서 이루어질 때마다, 반드시 인간 또는 동물의 몸에서 수득된 순수한 혈액을 의미할 필요는 없다. 일부 실시예에서, 혈액이라는 용어는 인간 또는 동물 신체로부터 수득된 혈액, 및 허용 가능한 양의 허용 가능한 첨가제의 혼합물을 의미할 수 있다. 혈액의 기능이 심각하게 부정적으로 영향을 받지 않는 경우 첨가제가 허용 가능하다. 첨가제의 첨가가 인간 또는 동물의 신체로부터 수득된 혈액의 현저한 부피 증가를 초래하지 않는 양의 첨가제가 허용 가능하며, 혈액의 부피는 50% 이하, 바람직하게 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하로 증가한다.
일부 실시예에서, 본 발명의 방법(process)은 인비트로(in vitro) 활성을 독점적으로 포함한다. 대안적 실시예에서, 상기 방법은 하기 구체적으로 설명된 것처럼 살아있는 개체의 의학적 요구를 해결하기 위해 사용된다; 대안적 실시예에서, 반투과성 막을 통해 혈액의 투석액과의 접촉은 또한 인비트로(in vitro) (즉 인간 또는 동물 신체의 바깥), 또는 체외에서 발생한다. 추가적으로, 인간 또는 동물 신체의 상호 작용은 하기 설명된 것처럼 일어난다.
적절한 혈류 속도는 최대 600 ml/min이거나, 또는 2개의 병렬 장치의 경우 최대 1200 ml/min이지만 일반적으로 훨씬 낮다.
혈액에 포함된 원치 않는 물질(들); 원치 않는 물질(들)의 제거
넓은 의미에서, 제거되는 적어도 하나의 원치 않는 물질은 대사 활동으로부터 초래된 물질이다. 바람직하게, 적어도 하나의 원치 않는 물질은 이산화탄소(CO2), 수소 양이온(H+), 수소 탄산염(HCO3 -), 탄산(H2CO3), 및 이의 임의의 하나의 용매화물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 수성 환경(예를 들어 혈액 또는 투석액과 같은 수성 용액 또는 수성 현탁액)에서, 이들 원치 않는 물질은 하기 평형식으로 표현되는 것처럼 서로 관련되는 것으로 알려져 있다:
이러한 반응의 반응물(유리체(educts) 및 생산물)은 동적 평형으로 존재한다 - 상기 방정식에서 화살표(
)에 의해 질적으로 지시되는 것과 같음. 탄산의 해리(H2CO3 
CO2 + H2O)는 전형적으로 적혈구에 존재하는 효소 카르보안히드라제에 의해 촉매되거나 또는 도움을 받는다. 동적 평형의 일반적인 원리에 따라, 하나의 반응물을 제거하면 르 샤틀리에 원리에 따라 반응이 변하게 된다. 종래 기술의 ECCO2R 시스템은 체외 혈액으로부터 가스 챔버로 확산되는, 하나의 반응물, 이산화탄소를 가로지르는 가스 교환 막의 사용에 의존한다. 대조적으로, 본 발명은 하나의 액체(혈액)으로부터 다른 액체(투석 용액)으로 직접적으로 적어도 하나의 원치 않는 물질의 제거를 가능하게 한다. 따라서, 본 발명은 가스(CO2와 같은)의 원치 않는 물질의 제거에 제한되지 않으며, 원치 않는 물질이 가스 상으로 전이되는 것을 필요로 하지 않는다. 따라서, 본 발명의 방법에서 이산화탄소가 가스 상으로 전달되지 않는 것으로 고려된다.
일반적으로, 혈액으로 전송되는 CO2의 하나의 형태는 카바미노(carbamino) 기의 형태이며, 상기 이산화탄소는 혈액, 주로 헤모글로빈 내 단백질의 말단 아미노기에 결합된다(이후 카바미노헤모글로빈으로 명명됨). 일반적으로, 카바미노기의 형성은 빠르고 가역적이며 임의의 효소에 의한 촉매 작용을 필요로 하지 않는다. 따라서, 투석액으로 확산의 결과로써 이의 주변에서 이산화탄소 농도가 감소될 때, 카바미노 형태 내 이산화탄소는 또한 헤모글로빈과 같은 혈액 단백질의 아미노기로부터 빠르게 방출되며, 이에 따라 르 샤틀리에 원리에 따라 새로운 평형이 확립된다. 상기 설명된 것처럼, 카바미노헤모글로빈 및 용해된 이산화탄소는 또한 중탄산염(HCO3 -)/ H+-이온 쌍과 함께 평형이나, H2CO3를 통한 빠른 변환은 효소 탄산탈수효소를 필요로 한다. 탄산 탈수효소는 적혈구 내 자연적으로 존재한다.
따라서, 본 발명에서, 혈액 내 탄산염의 세가지 주요 형태 모두, (i) 카바미노헤모글로빈의 형태 내 단백질(헤모글로빈)-결합 CO2, (ii) 유리(free) CO2, 및 (iii) 중탄산염(HCO3 -)/H+은 반투과성 막을 가로질러 직접 또는 간접적으로 제거될 수 있다. 유리 CO2 중탄산염 이온은 투석액으로 농도 구배에 따라 반투과성 막을 통과할 수 있으며, 예를 들어 유리 CO2의 농도가 투석액으로 확산의 결과에 따라 감소될 때, 헤모글로빈 결합 CO2는 바람직하게 헤모글로빈으로부터 방출되며, 따라서 르 샤틀리에 원리에 따라, 혈액 내 존재하는 탄산염의 세가지 주요 형태(수송 형태)에 대해 새로운 평형이 확립된다. 중요하게, 본 발명에서 이산화탄소 수송에 대해 다른 분자 독립체는 제거되는 기체 상으로 이동될 필요가 없다. 따라서, 혈액-가스 접촉은 필요하지 않으며, 바람직하게 예측되지 않는다. 본 발명은 모든 주요 수송 형태의 이산화탄소를 액체 매질에서 완전히 혈액으로부터 제거할 수 있게 한다. 혈액 및 투석액의 중탄산염(HCO3 -) 농도에 따라서, 중탄산염은 반투과성 막의 일 측면의 투석액 및 다른 측면의 혈액에 농도 구배에 따라 혈액으로부터 제거될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 이러한 원치 않는 물질은 농도 구배에 따라 투석액으로 수송을 통해 직접적으로 제거될 수 있다(직접 제거). 그렇지 않으면 또는 추가적으로, 원치 않는 물질은 투석액으로부터 혈액으로 수송된 물질과 반응을 통해 간접적으로 제거될 수 있으며, 또한 혈액으로부터 원치 않는 물질의 최종(net) 제거를 초래한다(간접 제거): 예를 들어 수소 양이온은 투석액으로부터 혈액으로 OH- 이온을 수송함으로써 혈액으로부터 간접적으로 제거될 수 있으며, 이는 본 발명에 사용된 투석액의 pH가 일반적으로 처리되는 혈액의 pH에 비해 보다 알칼리성이기 때문에 달성된다. 또한 탄산, 탄산염, 탄산수소염과 같은 다른 원치 않는 물질은 투석액으로부터 혈액으로 물질을 수송하고 중탄산염 평형에 이들의 영향을 통해 간접적으로 제거될 수 있다.
가스 상 내 이산화탄소를 제거하는 종래 기술 시스템과 대조적으로, 본 발명은 액체 내 용해성인 물질을 제거할 수 있다. 이러한 물질은 물에서 용해성인 한 임의의 형태의 이온을 포함하며, 특히 수소 양이온 및 중탄산 음이온을 포함한다. 따라서 본 발명은 최신 기술의 ECCO2R 방법에 비해 혈액으로부터 대사 물질을 보다 완전하고 따라서 보다 효율적으로 제거할 수 있다. 본 발명에 따른 이산화탄소 제거 메커니즘은 용해된 가스를 하나의 액체 상으로부터 다른 액체 상으로 확산시킨다.
하기 구체적으로 설명된 두 챔버를 포함하는 투석 유닛은 본 발명의 방법에 적절하게 사용될 수 있다. 제1 챔버는 혈액을 수용하는데 적합하다. 제1 챔버는 (혈액에 들어가기 위한) 입구 및 (혈액을 나가기 위한) 출구를 적절하게 갖는다.
투석 유닛이 본 발명의 방법에 사용될 때, 혈액은 이의 pH가 pH 7.35 내지 7.45, 바람직하게 7.36 내지 7.44, 더욱 바람직하게 7.37 내지 7.43, 더욱 바람직하게 7.38 내지 7.42, 더욱 바람직하게 7.39 내지 7.41의 범위, 및 가장 바람직하게 약 7.40일 때, 제1 챔버(출구)를 나가는 것이 바람직하다.
바람직하게, 혈액은 제1 챔버 (출구)를 나간 이후 인간 또는 동물 신체로 돌아온다. 적절한 튜빙(tubing) 및 연결은 본 기술분야에 알려져 있으며 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다.
선택적으로, 즉 제1 챔버(출구)로부터 나간 후 단계에서, 및 인간 또는 동물 신체로 혈액의 재도입 전에, 혈액으로부터 거품(만약 있다면)을 제거하는 것이 예견된다. 이러한 목적을 위해, 하나 또는 적어도 하나의 거품 트랩은 제1 챔버 뒤에 배치될 수 있다. 이는 특히 본 발명의 방법의 적어도 일부 동안, 혈액이 또한 가스 또는 가스-포화된 또는 가스-과포화된 액체에 노출되는 경우에 특히 적절하다.
투석액
본 발명의 투석액은 수성 액체, 즉 물을 포함하는 액체이다. 본 발명에 적합한 투석액은 하기와 같은 특징을 갖는다:
(i) pH 8.0 내지 pH 11.0 범위의 pH를 가짐;
(ii) 적어도 하나의 완충제를 포함하며, 상기 완충제는 7.0 내지 11.0 범위의 적어도 하나의 pKa 값을 특징으로 하며; 및
(iii) 12 mmol/l H+ 이온 또는 그 이상의 H+ 이온에 대한 완충 용량을 가짐.
완충제에 관한 이러한 상태, 완충 용량 및 pH는 또한 본 발명에서 "프레임워크 상태"로 언급된다. 프레임워크 내에서, 특정한 상태는 하기 설명된 것처럼 적절하게 선택될 수 있다.
12 mmol/l H+ 이온 또는 그 이상의 H+ 이온에 대한 완충 용량은 일반적으로 혈장의 완충(pH 7.45; 실시예 1 참조)을 초과하는 완충 용량이다. 따라서, 본 발명에서, 투석액의 완충 용량은 일반적으로 혈장의 완충(pH 7.45)을 초과한다. 즉, 투석액의 완충 용량은 일반적으로 12 mmol/l 또는 그 이상의 H+ 이온에 대한 완충 용량이다.
일반적으로, 본 발명에 따라, 투석액은 적어도 하나의 완충제(들), 일반적으로 적어도 두 완충제를 포함한다. 일반적인 완충된 투석액, 또는 더욱 바람직하게, 본 발명에 구체적으로 정의된 투석액의 사용은 혈액에 해롭지 않은 pH 범위로 이산화탄소 제거를 수행한다. 이는 이온에 대한 투석액의 실제 용량이 완충제가 함유되지 않은 경우보다 훨씬 높기 때문에 가능하다. 상기 적어도 하나의 완충제는 투석액의 완충 용량을 제공 또는 기여한다. 본 발명자들은 투석액의 사용(종래의 CO2 제거 시스템과 같은 스윕(sweep) 가스와 반대로)이 수용 가능한 pH 범위 내 투석액의 pH를 유지함에 적절한 것을 발견하였다.
H
+
이온에 대한 완충 용량
본 발명의 맥락에서 "H+ 이온에 대한 완충 용량" 또는 "완충 용량"이라는 용어는 H+ 이온의 첨가를 완충하기 위해 주어진 액체의 능력을 나타내는 요약 값이다. "H+ 이온에 대한 완충 용량"이라는 용어는 각각의 액체(수성 용액)의 고유한 특정이다. 혈장은 예를 들어 액체와 같은 것이다. 혈장의 완충 용량의 결정은 원심분리 단계를 필요로 한다; 원심분리는 혈소판을 포함하는 혈액 세포의 펠릿팅을 초래하며, 상청액은 혈장으로 명명된다. 이러한 원심분리는 실시예 1에 설명되었다. 혈액의 원심분리, 및 이에 따른 혈장의 제조를 위한 적절한 조건은 본 기술분야에 알려져 있다.
정확하게, "H+ 이온에 대한 완충 용량"은 pH가 6.5 미만에 도달하지 않으면서, H+ 이온의 특정한 양을 완충할 수 있는 능력을 의미한다. "pH가 6.5 미만에 도달하지 않음"은 적절하게 혼합된 액체의 pH가 pH 6.5보다 낮은 값에 도달하지 않음을 의미한다. 따라서, 적절한 혼합은 완충 용량의 실제 평가에 중요하다. 따라서, 본 발명에 사용된 것처럼, 본 발명의 투석액의 맥락에서, "H+ 이온에 대한 완충 용량"이라는 용어는 6.5 또는 그 이상의 pH를 갖는 액체에서만 사용될 수 있다. 본 발명에 정의된 것처럼, 6.5의 pH를 갖는 용액은 0(zero) mmol/l (0 mmol/l)의 H+ 이온에 대한 완충 용량을 가질 것이다. 본 발명의 투석액은 모두 즉 본 발명에 정의된 것처럼 6.5보다 훨씬 높은 pH를 가지며; 및 따라서 이들은 H+ 이온에 대한 완충 용량을 가지지 않는다. 만약 완충 용량이 12 mmol/l H+ 이온 또는 그 이상인 경우, 각각의 액체(투석액)은 본 발명에 따른 H+ 이온에 대한 완충 용량을 가진다. 즉 12 mmol/l 또는 그 이상, 14 mmol/l 또는 그 이상, 16 mmol/l 또는 그 이상, 18 mmol/l 또는 그 이상, 20 mmol/l 또는 그 이상, 22 mmol/l 또는 그 이상, 24 mmol/l 또는 그 이상, 26 mmol/l 또는 그 이상, 28 mmol/l 또는 그 이상, 30 mmol/l 또는 그 이상, 32 mmol/l 또는 그 이상, 34 mmol/l 또는 그 이상, 36 mmol/l 또는 그 이상, 38 mmol/l 또는 그 이상, 40 mmol/l 또는 그 이상, 42 mmol/l 또는 그 이상, 44 mmol/l 또는 그 이상, 46 mmol/l 또는 그 이상, 48 mmol/l 또는 그 이상, 50 mmol/l 또는 그 이상의 H+ 이온에 대한 완충 용량보다, 완충 용량이 높은 것이 보다 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따른 투석액은 일반적으로 12 mmol/l 이상과 같이, 12 또는 그 이상의 mmol/l의 H+ 이온에 대한 완충 용량을 갖는다. 바람직한 완충 용량은 12 내지 50 mmol/l, 12 내지 40 mmol/l 이상, 13 내지 30 mmol/l, 14 내지 25 mmol/l, 15 내지 24 mmol/l, 16 내지 23 mmol/l, 17 내지 22 mmol/l, 18 내지 21 mmol/l, 19 내지 20 mmol/l의 범위에 있다.
적어도 12 mmol/l의 완충 용량은 많은 수의 H+ (양성자)의 제거를 가능하게 하는 장점을 갖는다. 만약 완충 용량이 12 mmol/l 이하이면, 극도로 높은 pH 값이 이러한 많은 수의 H+(양성자)를 제거하는데 필요하다. 이러한 높은 pH 값은 혈액에 대해 불리하다. 따라서, 적어도 12 mmol/l의 완충 용량은 혈액에 유해하지 않은 pH 값에서 많은 수의 H+(양성자)를 제거할 수 있다.
완충 용량은 각 액체의 pH에 단독으로 의존하는 것이 아니라, 액체의 조성(상기 액체 내 완충 화합물의 존재 및 농도)에 의해 영향을 받는다.
H+ 이온에 대한 완충 용량은 "mmol/l" 단위로 숫자 값으로 표시된다. 본 발명에 따라, H+ 이온에 대한 완충 용량(mmol/l에서의 완충 용량)은 하기의 네 단계 분석에 의해 결정된다:
1. 도입부 설명과 같이, 본 분석은 본 발명의 투석액의 pH 범위, 즉 pH 8.0 내지 pH 11.0, 또는 이의 부분 범위 내 pH를 갖는 주어진 액체(투석액 또는 후보 투석액)의 H+ 이온에 대한 완충 용량을 결정하기에 적합하다. 따라서, 첫번째 단계에서, 주어진 액체가 상기 범위 내 pH를 갖는지 실험된다. 만약 그렇지 않다면, 주어진 액체는 본 발명에 따른 투석액이 아니다(추가 실험 불요). 그러나, 만약 그렇다면, 이후 주어진 액체의 완충 용량은 하기 단계 2 및 3의 수단을 통해 결정된다:
2. 상기 액체는 HCl로 적정된다. 특히, 0.1 M HCl이 첨가되고, 용액은 혼합을 위해 교반되며, pH가 지속적으로 관찰되고, 적정을 위해 액체의 pH가 pH 6.5의 최종 값에 도달할 때 적정은 정확히 종결된다. 즉, 적정은 pH가 6.5의 값에 도달할 때 정지된다. pH 6.5까지 첨가되는 HCl의 양에 기초하여, 완충 용량(mmol/l로 H+ 이온)이 계산된다. 이는 HCl이 보통의 일반적인 지식에 따를 때 수성 용액에 완전히 용해되는 강산이기 때문에 가능하다. 따라서, 0.1 M HCl (0.1 mol/l)는 0.1 mol/l 용해된 Cl- 이온 및 0.1 mol/l 용해된 H+를 포함한다. 적정에 따라 6.5의 pH에 도달하기 위해 주어진 용액에 필요한 HCl의 부피에 기초하여, H+ 이온의 양이 투석액의 상기 부피에 의해 완충되게 계산될 수 있다. 만약 분석에 사용된 주어진 액체의 양이 1 리터인 경우, 1 l 투석액에 의해 완충되는 H+ 이온의 양(mmol/l로 완충 용량)은 직접적으로 수득된다. 만약 분석에 사용된 주어진 용액의 양이 1 리터 이상 또는 1 리터 미만의 정의된 양일 경우, 1 l 투석액으로 완충될 수 있는 H+ 이온의 양(mmol/l로 완충 용량)은 단순한 수학적 계산을 통해 수득 가능하다.
