JP6983793B2 - 体外での肺補助のための方法 - Google Patents
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Description
血液中の代謝物輸送
ヒトまたは動物が生存するためには、全組織の十分な酸素化が重要である。分子状二原子酸素O2は、全ての好気性生物の内呼吸に必須である。赤血球細胞(赤血球)は、肺で酸素を取り込み、酸素を身体全体に運ぶ役割を担う。肺の中の酸素に結合する赤血球細胞中の化学物質は、ヘモグロビンタンパク質であり、特に、ヘモグロビンのヘム部分である。
医学における主要な躍進の1つは、呼吸不全を患う被験体のための機械換気の発明および後の使用であった。ドイツでは、毎年24万人を超える被験体が、機械換気されており、平均治療期間は10日間である。これらの被験体の平均死亡率は、35%である。別の臓器機能不全が呼吸不全と共に起こる場合、死亡率は、75%まで上がる可能性がある。
「〜を含む(comprising)」という用語が本明細書で使用されるときは常に、実際に列挙されている項目よりも多い数の項目が存在してもよい。しかし、いくつかの実施形態では、「〜を含む(comprising)」は、本明細書で使用される場合、限定的に読まれ、そのため、「〜から本質的になる」または「〜からなる」という用語と同義語のことがある。
ホールデイン効果およびボーア効果を参照)。
(i)酸素を血液および/または透析液に導入し、
ここで、透析液は、pHがpH6.8〜pH11の範囲であることを特徴とし、透析液は、アルブミン、好ましくは10〜60g/lのアルブミンを含み、
これによって、酸素を豊富に含む血液および/または酸素を豊富に含む透析液を生成する工程と、
(ii)前記血液を、半透膜によって分離された前記透析液にさらす工程
を特徴とする。
脊椎動物(ヒトまたは動物)の身体において、血液は、血液細胞と血液血漿(「血漿」とも呼ばれる)で構成され、その結果、血液細胞は血漿に懸濁している。脊椎動物の体内では、血漿の主要な構成要素は水であり、血液細胞の主要な種類は、赤血球である。本発明の方法は、ヒトまたは動物、好ましくは脊椎動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトからの全ての種類の血液に適用されるのに適している。
本発明の方法は、本発明に従って酸素を血液および/または透析液に導入する工程を含む。
(1)溶解した酸素を含む液体を、それぞれ血液および/または透析液へ導入(好ましくは注入)。液体は、酸素飽和または酸素過飽和であってもよい。
(2)液体酸素を、それぞれ血液および/または透析液へ、好ましくは透析液へ導入(好ましくは注入)。
(3)酸素を、酸素透過性膜を通り、それぞれ血液および/または透析液へ導入。
(4)気体状酸素を、それぞれ血液および/または透析液へ導入(好ましくは注入)。導入は、例えば、気泡型酸素化装置によって実行することができる。
(5)酸素を含有する固体の導入。このような固体は、固体が液体に導入されると酸素を放出することができる、固定化された酸素を含む。適切な酸素を含有する固体としては、例えば、キセロゲルおよびリオゲル、または凍結した気体を豊富に含む液体が挙げられる。このような酸素を含有する固体を、血液および/または透析液に導入することができる。
(6)酸素を豊富に含む液体の対流輸送。
(i)酸素を透析液に導入する工程(i)を含む、透析液を酸素化するための方法を提供し、
ここで、透析液は、pHがpH6.8〜pH11の範囲であり、透析液は、アルブミン、好ましくは10〜60g/lのアルブミンを含み、
これによって、酸素を豊富に含む透析液を生成する。
(1)酸素を豊富に含む(好ましくは酸素飽和または酸素過飽和した)液体の注入(上述の選択肢(1)を参照)、
(2)液体酸素の注入(上述の選択肢(2)を参照)、
(3)酸素透過性膜を通って酸素の導入(上述の選択肢(3)を参照)、
(4)気体状酸素の注入(上述の選択肢(4)を参照)、
(5)酸素を含有する固体、例えば、キセロゲルおよびリオゲルまたは凍結した酸素を豊富に含む液体の導入(上述の選択肢(5)を参照)、および
(6)酸素を豊富に含む液体の対流輸送(上述の選択肢(6)を参照)
のいずれか1つ以上によって前記透析液に導入されることが好ましい。
(a’)透析液の流れを第1の流れと第2の流れに分離する工程と、
(b’)透析液の第1の流れに酸性流体を添加する工程と、
(c’)透析液の酸性化された第1の流れを濾過し、透析し、沈殿させるか、または透析濾過することによって毒素を除去する工程と、
(d’)透析液の第2の流れにアルカリ性流体を添加する工程と、
(e’)透析液のアルカリ性化された第2の流れを濾過し、透析し、沈殿させるか、または透析濾過することによって毒素を除去する工程と、
