JP2018532764A - GalNAcクラスターホスホロアミダイト - Google Patents
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Abstract
Description
式中、R1はヒドロキシ保護基であり、nは0〜10の整数であり、mは0〜20の整数である。
a)式Vのアミドを形成するための、式IIIのGalNAc酸誘導体と
(式中、R1およびnは前述のとおりである)
式IVのアミンとの反応
(式中、R3はヒドロキシ保護基であり、mは前述のとおりである)
(式中、R1、R3、nおよびmは前述のとおりである)
b)式VIのGalNAc酸アミドを形成するためのヒドロキシ保護基R3の除去
(式中、R1、nおよびmは前述のとおりである)
c)式IのGalNAcホスホロアミダイト誘導体を形成するための、式VIのGalNAc酸アミドとホスホロアミド化剤との反応。
工程a)は、式IIIのGalNAc酸誘導体と式Vのアミンとの反応を含む。
工程b)は、ヒドロキシ保護基R3を除去して、式VIのGalNAc酸アミドを形成することを必要とする。
工程c)は、式IのGalNAcホスホロアミダイト誘導体を形成するために、式VIのGalNAc酸アミドとホスホロアミド化剤との反応を必要とする。
本発明のさらなる態様において、式IのGalNAcホスホロアミダイト誘導体は、治療的に有用なGalNAcクラスターオリゴヌクレオチド結合体の調製に用いることができる。
a2)上記の式IのGalNAcホスホロアミダイト誘導体の調製、
b2)固体支持体に結合した所望のGalNAcクラスターオリゴヌクレオチド結合体を形成するための、所望の配列の所望のヌクレオシド構築ブロックと共に、オリゴヌクレオチド固相合成におけるその使用、および最終的に
c2)固相支持体からのGalNAcクラスターオリゴヌクレオチド結合体の切断および完全な脱保護
を含む。
式中、大文字はβ-D-オキシ-LNA単位を意味し;小文字はDNA単位を意味し;下付き文字「s」はホスホロチオアート結合を意味し;上付き文字mは、5-メチルシトシン塩基を含むDNAまたはβ-D-オキシ-LNA単位を意味し、上付き文字5-Brは、5-ブロモシトシン塩基を含むDNA単位を意味する。
式中、AM-C6は、6-アミノヘキシル-1-ホスフェートまたは以下の式の1-チオホスフェート結合を意味する。
AcOH 酢酸
DMAP 4-(ジメチルアミノ)-ピリジン
DMF N,N'-ジメチルホルムアミド
EtOH エタノール
MeOH メタノール
rt 室温(20〜25℃)
THF テトラヒドロフラン
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
構築ブロックA:
実施例1
(2S)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸ベンジル
234.0g(500.0mmol)の(2S)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸を500mlのジクロロメタンに懸濁し、62.0ml(600mmol、1.2当量)のベンジルアルコールおよび3.05gのDMAP(25.0mmol、0.05当量)を加えた。溶液を40分間のうちに0〜5℃に冷却し、500mlのジクロロメタン中の108.0g(525.0mmol、1.05当量)のN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液を滴加した。白色懸濁液を0〜5℃で1時間と、次いで室温で15時間撹拌した。懸濁液をG3ガラスフィルターでろ過し、白色ろ過ケークを合計250mlのジクロロメタンで少しずつ洗浄した。ろ液を650〜10mbar/1時間で蒸発させて、黄色油状物を得、これを2.0Lの酢酸エチルに溶解し、2.0Lの0.5M塩酸、2.0Lの1M NaHCO3および1.0Lの食塩水で抽出し、有機層を40℃/150〜10mbar/5時間で蒸発乾固させて、291.1gの粗製(2S)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸ベンジルを白色固体として、収率104%および純度96.4%(HPLC面積%;約5%のベンジルアルコールを含む)で得た。この物質をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS: m/z = 459.22735 (M-boc+H)+
(2S)-2-アミノ-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸ベンジルメタンスルホン酸塩
291.1g(500.0mmol)の(2S)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸ベンジル(HPLC純度;95.8%;約5%のベンジルアルコールを含む)を1.4LのTHFに室温で溶解した。10分以内に、1.04Lのジエチルアミン(10.0mol、20当量)を加え、淡黄色溶液を室温で2時間撹拌し、次いで40℃/200〜10mbarで蒸発させ、200mlのアセトニトリルを加え、ジエチルアミンを効率的に除去するために40℃/100〜10mbar/1時間で再度蒸発させた。最後に、268.1gの黄色油状物を得、これを2.5Lのアセトニトリルに溶解し、室温で10分間撹拌した。不溶性粒子をガラスファイバーフィルターでろ過し、500mlのアセトニトリルで洗浄した。ろ液を10分間のうちに20℃〜25℃で34.0mlのメタンスルホン酸を滴加して処理した。生成した白色懸濁液を室温で17時間撹拌し、G3ガラスフィルターでろ過した。ろ過ケークを500mlのアセトニトリルで少しずつ洗浄した。白色結晶を40℃/15mbar/4時間で乾燥し、195.8gの(2S)-2-アミノ-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸ベンジルメタンスルホン酸塩を白色結晶として、収率91%(2工程)および純度99.3%(HPLC面積%)で得た。MS: m/z = 337.2149 (M+H)+
(2S)-2-[[(2S)-2,6-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサノイル]アミノ]-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸ベンジル
190.0g(439.0mmol)の(2S)-2-アミノ-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸ベンジルメタンスルホン酸塩を1.9LのTHFに室温で懸濁した。335ml(1.98mol、4.5当量)のN-エチルジイソプロピルアミンを加え、それにより温度は15℃までわずかに低下した。次に、213g(615mmol、1.4当量)の(S)-2,6-ビス((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸を加え、白色懸濁液を室温で20分間撹拌した。390mlのn-プロピルホスホン酸無水物(環式三量体としてのT3P、酢酸エチル中50%、659mmol、1.5当量)を20分のうちに20〜25℃(冷水浴中で冷却)で滴加した。得られた淡黄色混濁溶液を室温で1.5時間撹拌し、分液漏斗に移し、1.9L MTBEで希釈し、1.9Lの水、1.9Lの0.5M塩酸、1.9Lの0.5M NaOH、1.9Lの水および1.9Lの食塩水で抽出した。分離した、依然混濁した有機層をガラスファイバーフィルターでろ過し、フィルターを100mlのMTBEで洗浄し、合わせたろ液を40℃/100mbar/1時間で蒸発させ、1.0LのMTBE(水を共沸除去するため)を再度加え、40℃/250〜10mbar/1時間で蒸発させて、粗生成物296.4gを白色固体残渣として得た。
(2S)-6-アミノ-2-[[(2S)-2,6-ジアミノヘキサノイル]アミノ]ヘキサン酸ベンジル三メタンスルホン酸塩
124.0g(187mmol)の(2S)-2-[[(2S)-2,6-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサノイル]アミノ]-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸ベンジルを1.25Lのアセトニトリルに懸濁した。61.0ml(935.0mmol、5.0当量)のメタンスルホン酸を20〜25℃で、10分のうちに加えた(ガス放出)。得られた橙色懸濁液を40分で55〜60℃まで加熱し、55〜60℃でさらに1時間撹拌した。橙赤色乳濁液を室温まで冷却し(脱boc化を1H-NMRにより制御した)、それ以上精製せずにA+B構築工程、実施例8で用いた。MS: m/z = 365.2558 (M+H)+
実施例5a
2-[2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]酢酸ベンジル
30.0g(200.0mmol)の2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エタノールを50mlのDMFに20〜25℃で溶解し、次いで、46.0mlのメタノール中25%ナトリウムメトキシド(200.0mmol、1.0当量)を加えた。生成した溶液を40℃/50mbar/0.5時間で蒸発させ(40mlの溶媒の除去)、50mlのDMFを再度加え、40℃/20mbar/0.5時間で蒸発させた(15mlの溶媒の除去)、わずかにゼリー様の懸濁液に、50ml DMF中の13.9gのブロモ酢酸(100mmol、0.5当量)の溶液を20〜25℃で加え、混合物を6時間撹拌した。11.9mlの臭化ベンジル(100mmol、0.5当量)を加え、混合物を20〜25℃でさらに16時間撹拌した。次いで、反応混合物を200mlの食塩水で処理し、200mlのMTBEで抽出した。分離したMTBE層を200mlの食塩水で抽出し、次いで、分離したMTBE層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、40℃/300〜10mbar/1時間で蒸発させて、23.9gの粗製2-[2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]酢酸ベンジルを得た。
2-[2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]酢酸ベンジル
11.2gのtert-酪酸カリウム(100.0mmol、0.5当量)を70mlの2-メチル-2-ブタノールに懸濁し(軽度の発熱35℃)、次いで30.0g(200.0mmol)の2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エタノールを5分のうちに滴加した。滴下漏斗を10mlの2-メチル-2-ブタノールで洗浄し(温度は45℃に上昇)、溶液を60〜65℃まで加熱し、11.6g(100mmol、0.5当量)のクロロ酢酸ナトリウムを加え、60〜65℃で16時間撹拌し、次いで11.9mlの臭化ベンジル(100mmol、0.5当量)を加え、混合物を60〜65℃でさらに16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで50mlの水で処理し、80mlのMTBEおよび40mlのMTBEで抽出した。合わせたTBME層を50mlの半飽和食塩水で洗浄し、有機層を40℃/300〜10mbar/1時間で蒸発させて、27.0gの粗製2-[2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]酢酸ベンジルを得た。
2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸ベンジル
268.0gの2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸ベンジル(900mol)を2.4Lのジクロロメタンに溶解した。385.0gの(2S,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,4,5-トリイルトリアセテート(990mmol、1.1当量)および12.0mlのトリフルオロメタンスルホン酸(135mmol、0.15当量)を加えた。懸濁液をディーンスターク分離器(50ml、AcOHを除去するため)を用いて加熱還流した。1時間後、4.50mlのトリフルオロメタンスルホン酸(50.7mmol、0.05当量)および50mlのジクロロメタンを橙色懸濁液に加え、ディーンスターク分離器からの溶媒(50ml)を排出した。半時間ごとにこの手順を合計6回(3時間)繰り返した。合計4.5時間後、赤色溶液を10〜15℃まで冷却し、30分以内に20〜25℃で1.8Lの1M炭酸水素ナトリウム(1.8mol、2.0当量)の溶液に加えた(CO2放出、pH7〜8)。