3. 단계 2에서 결정된 것처럼 완충 용량(mmol/l)은 참조 값과 비교된다. 적절한 참조 값은 10 mmol/l; 11 mmol/l, 12 mmol/l, 13 mmol/l, 14, mmol/l이며; 12mmmol/l가 매우 바람직하다. 그렇지 않으면, 참조 값은 인간 또는 동물(돼지, 마우스) 혈액의 완충 용량으로 나타낸다; 이러한 경우, 혈장의 완충 용량은 상기 단계 2에 설명된 것처럼 결정된다.
4. 만약 주어진 용액(mmol/l)의 완충 용량이 참조 값(mmol/l)을 초과하는 경우, 주어진 용액은 본 발명에 따른 완충 용량을 갖도록 결정된다.
완충 용량을 결정하기 위한 분석에서, 모든 pH 측정뿐만 아니라 적정은 실온(모든 용액 및 장비의 온도; 주변 온도)에서 수행된다. 상기 분석은 간단하며 본 발명의 지침 및 통상적인 일반 지식에 기초하여 당업자가 최소한의 노력으로 수행될 수 있다. 이에 의해, 주어진 용액의 완충 용량은 과도한 부담 없이 용이하고 신뢰성 있게 결정될 수 있다.
본 발명에 정의된 것처럼 완충 용량의 결정의 예시는 하기 실시예 1에서 주어졌다. 이러한 실시예에 개시된 것처럼, pH 7.45를 갖는 혈장은 일반적으로 12 mmol/l의 완충 용량을 갖는다. 그러나, 다른 공급원(다른 종 및/또는 다른 개체)으로부터 혈장은 상이한 완충 용량을 가질 수 있다고 생각될 수 있다. 다른 가능한 혈장 완충 용량은 3 내지 30 mmol/l, 바람직하게 4 내지 25 mmol/l, 바람직하게 5 내지 20 mmol/l, 바람직하게 6 내지 19 mmol/l, 바람직하게 7 내지 18 mmol/l, 바람직하게 8 내지 17 mmol/l, 바람직하게 9 내지 16 mmol/l, 바람직하게 10 내지 15 mmol/l, 바람직하게 11 내지 14 mmol/l, 바람직하게 12 내지 13 mmol/l의 범위에 있다.
본 발명에 따른 투석액은 일반적으로 혈장의 완충 용량을 초과하는 완충 용량을 갖는 것이 바람직하다. 개체, 예를 들어 환자의 혈액이 본 발명의 절차 또는 방법으로 치료될 때, 이후 H+ 이온에 대한 완충 용량은 개체, 예를 들어 환자의 혈액의 완충 용량을 초과하도록 바람직하게 선택된다.
투석액의 pH
투석액의 바람직한 pH 범위는 pH 8.0 내지 pH 10.5, pH 8.0 내지 pH 10.0, pH 8.0 내지 pH 9.5, 및 바람직하게 pH 8.0 내지 pH 9.0을 포함한다. 따라서, 투석액 내 존재하는 적어도 하나의 완충제의 적어도 하나의 pKa 값은 pH 7.0 내지 pH 11.0; pH 8.0 내지 10.5, 8.0 내지 10.0, 8.0 내지 9.5, 및 바람직하게 8.0 내지 9.0의 범위 내에 있다. 만약 하나 이상의 완충제가 존재한다면, 이들의 각각은 상기 범위 또는 부분 범위 내 pKa 값을 갖는 것이 바람직하다. 만약 적어도 하나의 완충제가 하나 이상의 pKa 값을 가진다면, 적어도 하나의 상기 pKa 값, 바람직하게 하나 이상의 상기 pKa 값은 상기 범위 또는 부분 범위 내에 속한다. 7.0 내지 11.0 범위의 적어도 하나의 pKa 값을 갖는 임의의 완충제는 이론상 바람직한 pH 범위로 완충하기 위해 적합하다. 그러나, 본 발명의 맥락에서, 완충제는 반드시 투석을 위해 주입되는 인간 또는 동물에 비독성 또는 원치 않는 부작용을 유발하지 않도록 선택되어야 한다. 특히 적절한 완충제는 탄산염/중탄산염 시스템, Tris, 및 수용성 단백질(바람직하게 알부민), 상기 본 발명의 정의된 모두이다. 투석액의 다른 적합한 pH 값은 pH 7.75 내지 9.0의 범위이다. 일반적으로 바람직한 pH 값은 pH 7.75 내지 pH 9.0, 바람직하게 pH 8.0 내지 pH 9.0, 바람직하게 pH 8.1 내지 pH 8.9, 바람직하게 pH 8.2 내지 pH 8.8, 바람직하게 pH 8.3 내지 pH 8.7, 더욱 바람직하게 pH 8.4 내지 pH 8.6, 및 가장 바람직하게 pH 8.5 또는 그 주변의 범위에 속한다. 이들은 일반적인 바람직한 범위 및 부분 범위라는 점이 중요하다. 특정한 환자 하위 그룹에서 혈액을 처리하기 위한 것과 같은 특정한 목적을 위해, 하기에 설명된 것처럼 대안적, 다른 또는 부분적으로 분화된(diverging) 범위가 바람직할 수 있다. pH는 본 발명에서 고려되는 범위 내의 중탄산염 및 헤모글로빈과 같은 완충 물질의 양 또는 농도에 의해 조정될 수 있고, 및/또는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기의 첨가에 의해 조정될 수 있다.
중탄산염 및 수소 양이온뿐만 아니라 수성 용액의 pH에 영향을 줄 수 있는 이온 또는 물질을 포함하는 다른 작은 분자는 본 발명의 방법 동안 반투과성 막을 가로지를 수 있다. 따라서, 투석액의 pH는 혈액이 투석액과 접촉하는 단계의 방법 동안 일정하게 유지될 필요는 없다. 따라서, 정확한 의미로, 본 명세서에 정의된 투석액의 pH는 바람직하게 혈액과 접촉하기 직전의 단계에서, 예를 들어 투석액이 본 발명에 정의된 투석 유닛의 제2 챔버로 들어가는 단계에서 투석액에 대해 정의된다.
투석액에 포함된
완충제
투석액에 포함된 적절한 완충제는 특히 하기의 임의의 하나 이상을 포함한다: 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(Tris(hydroxymethyl)aminomethane) (Tris, THAM); 탄산염/중탄산염; 수용성 단백질, 바람직하게 알부민.
- 중탄산염은 10.3의 산도(pKa)를 특징으로 한다(짝염기 탄산염). 따라서, 중탄산염을 포함하는 수성 용액에서, 탄산염이 용액의 pH에 따라 존재할 수 있다. 편의상, "탄산염/중탄산염"이라는 표현은 중탄산염 및 이의 상응하는 염기 탄산염 모두를 의미하는 것으로 본 발명에 사용된다. "탄산염/중탄산염 농도" 또는 "(조합된) 탄산염/중탄산염 농도" 등은 본 발명에서 탄산염 및 중탄산염의 전체 농도를 의미한다. 예를 들어, "20 mM 탄산염/중탄산염"은 중탄산염 및 이의 상응하는 염기 탄산염의 20 mM 전체 농도를 갖는 조성물을 의미한다. 탄산염 대비 중탄산염의 비율은 일반적으로 조성물의 pH에 의해 지시될 것이다.
중탄산염 및 수소 양이온뿐만 아니라 수성 액체의 pH에 영향을 줄 수 있는 이온 또는 물질을 포함하는 다른 작은 분자는 본 발명의 방법 동안 반투과성 막을 통과할 수 있다. 따라서, 정확한 의미에서, 본 상세한 설명에 정의된 투석액의 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도는 바람직하게 혈액과 접촉하기 직전의 단계, 예를 들어 투석액이 본 발명에 설명된 투석 유닛의 제2 챔버에 들어가는 단계의 투석액에 대해 정의된다.
트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(Tris(hydroxymethyl)aminomethane)은 보통 "트리스(Tris)"로 불린다. 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄은 또한 "THAM"으로 알려져 있다. Tris는 화학식 (HOCH2)3CNH2를 갖는 유기 화합물이다. Tris의 산도(pKa)는 8.07이다. Tris는 비독성이며 종래에 인비보(in vivo)에서 산증을 치료하기 위해 사용되어 왔다(예를 들어 Kallet et al., Am. J. of Resp. and Crit. Care Med. 161: 1149-1153; Hoste et al., J. Nephrol. 18: 303-7.). Tris를 포함하는 수성 용액에서, 상응하는 염기는 존재할 뿐만 아니라, 용액의 pH에 의존한다. 편의상, "트리스(Tris)"라는 표현은 본 발명에서 다르게 지시되지 않는 한, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 이의 상응하는 염기를 의미하는 것으로 사용된다. 예를 들어, "20 mM Tris"는 20 mM 총 농도의 Tris 및 이의 상응하는 염기를 갖는 조성물을 의미한다. 이의 상응하는 염기 대비 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 비율은 조성물의 pH에 의해 지시될 것이다. Tris 및 이의 짝염기뿐만 아니라, 수성 용액의 pH에 영향을 줄 수 있는 이온 또는 물질을 포함하는 다른 분자는 본 발명의 방법 동안 반투과성 막을 통과할 수 있다. 따라서, 정확한 의미에서, 본 명세서에 정의된 것처럼 투석액의 Tris 농도는 바람직하게 혈액과 접촉하기 직전의 단계, 예를 들어 본 발명에 설명된 투석 유닛의 제2 챔버로 투석액이 들어가는 단계의 투석액에 대해 정의된다.
- 수용성 단백질은 적어도 하나의 이미다졸(히스티딘 사이드(side)) 사슬 및/또는 적어도 하나의 아미노기(리신) 측쇄 또는 적어도 하나의 설프히드릴(sulfhydryl)(시스테인) 측쇄를 가질 경우, 본 발명의 목적에 적합하다. 이들 측쇄는 일반적으로 7.0 내지 11.0 범위의 pKa 값을 갖는다. 단백질의 적어도 10 g/l가 본 발명의 투석액의 범위 내 pH, 예를 들어 pH 8.0을 갖는 수성 용액에 용해성인 경우, 단백질은 수용성이라는 정의에 속한다. 본 발명의 맥락에서 매우 바람직한 수용성 단백질은 알부민이며, 하기 정의된 것과 같다.
- 알부민은 본 발명의 맥락에서 바람직한 수용성 단백질이다. 일반적으로, 알부민은 일반적으로 각각의 pKa 값을 갖는 몇몇 아미노산 측쇄 때문에, 바람직한 pH 범위 내 우수한 완충 용량을 갖는다. 본 발명에서, 알부민은 바람직하게 인간 혈청 알부민, 동물 알부민(예를 들어 소 혈청 알부민), 또는 그렇지 않으면 유전적으로 조작된 알부민, 또는 이들의 임의의 하나 이상의 혼합물과 같은, 인간 또는 동물의 혈청 알부민이다. 알부민 및 적어도 하나의 추가적 담체 물질을 포함하는 혼합물이 또한 가능하다. 임의의 경우에, 본 발명에 구체화된 알부민 농도는 알부민의 하나의 단일 유형(예를 들어 인간 혈청 알부민) 또는 다양한 유형의 알부민 혼합물이 사용되는지와 무관하게, 알부민의 전체 농도를 의미한다. 본 발명에 사용된 투석액은 10 내지 60 g/l 알부민, 바람직하게 15 내지 30 g/l 알부민, 바람직하게 20 내지 25 g/l 알부민, 및 가장 바람직하게 30 또는 약 30 g/l 알부민을 포함한다. 알부민의 농도는 또한 % 값으로 표시될 수 있으며; 즉 20 g/l 알부민은 2 % 알부민(wt./vol)에 상응한다. 알부민은 본 발명에 따른 투석액 내 제2 완충제이다. 투석액 내 알부민은 이의 완충 용량에 기여하며, 카바미노기의 형태의 탄산염에 결합한다. 알부민이 혈액과 같은 액체를 적절하게 완충할 수 있는 pH 범위는 본 기술분야에, 예를 들어 생화학 교과서로부터 잘 알려져 있다. 투석액 내 알부민의 존재는 혈액으로부터 단백질 결합 물질의 제거를 촉진한다. 수소 양이온, 이산화탄소 및 독소와 같은 화합물을 흡수 또는 결합하는 이의 능력의 관점에서, 알부민은 또한 흡수제, 또는 흡수제 분자로 보다 일반적으로 언급될 수 있다.
상기 설명된 유형의 원치 않는 물질의 결합을 위한 알부민의 적합성, 및 따라서 체외 이산화탄소 제거 및 혈액 pH 조정 방법에 이의 적합성에 추가로, 본 발명에서와 같이 투석액 내 알부민의 존재는 단백질 결합 독소의 제거를 보다 가능하게 하거나 또는 증진시킨다. 이러한 목적을 위해 투석액에 존재하는 알부민의 능력을 이용할 수 있다: 일반적으로, 알부민은 비결합 독소에 결합하는 것으로 알려져 있으며, 이의 특성은 알부민이 투석액 내 존재할 때 장점이 될 수 있으며, 따라서 혈액으로부터 투석액으로 반투과성 막을 통과하여 독소의 결합을 가능하게 한다. 이러한 방법은 "알부민 투석"으로 불린다(예를 들어 WO 2009/071103 A1 참조, 이의 전체는 참고문헌으로 본 발명에 포함됨).
바람직하게, 완충제는 비-CO2-형성 완충제이다. 일반적으로, 완충제는 탄산염/중탄산염과 같은 CO2-형성 완충제, 알부민, THAM, Tris, 인산염 버퍼 등과 같은 비-CO2-형성 완충제로 분류될 수 있다. CO2 형성 완충제는 예를 들어 혈액 내 CO2를 형성할 수 있는 완충제와 같은 것이다. 만약 H+(양성자)가 탄산염/중탄산염과 같은 CO2-형성 완충제의 사용을 통해 제거된다면, 혈액 내 CO2 발생의 위험이 있다. 이러한 위험은 H+(양성자)를 제거하기 위해 비-CO2-형성 완충제를 사용함으로써 회피될 수 있다. 따라서, 비-CO2-형성 완충제의 장점은 이들의 CO2로 변환될 수 없는 것이다(또는 비-CO2-형성 완충제에 기초하여 형성될 수 있는 CO2가 없다).
바람직하게, 비-CO2-형성 완충제는 알부민, THAM, Tris 및 인산염 버퍼로부터 선택된다. 이들 비-CO2-형성 완충제는 또한 예를 들어 (i) 알부민 및 Tris; (ii) 알부민 및 THAM; (iii) 알부민 및 인산염 버퍼; (iv) 알부민, Tris 및 THAM; (v) 알부민, Tris 및 인산염 버퍼; (vi) 알부민, Tris 및 THAM; (vii) 알부민, THAM, Tris 및 인산염 버퍼; (viii) THAM 및 Tris; (ix) THAM 및 인산염 버퍼; (x) Tris 및 인산염 버퍼; 또는 (xi) THAM, Tris 및 인산염 버퍼를 포함하는 투석액을 수득하기 위해 조합될 수 있다. 더욱 바람직하게, 비-CO2-형성 완충제는 알부민이다.
따라서, 투석액은 본 발명에 설명된 알부민을 포함하는 것이 바람직하다.
또한 투석액은 30 mmol/l 미만의 탄산염/중탄산염을 포함하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게 투석액은 25 mmol/l 미만의 탄산염/중탄산염을 포함한다. 더욱 더 바람직하게 투석액은 20 mmol/l 미만의 탄산염/중탄산염을 포함한다. 가장 바람직하게 투석액은 10 mmol/l 미만의 탄산염/중탄산염을 포함한다.
상기 설명된 것처럼, 탄산염/중탄산염의 높은 농도는 혈액 내 CO2 발생의 위험을 증가시키며, 따라서 CO2의 "제거"를 방지한다. 종래에, 종래 기술에서 설명된 방법으로, 다량의 중탄산염이 제거되었지만, 매우 적은 양의 H+(양성자)만 제거되었다. 그러나, 만약 중탄산염만이 -CO2의 구성요소로서- 제거된다면 H+ (양성자)는 혈액에 남으며 혈액의 pH 값은 낮게 유지되거나(즉 산증 지속) 또는 혈액의 pH 값은 더욱 더 감소한다(즉 산증이 더욱 증가된다).
본 발명에서, 대조적으로, 투석액은 (i) 증가된 pH 값을 가지며, 및 (ii) H+(양성자)에 대한 버퍼를 포함한다. 이에 따라 H+(양성자)는 혈액("중성화된")으로부터 제거될 수 있고, 투석액의 낮은 중탄산염 농도 때문에(바람직하게 혈액 내 중탄산염 농도에 비해 낮음), 중탄산염은 혈액으로부터 제거될 수 있다.
따라서, 투석액은 탄산염/중탄산염을 포함하지 않는 것이 더욱 바람직할 수 있으며, 더욱 더 바람직하게 투석액은 CO2-형성 완충제를 포함하지 않는다. 이는 특히 처음 투석기에 이들이 들어갈 때 단일-통과 투석액(투석기를 한번만 통과; 즉 이러한 투석액은 일반적으로 재사용/재생되지 않음) 및 다중-통과 투석액(투석기를 한번 이상 통과; 즉 이러한 투석액은 일반적으로 재사용/재생됨)에 적용된다. 다중 통과 투석액에서, 중탄산염은 투석액에 첨가되지 않더라도, 혈액으로부터 제거된 중탄산염은 투석액에 축적될 수 있다. 따라서, 혈액으로부터 제거되고 다중-통과 투석액에 축적된 중탄산염의 농도는 30 mmol/l를 초과하지 않는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게 다중-통과 투석액 내 중탄산염의 농도는 25 mmol/l를 초과하지 않으며, 더욱 더 바람직하게 다중-통과 투석액 내 중탄산염의 농도는 20 mmol/l를 초과하지 않으며, 및 가장 바람직하게 다중-통과 투석액 내 중탄산염의 농도는 10 mmol/l를 초과하지 않는다.