(f’)透析液の第1の流れと第2の流れを合わせる工程
のうち1つ以上、好ましくは全てを含んでいてもよい。
このような処理工程を説明する例示的な実施形態は、図2A〜2Dによって含まれる。
(a)透析液の流れを第1の流れと第2の流れに分離する工程と、
(b)透析液の第1の流れに酸性流体を添加する工程と、
(c)透析液の酸性化された第1の流れを濾過し、透析し、沈殿させるか、または透析濾過することによって毒素を除去する工程と、
(d)透析液の第2の流れにアルカリ性流体を添加する工程と、
(e)透析液のアルカリ性化された第2の流れを濾過し、透析し、沈殿させるか、または透析濾過することによって毒素を除去する工程と、
(f)透析液の第1の流れと第2の流れを合わせる工程とを含む。
− 酸性化された透析物の温度を制御すること、
− 酸性化に起因した沈殿によって毒素を除去すること、
− アルカリ性化された透析物の温度を制御すること、
− アルカリ性化に起因した沈殿によって毒素を除去することのうち、1つ以上を含むことも好ましい。
本発明の透析液は、水溶液、すなわち、水を含む液体である。本発明に適した透析液は、pHがpH6.8〜pH11の範囲であり、アルブミンが存在することを特徴とする。アルブミンの適切な濃度は、10〜60g/l(すなわち、1〜6g/100ml)である。本明細書では、g/lおよびg/100mlは、体積(アルブミンを含有する液体の最終的な体積)あたりのグラム数を指す。
本願発明者らは、透析液の使用(従来のCO2除去システムのスイープガスとは対照的に)が、透析液のpHを許容されるpH範囲内に維持するのに適していることを発見した。
適切には、本発明で使用される透析液は、H+イオンに対する緩衝能が高く、例えば、H+イオンに対する緩衝能が12mmol/l H+イオン以上である。12mmol/l H+イオン以上のH+イオンに対する緩衝能は、典型的には、血漿の緩衝化(pH7.45;実施例1を参照)を超える緩衝能である。したがって、本発明では、透析液の緩衝能は、典型的には、血漿の緩衝化(pH7.45)を超える。言い換えると、透析液の緩衝能は、典型的には、緩衝能が12mmol/l H+イオン以上である。
透析液の好ましいpH範囲としては、pH8.0〜pH10.5、pH8.0〜pH10.0、pH8.0〜pH9.5、好ましくはpH8.0〜pH9.0が挙げられる。このようなpH値では、透析液に含まれるアルブミンを不安定化することなく、H+(プロトン)を除去することができる。
一般的に、上述の態様に加え、本発明の生理学的な目的に適した透析液は、好ましくは、所望な電解質、栄養分および緩衝物を十分な濃度で含み、その結果、患者の血液中のレベルを、例えば、正常な生理学的な値になるように調節することができるか、または任意の他の望ましい値または所定の値に調節することができる。本発明の透析液の任意構成要素としては、電解質が挙げられ、好ましくは、糖類および/または塩類(アニオン/カチオン/双性イオン)から選択される。典型的なカチオンとしては、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、カリウムイオンおよびナトリウムイオンが挙げられる。典型的なアニオンとしては、塩素アニオン、HCO3 −、H2CO3、HPO4 2−、H2PO4 −が挙げられる。典型的な双性イオンとしては、アミノ酸(例えば、ヒスチジン)およびペプチド、または有機酸の塩が挙げられる。
本発明の方法によって、少なくとも1つの望ましくない物質を血液から除去することができる。最も広い意味で、除去される少なくとも1つの望ましくない物質は、代謝活性から得られる物質である。好ましくは、少なくとも1つの望ましくない物質は、二酸化炭素(CO2)、水素カチオン(H+)、炭酸水素イオン(HCO3 -)、炭酸(H2CO3)、およびこれらのいずれかの溶媒和物、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。水生環境(例えば、水溶液または水性懸濁物、例えば、血液または透析液)では、これらの望ましくない物質は、以下の平衡式によって表される通り、互いに関連していることが知られている。
二酸化炭素の除去は、肺補助の代替としてだけではなく、本質的に気泡を含まない血液を維持するために適応とされる。理論上は、溶解した酸素を血液に導入するが、二酸化炭素の除去を行わないと、二酸化炭素の気泡の生成および/または血液中の溶解した二酸化炭素濃度の増加および/または血液pHの低下の可能性が高まるだろう。本発明の方法では、二酸化炭素の除去は、酸素化と共に予期され、それによって、このような望ましくない副作用が避けられる。