탄산염/중탄산염의 적절한 전체 농도(양쪽 물질이 함께 조합된 농도)는 0 내지 40 mmol/l이다. 투석액 내 탄산염/중탄산염의 존재는 투석액의 완충 용량에 기여한다. 그러나, 탄산염/중탄산염의 농도가 낮을수록, 혈액으로부터 CO2의 제거가 우수하다. 따라서, 탄산염/중탄산염이 없이, 또는 탄산염/중탄산염의 첨가 없이 투석액을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 중탄산염이 혈액과 같은 액체를 적절하게 완충할 수 있는 pH 범위는 본 기술분야, 예를 들어 생화학 교과서에 잘 알려져 있다. 본 발명의 투석액이 제조될 때, 중탄산염은 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등과 같은 임의의 이의 염의 형태로 첨가될 수 있거나, 또는 그렇지 않으면 선택적으로 탄산 탈수효소의 존재 하에 이산화탄소를 도입, 및 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 매우 바람직하게 수산화나트륨과 같은 적절한 염기의 첨가를 통해 요구되는 pH를 조정함으로써 간접적으로 첨가된다. 염의 형태로 첨가되는 경우, 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨이 매우 바람직하다. 그렇지 않으면, 칼륨염, 또는 나트륨 및 칼륨염의 혼합물이 사용될 수 있다. 높은 pH(예를 들어 pH 11까지)로 투석액에 첨가되기에 특히 유용한 염은 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이다. 일반적으로, 본 발명의 방법에서 제2 챔버에 진입하는 단계와 비교하여, 투석액 내 바람직한 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도는 10 내지 40 mmol/l, 바람직하게 15 내지 35 mmol/l, 더욱 바람직하게 20 내지 30 mmol/l, 및 가장 바람직하게 30 mmol/l 또는 약 30 mmol/l의 범위에 속한다. 이들은 일반적인 바람직한 범위 및 부분 범위라는 점에 유의해야 한다. 특정한 환자 부분 그룹으로부터 혈액을 처리하는 것과 같은 구체적인 목적을 위해, 다른 또는 부분적으로 분화된 범위가 하기 설명된 것처럼 바람직할 수 있다. 대안적인 적절한 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도는 0 내지 40 mmol/l, 또는 0 이상 내지 40 mmol/l, 바람직하게 5 내지 35 mmol/l, 바람직하게 10 내지 30 mmol/l, 더욱 바람직하게 15 내지 25 mmol/l, 및 가장 바람직하게 25 mmol/l 또는 약 25 mmol/l 범위에 속한다. 투석액이 재사용될 때, (조합된) 탄산염/중탄산염 농도는 결정되며, 및 제2 챔버로 투석액이 진입하기 전에 필요한 경우 조정된다. 일반적으로, 40 mmol/l 초과의 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도는 가능한 부작용의 관점에서 바람직하지 않다.
적절한 Tris 농도는 0 내지 40 mmol/l, 또는 0 이상 내지 30 mmol/l, 바람직하게 5 내지 25 mmol/l, 바람직하게 10 내지 20 mmol/l, 더욱 바람직하게 약 15 mmol/l의 범위에 있다. 대안적으로 적절한 Tris 농도는 0-38 mmol/l, 또는 0-20 mmol/l 범위이다.
알부민의 적합한 농도는 10 내지 60 g/l(즉 1 내지 6g/100ml)이다. 본 상세한 설명에서, g/l, 및 g/100 ml는 부피(알부민 함유 액체의 최종 부피) 당 그람수를 의미한다.
바람직하게, 알부민은 투석액에 존재하는 유일한 완충제가 아니다. 따라서, 바람직하게, 탄산염/중탄산염 또는 Tris는 알부민에 추가로 존재한다. 본 발명에 따른 바람직한 투석액은 (i) 탄산염/중탄산염 및 (ii) 알부민 모두; 또는 (i) Tris 및 (ii) 알부민 모두를 포함한다. 특히, 탄산염/중탄산염이 투석액에 첨가되지 않을 때(즉 투석액 내 탄산염/중탄산염 농도가 0 mmol/l이거나 또는 0 mmol/l에 가까움), Tris 및 알부민 모두가 투석액에 존재하는 것이 바람직하다. 그렇지 않으면, Tris는 투석액에 포함된 유일한 완충제이다.
상기 Tris, 탄산염/중탄산염 및 알부민의 범위 및 농도 모두는 본 발명에서 조합될 수 있다.
투석액의
실시예와
관련된 추가적 특징
투석액은 일반적으로 물을 포함한다. 일반적으로 투석액의 50% (vol./vol.) 이상, 60% (vol./vol.) 이상, 70% (vol./vol.) 이상, 80% (vol./vol.) 이상, 또는 90% (vol./vol.) 이상보다 이상이 물이다. 다른 물 혼화성 액체는 또한 투석액에 포함될 수 있다.
본 발명은 원치 않는 물질을 제거하는 방법뿐만 아니라, 또한 상기 목적에 적합한 투석액을 제공한다. 본 발명에 설명된 임의의 및 모든 특정한 투석액은 본 발명의 대상이다.
바람직하게, 알부민은 투석액에 존재하는 유일한 완충제가 아니다. 따라서, 바람직하게 탄산염/중탄산염 또는 Tris는 알부민에 추가로 존재한다. 본 발명에 따른 바람직한 투석액은 (i) 탄산염/중탄산염 및 (ii) 알부민을 모두 포함하거나; 또는 (i) Tris 및 (ii) 알부민을 모두 포함한다. 대안적인 바람직한 투석액은 완충제 단독과 같이 Tris를 포함하며, 즉 첨가된 탄산염/중탄산염 또는 알부민을 포함하지 않는다.
일반적으로, 탄산염/중탄산염, 알부민 및 Tris는 완충제이며, 따라서 원하는 범위 내 pH를 유지하는데 모두 기여할 수 있다. 이러한 완충제는 상기 정의된 pH 범위에 적어도 하나의 pKa 값을 갖는다.
투석액이 혈액에 노출(제2 챔버로 진입)이 시작될 때 항상 바람직한 pH로 유지되어야 하는 것은 아니다. 특히 투석액이 재사용될 때, 하기 설명된 것처럼, pH 및 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도가 시간에 따라 다를 수 있다. 그러나, 제2 챔버로 진입하는 단계에서, 투석액이 특정한 pH 및 중탄산염/알부민 농도를 따르도록 조정된다. 예를 들어, 투석액이 제2 챔버로 진입하기 전에 적어도 하나의 pH 측정 장치를 통해 pH가 측정될 수 있다. 선택적으로, pH는 적어도 하나의 pH 측정 장치를 통해 추가적으로 측정될 수 있다.
본 발명에 유용한 제1 특정 투석액은 0 내지 40 mmol/l 탄산염/중탄산염(바람직하게 10 내지 40 mmol/l 탄산염/중탄산염), 10 내지 60 g/l 알부민(즉 1 내지 6 g/100 ml 알부민)을 포함하며, pH 7.75 내지 pH 11.0, 바람직하게 pH 8.0 내지 pH 10.0, 및 더욱 바람직하게 pH 8.0 내지 pH 9.0 범위의 pH를 갖는다. 바람직한 탄산염/중탄산염 농도는 상기 설명된 것과 같다.
본 발명에 유용한 제2 특정 투석액은 0 내지 40 mmol/l Tris(바람직하게 1 내지 20 mmol/l Tris), 10 내지 60 g/l 알부민(즉 1 내지 6 g/100 ml 알부민)을 포함하며, pH 7.75 내지 pH 11.0, 바람직하게 pH 8.0 내지 pH 10.0, 및 더욱 바람직하게 pH 8.0 내지 pH 9.0 범위의 pH를 갖는다. 바람직한 Tris 농도는 상기 설명된 바와 같다.
본 발명에 유용한 제3 특정 투석액은 0 내지 40 mmol/l Tris (바람직하게 1 내지 20 mmol/l Tris)을 포함한다. 바람직한 Tris 농도는 상기 설명된 바와 같다. 적절한 완충 용량은 일반적으로 pH가 상대적으로 높을 때 Tris-완충 투석액에 대해 제공된다. 따라서, 탄산염/중탄산염 및 알부민과 같은 추가적 완충제가 없는 경우, 투석액의 pH는 적절하게 특히 높으며, 예를 들어 8.5 내지 11.0, 또는 9.0 내지 10.5, 바람직하게 9.0 내지 10.0이다.
투석액은 또한 만약 필요한 경우 혈액으로 수송을 위해 다른 막-투과성 소분자, 예를 들어 글루코스를 포함할 수 있다.
바람직하게, 투석액은 칼슘(Ca2 +) 이온을 포함한다. 유리(free) 칼슘 이온만을 포함하는 종래 기술의 투석액과 대조적으로, 칼슘 이온은 본 발명의 투석액에 대하여 적어도 부분적으로 알부민에 결합된다. 일반적으로, pH 값이 높을수록, 보다 많은 칼슘이 알부민에 결합되며, 혈액과 교환 가능한 것은 적어진다. 따라서, 본 발명에 따라 알부민을 포함하는 투석액은 최신 기술의 투석액에 알려진 것에 비해 높은 칼슘 농도를 포함한다. 특히, 알부민을 포함하는 투석액의 칼슘 이온 농도는 1.7 mmol/l 또는 그 이상이다. 이는 충분한 유리 칼슘을 제공하기 위해, 즉 혈액 내 유리 칼슘 이온 농도를 감소시키지 않기 위해 바람직하다 (실시예 3 참조).
바람직하게, 투석액은 2 내지 4 mmol/l 칼슘(Ca2 +) 이온, 더욱 바람직하게 2.4 - 2.6 mmol/l 칼슘 이온을 포함한다. 칼슘 이온은 임의의 적합한 염의 형태, 예를 들어 염화칼슘으로 첨가될 수 있다. 투석액에 칼슘의 추가는 혈액 또한 칼슘을 포함하므로 유리하다; 투석액 내 칼슘의 존재는 혈액으로부터 투석액으로 칼슘 이온의 원치 않는 순(net) 유출(flux)(누출(leaking))을 방지한다. 칼슘 이온은 (매우) 염기성 pH에서 침전될 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, 반투과성 막을 통해 투석액으로부터 분리된 혈액과 접촉할 때, 칼슘의 존재는 투석액의 9.0의 최대 pH 값을 고려하여 본 발명에 호환될 수 없다. 투석액이 10 이상의 pH를 갖는 경우, 칼슘 이온과 같은 일부 이온(및 다른 것)은 불용성이 된다. 따라서, 만약 투석액이 9 이상의 pH를 갖는 경우, 칼슘 이온(및/또는 다른 불용성 이온)이 존재하지 않는 것이 바람직하다. 환자가 이러한 이온을 고갈시키지 않도록, 투석액이 상기 범위의 pH를 갖는다면, 이들은 환자의 혈액으로 직접 주입되어야 한다.
바람직하게, 투석액은 투석되는 혈액의 삼투압과 실질적으로 동일한 삼투압을 특징으로 한다.
상기에 추가적으로, 효소 탄산 탈수효소는 투석액에 첨가될 수 있으며, 또는 투석액 내 존재할 수 있다. 탄산 탈수효소는 이산화탄소로부터 중탄산염(HCO3 -) 및 H+-이온으로 가역 반응을 촉진하는 효소이다. 탄산 탈수효소는 체외 혈액 순환에 첨가될 수 있다. 또한, 탄산 탈수효소로 제1 또는 제2 챔버의 내부 표면을 코팅하는 것이 가능하다. 일반적으로, 및 상기 설명된 양태에 부가하여, 본 발명의 생리학적 목적에 적합한 투석액은 바람직하게 적절한 농도의 원하는 전해질, 영양소 및 완충제를 포함하고, 환자의 혈액 내 이들의 수준이 조절될 수 있으며, 예를 들어 정상 생리학적 값, 또는 임의의 다른 원하는 또는 지시된 값으로 조절될 수 있다. 본 발명에 따른 투석액의 최적의 성분은 전해질, 바람직하게 당 및/또는 염(음이온/양이온/쯔위터이온)으로부터 선택된 것을 포함한다. 일반적인 양이온은 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 이온을 포함한다; 일반적인 음이온은 염소, HCO3 -, H2CO3, HPO4 2 -, H2PO4 -를 포함하며, 일반적인 쯔위터이온은 아미노산(예를 들어 히스티딘) 및 펩타이드 또는 과실산의 염을 포함한다.
바람직하게, 투석액은 첨가된 아세트산 및 첨가된 아세트산염을 포함하지 않는다. 바람직하게, 투석액 내 아세트산의 조합된 농도는 4 mmol/l 미만, 3 mmol/l 미만, 2 mmol/l 미만, 1 mmol/l 미만이며, 가장 바람직하게 0 mmol/l이다.
본 발명의 목적에 상기 투석액의 적용
본 발명에 사용되는 투석액의 일반적인 다양성, 즉 혈액의 pH를 조절하기 위한 적합성뿐만 아니라 이산화탄소를 혈액으로부터 -직접 또는 간접적으로- 제거하기 위한 적합성뿐만 아니라, 이들의 조합을 고려하여, 투석액은 특정한 목적을 구체적으로 또는 주로 다루기 위해 설계될 수 있다. 예를 들어, 투석액은 혈액 pH를 조절하기 위한 목표, 또는 이산화탄소를 -직접 또는 간접적으로- 제거하기 위한 목표로 설계될 수 있다. 이러한 맥락에서, 투석액의 설계 및 적용이라는 용어는 상호 교환적으로 사용되며, 반투과성 막을 통해 혈액에 노출되기 직전, 즉 제2 챔버로 진입하는 단계의 투석액을 의미한다.
예를 들어, 대사성 산증을 겪는 개체로부터 혈액이 본 발명의 방법에 적용되는 경우, 일반적으로 pH를 조정하는 것이 바람직하지만, 이산화탄소의 제거는 바람직하지 않거나, 또는 지시되지 않을 수 있다. 바람직하게 H+ 이온을 제거함으로써, CO2는 중탄산염 생산 원천이 된다. 다른 실시예에서, 호흡성 산증을 겪는 개체로부터 혈액이 본 발명에 따른 방법에 적용될 때, 일반적으로 pH를 조절하고 이산화탄소를 제거하는 것으로 설계될 것이다. 본 발명에 사용된 투석액은 본 발명에 설명된 투석액의 일반적인 골격 내에서 이러한 목적에 적용될 수 있다.
투석액 및 혈액의 중탄산염(HCO3 -) 농도에 따라, 중탄산염은 한쪽의 투석액 및 반투과성 막의 다른 쪽의 혈액에 대한 농도 구배를 따라 혈액으로부터 제거될 수 있다. 즉, 투석액 내 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도가 혈액 내 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도에 비해 낮은 한, 중탄산염은 농도 구배에 따라 혈액으로부터 투석액으로 제거될 것이다. 만약, 혈액으로부터 중탄산염의 제거가 바람직하지 않거나 또는 지시되지 않는 경우, 투석액의 (조합된) 탄산염/ 중탄산염 농도는 혈액의 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도보다 낮지 않도록 선택된다. 이러한 맥락에서 "낮지 않다"는 의미는 같거나 보다 높은 것, 예를 들어 약간 높다는 것을 의미하지만, 일반적으로 대략 동일하거나 또는 동일함을 의미한다.
일반적으로 말하면, 대사성 산증을 겪고 있는 개체로부터 혈액을 처리하기 위해 조절된 투석액은 바람직하게 16 내지 40 mmol/l 농도 범위의 중탄산염을 포함한다. 바람직하게, 상기 농도는 세포의 산증을 회피하기 위해, 치료 절차 동안 천천히 증가된다. 이러한 목적을 위하여 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도의 바람직한 실시예는 25 내지 35 mmol/l, 또는 (약) 30 mmol/l을 포함한다.
다른 한편, 일반적으로 말하면, 호흡성 산증을 겪고 있는 개체로부터 혈액을 처리하기 위해 조절된 투석액은 바람직하게 0 내지 40 mmol/l, 또는 그렇지 않으면 5 내지 40 mmol/l 또는 10 내지 40 mmol/l 농도 범위의 중탄산염을 포함한다. 이러한 목적을 위해 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도의 바람직한 실시예는 15 내지 35 mmol/l, 20 내지 30 mmol/l, 또는 (약) 25 mmol/l 범위를 포함한다.
pH 조정을 위한 적합성
혈액으로부터 CO2 및 중탄산염 이온과 같은 대사 물질을 효과적으로 제거하는 것 외에, 본 발명의 방법은 또한 혈액의 pH를 원하는 수준으로 조정할 수 있도록 한다. 이는 예를 들어 산성 혈액, 예를 들어 산증 환자로부터 혈액을 처리하는데 적합하다. 혈액 pH는 pH 6.8 내지 pH 8.5 범위 내 미리 결정된 값 또는 미리 결정된 범위로 조정되는 것이 바람직하다. 상기 범위 밖의 혈액 pH 값은 혈액 단백질의 변성 및/또는 혈액 성분의 침전과 같은 원치 않는 부작용의 관점에서 바람직하지 않다. 일반적으로, 혈액 pH 값 또는 범위의 조정은 혈액이 제1 챔버로부터 나오는 단계에서 상기 조정된 값 또는 범위를 특징으로 함을 의미한다.
건강한 인간 개체의 생리학적 혈액은 일반적으로 7.35 내지 7.45 범위의 pH를 갖는 경우, 일부 실시예에서 상기 혈액 pH를 상기 범위를 포함하는 범위 또는 값으로, 즉 7 내지 8.5 8.0 내지 7.8, 7.2 내지 7.6, 또는 7.3 내지 7.5로 조정하는 것이 바람직하다. 바람직한 실시예에서, 상기 혈액 pH를 건강한 인간 개체의 생리학적 혈액의 값 근처의 값으로 조정할 때, pH 7.35 내지 7.45, 바람직하게 7.36 내지 7.44, 더욱 바람직하게 7.37 내지 7.43, 더욱 바람직하게 7.38 내지 7.42, 더욱 바람직하게 7.39 내지 7.41, 및 가장 바람직하게 약 7.40의 범위 내 값 또는 범위로 상기 pH를 조정하는 것이 바람직하다.
하기 구체적으로 설명된 것처럼, 본 발명은 산증을 겪고 있는 개체(산증 환자), 즉 대사성 및/또는 호흡성 산증을 겪고 있는 환자를 치료하기에 특히 적합하다. 산증 환자로부터 혈액을 처리하기에 지시된, 또는 적합한 본 발명의 실시예에서, 혈액 pH를 7.40 이상, 7.40 이상 내지 8.0, 7.5 내지 7.9, 또는 7.6 내지 7.8의 보다 염기성인 범위 또는 값으로, 바람직하게 pH 7.65 내지 7.75의 범위 내로, 예를 들어 7.7로 조정하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 방법에서 혈액 pH의 조정은 사용된 투석액의 완충 용량, 및 H+ 및 OH- 이온의 반투과성 막의 투과성 때문에 기술적으로 가능하다. 따라서, 완충 투석액을 사용함으로써, 혈액의 pH 조정이 수행될 수 있다. H+ 및 OH- 이온은 반투과성 막을 가로지를 수 있으며, 각각의 농도 구매를 따라 이루어질 것이다.
임의의 특정한 이론에 구속되기를 바라지 않고, 본 발명의 투석액의 탁월한 완충 용량의 관점에서 H+ 이온이 혈액으로부터 제거되는 것으로 이해된다. 또한, 반투과성 막의 각각의 측면 또는 양쪽 측면에 투석액에 의해 제공되는 OH―이온과 반응하여 소량의 H+ 이온이 제거되는 것으로 생각된다. 혈액으로부터 이산화탄소의 제거뿐만 아니라, 혈액으로부터 H+ 이온의 제거(OH―이온과 반응함으로써)는 혈액의 산-염기 균형을 조정할 수 있게 한다. 하기 구체적으로 설명된 것처럼, 본 발명에 사용된 투석액은 필요에 따라, 예를 들어 투석 치료를 받는 환자의 필요에 기초하여 조정될 수 있다. 본 발명은 따라서 이산화탄소의 바람직한 제거, 또는 혈액 pH의 바람직한 조정, 또는 양쪽 모두를 가능하게 한다. 이러한 다능성(versatility)은 본 발명에 정의된 일반적인 범위 내에서, 서로 독립적으로, 투석액의 pH를 조정하고 투석액에서 완충 물질(특히 알부민 및 중탄산염)의 농도를 조정할 수 있게 하는 가능성에 의해 제공된다.
독소의 제거를 위한 적합성
일부 실시예에서, 더욱 원치 않는 물질, 또는 추가적으로 원치 않는 물질은 혈액으로부터 제거될 수 있다. 각각의 실시예에서, 이러한 더욱 원치 않는 물질은 독소, 예를 들어 단백질 결합 독소이다. 이러한 실시예에서, 이는 혈액으로부터 적어도 2개의 원치 않는 물질, 예를 들어 상기 구체적으로 설명된 적어도 하나의 원치 않는 물질, 및 추가적으로 독소를 제거함을 목적으로 한다. 본 발명에서 사용된 독소라는 용어는 특히 제한되는 것은 아니며, 대사 산물, 예를 들어 빌리루빈(bilirubin), 담즙산(bile acids); 구리; 간부전에서 축적된 호르몬 또는 약물과 같은 다른 물질을 포함하는 인간 또는 동물 신체에 독성인 임의의 물질을 의미한다. 일반적으로, 상기 독소는 인간 또는 동물 신체의 혈액 내 단백질 결합된 것이다. 일반적으로, 단백질 결합된 독소는 혈액 투석으로 거의 제거되지 않는다. 본 발명에서와 같이 투석액 내 알부민의 존재는 단백질 결합 독소의 제거를 가능 또는 증진시킨다: 혈액 내 단백질 결합 독소의 작은 비율은 용액 내 유리(free) 형태로 있으며, 이러한 비율은 투석기 내 반투과성 막을 통해 확산될 수 있으며, 투석액 내 흡수제(알부민)의 자유 결합 부위에 결합된다.
반투과성 막 및 이를 포함하는 장치
본 발명에 적합한 장치는 혈액을 수용하기 적합한 제1 챔버, 및 투석액을 수용하기에 적합한 제2 챔버를 포함한다. 제1 챔버 및 제2 챔버는 적어도 하나의 반투과성 막에 의해 분리된다.
적절하게, 제1 챔버는 다수의 제1 챔버들로 분할된다. 다수는 1 이상의 임의의 정수를 의미한다. 따라서, 일반적으로 다수의 제1 챔버는 장치 내에 존재한다. 바람직하게, 각각의 제1 챔버는 반투과성 막을 통해 분리된 제2 챔버와 접촉된다. 상기 제1 챔버는 바람직하게 모세관의 형태로 존재한다. 이는 반투과성 막에 의해 투석액과 접촉하면서 혈액이 모세관을 통해 흐를 수 있게 한다.
선택적으로, 다수의 제2 챔버는 장치 내에 존재한다. 바람직하게, 각각의 제2 챔버는 반투과성 막을 통해 제1 챔버와 접촉한다.
장치 내에서, (다수의) 제1 챔버의 전체 부피 대비 (다수의) 제2 챔버의 전체 부피의 비율은 10:1 내지 1:10의 범위 내일 수 있다. 바람직하게, (다수의) 제2 챔버의 총 부피는 (다수의) 제1 챔버의 총 부피에 비해 크다. 바람직한 비율은 약 2:1이다.
따라서, 본 발명에서, 혈액으로부터 투석액으로 적어도 하나의 원치 않는 물질의 수송은 반투과성 막을 통해 발생한다. 상기 막은 이상적으로 산소, 이산화탄소, 중탄산염, H+ 이온 및 액체가 통과될 수 있다. 혈액을 수용하는 제1 챔버 및 투석액을 수용하는 제2 챔버를 포함하는 장치에서, 반투과성 막은 제1 챔버 및 제2 챔버를 분리한다. 이는 제1 챔버로부터 제2 챔버로 또는 제2 챔버로부터 제1 챔버로 막 투과성 물질의 수송을 가능하게 한다. 일반적으로, 막 투과성인 이러한 물질은 바람직하게 이들의 농도 구배에 따라 이동할 것이다.
반투과성 막은 알부민의 크기 또는 성질의 단백질에 대해 투과성이 없다. 그러나, 중탄산염 및 수소 양이온뿐만 아니라 수성 액체의 pH에 영향을 줄 수 있는 이온 또는 물질을 포함하는 다른 작은 분자는 본 발명의 방법 동안 반투과성 막을 통과할 수 있다. 따라서, 투석액의 pH는 혈액이 투석액과 접촉하는 방법 단계에 걸쳐 일정하게 유지될 필요는 없다. 따라서, 정확한 의미에서, 본 상세한 설명에 정의된 투석액의 pH 및 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도는 바람직하게 상기 접촉 직전 단계, 즉 제2 챔버로 투석액이 들어가는 단계에서 투석액에 대해 정의된다. 즉, 제2 챔버로 들어갈 때 투석액은 pH 8.0 내지 pH 11.0 범위의 pH(또는 본 상세한 설명에 정의된 임의의 바람직한 값 또는 이의 부분 범위)를 갖는다.
반투과성 막을 가로질러 물질의 이동이 수동적일 때, 즉 농도 구배를 따라, 혈액/및/또는 투석액은 예를 들어 각각의 챔버를 통해 이들 액체의 일정한 흐름, 및 선택적으로 교반, 진탕, 압력 구배(대류를 야기함) 또는 다른 적절한 기계적 활성을 통해 바람직하게 이동된다. 이러한 기계적 활성은 반투과성 막의 표면으로 물질의 효율적인 노출, 및 이에 따라 막을 가로지르는 수송의 효율성에 기여하는 것으로 생각된다.
일반적으로, 본 발명에 적합한 장치에서, 반투과성 막의 노출된 표면은 0.01 m2 내지 6 m2의 범위 내일 수 있다. 두개의 투석 유닛이 병행하여 사용될 때, 최대 6 m2까지 (조합된) 표면 부위는 일반적으로 존재한다. 이러한 두개의 투석 유닛의 병렬 사용은 본 발명의 일 실시예에서 고려된다. 일반적으로, 임의의 하나의 투석 유닛의 노출된 표면 부위는 0.01 m2 내지 3 m2, 예를 들어 0.1 m2 내지 2.2 m2의 범위 내이다. 일반적으로, 이들 범위의 낮은 부분의 표면 부위은 어린이의 치료에 특히 적합하다. 노출된 표면 부위는 일 측면에 제1 챔버에 노출된, 및 다른 측면에 제2 챔버에 동시에 노출된 반투과성 막의 영역을 의미한다. 막의 임의의 추가적 구획은 양 챔버에 동시에 노출되지 않지만, 예를 들어 고정 수단에 고정되거나 그렇지 않으면 노출되지 않은 부분은 노출된 표면 부위의 일부로 간주되지 않는다. 본 발명의 방법은 동일한 투석 유닛 또는 하나 이상의 투석 유닛에서 하나 이상의 이러한 막을 사용하는 것이 가능하다. 만약 1개 이상의 투석 유닛이 사용되는 경우, 이러한 1개 이상의 투석 유닛은 체외 혈류의 관점에서 연속적으로, 또는 병렬로 존재할 수 있다. 바람직하게, 투석을 위한 두개의 장치가 있으며, 각각은 상기 설명된 것처럼 노출된 표면 부위를 갖는다.
본 발명의 방법은 따라서 투석액으로 통과(투석 막을 통해)시키기 위해, 이산화탄소 및 수소 양이온 및 중탄산염과 같은 다른 화합물을 수송시킨다. 따라서, 본 발명의 방법은 CO2 제거를 위해 적합한 액체/액체 투석 방법으로 언급될 수 있다. 이는 종래의 방법에 비해 혈액으로부터 CO2와 같은 대사 물질을 보다 효율적으로 제거한다.
카바미노헤모글로빈 및 용해된 이산화탄소는 중탄산염(HCO3 -)/H+-이온 쌍으로 평형인 한편, 빠른 전환은 효소 탄산 탈수효소를 필요로 한다. 선택적으로, 반투과성 막은 탄산 탈수효소 활성을 포함한다. 이는 탄산 탈수효소와 함께 혈액과 접촉하는 면 및/또는 투석액과 접촉하는 면에 막을 코팅함으로써 달성될 수 있다.
적절하게, 하나의 챔버는 반투과성 막의 각 측면에 제공되며, 즉 반투과성 막의 일 측면에 제1 챔버, 및 반투과성 막의 다른 측면에 제2 챔버로 제공된다. 다시 말해, 장치는 반투과성 막에 의해 분리된 두개의 구획을 포함하는 것으로 적절하게 사용된다. 바람직하게, 제1 챔버, 반투과성 막 및 제2 챔버는 하나의 장치에 의해 포함된다. 따라서, 혈액은 제1 챔버 내에 존재하며, 투석액은 제2 챔버 내에 존재하며, 상기 챔버들은 반투과성 막을 통해 분리된다. 또한 효소 탄산 탈수효소로 반투과성 막을 코팅하는 것이 가능하다.
적절하게, 다수의 제1 챔버가 존재하며, 각각은 반투과성 막을 통해 또는 가로질러 제2 챔버와 접촉한다. 이러한 다수의 제1 챔버는 모세관 형태를 가질 수 있으며; 따라서, 실시예의 방법에서 모세관을 통해 혈액이 흐른다.
혈액이 제1 챔버 내에 지속적으로 존재하는, 즉 챔버를 유동(유입, 통과 및 방출)함이 없는, 및 투석액이 제2 챔버 내에 지속적으로 존재하는, 즉 유동(챔버를 유입, 통과 및 방출)함이 없는, 정지된(static) 시스템에서 본 발명의 방법을 사용하는 것은 불가능하지 않다. 그러나 반-정지(Semi-static) 및 비-정지(non-static) 실시예는 바람직하다. 비-정지 실시예에서, 혈액은 제1 챔버를 통해 흐르며, 따라서 이는 제1 챔버에 유입, 통과 및 방출되며, 투석액은 제2 챔버를 통해 흐르며, 따라서 이는 제2 챔버에 유입, 통과 및 방출된다. 이들 액체 중의 하나만이 각각의 챔버를 통해 흐르는 실시예에서, 다른 하나는 이의 각각의 다른 챔버에서 지속적으로 존재하며, 즉 각각의 다른 챔버를 통해 각각의 다른 액체의 유동(유입, 통과 및 방출)이 없으며, 이는 반-정지로 명명된다. 따라서, 바람직하게 본 발명의 방법에서, 혈액은 제1 챔버를 통해 흐르며 투석액은 제2 챔버를 통해 동시에 흐른다. 따라서, 혈액은 혈액 구획(제1 챔버)를 통해 통과되고 투석액은 투석액 구획(제2 챔버)을 통해 통과되는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 종래 기술과 같이 가스 스트림(스윕(sweep) 가스)을 요구함이 없이, CO2를 포함하는 상기 정의된 물질의 하나 이상의 원치 않는 물질을 효율적으로 제거하는 것이 가능하도록 한다. 특히, 가스 상으로 원치 않는 CO2를 가져오는 것이 바람직하거나 또는 필요하지도 않다. 일반적으로, 본 발명에 사용된 투석 유닛은 막(예를 들어 가스 교환 막)을 통해 분리된 혈액과 접촉하는 가스(스윕 가스)를 갖는 챔버를 포함하지 않는다.
적절하게, 제2 챔버, 제2 챔버 및 반투과성 막을 포함하는 장치는 투석 유닛이며, 선택적으로 투석기에 포함된다. 투석 유닛은 본 발명에 정의된 제1 챔버, 본 발명에 정의된 제2 챔버, 및 반투과성 막뿐만 아니라 제1 챔버로 및 이로부터 유체(예를 들어 혈액)을 진입 및 제거하기 위한 수단, 및 제2 챔버(입구 및 출구)로 및 이로부터 유체(예를 들어 투석액)을 유입 및 제거하기 위한 수단을 포함하는 유닛이다. 따라서, 제1 챔버는 입구 및 출구를 포함하며, 제2 챔버는 입구 및 출구를 포함한다. 따라서, 본 발명에서, 투석 유닛은 생물학적 혈액 순환의 일부인 생물학적 유체 구획(제1 챔버), 투석액 순환의 일부인 투석액 구획(제2 챔버), 및 생물학적 유체 구획 및 투석액 구획을 분리하는 반투과성 막을 포함한다. 투석 유닛이 사용될 때, 혈액은 제1 챔버를 통과하며, 투석액은 제2 챔버를 통과한다.
그렇지 않으면, 상기 장치는 한외 여과를 위한 장치(한외 여과 장치)이다.
바람직하게, 본 발명에 방법 동안 제2 챔버는 실질적으로 임의의 가스 상을 포함하지 않으며, 즉 액체 상 내에 투석액으로 실질적으로 단독으로 채워진다. 따라서, 혈액의 가스 접촉은 완전히 배제되거나, 또는 최소한으로 제한될 수 있으며, 조건, 예를 들어 버블 캐쳐(bubble catcher) 또는 유사 장치를 요구한다.
본 발명에서 사용된 반투과성 막은 물에 용해된 물 및 무기 분자에 투과성인 한, 특히 제한되지 않는다. 본 발명을 위해 적합한 반투과성 막은 반투과성 막을 가로지르는 적어도 하나의 원치 않는 물질을 수송하게 한다. 상기 막은 예를 들어 혈액 투석을 위해 현재 사용되는 것과 같이 종래의 반투과성 막 가운데 예를 들어 선택될 수 있다. 또한, 투석을 위해 현재 사용되고 있는 것보다 큰 기공을 갖는 막을 고려하는 것도 생각될 수 있다. 막을 통한 확산은 선택적으로 여과 수단에 의한 대류 수송에 의해 지원될 수 있다.
투석기는 설명된 바와 같이 투석 유닛을 포함하며, 추가로 상기 각각의 제1 및 제2 챔버 내로 및 이로부터 혈액을 유입 및 제거하기 위한 각각의 수단과 연결된 튜빙(tubing)(입구 및 출구)를 포함한다: 제1 챔버에 연결된 튜빙(입구 및 출구)은 인간 또는 동물의 혈액 시스템에 연결되기에 적합하다. 투석기는 투석 막을 통해 분리된 두개의 챔버를 필수적으로 포함하며, 이들 각각은 사용되는 유체의 튜빙 시스템에 연결된다. 선택적으로, 제2 챔버에 연결된 튜빙(입구 및 출구)은 재생 유닛에 연결되기에 적합하다. 후자의 설정은 하기뿐만 아니라 이들의 전체가 참고문헌으로 모두 포함된 WO 03/094998 A1 및 WO 2009/071103 A1에 설명된 것처럼 투석액의 재생(재순환, 재순환)을 허용한다. 본 발명에 사용된 투석기는 특히 제한되지 않으며, 예를 들어 혈액 투석을 위해 현재 사용되는 통상적인 투석기일 수 있다. 특정한 실시예에서 HepaWash® 시스템(실시예 2)이 본 발명에서 사용된다.
추가적 방법 특징 및 파라미터
하기 추가적 특징 및 파라미터는 투석 유닛과 연결되어 사용하기에, 제1 챔버, 제2 챔버 및 반투과성 막을 포함하는 장치에서 적합하다.
혈압계, 공기 검출기, 헤파린 펌프와 같은 펌핑 장치, 혈액 펌프 등과 같은 통상적인 구성요소는 본 발명에 따른 수단 또는 장치의 일부를 형성한다.
단일-사용
제2 챔버(출구)로부터 방출 이후 투석액을 폐기하는 것이 가능하다. 이러한 실시예는 "단일 사용" 또는 "단일 통과" 방법으로 언급된다. 단일 사용 실시예는 본 발명의 방법의 전체 기간 동안 필수적으로 신선한 투석액의 첨가(제2 챔버의 입구쪽으로)를 요구한다.
단일 사용은 본 발명의 맥락에서 가능하다. 이는 하기 설명된 재순환을 활용하는 실시예만큼 편리하지는 않다. 따라서, 단일 사용은 본 발명의 맥락에서 덜 바람직하다.