透析液のpHおよび緩衝能に起因して、接触させる工程の間に、H+イオンを血液から除去することができる。血液から遊離H+イオンを除去することに起因して、さらなるH+イオンがヘモグロビンから解離し、これも除去される。さらに、半透膜を介して血液と透析液を接触させる工程で利用されるホールデイン効果に起因して、ヘモグロビンに結合したH+イオンを除去すると、ヘモグロビンに対する酸素の結合親和性が上がる。
血液からのCO2および/または重炭酸イオンの除去および血液の酸素化を含め、体外での肺補助における機能以外に、本発明の方法によって、血液のpHを所望なレベルに調節することもできる。これは、例えば、酸性血液、例えば、アシドーシス患者由来の血液の治療に適している。血液pHを、pH6.8〜pH8.5内の所定の値または所定の範囲に調節することが望ましい。この範囲からはずれた血液pH値は、望ましくない副作用、例えば、血液タンパク質の変性および/または血液構成要素の沈殿という観点で望ましくない。一般的に、血液pH値または範囲を調節するとは、第1のチャンバから出る段階で、血液が上述の調節された値または範囲であることを特徴とすることを意味する。
ヘモグロビンの酸素親和性は、温度、pCO2、pHおよび2,3−ジホスホグリセレート(2,3−DPG、または2,3−ビスホスホグリセリン酸、2,3−BPGとしても知られる)の濃度に依存するため、これら任意の1つ以上のパラメータを調整し、本発明の所望な酸素化度を達成することができる。これら4つのパラメータは、それぞれ独立して調節することができる。これにより、酸素の取り込みまたは運搬を促すこともでき、これは、集中治療室(ICU)内の被験体にとって必要な場合がある。例えば、標準的な血液状態(pH7.4、37℃、2,3−DPG 13μmol/g Hb、pCO2 40mmHg)で、P50(ヘモグロビン飽和度50%を意味する)は、pO2 27mmHgで達成される。
(a)工程(i)は、37℃未満の酸素を豊富に含む液体または液体酸素が血液に注入されることを特徴とし、
(b)工程(ii)は、血液と接触させる透析液が、30℃未満、例えば、28℃未満、好ましくは26℃未満、24℃未満、22℃未満、20℃未満の温度を有することを特徴とする。
本発明では、血液から透析液への少なくとも1つの望ましくない物質の移動は、半透膜を通って起こる。本発明の接触させる工程で透析液からの血液を分離する膜は、酸素、二酸化炭素および液体に透過性であるものが適している。この膜は、分離面または接触面を形成し、この膜を通り、化合物の移動が可能である。この膜は、液体、特に、水および水溶液を透過可能である。この膜は、理想的には、酸素、二酸化炭素、重炭酸イオン、H+イオンおよび液体を透過可能である。血液を受け入れるための第1のチャンバと、透析液を受け入れるための第2のチャンバとを備える装置では、半透膜は、第1のチャンバと第2のチャンバを分離するように配置される。このことにより、第1のチャンバから第2のチャンバへ、または第2のチャンバから第1のチャンバへの膜透過性物質の移動が可能になる。典型的には、膜透過性である限り、このような物質は、濃度勾配に沿って優先的に移動するだろう。
本発明に適した装置は、血液を受け入れるのに適した第1のチャンバと、透析液を受け入れるのに適した第2のチャンバとを備えている。第1のチャンバと第2のチャンバは、少なくとも1つの半透膜によって分離されている。
好ましくは、透析のための2つの装置、または2つの透析ユニットが並列で使用される。これにより、露出した膜の表面積を大きくすることができ、したがって、半透膜を通る1つ以上の望ましくない物質のさらに効率的な交換が可能になる。
以下のさらなる特徴およびパラメータは、透析ユニット(すなわち、第1のチャンバと、第2のチャンバと、半透膜とを備える装置)と接続して使用するのに適している。
第2のチャンバ(出口)から出た後に、透析液を捨ててもよい。このような実施形態は、「単回使用」または「単回通過」方法と呼ばれる。単回使用の実施形態は、本質的に本方法の全持続時間の間、(第2のチャンバの入口への)新しい透析液の添加を必要とする。
単回使用とは対照的に、透析液をリサイクルすることもできる(「リサイクル」または「複数回使用」または「複数回通過」)。この目的のために、第2のチャンバ(出口)から出た透析液(「使用された透析液」)が集められ、第2のチャンバ(入口)に戻される。アルブミンは、比較的高価である。したがって、一般的に、アルブミンを含有する透析液をリサイクルすることが望ましい。言い換えると、リサイクルによって、大きなコスト削減を得ることができる。
血液は、第1のチャンバを通って流れ、透析液は、第2のチャンバを通って流れる。血液および透析液の流量または速度は、一定であるか、または時間経過に伴って変動(変化)するように選択されてもよい。