재순환(Recycling)
단일 사용과 반대로, 투석액은 또한 재순환("재순환(recycling)" 또는 "다중 사용" 또는 "다중 통과")될 수 있다. 이를 위해, 제2 챔버(출구)에서 방출되는 투석액("사용된 투석액")은 수집되어 제2 챔버(입구)로 되돌아 간다. 알부민은 비교적 비용이 많이 든다. 따라서, 일반적으로 알부민-함유 투석액을 재순환시키는 것이 바람직하다. 다시 말해, 재순환은 상당한 비용 절감을 가져올 수 있다.
재순환은 또한 최대 4000 ml/min의 높은 투석액 유속을 가질 수 있다.
일반적으로 투석액의 재순환은 투석액의 세정 또는 재생을 필요로 한다. 이러한 세정 또는 재생은 제2 챔버로 재진입 전에 투석액(즉 사용된 투석액)으로부터 원치 않는 물질을 제거하기 위한 적어도 하나의 유형의 처리 단계를 통해 수행된다. 상기 단계는 제2 챔버의 바깥, 즉 혈액이 접촉하는 측면과 다른 측면에서 일어난다. 상기 적어도 하나의 처리 단계는 (i) 흡수제 및/또는 (ii) 투석여과(diafiltration) 및/또는 (iii) 산성 pH 및/또는 염기성 pH (iv) 및/또는 투과성 또는 반투과성 막(즉 제1 및 제2 챔버를 분리하는 투석 유닛 내에 부분적으로 위치된 것과 다른 막)에 대한 노출로부터 선택된다. 상기 흡수제는 일반적으로 알부민과 전체적으로 상이하다; 즉 알부민을 함유하는 투석물(dialysate)의 경우 상기 흡수제는 추가적 또는 첨가된 흡수제이다. 특히 적절한 실시예에서, 상기 흡수제는 나트륨 이온(Na+) 및/또는 염소 이온(Cl-)과 결합할 수 있다.
이러한 어느 하나 이상의 처리 단계는 연속으로(in row) 또는 병렬로(즉 투석액을 분리할 때) 수행될 수 있다. 투석액은 반투과성 막을 가로질러 분자의 교환을 통해 혈액으로 노출된 이후, 즉, 제2 챔버로부터 방출 이후, 처리 또는 정제되도록 하는 것이 예측 가능하다. 투석액의 처리 또는 정제를 위한 적절한 수단은 하나 이상의 흡수제 유닛(들), 하나 이상의 pH 변화 유닛(들) 및/또는 하나 이상의 투석여과 유닛(들)을 포함한다. 이러한 유닛는 상호 배타적이지 않으며, 연속으로 또는 병렬적으로 존재할 수 있다. 특히, 본 발명의 투석액의 재순환은 또한 본 발명에 정의된 본 발명의 맥락에서 바람직한 특징에 순응하여, 제1 챔버로 (재)도입될 때 투석액의 pH를 보장하기 위해 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도 및/또는 pH의 조정을 필요로 할 수 있으며, 따라서 포함할 수 있다. (재)도입은 재순환 이후 도입을 의미한다.
유속(Flow rates)
혈액은 제1 챔버를 통해 통과되며, 투석액은 제2 챔버를 통해 통과된다. 유속, 또는 혈액 및 투석액의 속도는 일정하거나 또는 시간에 따라 다양(변화)함으로부터 선택될 수 있다.
일반적으로, 체외 혈액 순환에서 혈류 속도는 50 ml/min 내지 7000 ml/min의 범위 내에서 적용될 수 있다. 그러나, 본 발명의 방법에서 일반적으로, 혈류 속도는 약 2 l/min 이하, 예를 들어 약 1 l/min 이하, 약 0.5 l/min 이하; 및 임의의 경우 적어도 50 ml/min이다. 혈류 속도는 일반적으로 통제 및 조절되며 처리 조건 및 투석액 유속에 적용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 다른 환기 장치를 사용함이 없이, 최대 중간-흐름 혈류 속도를 100%까지 폐가 지원되도록 하는 것을 가능하게 한다. 반면 중간-흐름 처리인 통상적인 체외 폐 지원 장치는 동등하게 폐를 지원할 수 없다. 이는 발명된 폐 지원 기능이 중간-흐름 조건에서 충분히 잘 기능함을 의미하며, 즉 의사가 다루기 용이하고 환자에게 위험성이 적음을 의미한다. 추가로, 다른 중간-흐름 장치에 일반적인 추가적 폐 보호 환기(LPV)는 불필요하다.
본 발명의 방법에서, 투석액 유속은 10 ml/min 내지 11000 ml/min의 범위 내(즉 0.1667 ml/h 내지 183.333 ml/h)일 수 있다. 보다 일반적으로, 투석액 유속은 하기 가운데 선택된다: 낮은 투석액 유속(1-2 l/h) 및 일반 투석액 유속(25-60 l/h)/투석기, 뿐만 아니라 중간 속도(2 l/h 초과 25 l/h 미만). 따라서 상기 유속은 필요에 따라 적용될 수 있다.
일반적으로 혈액의 유속은 투석액의 유속에 비해 낮은 것이 바람직하다. 따라서, 혈액의 효과적인 처리가 달성될 수 있다.
투석 유닛에서, 즉 제1 챔버, 제2 챔버 및 반투과성 막을 포함하는 장치에서, 혈액 및 투석액은 통상적으로 역류(counter-current)로 운반되지만, 이들은 또한 병류(co-current)로 운반될 수 있다. 그러나, 일반적으로 혈액 및 투석액은 같은 방향 또는 병류로 투석 장치를 통해 통과될 수 있다.
투석액으로부터 CO
2
의 제거
본 발명의 방법의 바람직한 실시예에서, 투석액으로부터 이산화탄소, 및/또는 탄산 및/또는 이의 해리 생산물(H+/HCO3 -)를 제거하는 가능성이 예측된다("제거(removal)"). 이는 분리(discrete) 단계에서 예측되며, 즉 투석액 이후 단계는 제2 챔버(출구)를 탈출한다. 이러한 목적을 위한 수단은 이들이 적합한 한, 특별히 제한되지 않는다. 이러한 처리를 위해 이산화탄소, 및/또는 탄산 및/또는 이의 해리 생산물(H+/HCO3 -)은 탈기(압력 감소, 가열 또는 냉각, 초음파, 막 탈기, 불활성 기체의 치환, 환원제의 첨가, 냉각-펌프-해동 순환, pH 감소, 원심력 또는 탈기 첨가제의 첨가), 여과, 흡착 또는 화학적 결합을 통해 투석액으로부터 적절하게 제거된다. 예를 들어, 상기 제거는 탈기(압력 감소, 가열 또는 냉각, 초음파, 막 탈기, 불활성 기체의 치환, 환원제의 첨가, 냉각-펌프-해동 순환, pH 감소, 원심력 또는 탈기 첨가제의 첨가), 여과, 흡착 또는 화학적 결합 및/또는 이러한 수단의 조합을 통해 수행될 수 있다. 제2 챔버로부터 투석액의 배출 이후, 투석액 내의 이산화탄소 및/또는 탄산 및/또는 탄산수소염의 농도를 측정, 및/또는 pH를 측정하는 것이 이상적으로 가능하다. 설명된 이산화탄소, 및/또는 탄산 및/또는 이의 해리된 생산물의 제거는 투석액이 하기 설명된 것처럼 재순환되는 이러한 실시예에서 특히 적합하다.
특히 적합한 실시예에서, 본 발명에 따른 방법은 재순환이 이산화탄소의 형성을 위해 투석액을 산성 pH로 산성화시키는 단계, 및 이산화탄소 투과성 막을 가로질러 투석액으로부터 이산화탄소를 제거하는 단계를 포함하도록 수행된다. 적절하게, 상기 막은 가스 투과성이며, 이산화탄소는 가스 상에서 제거된다.
산/염기 처리
알부민은 시판중이지만, 비교적 고가이다. 따라서, 알부민 기초의 투석액은 높은 방법 비용을 초래할 수 있다. 선행기술에서, 투석액을 포함하는 알부민의 재순환은 예를 들어 이의 전체 내용이 참고문헌으로 본 발명에 포함된 WO 03/094998 A1에서 간 투석의 경우에 대해 설명되었다. 상기 특허에 설명된 바와 같이, 알부민은 독소와 같은 결합된 물질에 대한 담체 단백질(알부민과 같은)의 결합 친화도가 pH-변화와 같은 특정한 측정에 의해 영향을 받을 수 있다는 원리에 기초하여 재순환될 수 있다. 알부민을 포함하는 투석액의 pH의 선택적인 감소 및 후속적인 증가(또는 그 반대로)는 투석(확산) 또는 여과(대류) 또는 이하 투석여과로 불리는 두 방법의 조합을 통해 결합된 물질의 효과적인 제거를 가능하게 한다. 일반적으로, 투석여과는 상기 성분의 투과성 필터를 사용하여 분자 크기에 기초한 용액의 성분(염, 작은 단백질, 용매 등의 투과성 분자)의 제거 또는 분리를 포함하는 희석 과정이다. 이러한 성분의 투석여과 매개의 제거는 알부민의 후속 재순환을 가능하게 한다. 선행기술에서 설명된 것처럼, 알부민은 두개의 병렬 투석액 스트림, 즉 병렬로 산성 유로(flow path) 및 알칼리성 유로를 갖는 투석 재생산 유닛에서 효율적으로 재생산될 수 있다(WO 09/071103 A1). WO 09/071103 A1에 설명된 방법 및 장치(예를 들어 투석액 재생 유닛, 투석 유닛)은 또한 본 발명의 방법에서 알부민 함유 투석액을 재순환시키는데 적절하다; WO 09/071103 A1은 이의 전체 내용이 참고문헌으로 본 발명에 포함된다.
변화된 pH로 투석액을 처리(세정, 재생)하는 단계에서, 예를 들어 알부민에 결합된 독소는 제거될 수 있다. 상기 독소의 효율적인 제거를 위해, 본 발명의 실시예에 따른 투석액 재생 유닛은 병렬로 유체(fluidically) 연결된 두개의 유로를 포함한다. 재생된 투석액은 분할되어 두개의 유로를 통해 전달된다. 제1 유로에서, 산성 유체는 (산성 유체 공급 유닛으로부터) 투석액에 첨가된다. 산성 용액에 용해되는 독소의 경우, 용액 내 유리 독소의 농도가 증가된다. 산성 유체 공급 유닛의 다운스트림에 위치된 해독 유닛에서, 제1 유로에서 흐르는 산성화된 투석액으로부터 유리 독소가 제거된다. 투석액에 산성 유체를 첨가함으로써, 산성 용해성 독소의 제거가 촉진된다. 나아가, pH를 감소시킴으로써, 알칼리성 용해성 독소는 예를 들어 침전되어 이에 따라 투석액으로부터 제거될 수 있다. 제1 유로에 병행으로 확장되는 제2 유로에서, 알칼리성 유체가 (알칼리성 유체 공급 유닛으로부터) 제2 유로에 흐르는 투석액으로 첨가된다. pH의 증가에 의해, 유리 알칼리성 용해성 독소의 농도가 증가되며, 이에 따라 알칼리성 용해성 독소의 제거가 촉진된다. 이러한 독소들은 알칼리성 유체 공급 유닛의 다운스트림에 위치된 추가적인 해독 유닛에 의해 제거된다. 추가적인 해독 유닛은 제2 유로를 따라 알칼리화된 투석액으로부터 독소를 제거하기 위해 적용된다. 게다가, pH의 증가를 통해, 산성 용해성 독소는 예를 들어 침전될 수 있으며 이에 따라 투석액 유체로부터 제거된다. 병렬로 산성 유로 및 알칼리성 유로를 제공함으로써, 산성 용해성 독소 및 알칼리성 용해성 독소 모두가 투석액으로부터 효과적으로 제거될 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 실시예에 따른 투석액 재생 유닛은 단백질 결합 독소를 효율적으로 제거할 수 있다. "독소"라는 용어는 이들이 일반적으로 약물, 전해질, H+, 호르몬, 지방, 비타민, 가스, 및 빌리루빈과 같은 대사성 분해 생산물과 같은 독소로 직접 언급되지 않더라도, 본 발명에서 매우 광범위하게 이해되며 모든 단백질 결합 물질을 포함한다. 산 처리 유닛 및 염기 처리 유닛의 다운스트림에서, "pH 처리 유닛" (또는 해독 유닛)과 함께, 제1 유로로부터 재생된 산성화된 투석액은 제2 유로로부터 재생된 알칼리화된 투석액과 합쳐질 수 있으며, 제1 유로로부터 산성화된 투석액 및 제2 유로로부터 알칼리화된 투석액은 적어도 부분적으로 서로 중화될 수 있다. 따라서, 제1 유로로부터 산성화된 투석액의 유동을 제2 유로로부터 알칼리화된 투석액의 유동과 병합시킴으로써, 생리학적 pH 값으로 재생된 투석액의 흐름이 제공될 수 있다.
바람직한 실시예에 따르면, 제1 공급 유닛에 의해 첨가된 산성 유체는 염산, 황산, 아세트산 중 적어도 하나를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 상기 제1 공급 유닛은 제1 유동 경로에서 투석액의 pH를 1 내지 7, 바람직하게 2.5 내지 5.5로 조정하도록 적용된다.
바람직하게, 제2 공급 유닛에 의해 첨가된 알칼리성 유체는 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액 중 적어도 하나를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 제2 공급 유닛은 제2 유동 경로에서 투석액의 pH 범위를 7 내지 13, 바람직하게 8 내지 13, 더욱 바람직하게 8 내지 11로 조정하도록 적용된다.
보다 바람직하게, 산성 유체 및 알칼리성 유체는 "생물학적" 중화 생산물이 중화 동안 발생되도록 선택된다. 예를 들어, 특정한 농도의 형성된 중화 생산물은 각각의 생물학적 유체에 이미 존재할 수 있다. 예를 들어, 수성 염산 및 수성 수산화나트륨 용액을 사용할 때, 특정한 농도의 NaCl은 산성화된 흐름 및 알칼리화된 흐름의 중화 동안 생산된다. NaCl은 또한 일반적으로 예를 들어 혈액 또는 혈액 혈청과 같은 생물학적 유체 내에 존재한다.
바람직한 실시예에 따르면, 제1 유로에서 투석액의 pH 감소에 의해, 유리 독소 및 유리 담체 물질에 대한 독소-담체-복합체의 농도 비율은 투석액 내에 적어도 일부의 독소에 대하여 유리 독소가 선호되도록 이동되며, 이에 따라 투석액 내 유리 독소의 농도가 증가한다. 제1 유로 내 투석액의 pH가 감소됨으로써, 산성 용해성 독소(예를 들어 마그네슘 또는 구리와 같은)의 용해도가 증가되는 반면, 담체 물질에 대한 산성 용해성 독소의 결합 친화도가 감소된다. 따라서, 용액 내 유리 독소의 농도는 증가된다.
보다 바람직하게, 해독 유닛은 상기 유리 독소를 적어도 부분적으로 제거하기 위해 적용된다. 유리 독소 농도의 증가에 의해, 상기 독소는 증가된 속도로 제거될 수 있다.
게다가, 제1 유로 내의 투석액의 pH 값을 감소시킴으로써, 알칼리성 용해성 독소의 일부는 예를 들어 침전될 수 있으며 이에 따라 투석액 유체로부터 제거된다.
바람직한 실시예에서, 제2 유로 내의 투석액의 pH를 증가시킴으로써 유리 독소 및 유리 담체 물질에 대한 독소-담체-복합체의 농도비는 투석액 내의 적어도 일부의 독소에 대하여 유리 독소가 선호되도록 이동되며, 이에 따라 투석액 내의 유리 독소의 농도가 증가된다. 제2 유로 내의 투석액의 pH를 증가시킴으로써, 알칼리성 용해성 물질(예를 들어 빌리루빈과 같은)의 용해도가 증가되는 반면, 담체 물질에 비해 알칼리성 용해성 독소의 결합 친화성이 감소된다. 따라서, 용액 내 유리 독소의 농도는 증가된다.
바람직하게, 추가적 해독 유닛은 상기 유리 독소를 적어도 부분적으로 제거하기 위해 적용된다. 유리 독소의 증가된 농도에 의해, 상기 독소는 증가된 속도로 제거될 수 있다.
게다가, 제2 유로 내 투석액의 pH 값을 증가시킴으로써, 산성 용해성 독소의 일부는 예를 들어 침전될 수 있으며 이에 따라 투석액 유체로부터 제거된다.
보다 바람직한 실시예에 따르면, 투석액의 온도를 증가시킴으로써, 유리 독소 및 유리 담체 물질 대비 독소-담체-복합체의 농도 비율은 투석액 내의 적어도 일부의 독소에 대하여 유리 독소가 선호되도록 이동되며, 이에 따라 투석액 내의 유리 독소의 농도가 증가한다. 따라서, 유리 독소는 해독 유닛에 의해 증가된 속도로 제거될 수 있다.
상기의 관점에서, 추가적 양태에서, 본 발명은 또한 본 발명에 설명된 투석액을 재생(또한 "재순환"으로 본 발명에 언급)하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 제1 흐름 및 제2 흐름으로 투석액의 흐름을 분리하는 단계;
(b) 투석액의 제1 흐름으로 산성 유체를 첨가하는 단계;
(c) 투석액의 산성화된 제1 흐름을 여과, 투석, 침전 또는 투석여과함으로써 독소를 제거하는 단계;
(d) 투석액의 제2 흐름으로 알칼리성 유체를 첨가하는 단계;
(e) 투석액의 알칼리화된 제2 흐름을 여과, 투석, 침전 또는 투석여과함으로써 독소를 제거하는 단계; 및
(f) 투석액의 제1 및 제2 흐름을 합치는 단계.
이러한 추가적 단계는 상기에, 특히 "재순환" 및 "산/염기 처리"에 관한 단락에서 보다 구체적으로 설명된다. 따라서, 이의 바람직한 실시예는 상기, 특히 "재순환" 및 "산/염기 처리"에 관한 단락에서 설명된다. 추가로, 상기 단계 (a)-(f) 및 이의 바람직한 실시예는 또한 WO 2009/071103 A1에서 설명된다.