本発明の方法の好ましい実施形態では、二酸化炭素および/または炭酸および/またはその解離生成物(H+/HCO3 −)を透析液から除去する可能性が予期される(図2Cの15番)。これは、理想的には、別個の工程で予期され、すなわち、透析液が第2のチャンバ(出口)を出た後の工程で予期される。これらの目的のための手段は、適切なものであれば、特に限定されない。この処理のために、二酸化炭素および/または炭酸および/またはその解離生成物(H+/HCO3 −)は、脱気(減圧、加熱または冷却、超音波、膜脱気、不活性気体による置換、還元剤の添加、凍結−ポンプ−解凍サイクル、pH低下、遠心分離力、または脱気添加剤の添加)、濾過、吸着または化学結合によって透析液から適切に除去される。例えば、上述の除去は、脱気(減圧、加熱または冷却、超音波、膜脱気、不活性気体による置換、還元剤の添加、凍結−ポンプ−解凍サイクル、pH低下、遠心分離力、または脱気添加剤の添加)、濾過、吸着または化学結合および/またはこれらの測定の組み合わせによって達成することができる。理想的には、第2のチャンバから透析液が出た後に、二酸化炭素および/または炭酸および/または炭酸水素イオンの濃度を測定し、および/または透析液中のpHを測定することが可能である。上述の二酸化炭素および/または炭酸および/またはその解離生成物の除去は、以下に記載する通り、透析液がリサイクルされる実施形態に特に適している。
アルブミンは市販されているが、比較的高価である。したがって、アルブミン系の透析液は、高い処理コストが発生することがある。従来技術では、アルブミン含有透析液のリサイクルは、肝臓透析の場合について、例えば、WO 03/094998 A1号に記載されており、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。この特許出願に記載する通り、アルブミンを、結合した物質(例えば毒素)に対する担体タンパク質(例えばアルブミン)の結合親和性が、特定の測定値(例えば、pHの変化)によって影響を受け得るという原理に基づき、リサイクルすることができる。アルブミンを含む透析液のpHを選択的に下げ、その後に上げる(またはその逆)ことによって、透析(拡散)または濾過(対流)によって、または両方法の組み合わせ(本明細書で以下、透析濾過と呼ばれる)によって、結合した物質を効率的に除去することができる。一般的に、透析濾過は、構成要素(塩、小さなタンパク質、溶媒などの透過性分子)が透過可能なフィルターを用いることによって、分子の大きさに基づく溶液の上述の構成要素の除去または分離を伴う希釈方法である。このような構成要素の透析濾過による除去によって、その後のアルブミンのリサイクルが可能になる。従来技術に記載する通り、2つの並列する透析液の流れ(すなわち、並列する酸性流路とアルカリ性流路)を有する透析再生ユニットで、アルブミンを効率的に再生することができる(WO 09/071103 A1号)。WO 09/071103 A1号に記載される方法および装置(例えば、透析液再生ユニット、透析ユニット)も、本発明の方法でアルブミンを含有する透析液をリサイクルするのに適している。したがって、WO 09/071103 A1号は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
電解質(例えば、カチオン、例えば、カリウムカチオン、ナトリウムカチオンおよびカルシウムカチオン、またはアニオン、例えば、塩素アニオン、炭酸アニオンまたは重炭酸アニオン)などの過剰な物質または望ましくない物質を抽出または除去するために、吸着体を透析液と接触させてもよい。一般的に、吸着体は、患者の血液中に存在する少なくとも1つの望ましくない物質(例えば、尿素、尿酸、電解質、ナトリウムカチオン、カルシウムカチオンまたはカリウムカチオン、塩素アニオン)を吸着することができる。典型的には、吸着体は、吸着体ユニット中に、すなわち、透析液がその中を通過する静置ユニット中に存在する。透析液から除去されるべき物質の少なくとも1つに結合する能力を有する限り、吸着体の種類または組成または材料は特に限定されない。異なる種類の吸着体が、当該技術分野で知られている。吸着体の適切な選択によって、本方法は、実際の必要性、例えば、個々の患者の必要性に合うように調節することができる。吸着体は、特に、リサイクルする実施形態、すなわち、透析液をリサイクルすることを意図しているときに有用である。
過剰な物質または望ましくない物質は、膜(すなわち、透過性膜または半透膜)を通り、透析液(使用された透析液)から除去することができる。例えば、透析液に溶解した気体および/または溶質/イオンは、このような膜処理によって除去することができる。好ましい実施形態では、二酸化炭素は、気体として、または液体に溶解している状態で除去される。二酸化炭素を除去する特に適切な1つの様式は、透析液を、二酸化炭素を透過可能な膜と接触させることからなる。透析液は、特定の圧力p1を有し、前記膜の他の側での流体(液体または気体)の圧力p2はこれより低く、すなわち、p2<p1である。使用された透析液からCO2を除去する目的は、CO2の分圧が、前記膜の他の側での流体中で低い場合に、達成することもでき、またはこれに代えて達成することもできる。同様に、この膜の他の側での流体(液体)中の(合わせた)炭酸イオン/重炭酸イオンの濃度が、使用された透析液の(合わせた)炭酸イオン/重炭酸イオンの濃度より低ければ、使用された透析液を、重炭酸イオンを透過可能な膜と接触させることによって、濃度勾配に沿って、炭酸水素イオンを除去することができる。いずれにせよ、使用される膜は、アルブミンを透過可能ではない。このことは、適切な孔径を有する膜を選択することによって実現することができる。このような膜処理は、特に、リサイクルする実施形態で有用である。
上述の通り、医学的な目的のために本発明の方法を探求することが可能であり、望ましい。手術または治療によるヒトまたは動物の体の処理に向けられた活動、特に、生きている被験体の状態を予防または改善することを目的とする活動、すなわち、医学的な目的に役立つ活動は、医学的な方法または医学的な使用と呼ばれてもよい。一般的に、方法および過程という用語は、本明細書で相互に置き換え可能に用いられる。しかし、時に、方法という用語は、特に、医学的な方法を指すために使用される。本発明の医学的な方法は、血液から望ましくない物質を除去するための上述の方法の任意の態様および全ての態様を含んでいてもよい。特に、本発明は、このような治療を必要とする患者由来の血液を体外で処理する方法を提供する。体外の血液は、本明細書に記載する透析方法に供され、すなわち、一般的に言えば、半透膜によって分離された透析液にさらされる。この目的のために、血液が被験体から除去され、本発明の方法に供され、適切には、被験体に戻される。一般的に、このような方法では、患者から静脈血が除去され、本発明の方法の第1のチャンバに入る。これにより、本発明に記載する任意の態様および全ての態様において、本発明の方法で血液を処理することができる。その後、血液(「処理された血液」)は、第1のチャンバを出て、患者に戻すことができる。処理された血液は、最も典型的には、患者の静脈に入るが、これに代えて、動脈に戻すこともできる。しかし、動脈に戻すのは、適切には、血液に酸素化も行われる方法に限定される。処理した患者の血液を体内に戻すまでに、体から患者の血液を抜くことの方法から拡張されるこれら全ての態様は、本明細書に記載する全ての適応症のための医学的な方法に共通する。
本発明の方法は、急性または慢性の呼吸不全(肺不全)を患う患者を治療するのに適している。肺不全を患っているが、典型的には、他の臓器不全(例えば腎不全または肝不全)を患っていない被験体は、呼吸性アシドーシスが進行するか、または呼吸性アシドーシスが進行するリスクを有する。これは、二酸化炭素の除去が、健康な被験体ほど効率的には起こらないか、または全く起こらないためである。この患者群としては、喘息、低換気、肺疾患、例えば、肺癌、喫煙および他の空気中の毒素または粒子の曝露と関連する合併症、または筋ジストロフィー、または肺気腫、特に末期肺気腫を患う患者が挙げられる。このような肺疾患を患う多くの患者は、完全に機能する腎臓(全腎機能)を有している。本発明は、体外での酸素化と、少なくとも1つの望ましくない物質、例えば、二酸化炭素または重炭酸イオンまたは水素カチオンの体外での除去を可能にする。したがって、本発明は、肺の全補助を提供し、特に、この患者群に適している。
肺とは異なり、腎臓は、体液のpHを維持することに重要な役割をはたす。健康なヒトまたは動物被験体では、腎臓は、炭酸イオン/重炭酸イオンの比率の制御と、血液pHの制御において、肺と協働する。したがって、一般的に、腎臓は、血漿のpHを制御することによって、健康な個人の酸−塩基ホメオスタシスを維持するのに重要な役割をはたす。主な機能としては、尿からの重炭酸イオンの再吸収、水素カチオンの尿への排泄が挙げられる。これらの腎臓の機能は、酸−塩基バランスを維持するのに重要であり、血液pHの制御にも寄与する。
本発明は、肺不全および/または腎不全に加え、急性または慢性の肝不全を患う被験体を治療することもできる。本発明の典型的な治療は、体外での毒素除去を伴う。このような被験体を治療するために、WO 2009/071103 A1号および/またはWO 03/094998 A1号に記載される方法、またはHepa Wash社(ミュンヘン、ドイツ)から利用可能な方法を、透析液が本発明またはその任意の実施形態のフレームワークの透析液に適合するように改変することができる。このような方法では、アルブミンは、二重の機能または相乗的な機能を有する。アルブミンは、毒素に結合する(肝機能不全に対処する)だけではなく、炭酸イオンと共に透析液も緩衝化する(肺機能不全に対処する)。このことは、WO 2009/071103 A1号および/またはWO 03/094998 A1号に記載される機能性に加え、肺補助を行い、および/または血液pHを生理学的なレベルまたは他の望ましいレベルに修正することができることを意味する。この治療は、1個の単一装置において、二酸化炭素の除去と血液の酸素化を含め、腎臓透析、肝臓透析および肺補助を組み合わせることができる。