게다가, 또한 본 발명에 따른 방법은 산성화된 투석액의 흐름이 제1 해독 유닛 및 제2 해독 유닛에 교차로 공급되는 한편, 알칼리화된 투석액의 흐름이 제2 해독 유닛 및 제1 해독 유닛에 교차로 공급되도록, 다수의 스위칭 벨브를 주기적으로 스위칭하는 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 구체적인 설명 및 이의 바람직한 실시예는 WO 2009/071103 A1에서 제공된다.
또한 상기 방법은 추가로 하기의 하나 이상을 포함하는 것이 바람직하다:
- 산성화된 투석물의 온도를 조절하는 단계;
- 산성화에 의한 침전을 통해 독소를 제거하는 단계;
- 알칼리화된 투석물의 온도를 조절하는 단계; 및
- 알칼리화에 의한 침전을 통해 독소를 제거하는 단계,
예를 들어 상기 및/또는 WO 2009/071103 A1에 설명된 것과 같음.
바람직하게, 본 발명에 따른 방법은 혈액 및/또는 투석액의 적어도 하나의 파라미터를 측정하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 파라미터는 본 발명에 설명된 pH, 이산화탄소 분압, 중탄산염(HCO3 -) 농도, 완충 용량 및 디옥시헤모글로빈(HHb) 농도 또는 포화도로부터 선택된다.
또한 본 발명에 따른 방법은 바람직하게 (f) 단계 이후에, pH 8.0 내지 pH 11.0, 바람직하게 pH 8.0 내지 pH 9.0 범위로 상기 액체의 pH를 조정하는 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
알부민 포함 투석액의 재순환의 추가적 양태는 WO 2009/071103 A1에 설명되며, 이의 도면 내의 설명을 포함하는 전체 내용은 참고문헌으로 본 발명에 포함된다. WO 2009/071103 A1에 설명된 발견에 추가로, 알부민은 또한 본 발명의 따른 투석액의 우수한 완충 용량에 기여한다.
흡수제 처리/흡수
전해질과 같은 과도하거나 또는 원치 않는 물질(예를 들어 칼륨, 나트륨 및 칼슘 양이온과 같은 양이온; 또는 염화물과 같은 음이온, 탄산염 또는 중탄산염 양이온)을 추출 또는 제거하기 위하여, 흡수제는 투석액과 접촉될 수 있다. 일반적으로, 흡수제는 환자의 혈액에 존재하는 적어도 하나의 원치 않는 물질(예를 들어 요소, 요산, 전해질, 나트륨, 칼슘 또는 칼륨 양이온; 염화물 음이온)을 흡수할 수 있다. 일반적으로, 흡수제는 흡수 유닛, 즉 투석액이 통과하는 고정 유닛 내에 존재한다. 흡수제의 유형 또는 조성 또는 물질은 투석액으로부터 제거되는 물질의 적어도 하나를 결합할 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다. 여러 흡수제 유형이 본 기술분야에 알려져 있다. 흡수제의 적절한 선택을 통해, 본 발명의 방법은 실제 필요성, 예를 들어 각 환자의 필요에 따라 조절될 수 있다. 흡수제는 재순환 실시예에서, 즉 투석액을 재순환시키려고 할 때 특히 유용하다.
투석액 재생의 양태
과도한 또는 원치 않는 물질은 막, 즉 투과성 또는 반투과성 막을 가로지르는 투석액(사용된 투석액)으로부터 제거될 수 있다. 예를 들어, 투석액에 용해된 가스 및/또는 용질/이온은 막 처리 또는 막 접촉과 같은 것을 통해 제거될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 이산화탄소는 가스로서 또는 액체 중의 용해된 상태로 제거된다. 이산화탄소를 제거하는 특히 적합한 한가지 방법은 이산화탄소가 투과할 수 있는 막과 투석액의 접촉으로 이루어진다. 투석액은 특정한 압력 p1을 가지며, 상기 막의 다른 쪽의 유체(액체 또는 가스)의 압력, p2는 낮으며, 즉 p2<p1이다. 사용된 투석액으로부터 CO2 제거의 목적은 또한, 또는 그렇지 않으면, CO2의 부분 압력이 상기 막의 다른 쪽에 유체에서 낮은 경우 달성될 수 있다. 유사하게, 막의 다른 쪽에 유치(액체) 내의 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도가 사용된 투석액의 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도에 비해 낮은 한, 농도 구배를 따라 즉, 사용된 투석액을 중탄산염-투과성 막과 접촉하게 함으로써, 탄산수소염을 제거할 수 있다. 임의의 경우에, 상기 사용된 막은 알부민 투과성이 아니다. 이는 적절한 기공 크기를 갖는 막을 선택함으로써 실현될 수 있다. 이러한 막 처리는 특히 재순환 실시예에서 유용하다.
투석 유닛
바람직하게 투석을 위한 두개의 장치, 또는 두개의 투석 단위가 병렬로 사용된다. 이는 노출된 막 표면 부위를 증가시키며, 이에 따라 반투과성 막을 가로지르는 수송을 통해 하나 이상의 원치 않는 물질을 보다 효율적으로 교환시킨다.
의학적 용도
의학적 목적을 위해, 상기 설명된 바와 같이 본 발명이 방법을 이용하는 것이 가능하고 바람직하다. 수술 또는 요법(therapy)에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료에 관한 임의의 활성, 특히 살아있는 개체의 상태를 예방 또는 개선하는 것을 목표로 하는 것, 즉 의료 목적을 제공하는 것은 의학적 방법 또는 의학적 용도로 언급될 수 있다. 일반적으로, 방법(method) 및 방법(process)이라는 용어는 본 발명에서 상호 교환적으로 사용된다. 그러나, 때때로 방법이라는 용어는 특히 의학적 방법을 의미하는데 사용되며; 본 발명의 의학적 방법은 혈액으로부터 원치 않는 물질을 제거하기 위한 상기 설명된 방법의 임의의 및 모든 양태를 포함할 수 있다. 특히, 본 발명은 이러한 치료가 필요한 환자로부터 혈액의 체외 처리를 위한 방법을 제공한다. 체외 혈액은 본 발명에 설명된 투석 방법을 거치며, 즉 -일반적으로 말하면- 반투과성 막에 의해 투석액에 노출된다. 이러한 목적을 위해, 혈액은 개체로부터 제거되며, 본 발명의 방법을 거치며, 및 상기 개체로 적절하게 되돌아 간다. 일반적으로, 이러한 방법에서, 환자로부터 정맥혈은 제거되며 본 발명의 방법의 제1 챔버로 들어간다. 이는 본 발명에 설명된 임의의 및 모든 양태에서, 본 발명의 방법에서 혈액의 처리를 허용한다. 이어서, 혈액("처리된 혈액")은 제1 챔버로부터 방출되고 환자에게 되돌려 보내질 수 있다. 처리된 혈액은 가장 일반적으로 환자의 정맥으로 들어가지만, 그렇지 않으면 동맥으로 되돌아 갈 수 있으나, 그러나 후자는 혈액이 또한 산소 공급을 받는 과정에서 적절하게 제한된다. 몸으로부터 환자의 혈액을 제거하는 것으로부터 치료된 환자의 혈액을 신체로 되돌리는 과정에 이르는 모든 양태는 본 발명에 설명된 모든 지시(indications)에 대한 의료 방법에 공통적이다.
본 발명의 발견은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료에서 이의 이용을 가능하게 한다(일반적으로 의학적 용도로 언급됨). 본 발명의 의학적 용도를 구체적으로 각 환자의 실제 요구에 맞게 맞춤화하는 것이 가능하다. 본질적으로, 가스-교환은 폐를 갖는 유기체에 제한되지 않는다. 가스 교환은 또한 어류와 같은 아가미를 갖는 유기체에서 발생된다. 본 발명에 따른 의학적 용도는 폐 기능의 지원, 즉 바람직하게 포유동물, 보다 바람직하게 인간과 같은 폐를 갖는 유기체의 특정한 상태를 치료 또는 예방하기 위한 것이다. 따라서, 아가미, 및/또는 아가미를 갖는 유기체는 본 명세서에서 상세히 논의되지 않는다.
바람직하게, 의학적 방법에서, 투석액은 혈액, 즉 투석 유닛에서 투석되는 종(예를 들어 인간)의 혈액의 삼투압과 실질적으로 동일한 삼투압을 특징으로 한다.
선택적으로, 일반적으로 혈액의 체외 처리에 적합한 본 발명의 방법은 침습성 단계를 포함하지 않으며(또는 적어도 반드시 필수적이지 않음) 및/또는 신체에 실질적인 물리적 개입을 나타내는 단계를 포함하지 않으며 및/또는 수행되는 전문적 의학적 지식을 요구하는 단계를 포함하지 않으며 및/또는 전문적인 관리 및 지식과 함께 수행될 때 상당한 건강상 위험을 수반하는 단계를 포함하지 않는다. 바람직하게, 본 발명의 방법은 수행되기 위한 전문적인 의학 지식을 필요로 하며 필요한 전문적인 관리 및 지식과 함께 수행될 때 상당한 건강상 위험을 포함하는 신체에 실질적인 물리적 개입을 나타내는 침습성 단계를 포함하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 선택적으로 인간 또는 동물 신체와 투석 시스템을 연결 및/또는 단절하는 침습 단계를 포함하지 않는다. 다른 실시예에서, 살아있는 개체의 정맥 혈액에 체외 장치를 접촉, 및 이에 따른 각각의 의학적 방법은 상당한 건강상 위험을 포함하지 않는다.
본 발명의 의학적 방법은 호흡성 산증, 대사성 산증, 폐부전, 신부전, 다기관 부전 및 이들의 임의의 하나 이상의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 상태를 치료하는데 유용하거나 또는 적합하다. 상기 방법은 치료되는 상태 또는 특별히 치료되는 개인로 구성될 수 있다(개인화된 약). 하기 섹션에서는 이러한 조건의 처리에 대해 논의하며, 각각의 예방 방법은 본 발명에 의해 동등하게 포함된다.
이러한 모든 치료 방법은 개체로부터 바람직하게 정맥 혈액을 제거하여, 이에 따라 체외 혈액을 생산하는 단계; 상기 체외 혈액을 본 발명의 방법의 맥락에서 설명된 반투과성 막의 수단을 통해 본 발명에 설명된 투석액과 접촉시키기 위해 노출시키고, 이에 따라 처리된 혈액을 생산, 및 동일한 개체에, 바람직하게 상기 개체의 정맥으로, 및 덜 바람직한 실시예에서 개체의 동맥으로 처리된 혈액을 돌려주는 단계를 포함한다. 특정한 구성은 하기에 설명된다.
호흡성 산증의 치료
본 발명의 방법은 급성 또는 만성 호흡성 산증을 겪고 있는 환자를 치료하기에 적합하다. 환자 그룹은 호흡 곤란, 폐 종양, 천식, 근 위축증 또는 폐기종, 특히 후기 기종을 겪고 있는 개체를 포함한다. 호흡성 산증을 겪고 있는 환자의 치료를 위해, 제2 챔버에 진입 단계의 투석액은 적절하게 0 내지 40 mmol/l 범위로 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도를 포함한다. 실제로, 호흡성 산증에 대하여, 바람직한 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도는 가능한 낮으며, 즉 0 mmol/l 또는 0 mmol/l 이상이다. 부분 범위는 1 내지 35 mmol/l, 2 내지 30 mmol/l, 3 내지 25 mmol/l, 4 내지 20 mmol/l, 5 내지 15 mmol/l, 예를 들어 10 mmol/l를 포함한다.
일반적으로, 상기 범위 또는 부분 범위의 하단에 있는 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도는 혈액으로부터 중탄산염, CO2 및 탄산염과 같은 원치 않는 물질을 효과적으로 제거 또는 회수할 수 있게 한다.
투석액 내의 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도가 낮을 때(예를 들어 0 mmol/l 또는 0 내지 10 mmol/l), 이후 완충은 투석액 내 다른 효과적인 양의 완충제, 일반적으로 알부민 및/또는 Tris를 통해 적절하게 달성된다. 특히, 탄산염/중탄산염이 투석액에 첨가되지 않을 때(즉 투석액 내 탄산염/중탄산염 농도 0 mmol/l 또는 0 mmol/l 근처), Tris 및 알부민 모두가 투석액에 존재하는 것이 바람직하다. 이들 완충제의 농도는 완충 용량이 혈장의 완충 용량을 초과하도록 선택된다. 이는 혈액 pH를 효과적으로 조절할 수 있게 한다.
또한 치료 방법 동안 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도를 증가시키는 것이 가능하다. 이는 개인(개인 맞춤 의학)의 요구에 치료를 적용시킨다.
반투과성 막을 통해 이러한 투석액에 노출시킨 후, 혈액은 일반적으로 7.40 또는 그 이상의 범위의 pH; 7.40 초과 그러자 8.0 미만과 같이, pH 7.5 내지 7.9, 또는 7.6 내지 7.8, 또는 pH 7.65 내지 7.75, 예를 들어 7.7을 갖는다. 이러한 혈액은 개체로 재도입된다.
투석액은 폐기되거나, 또는 바람직하게 재순환된다. 후자의 경우 투석액을 막 처리하는 것이 바람직하다. 막 처리를 통해, 이산화탄소 및/또는 중탄산염 및/또는 탄산염 및/또는 탄산은 제거되거나, 또는 부분적으로 제거될 수 있다. 이는 투석액을 재순환시킨다. 이산화탄소의 제거를 위해, 막 처리는 바람직하게 낮은 pH에서, 즉 투석물의 산성화 이후 수행된다.
호흡성 산증을 겪는 개체(즉 폐 내의 비효율적인 제거에 의해 체액 내 과량의 용해된 CO2)에서, 신장은 종종 증가된 양의 중탄산염의 생산에 의해, 예를 들어 3주의 일부 지연과 함께 반응하는 것으로 알려져 있다. 본 발명은 질병의 전체 절차 동안, 즉 체액으로부터 과량의 CO2가 주로 제거되는 것이 바람직한 초기 단계뿐만 아니라, 체액으로부터 과량의 중탄산염이 (추가적으로) 제거되는 것이 바람직한 후기 단계에서, 호흡성 산증을 겪는 개체를 치료한다. 나아가, 체액으로부터 과량의 H+ 이온의 제거는 질병의 모든 단계에서 가능하다. 처리 과정 동안, 의사는 본 발명에 제공된 가이드에 기초하여 투석액의 조성물 및 pH를 바꿀 수 있다.
대사성 산증의 치료
정상 폐 기능을 갖는 급성 또는 만성 대사성 산증을 겪는 개체의 치료를 위해, 제2 챔버로 진입하는 단계에서 투석액은 적합하게 20 내지 40 mmol/l, 바람직하게 25 내지 35 mmol/l, 더욱 바람직하게 정확하게 또는 약 30 mmol/l 범위의 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도를 포함한다.
급성 또는 만성 대사성 산증을 겪고 있으나, 폐 기능이 손상된 개체의 치료를 위해, 투석액은 바람직하게 첨가된 탄산염/중탄산염을 포함하지 않을 수 있다. 상기 유형의 환자에 적합한 투석액은 0 내지 5 mmol/l (바람직하게 0 mmol/l) 범위의 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도를 적합하게 포함하며, 완충 용량은 알부민 및 Tris에 의해 기여되며, 이들은 상기 정의된 농도 범위 내이다. 예를 들어, 투석액 내의 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도가 환자 혈액의 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도와 동일하다면, 중탄산염의 순(net) 이동은 예상되지 않는다.
투석액의 높은 pH, 예를 들어 pH 8.0 내지 11.0, 바람직하게 pH 9.0 내지 10.0이 바람직하다. 투석액의 완충 용량은 혈장의 완충 용량에 비해 높다. 높은 pH의 투석액 및 높은 완충 용량의 투석액의 조합은 혈액 pH의 효율적으로 조정하고, 혈액으로부터 중탄산염, CO2 및 탄산염의 물질의 최소 순(net) 유동(flux) (추가 또는 제거)을 허용한다. 특히, 상기 유동은 표준 투석 방법에 비해 증가될 수 있다.
반투과성 막을 가로질러 이러한 투석액에 노출 이후, 혈액은 일반적으로 상기 범위를 포함하는 범위 또는 값으로 혈액 pH를 조정하기 위한 바람직한 범위 내의 pH, 즉 7.0 내지 7.8, 7.2 내지 7.6, 또는 7.3 내지 7.5, 7.35 내지 7.45, 및 가장 바람직하게 정확하게 또는 약 7.40을 갖는다.
본 발명은 또한 호흡성 산증 및 대사성 산증의 조합을 특징으로 하는 상태를 치료한다. 이는 투석액, 특히 투석액 내의 pH 및 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도가 개인의 요구에 조절될 수 있기 때문에 가능하다.
폐부전의
치료
본 발명의 방법은 급성 또는 만성 호흡성 부전(폐 부전)을 겪는 환자를 치료하기에 적합하다. 폐 부전을 겪고 있으나, 일반적으로 신부전 또는 간부전과 같은 다른 기관의 부전(failure)를 겪지 않는 개체는 호흡성 산증이 발생하거나, 또는 호흡성 산증이 발생할 위험이 있다. 이는 이산화탄소의 제거가 건강한 개체 내에서 효율적으로 일어나지 않거나, 또는 아예 일어나지 않기 때문이다. 이러한 환자 그룹은 천식, 호흡곤란, 폐암과 같은 폐 질병, 흡연 및 다른 대기 중 독소 또는 입자에 노출과 관련된 합병증, 근육 장애, 또는 폐기종, 특히 후기 폐기종을 겪는 환자를 포함한다. 이러한 폐 질병을 겪는 많은 환자들은 완전히 작동하는 신장(완전 신장 기능)을 갖는다. 본 발명은 폐 지원을 제공한다. 이러한 상태를 겪는 개체는 호흡성 산증의 치료에 대해 설명된 것처럼 본 발명의 방법을 통해 적합하게 치료된다.
조합된 기관 부전(insufficiencies)의 치료: 폐 및 간 및/또는 신장의 조합된 지원
많은 경우에서 폐부전을 겪는 개체들은 또한 간 및/또는 신장 기능 이상에 의해 영향을 받는다. 본 발명의 방법은 또한 이러한 개체를 치료하기에 적합하며, 따라서 이들 기관을 지원한다.
조합된
폐부전
/신부전의 치료
본 발명은 또한 급성 또는 만성 신장(kidney)(신장(renal)) 부전(insufficiency), 또는 만성 신부전(chronic renal failure) (CRF)을 겪는 개체를 치료할 수 있게 한다. 일반적으로, 신장은 혈장의 pH를 조절함으로써 건강한 개인의 산-염기 항상성을 유지함에 중요한 역할을 수행한다: 주요 기능은 소변으로부터 중탄산염의 재흡수, 및 소변에 수소 양이온의 배출을 포함한다. 이러한 신장의 기능들은 산-염기 균형을 유지하는데 중요하며, 또한 혈액 pH를 조절함에 기여할 수 있다. 신장의 적절한 기능은 신부전을 겪는 환자에서 영향을 받는다. 이러한 환자 그룹은 신장암과 같은 신장 질병뿐만 아니라, 중독 및 특정한 의약품에 노출과 관련된 합병증을 겪는 환자를 포함한다.
신장 교체 요법(RRT)은 이러한 개체를 치료하기 위한 현대의 집중 관리(intensive care) 셋팅/집중 관리 유닛(ICU)에서 광범위하게 사용되고 있다. 집중 관리 유닛 내의 개체(ICU 개체)에서, 급성 신부전(ARF)는 이미 감수성 있는 개인에서, 수술 후 상태 및 중재 연구 이후에서, 다중 장기 부전 증후군(multiple organ dysfunction syndrome)(MODS, 특히 "다중 장기 부전"으로 또한 언급됨)의 일부로 빈번하다. 일반적으로, ICU 개체는 지속적인 신장 교체 요법(CRRT), 간 투석 및 기계 환기와 같은 다양한 기관 지원이 필요하다. 전통적으로 이러한 개체에서 신장, 간 및 폐부전의 치료를 위한 적어도 세가지 상이한 장치를 필요로 하는 최신 기술과 대조적으로(또는 간부전의 치료를 위한 장치에 추가로, 신장/폐부전의 치료를 위한 조합된 세개의 챔버 장치, PrismaLung?, DE 10 2009 008601 A1; WO 2010/091867 A1; Novalung), 본 발명은 상당한 개선을 제공한다.
조건(제2 챔버로 진입하는 투석액의 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도); 제1 챔버에 존재하는 혈액의 pH)은 임의의 호흡성 또는 대사성 산증에 대해 상기 설명된 조건 중에 적절하게 선택되며, 바람직하게 이들은 대사성 산증에 대해 설명된다. 추가적으로, 일반적으로 상기 설명된 것처럼 흡수제를 포함하는 것이 바람직하다. 흡수제는 환자의 혈액 내에 존재하는 적어도 하나의 원치 않는 물질을 결합 또는 흡수하기에 적합하다. 액체 또는 용해된 물질(요소, 요산, 전해질, 나트륨, 칼슘 또는 칼륨 양이온; 염소 음이온)을 추출하기 위해. 예를 들어, 신부전을 겪는 환자에서, 신장은 혈액 내 나트륨, 칼슘 또는 칼륨 양이온; 및/또는 염소 음이온의 생리학적 농도를 유지하지 못하는 것이 일반적이다. 이러한 결함은 본 발명에 의해 해결된다.
조합된 신장/간/
폐부전의
치료
본 발명은 또한 폐부전 및/또는 신부전에 추가로 급성 또는 만성 간부전을 겪는 개체를 치료할 수 있게 한다. 본 발명에 따른 일반적인 치료는 체외 독소 제거를 포함한다. 이러한 개체의 치료를 위해, WO 2009/071103 A1 및/또는 WO 03/094998 A1에 개시된 방법, 또는 Hepa Wash (Munich, Germany) 회사를 통해 입수될 수 있는 방법은 투석액이 본 발명의 프레임워크(framework) 투석액, 또는 이의 임의의 실시예에 따르도록 변형될 수 있다. 이러한 방법에서, 알부민은 이중 또는 시너지 기능을 갖는다: 독소에 결합(간 기능 부전을 해결)할뿐만 아니라 탄산염과 함께 투석액을 완충한다(폐 기능 부전을 해결). 이는 WO 2009/071103 A1 및/또는 WO 03/094998 A1에 개시된 기능성에 추가로, 폐 지원을 수행하고 및/또는 혈액 pH를 생리학적 수준 또는 다른 바람직한 수준으로 정정하는 것이 가능함을 의미한다. 이러한 치료는 하나의 단일 장치 내 이산화탄소 제거 및 혈액 산소공급을 포함하는 신장 투석, 간 투석 및 폐 지원을 조합할 수 있게 한다.
흡수제의 존재와 같이 신부전의 치료를 위해 상기 설명된 변형 또는 구성은 본 실시예에서 또한 적절하게 수행된다.
또한 본 발명의 범위 내(0 내지 40 mmol/l)로 치료 과정 동안 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도를 점진적으로 증가시키는 것이 가능하다.
상기 관점에서, 본 발명은 또한 추가적 양태에서 하기를 특징으로 하는 투석액을 제공한다
- pH 8.0 내지 pH 11.0의 범위 내의 pH;
- 적어도 하나의 완충제를 포함하며, 상기 완충제는 7.0 내지 11.0의 범위 내의 적어도 하나의 pKa 값을 가지며; 및
- H+ 이온에 대해 12 mmol/l 이상의 완충 용량,
예를 들어 상기 설명된 것처럼 인간 또는 동물 개체의 의학적 치료에 사용하기 위한 것임. 일반적으로, 본 발명에 따른 용도를 위한 투석액의 바람직한 실시예는 본 발명에 설명된 투석액의 바람직한 실시예 및/또는 상기 설명된 의학적 용도의 바람직한 실시예에 상응한다.
예를 들어, 용도를 위한 투석액이 바람직하며, 상기 용도는 본 발명에 설명된 본 발명에 따른 방법을 포함한다. 나아가, 용도를 위한 투석액이 바람직하며, 상기 사용은 하기의 단계를 포함한다:
- 인간 또는 동물 개체의 정맥 또는 동맥으로부터 혈액을 제거하는 단계;
- (i) 본 발명에 설명된 본 발명에 따른 방법에 (i) 단계의 혈액을 처리하는 단계;
- 상기 개체의 동맥 또는 정맥, 바람직하게 정맥으로 (ii) 단계의 혈액을 재도입하는 단계.
본 발명에 따른 용도를 위한 투석액은 상기 설명된 호흡성 산증, 대사성 산증, 폐부전, 간부전, 및 신부전으로부터 선택된 하나 이상의 질병을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용되는 것이 또한 바람직하다.
나아가, 본 발명에 따른 용도를 위해 투석액에 포함된 완충제는 바람직하게 상기 설명된 비-CO2-형성 완충제이다. 더욱 바람직하게, 비-CO2-형성 완충제는 상기 설명된 알부민, THAM, Tris 및 포스페이트 버퍼로부터 선택된다.
가장 바람직하게, 본 발명에 따르는 용도를 위한 투석액은 바람직하게 상기 설명된 인간 혈청 알부민 및/또는 소 혈청 알부민으로부터 선택된 알부민을 포함한다.
본 발명에 따른 용도를 위한 투석액은 10 mmol 미만의 탄산염/중탄산염을 포함하는 것이 또한 바람직하며, 더욱 바람직하게 본 발명에 따른 용도를 위한 투석액은 상기 설명된 탄산염/중탄산염을 포함하지 않는다. 더욱 더 바람직하게, 본 발명에 따른 용도를 위한 투석액은 상기 설명된 CO2-형성 완충제를 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 용도를 위한 투석액은 pH 8.0 내지 pH 11.0, 바람직하게 pH 8.0 내지 pH 9.0 범위의 pH를 가지며, 상기 설명된 것처럼 (i) 10 내지 40 mmol/l 탄산염/중탄산염 및 (ii) 10 내지 60 g/l 알부민을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 그렇지 않으면 또는 추가적으로 본 발명에 따른 용도를 위한 투석액은 5 내지 20 mmol/l Tris, 10 내지 60 g/l 알부민을 포함하며, 상기 투석액은 상기 설명된 pH 8.0 내지 pH 11.0 범위의 pH를 갖는 것이 또한 바람직하다.
바람직하게, 본 발명에 따른 용도를 위한 투석액은 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (Tris, THAM), 탄산염/중탄산염 및 수용성 단백질, 바람직하게 알부민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 완충제를 포함한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 용도를 위한 투석액은 상기 설명된 1.7 mmol/l 이상의 칼슘(Ca2+) 이온, 바람직하게 2 내지 4 mmol/l 칼슘(Ca2 +) 이온, 더욱 바람직하게 2.4 - 2.6 mmol/l 칼슘 이온을 포함한다.
실시예:
하기 실시예는 설명 목적을 위해 제공된다. 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예
1: 하나 이상의
완충제를
포함하는 용액의 완충 용량
하나 이상의 완충제를 포함하는 다양한 수성 용액의 완충 용량이 실험적으로 테스트되었다. 이러한 수성 용액은 실험적 실시예 액체이다. 실시예 액체 1 및 2는 투석액(완충제가 없는 투석물)을 의미한다. 표 1의 실시예 액체 3 내지 8은 투석액(다양한 완충제 실시예 액체가 있는 투석물)을 의미한다. 표 1의 투석액 9 및 10은 종래 기술에 설명된 투석액(투석물)을 의미한다. 실시예 액체 11 내지 14는 Tris 용액 단독을 의미한다. 실시예 투석액(투석물 5 내지 8)의 완충 용량은 본 발명에 따른 투석액(투석물)에 상응한다.
1A: 액체의 제조
이러한 실시예 액체들은 하기와 같이 일반적으로 제조되었다:
본 발명에 따른 실시예 액체 및 표 1에 강조된 실시예 액체의 제조를 위해, 순수한 물(삼투 품질)이 기초로 사용되었고, 본 발명에 따른 하나 이상의 완충제(알부민 및/도는 중탄산염("소다(soda)") 및/또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(Tris/THAM)이 첨가되었다. 특히, 알부민(하기 지시된 농도로) 및/또는 중탄산염(하기 지시된 농도로) 및/또는 Tris(하기 지시된 농도로)는 물에 용해되었다. 이후에 또는 동시에, pH는 하기 지시된 값으로 조정되었다. 필요한 경우, 알부민의 첨가 및 pH의 조정은 동시에 수행될 수 있다. 일부의 경우에, 알부민은 하기 표에 지시된 바람직한 pH 값 또는 유사한 값으로 더욱 빠르게 용해된다. 임의의 속도에서, pH를 확인하고, 모든 완충제(들)이 용해된 이후, 필요하다면 조정하였다. pH의 조정은 일반적으로 산성 농축물(수성 HCl)의 첨가 및/또는 염기성 농축물(수성 NaOH)의 첨가에 의해 수행된다.
비교 목적을 위해, 용액은 완충제(알부민, 탄산염/중탄산염, Tris)가 첨가되지 않고 제조되었다. 이들 용액의 pH는 하기 표에 지시된 대로 각각 7.45 및 9로 조정되었다.
비교 목적을 위해, 두개의 아세테이트염-포함 실시예 액체(9 및 10)가 추가적으로 종래 기술에 설명된 범위 내로 중탄산나트륨을 포함하여 제조되었다. 구체적으로, 하기 표를 참조.
추가적으로, 네개의 Tris-포함 실시예 액체가 제조되었다. 이를 위해 Tris(Tris(하이드록시메틸)-아미노메탄)의 두 용액이 제조되었다:
- Tris 38 mmol/l: 용해 이후 초기 pH: pH 10.45.
- Tris 20 mmol/l: 용해 이후 초기 pH: pH 10.14.
하기 표에 지시된 것처럼 HCl (0.1 M 또는 0.2M)은 하기 표에 지시된 pH 값(각각 pH 7.45 또는 pH 9.0)으로 도달할 때까지 첨가되었다. 이에 따라, Tris-포함 실시예 액체가 제조되었다.
일반적으로, 실시예 액체가 제조될 때, 탄산염(예를 들어 탄산나트륨)은 첨가되지 않는다. 그러나, 탄산염 및 중탄산염은 pH의 기능과 같이 동적 평형으로 존재하는 것으로 이해된다. 따라서, 중탄산염의 특정한 양(예를 들어 20 mmol/l)의 첨가 및 특정한 pH로 조정(예를 들어 pH 9)에 의해 제조된 실시예 액체는 중탄산염 및 탄산염의 특정한 조합된 농도(예를 들어, 이러한 경우 20 mmol/l)를 포함할 것이다.
구체적으로, 하기 실시예 액체가 제조되었다.
| 완충제 | pH | 코멘트( 임의의 경우 ) | |
| 1 | 완충제 없음 | pH 7.45 | 완충제가 없는 투석액 |
| 2 | 완충제 없음 | pH 9.0 | 완충제가 없는 투석액 |
| 3 | 20 g/l 알부민 | pH 7.45 | 완충제가 있는 투석액 |
| 4 | 20 g/l 알부민 | pH 9 | 완충제가 있는 투석액 |
| 5 | 20 mmol/l 중탄산나트륨(소다) | pH 7.45 | 완충제가 있는 투석액 |
| 6 | 20 mmol/l 중탄산나트륨(소다) | pH 9 | 완충제가 있는 투석액 |
| 7 | 20 mmol/l 중탄산나트륨(소다)+ 20 g/l 알부민 | pH 7.45 | 완충제가 있는 투석액 |
| 8 | 20 mmol/l 중탄산나트륨(소다)+ 20 g/l 알부민 | pH 9 | 완충제가 있는 투석액 |
| 9 | 38 mmol/l 중탄산나트륨(소다)+ 4 mmol/l 아세트산 | pH 7.6 | 종래 기술에 설명된 투석액 |
| 10 | 20 mmol/l 중탄산나트륨+ 4 mmol/l 아세트산 | pH 7.25 | 종래 기술에 설명된 투석액 |
| 11 | 20 mmol/l Tris | pH 7.45 | Tris 용액 단독 |
| 12 | 20 mmol/l Tris | pH 9 | Tris 용액 단독 |
| 13 | 38 mmol/l Tris | pH 7.45 | Tris 용액 단독 |
| 14 | 38 mmol/l Tris | pH 9 | Tris 용액 단독 |
도 1에서, 이들 액체 모두는 "투석물"로 언급되었다. 각각의 완충제(들) 및 pH가 표시되었다.
기준(내부 표준)으로, 혈장("혈장(plasma)")의 완충 용량이 측정되었다. 상기 목적을 위해 돼지 혈액이 하기와 같이 테스트되었다. 첫번째, 중탄산염 농도 및 pH를 측정하고, 평균 중탄산염 농도는 24.2 mmol/l이며 pH는 7.45로 발견되었다. 두번째, 무세포 상청액을 수득하기 위해 상기 혈액을 원심분리 처리하였다. 무세포 상청액은 혈장으로 지정되었다.
도 1에서, 이는 "혈장(blood plasma)"으로 언급된다.
1B: 완충 용량의 측정
1A 섹션에 설명된 모든 액체의 H+ 이온에 대한 완충 용량(1A 섹션의 표에 따른 예시적 액체; 1A 섹션에 설명된 혈장)은 실험적으로 테스트되었다. 이를 위해, 모든 액체(비교예 액체 및 본 발명에 따른 실시예 액체, 및 혈장)는 HCl로 적정되었다. 특히, 0.1 M HCl이 첨가되었고, pH는 지속적으로 모니터되었고, 상기 용액은 혼합을 위해 교반되었고, 적정은 pH가 6.5의 최종 값에 도달할 때 종료되었다. 다시 말해, 적정은 pH가 6.5 값에 도달할 때 정지되었다. pH 6.5까지 도달할 때까지 첨가된 HCl의 양에 기초하여, 완충 용량(H+-이온 mmol/l)이 계산되었다.
이러한 분석을 통해 측정된 완충 용량은 도 1에 나타내었다.
혈장의 완충 용량은 12.00 mmol/l H+-이온으로 측정되었다.
본 발명에 따른 실시예 액체는 이러한 분석을 통해 측정된 혈장의 완충 용량에 비해 우수한 완충 용량(mmol/l)을 특징으로 하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명에 따른 실시예 액체는, 특히 실시예 액체가 일반 인간 혈액의 pH 초과의 pH를 갖는 실시예에서 우수한 완충 용량을 제공한다.
실시예 2: 참고 방법과 본 발명에 따른 방법의 비교
본 발명에 따른 투석액은 HepaWash® (Munich, 독일) 투석 장치 (Hepa Wash LK2001 투석 장치)를 사용하여 테스트되었다. 참고 장치로, Nikkiso (일본)에서 시판중인 투석 장치(Nikkiso DBB-03 투석 장치)가 사용되었다.
HepaWash® 투석 장치는 이전에 설명되었으나, 본 발명에 따른 방법과 조합되거나, 또는 혈액으로부터 이산화탄소 제거의 목적과 조합되지는 않는다.
Nikkiso에서 시판중인 참고 장치는 통상적인 혈액투석 시스템이다. 상기 장치는 역류를 사용하고 이에 따라 신장 지원(혈액 투석)을 제공하고, 혈액으로부터 원치 않는 물질 요소를 제거하기 위해 구체적으로 설계된다. 상기 장치는 삼투 물의 공급을 위한 삼투 기구에 직접 연결된다. 투석액은 단일 통과 방법에서 사용되며; 즉 투석기를 통해 단일 통과 이후, 투석액이 폐기된다.
본 실시예에서, 두개의 다른 투석액은 양쪽 장치(HepaWash® 및 Nikkiso)에 대하여 사용되었다.