本発明の方法は、急性または慢性の呼吸性アシドーシスを患う患者を治療するのに適している。患者群としては、低換気、肺腫瘍、喘息、筋ジストロフィーまたは肺気腫、特に末期肺気腫を患う被験体が挙げられる。呼吸性アシドーシスを患う被験体を治療するために、透析液は、第2のチャンバに入る段階で、適切には、(合わせた)炭酸イオン/重炭酸イオン濃度を0〜40mmol/lの範囲で含有する。実際に、呼吸性アシドーシスのために、好ましい(合わせた)炭酸イオン/重炭酸イオン濃度は、可能な限り低く、すなわち、0mmol/l、または0mmol/lより大きい。部分範囲は、1〜35mmol/l、2〜30mmol/l、3〜25mmol/l、4〜20mmol/l、5〜15mmol/l、例えば、10mmol/lを含む。
本発明は、代謝性アシドーシスを治療する方法も含む。代謝性アシドーシスは、分子レベルで、酸性有機分子の量の増加によって引き起こされ、代謝活性が増加した結果として有機酸(例えば、乳酸)の生成が増えることによって引き起こされるか、および/または腎臓による酸を排泄する能力の撹乱によって引き起こされる。慢性腎不全(CRF)における代謝性アシドーシスは、不揮発性酸を排泄する能力が低下し、重炭酸イオンの腎臓での合成が減り、それによって体内の水素カチオンが増加した結果である。これに限定されないが、有機酸は、例えば、タンパク質異化のアミノ酸残基に由来している場合があり、または飢餓状態の間または糖尿病性アシドーシスにおけるケト酸の蓄積(ケトーシス)に由来している場合がある。多くの場合に、罹患した体は、呼吸によって代謝性アシドーシスを補おうとする(呼吸性代償)が、不揮発性代謝物は、この経路によって排泄されず、罹患した被験体は、呼吸器不全を引き起こす極度疲労のリスクがある。本発明は、解決策を提供する。予防的な指標として、または治療的な指標として、すなわち、代謝性アシドーシスが重篤であり、もはや肺によって十分に補うことができない場合、本発明の方法による治療に適応があるとされる場合がある。
多くの場合、肺不全および/または肺での不十分な気体交換を患う被験体は、別の臓器の機能不全も患っている。本発明の方法は、このような被験体を治療するのにも適しており、したがって、これらの臓器を補助する。
(i)アルブミン、好ましくは10〜60g/lのアルブミンを含み、
(ii)pHがpH6.8〜pH11の範囲であり、
(iii)酸素化されている。
透析液は、pHがpH6.8〜pH11の範囲であり、透析液は、アルブミン、好ましくは10〜60g/lのアルブミンを含み、
前記使用は、好ましくは、
(i)前記被験体の静脈または動脈から血液を抜く工程と、
(ii)血液を、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法に供し、これによって透析液を使用する工程と、
前記被験体の動脈または静脈に血液を再び導入する工程とを含む、透析液も提供する。より好ましくは、透析液は、酸素化されている。
1種類以上の緩衝剤を含む種々の水溶液の緩衝能を実験的に試験した。これらの水溶液は、例示的な液体であり、その緩衝能は、本発明の透析液(透析物)または比較の目的のための透析液(透析物)に対応する。
これらの例示的な液体を、一般的に、以下のように調製した。
− Tris 38mmol/l:溶解後の初期pH:pH10.45。
− Tris 20mmol/l:溶解後の初期pH:pH10.14。
セクション1Aに記載した全ての液体(セクション1Aの第1表の液体、セクション1Aに記載される血漿)のH+イオンに対する緩衝能を実験的に試験した。この目的のために、全ての液体(比較例の液体と、本発明の例示的な液体と、血漿)を、HClを用いた滴定に供した。特に、0.1M HClを加え、pHを連続的に監視し、確実に混合するために溶液を撹拌し、pHが最終値であるpH6.5に達したら滴定を終了した。言い換えると、pHが6.5の値に達したら滴定を止めた。pH6.5に達するまでに添加されたHClの量に基づき、緩衝能(mmol/l単位でのH+イオン)を計算した。
カルシウム(Ca2+イオン)を含む透析液を使用し、透析液のpHをpH7.45〜pH9の範囲で変えた(図3を参照)。透析液を、半透膜を介し、血液と接触させた。血液中のカルシウム濃度を決定した。図3からわかるように、透析液中のカルシウム濃度が1.70mmol/lを超える場合であっても、血液中のカルシウムイオン濃度は、1.00〜1.70mmol/lの所望な範囲に維持される。このことは、本発明の透析液中のカルシウムイオン濃度が、適切に1.70mmol/lを超える範囲であることを示す。
5リットルのヘパリン化したブタ血液を、血液の流量200ml/分で、体外での血液回路モデル(Hepa Wash LK2001透析装置)に連続して圧送して流した。模式的に示すと、この血液を第1のチャンバ(図2Aに1番で表される)に流した。この血液を、半透膜を介し、透析液と接触させた。
ヘモグロビンの酸素飽和度(単位%)を測定した(図4にO2Hb[%]として示される)。
O2Hb pre:血液が第1のチャンバに入る前に測定されたヘモグロビンの酸素飽和度。
O2Hb post:血液が第1のチャンバから出た後に測定されたヘモグロビンの酸素飽和度。
Claims (27)
- 血液を酸素化するための透析システムであって、
当該透析システムが、透析ユニットまたは透析器である装置を備え、
当該装置が、第1のチャンバと、第2のチャンバと、半透膜とを備え、前記血液が前記第1のチャンバを通って流れ、透析液が前記第2のチャンバを通って流れ、前記第1のチャンバと前記第2のチャンバが前記半透膜によって互いに分離されており、
(i)酸素が前記血液および/または前記透析液に導入され、
前記透析液は、pHがpH6.8〜pH11の範囲にあり、
前記透析液は、アルブミン、好ましくは10〜60g/lのアルブミンを含んでなるものであり、
これによって、酸素を豊富に含む血液および/または酸素を豊富に含む透析液を生成し、
(ii)前記血液が前記透析液と前記半透膜を介して接触し、
前記血液および/または前記透析液の流体に導入される前記酸素が、液体酸素または酸素を豊富に含む液体および/または固体によって導入される
ことを特徴とする透析システム。 - 二酸化炭素(CO2)、水素カチオン(H+)および炭酸水素イオン(HCO3 -)からなる群から選択される少なくとも1つの望ましくない物質が、前記装置中に滞留する前記血液から除去される、請求項1に記載の透析システム。
- 前記透析液のpHおよび組成が、血液に添加される酸素の量のために選択され、および/または血液から除去される望ましくない物質の量のために選択される、請求項2に記載の透析システム。
- 前記第2のチャンバを出る透析液が、少なくとも1つの処理工程に付され、その後、前記第2のチャンバに再び入るものとされる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の透析システム。
- 前記少なくとも1つの処理工程が、(i)吸着体にさらすこと、および/または(ii)膜との接触、および/または(iii)酸性pHおよび/または塩基性pHにさらすことから選択される、請求項4に記載の透析システム。
- 前記処理工程が、前記透析液を、二酸化炭素を生成させるために酸性pHへと酸性化させ、場合により、その後二酸化炭素を除去することを含む、請求項4または5に記載の透析システム。
- 前記血液および/または前記透析液の少なくとも1つのパラメータを測定する工程をさらに含んでなり、当該パラメータが、pH、二酸化炭素、分圧、重炭酸イオン(HCO3 −)の濃度、緩衝能およびデオキシヘモグロビンの濃度または飽和度(HHb)およびオキシヘモグロビンの飽和度(O2Hb)のうち1つ以上から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の透析システム。
- ヒトまたは動物被験体を治療する方法における使用のための透析液であって、
前記透析液のpHがpH6.8〜pH11の範囲にあり、前記透析液が、アルブミン、好ましくは10〜60g/lのアルブミンを含んでなるものであり、
前記使用が、
(i)前記被験体の静脈または動脈から血液を抜く工程と、
(ii)前記血液を、酸素化する方法に供する工程であって、当該工程が
(a)酸素を前記血液および/または前記透析液に導入し、これによって、酸素を豊富に含む血液および/または酸素を豊富に含む透析液を生成する工程、および
(b)前記血液と前記透析液とを前記半透膜を介して接触させる工程
とを含むことを特徴とする工程と、
(iii)前記被験体の動脈または静脈に血液を再び導入する工程と
を含んでなるものであり、
ここで、前記血液および/または前記透析液の流体に導入される前記酸素が、液体酸素または酸素を豊富に含む液体および/または固体によって導入される、透析液。 - 前記工程(ii)(b)が、前記血液が第1のチャンバを通って流れ、それによって、当該第1のチャンバに入り、これを通り、そしてこれを出ることと、前記透析液が第2のチャンバを通って流れ、それによって、当該第2のチャンバに入り、これを通り、そしてこれを出ることを含むものであり、前記第1のチャンバと前記第2のチャンバが、前記半透膜によって互いに分離されている、請求項8に記載の透析液。