Nikkiso 혈액투석 시스템에 대하여 pH 7.45의 투석액이 사용되었으며, 이는 하기를 특징으로 한다:
| Na+ | 138.00 | mmol/l |
| K+ | 2.00 | mmol/l |
| Ca2 + | 1.50 | mmol/l |
| Mg2 + | 0.50 | mmol/l |
| Cl- | 109.00 | mmol/l |
| 아세테이트 | 3.00 | mmol/l |
| HCO3 - | 32.00 | mmol/l |
| 글루코스 | 1.00 | g/l |
HepaWash® 장치에 대하여 pH 9의 투석액이 사용되었으며, 이는 하기를 특징으로 한다:
| Na+ | 138.00 | mmol/l |
| K+ | 4.00 | mmol/l |
| Ca2+ | 2.50 | mmol/l |
| Mg2+ | 0.50 | mmol/l |
| Cl- | 110.00 | mmol/l |
| HCO3 - | 20.00 | mmol/l |
| 글루코스 | 1.00 | g/l |
| 알부민 | 20.00 | g/l |
두가지 투석 장치를 비교하는 것이 본 실시예의 목적이다. 특히 어느 장치가 혈액으로부터 첨가된 이산화탄소를 효과적으로 제거할 수 있는지 결정하는 것이 목적이다.
상기 목적을 위해, 110 sccm CO2는 돼지 혈액에 연속적으로 매분 첨가되었다(즉 110 sccm CO2/min). 이는 특히 110 표준 입방 센티미터/분(minute) CO2가 돼지 혈액에 지속적으로 첨가되는 것을 의미한다.
CO2-포함 혈액은 하기 조건 하에 투석 처리되었다.
HepaWash®:
- 혈액 흐름: 400 ml/min.
- 투석액 흐름: 800 ml/min.
Nikkiso:
- 혈액 흐름: 350 ml/min.
- 투석액 흐름: 500 ml/min.
상기 혈액은 양쪽 경우에 재순환되었다.
결과는 도 2에 나타내었다. 상기 도면은 이러한 다른 장치(Nikkiso 및 Hepa Wash®)로 처리 동안 혈액 pH 값을 비교한다. 도면으로부터 알 수 있는 바와 같이, Nikkiso 시스템이 아닌 Hepa Wash® 시스템에서만(혈액투석 시스템) 혈액 pH를 7.3 내지 7.4로 유지할 수 있으며, 한편 Nikkiso 기계(혈액투석 시스템)으로 처리된 혈액의 pH 값은 6.65로 빠르게 떨어졌다.
도 2로부터 알 수 있는 바와 같이, Nikkiso에서 제공된 것과 같은 신장 투석(혈액 투석) 기계는 혈액의 과-산성화의 문제를 예방할 수 없다. 특정한 이론에 구속되지 않고, 이러한 시스템은 혈액으로부터 H+ 이온뿐만 아니라 완충제 중탄산염을 제거하는 것으로 생각된다. H+ 및 중탄산염의 제거는 폐 내의 CO2 제거와 유사하다.
Hepa Wash® 시스템은 과량의 H+ 이온(중탄산염 및 H+ 이온으로 탄산의 해리에 의해 존재하는)을 제거하는 것을 가능하게 한다. 이러한 시스템은 따라서 혈액의 과-산성화를 효과적으로 예방할 수 있다. 상기 지시된 것처럼, 및 통상의 기술자에게 알려진 것처럼, 6.8 이하의 혈액 pH 값(혈액의 과산성화)은 회피된다. 이러한 목적은 Hepa Wash® 시스템과 함께 달성될 수 있다. 반면, 또한 본 실시예에 개시된 것처럼, Nikkiso의 투석 장치는 혈액 pH를 유지할 때 혈액으로부터 CO2 제거에 적합하지 않다.
실시예
3: 칼슘 농도
칼슘(Ca2 + 이온)을 포함하는 투석액이 사용되었고, 투석액의 pH는 pH 7.45 내지 pH 9의 범위로 변화되었다(도 3 참조). 상기 투석액은 반투과성 막을 통해 혈액과 접촉되었다. 혈액 내 칼슘 농도가 측정되었다. 도 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 투석액 내의 1.70 mmol/l 초과의 칼슘 농도의 경우에도, 혈액 내의 칼슘 이온 농도는 1.00-1.70 mmol/l의 바람직한 범위를 유지한다. 이는 본 발명에 따른 투석액 내의 칼슘 이온 농도가 적절하게 1.70 mmol/l 초과 범위인 것을 설명한다.
Claims (57)
- 반투과성 막을 통해 혈액을 투석액에 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 투석액은
(i) pH 8.0 내지 pH 11.0 범위의 pH;
(ii) 적어도 하나의 완충제를 포함하며, 상기 완충제는 7.0 내지 11.0 범위의 적어도 하나의 pKa 값을 가짐; 및
(iii) H+ 이온에 대한 12 mmol/l 또는 그 이상의 완충 용량
을 특징으로 하는, 혈액으로부터 적어도 하나의 원치 않는 물질을 제거하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 완충제는 비-CO2-형성 완충제인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 비-CO2-형성 완충제는 알부민, THAM, Tris 및 인산염 버퍼로부터 선택된 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투석액은 알부민을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투석액은 10 mmol 미만의 탄산염/중탄산염을 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 투석액은 탄산염/중탄산염을 포함하지 않는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 투석액은 CO2-형성 완충제를 포함하지 않는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액은 제1 챔버에 존재하며, 상기 투석액은 제2 챔버에 존재하며, 상기 챔버들은 상기 반투과성 막에 의해 분리되는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 혈액은 제1 챔버를 통해 흐르며, 이에 따라 상기 혈액이 제1 챔버를 진입, 통과 및 나가는 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 투석액은 제2 챔버를 통해 흐르며, 이에 따라 상기 투석액이 제2 챔버를 진입, 통과 및 나가는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 투석액은 제2 챔버로 진입할 때 pH 8.0 내지 pH 9.0 범위의 pH를 가지며, (i) 10 내지 40 mmol/l 탄산염/중탄산염 및 (ii) 10 내지 60 g/l 알부민을 포함하는 방법.
- 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 챔버, 반투과성 막 및 제2 챔버는 하나의 장치에 포함되는 방법.
- 하기 단계를 포함하는 혈액으로부터 적어도 하나의 원치 않는 물질을 제거하는 방법:
(i) 장치의 제1 챔버로 혈액을 도입하는 단계,
상기 장치는 제1 챔버 및 제2 챔버를 포함하며, 상기 제1 챔버 및 제2 챔버는 반투과성 막에 의해 분리됨,
(ii) 상기 장치의 제2 챔버로 투석액을 도입하는 단계,
상기 제2 챔버로 도입되는 투석액은 하기를 특징으로 함:
(a) pH 8.0 내지 pH 11.0 범위의 pH;
(b) 적어도 하나의 완충제를 포함하며, 상기 완충제는 7.0 내지 11.0 범위의 적어도 하나의 pKa 값을 가짐; 및
(c) H+ 이온에 대한 12 mmol/l 또는 그 이상의 완충 용량. - 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 장치는 투석 유닛 또는 투석기인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 원치 않는 물질은 이산화탄소(CO2), 수소 양이온(H+), 탄산수소(HCO3 -) 및 이의 어느 하나의 용해물, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투석액은 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(Tris(hydroxymethyl)aminomethane) (Tris, THAM), 탄산염/중탄산염 및 수용성 단백질, 바람직하게 알부민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 완충제를 포함하는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 투석액은 10 내지 40 mmol/l의 탄산염/중탄산염, 10 내지 60 g/l 알부민을 포함하며, 상기 투석액은 pH 8.0 내지 pH 11.0, 바람직하게 pH 8.0 내지 pH 9.0 범위의 pH를 갖는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 투석액은 5 내지 20 mmol/l Tris, 10 내지 60 g/l 알부민을 포함하며 그리고 상기 투석액은 pH 8.0 내지 pH 11.0 범위의 pH를 갖는 방법.
- 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투석액은 제2 챔버로부터 배출되고, 적어도 하나의 처리 단계를 거치며, 그리고 이후 제2 챔버로 재진입하는(재순환되는) 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 투석액의 적어도 하나의 처리 단계는 (i) 흡수제로의 노출 및/또는 (ii) 바람직하게 이산화탄소의 제거를 위해 (바람직하게 반투과성) 막과 접촉, 및/또는 (iii) 산성 pH 및/또는 염기성 pH 노출로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 처리 단계는 이산화탄소의 형성을 위해 투석액을 산성 pH로 산성화시킨 후, 이산화탄소를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 및/또는 투석액의 적어도 하나의 파라미터를 측정하는 단계를 추가적으로 포함하며, 상기 파라미터는 pH, 이산화탄소 부분 압력, 중탄산(HCO3 -) 농도, 완충 용량 및 디옥시헤모글로빈(HHb) 농도 또는 포화로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알부민은 인간 혈청 알부민 및/또는 소 혈청 알부민으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투석액은 1.7 mmol/l 이상의 칼슘(Ca2+) 이온, 바람직하게 2 내지 4 mmol/l 칼슘(Ca2 +) 이온, 더욱 바람직하게 2.4-2.6 mmol/l 칼슘 이온을 포함하는 방법.
- 제8항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투석액은 재순환되고, 제2 챔버로 재도입되며, 및 상기 제2 챔버로 재도입 단계 전에 pH 및/또는 완충 용량을 조정하는 단계가 선행되는 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 인간 또는 동물 개체로부터 혈액을 체외 처리하기 위한 방법:
(i) 상기 개체의 정맥 또는 동맥으로부터 혈액을 제거하는 단계;
(ii) (i) 단계의 혈액을 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법에 처리하는 단계;
(ii) (ii) 단계의 혈액을 상기 개체의 동맥 또는 정맥, 바람직하게 정맥으로 재도입하는 단계. - 요법(therapy)을 통해 인간 또는 동물 개체를 치료하는 방법에 사용하기 위한,
(i) pH 8.0 내지 pH 11.0 범위의 pH;
(ii) 적어도 하나의 완충제를 포함하며, 상기 완충제는 7.0 내지 11.0 범위의 적어도 하나의 pKa 값을 가짐; 및
(ii) H+ 이온에 대한 12 mmol/l 이상의 완충 용량
을 특징으로 하는 투석액. - 제27항에 있어서, 상기 사용은 바람직하게 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에서 정의된 방법을 포함하는 투석액.
- 제27항에 있어서, 상기 사용은 바람직하게 하기 단계를 포함하는 투석액:
(i) 인간 또는 동물 개체의 정맥 또는 동맥으로부터 혈액을 제거하는 단계;
(ii) (i) 단계의 혈액을 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법에 처리하는 단계;
(iii) (ii) 단계의 혈액을 상기 개체의 동맥 또는 정맥, 바람직하게 정맥으로 재도입하는 단계. - 인간 또는 동물 개체의 의학적 치료에 사용하기 위한,
(i) pH 8.0 내지 pH 11.0 범위의 pH;
(ii) 적어도 하나의 완충제를 포함하며, 상기 완충제는 7.0 내지 11.0 범위의 적어도 하나의 pKa 값을 가짐; 및
(iii) H+ 이온에 대한 12 mmol/l 이상의 완충 용량
을 특징으로 하는 투석액. - 제30항에 있어서, 상기 사용은 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 방법을 포함하는 투석액.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 사용은 바람직하게 하기 단계를 포함하는 투석액:
(i) 인간 또는 동물 개체의 정맥 또는 동맥으로부터 혈액을 제거하는 단계;
(ii) (i) 단계의 혈액을 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법에 처리하는 단계; 및
(iii) (ii) 단계의 혈액을 상기 개체의 동맥 또는 정맥, 바람직하게 정맥으로 재도입하는 단계. - 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투석액은 호흡성 산증, 대사성 산증, 폐부전, 간부전, 및 신부전으로부터 선택된 하나 이상의 질병을 예방 및/또는 치료하는데 사용되는 투석액.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 비-CO2-형성 완충제인 투석액.
- 제34항에 있어서, 상기 비-CO2-형성 완충제는 알부민, THAM, Tris 및 인산염 버퍼로부터 선택된 투석액.
- 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투석액은 알부민을 포함하는 투석액.
- 제36항에 있어서, 상기 알부민은 인간 혈청 알부민 및/또는 소 혈청 알부민으로부터 선택되는 투석액.
- 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투석액은 10 mmol 미만의 탄산염/중탄산염을 포함하는 투석액.
- 제38항에 있어서, 상기 투석액은 탄산염/중탄산염을 포함하지 않는 투석액.
- 제39항에 있어서, 상기 투석액은 CO2-형성 완충제를 포함하지 않는 투석액.
- 제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투석액은 pH 8.0 내지 pH 9.0 범위의 pH를 가지며 (i) 10 내지 40 mmol/l 탄산염/중탄산염 및 (ii) 10 내지 60 g/l 알부민을 포함하는 투석액.
- 제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투석액은 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(Tris, THAM), 탄산염/중탄산염 및 수용성 단백질, 바람직하게 알부민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 완충제를 포함하는 투석액.
- 제42항에 있어서, 상기 투석액은 10 내지 40 mmol/l 탄산염/중탄산염, 10 내지 60 g/l 알부민을 포함하며 상기 투석액은 pH 8.0 내지 pH 11.0, 바람직하게 pH 8.0 내지 pH 9.0 범위의 pH를 갖는 투석액.
- 제42항에 있어서, 상기 투석액은 5 내지 20 mmol/l Tris, 10 내지 60 g/l 알부민을 포함하며 상기 투석액은 pH 8.0 내지 pH 11.0 범위의 pH를 갖는 투석액.
- 제30항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투석액은 1.7 mmol/l 이상의 칼슘(Ca2 +) 이온, 바람직하게 2 내지 4 mmol/l 칼슘(Ca2 +) 이온, 더욱 바람직하게 2.4-2.6 mmol/l 칼슘 이온을 포함하는 투석액.
- 제26항, 또는 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 호흡성 산증을 겪고 있는 개체, 대사성 산증을 겪고 있는 개체, 폐부전을 겪고 있는 개체, 간부전을 겪고 있는 개체, 및 신부전을 겪고 있는 개체, 또는 이들의 임의의 조합을 겪고 있는 개체로부터 선택된 제26항에 따른 방법, 또는 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 투석액.
- 제46항, 또는 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 호흡성 산증을 겪으며, 상기 투석액은 제2 챔버로 진입할 때,
(a) 완충제로 Tris 및 알부민의 존재, 및
(b) 0 내지 10 mmol/l 범위 내의 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도
를 특징으로 하는 제46항에 따른 방법, 또는 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 투석액. - 제46항 또는 제47항, 또는 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 대사성 산증을 겪으며, 상기 투석액은 제2 챔버로 진입할 때, 탄산염/중탄산염 및 완충제로 알부민의 존재, 및 바람직하게 20 내지 40 mmol/l 범위로 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도를 특징으로 하는 제46항 또는 제47항에 따른 방법, 또는 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 투석액.
- 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항, 또는 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 폐부전을 겪으며, 상기 투석액은 제2 챔버로 진입할 때,
(a) 완충제로 Tris 및 알부민의 존재, 및
(b) 탄산염/중탄산염이 없거나, 또는 0 내지 10 mmol/l 범위 내의 (조합된) 탄산염/중탄산염 농도
를 특징으로 하는 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 투석액. - 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항 또는 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중탄산염, 이산화탄소 또는 탄산 중 적어도 하나는 제2 챔버에서 나올 때 투석액으로부터 제거되며, 상기 투석액은 이후에 제2 챔버로 재순환되는 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 방법 또는 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 투석액.
- 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항, 또는 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 폐부전 및 신부전을 겪으며, 상기 투석액은 제2 챔버를 나올 때 흡수제와 접촉되며, 상기 투석액은 이후에 제2 챔버로 재순환되는 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 투석액.
- 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항, 또는 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 폐부전 및 간부전을 겪으며,
(i) 제2 챔버를 나올 때, 투석액은 두개의 병렬 유로, 제1 유로 및 제2 유로로 나누어지며;
(iia) 상기 제1 유로 내의 투석액의 pH는 산 첨가를 통해 낮아지며;
(iib) 상기 제2 유로 내의 투석액의 pH는 염기 첨가를 통해 증가되며;
(iii) 상기 제1 및 제2 유로의 투석액은 병합되고, pH는 8.0 내지 9.0 범위 내의 pH로 조정되며; 및
(iv) (iii) 단계의 투석액은 이후에 제2 챔버로 재순환되는
제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 투석액. - (a) 제30항 내지 제45항 중 어느 한 항에서 정의된 투석액의 흐름을 제1 흐름 및 제2 흐름으로 분리하는 단계;
(b) 투석액의 제1 흐름에 산성 유체를 첨가하는 단계;
(c) 산성화된 투석액의 제1 흐름을 여과, 투석, 침전 또는 투석여과하여 독소를 제거하는 단계;
(d) 투석액의 제2 흐름에 알칼리성 유체를 첨가하는 단계;
(e) 알칼리화된 투석액의 제2 흐름을 여과, 투석, 침전 또는 투석여과하여 독소를 제거하는 단계; 및
(f) 투석액의 제1 및 제2 흐름을 병합하는 단계
를 포함하는, 제30항 내지 제45항 중 어느 한 항에서 정의된 투석액을 재생하는 방법. - 제53항에 있어서, 상기 방법은 산성화된 투석액의 흐름이 제1 해독 유닛 및 제2 해독 유닛으로 교대로 공급되는 한편, 알칼리화된 투석액의 흐름은 제2 해독 유닛 및 제1 해독 유닛으로 교대로 공급되도록, 복수의 스위칭(switching) 벨브를 주기적으로 스위칭하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제53항 또는 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 하기의 하나 이상의 단계를 추가로 포함하는 방법:
- 산성화된 투석물의 온도를 조절하는 단계;
- 산성화에 의한 침전을 통해 독소를 제거하는 단계;
- 알칼리화된 투석물의 온도를 조절하는 단계; 및
- 알칼리화에 의한 침전을 통해 독소를 제거하는 단계. - 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 혈액 및/또는 투석액의 적어도 하나의 파라미터를 측정하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 파라미터는 pH, 이산화탄소 부분 압력, 중탄산(HCO3 -) 농도, 완충 용량 및 디옥시헤모글로빈(HHb) 농도 또는 포화로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 액체의 pH를 pH 8.0 내지 pH 11.0, 바람직하게 pH 8.0 내지 pH 9.0 범위 내의 pH로 조정하는 단계를, 바람직하게 (f) 단계 이후에 추가로 포함하는 방법.
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