- 前記第1のチャンバ、前記半透膜および前記第2のチャンバが、1つの装置に含まれ、この装置が、透析ユニットまたは透析器である、請求項9に記載の透析液。
- 二酸化炭素(CO 2 )、水素カチオン(H + )および炭酸水素イオン(HCO 3 - )からなる群から選択される少なくとも1つの望ましくない物質が、前記透析器または透析器ユニット中に滞留する前記血液から除去される、請求項10に記載の透析液。
- 前記透析液のpHおよび組成が、血液に添加される酸素の量のために選択され、および/または血液から除去される望ましくない物質の量のために選択される、請求項11に記載の透析液。
- 前記第2のチャンバを出る透析液が、少なくとも1つの処理工程に付され、その後、前記第2のチャンバに再び入る、請求項9〜12のいずれか一項に記載の透析液。
- 前記少なくとも1つの処理工程が、(i)吸着体にさらすこと、および/または(ii)膜との接触、および/または(iii)酸性pHおよび/または塩基性pHにさらすことから選択される、請求項13に記載の透析液。
- 前記処理工程が、前記透析液を、二酸化炭素を生成させるために酸性pHへと酸性化させ、場合により、二酸化炭素を除去することを含む、請求項13または14に記載の透析液。
- 前記使用が、前記血液および/または前記透析液の少なくとも1つのパラメータを測定する工程をさらに含んでなり、当該パラメータが、pH、二酸化炭素、分圧、重炭酸イオン(HCO 3 − )の濃度、緩衝能およびデオキシヘモグロビンの濃度または飽和度(HHb)およびオキシヘモグロビンの飽和度(O 2 Hb)のうち1つ以上から選択される、請求項8〜15のいずれか一項に記載の透析液。
- 前記被験体が、肺不全を患っている被験体、呼吸性アシドーシスを患っている被験体、代謝性アシドーシスを患っている被験体、腎不全を患っている被験体、心血管疾患を患っている被験体、またはこれら2つ以上の組み合わせを患っている被験体から選択される、請求項8〜16のいずれか一項に記載の透析液。
- 前記透析液が酸素化されてなる、請求項8〜17のいずれか一項に記載の透析液。
- 透析液を酸素化するための方法であって、
(i)酸素を透析液に導入する工程を含んでなり、
ここで、前記透析液のpHがpH6.8〜pH11の範囲にあり、前記透析液が、アルブミン、好ましくは10〜60g/lのアルブミンを含み、これによって、酸素を豊富に含む透析液を生成し、
前記透析液の流体に導入される酸素が、液体酸素または酸素を豊富に含む液体および/または固体により導入される、方法。 - 前記工程(i)において、酸素が、
(a)酸素を豊富に含む(好ましくは酸素飽和または酸素過飽和した)液体の注入、
(b)液体酸素の注入、
(e)酸素を含有する固体、または凍結した酸素を豊富に含む液体の導入、および
(f)酸素を豊富に含む液体の対流輸送
のいずれか1つ以上によって前記透析液に導入される、請求項19に記載の方法。 - 前記透析液が、アルブミンに加え、少なくとも1つのpKa値が7.0〜11.0の範囲であることを特徴とする1種類以上の緩衝剤を含み、前記1種類以上の緩衝剤が、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris、THAM)および炭酸イオン/重炭酸イオンからなる群から選択される、請求項19または20に記載の方法。
- 前記透析液が、10〜40mmol/lの炭酸イオン/重炭酸イオンを含んでなり、および/または、5〜20mmol/lのTrisを含んでなる、請求項21に記載の方法。
- 前記透析液のH+イオンに対する緩衝能が12mmol/l以上である、請求項19〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記透析液のpHがpH8.0〜pH9.0の範囲にあることを特徴とする、請求項19〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記透析液が、2,3−ジホスホグリセレート(2,3−DPG)を含んでなる、請求項19〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記透析液が、1.7mmol/lより多いカルシウム(Ca2+)イオン、好ましくは2〜4mmol/lのカルシウム(Ca2+)イオン、より好ましくは2.4〜2.6mmol/lのカルシウムイオンを含んでなる、請求項19〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記透析液が、請求項19〜26のいずれか一項に記載の方法によって酸素化される、請求項8〜18のいずれか一項に記載の透析液。
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