黄色有機層を分離し、40℃/600〜10mbar/3時間で蒸発させて、585.4gの粗製2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸ベンジルを黄色油状物として得た(HPLC純度:87%)。粗生成物を700mlのアセトンに溶解し、あらかじめ充填されたシリカカラム(3.0kgのシリカ60;0.063〜0.2mm)にチャージした。n-ヘプタン/アセトンを移動相(5:1〜1:2の勾配)として用いたクロマトグラフィを行った。合わせた回収分画を40℃/600〜10mbarで蒸発させ、20〜25℃/0.3mbar/3時間で乾燥して、465.0gの2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-ピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸ベンジルを黄色油状物として、収率83%および純度100%(HPLC面積%)で得た。MS: m/z = 628.2627 (M+H)+
2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸
アルゴン雰囲気下、456.0gの2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロ-ピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸ベンジル(727mmol)を1.4LのTHFに溶解した。4.56gのPd/C 10%を加え、アルゴン雰囲気を水素(1bar)で置換した。黒色懸濁液を20〜25℃で2時間水素化した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、黒色懸濁液をろ過し、ろ過ケークを合計400mlのTHFで少しずつ洗浄した。無色ろ液(HPLC純度:71%および27%トルエン)をいかなる精製もせずにA+B構築工程、実施例8で用いた。MS: m/z = 538.2191 (M+H)+
実施例8
(2S)-6-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-2-[[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサン酸ベンジル
実施例4からの(2S)-6-アミノ-2-[[(2S)-2,6-ジアミノヘキサノイル]アミノ]ヘキサン酸ベンジル三メタンスルホン酸塩(180.0mmol)の赤橙色溶液(約1.4L)を3.60Lのアセトニトリルで希釈した。20〜25℃で、365.0mlのN-エチルジイソプロピルアミン(2.16mol、12.0当量)を5分以内に加えた。生成した粘稠スラリーに、実施例7からの2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸(720mmol、4.0当量)の溶液(約2.25L)を20〜25℃で10分以内に加え、それにより温度が40℃までわずかに上昇した。45〜50℃で、425mlのn-プロピルホスホン酸無水物(T3P、三量体、酢酸エチル中50%、720mmol、4.0当量)の溶液を10分以内に加えた。反応溶液を45〜50℃で1時間撹拌した。淡黄色溶液を20〜25℃まで冷却し、40℃/10mbar/6時間で蒸発させて、1.06kgの粗製(2S)-6-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-2-[[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサン酸ベンジル(HPLC純度:24.1%)を得た。粗生成物を3回に分けて沈澱させ、メタンスルホン酸N-エチルジイソプロピルアミンおよび残存T3Pを除去した。353gの粗生成物を7.0Lの2-プロパノールに溶解し、1時間で-25℃まで冷却し、-25℃で1時間撹拌し、あらかじめ冷却した(-25℃)G3ガラスフィルターでろ過し(洗浄なし)、沈澱生成物からの一部が反応器からガラス壁上に沈着した。すべての沈澱をフィルターおよびガラス壁から合計1.0LのTHFで少しずつ溶解した。合わせた溶液を40℃/20mbar/6時間で蒸発させて、390.0gの(2S)-6-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-2-[[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサン酸ベンジル(HPLC純度:71.9%)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS: m/z = 1923.8438 (M+H)+
実施例9
(2S)-6-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-2-[[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサン酸
5.0g(2.6mmol)の(2S)-6-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-2-[[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサン酸ベンジルを25.0mlのTHFに溶解し、100mgのPd/C 10%を加え、混合物をアルゴンで3回、次いで水素ガスで3回フラッシュした。黒色懸濁液を水素雰囲気下、20〜25℃で3.0時間水素化した。懸濁液をガラスファイバーフィルターでろ過し、ろ液を20℃/100〜10mbar/1時間で蒸発させて、4.5gの(2S)-6-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-2-[[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサン酸を淡黄色油状物として得た。LC-MS, (ESI) MH+1832.7941
2-(6-ベンジルオキシヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン
10.8g(40mmol)の6-ブロモヘキソキシメチルベンゼンを55.0mlのTHFに溶解し、17.1g(44.0mmol、1.1当量)のテトラブチルアンモニウム 1,3-ジオキソイソインドリン-2-イド(フタルイミド/水酸化テトラブチルアンモニウム メタノール中25% 1/1/トルエンと蒸発/共沸させ、40℃で乾燥)を無色溶液(光発熱)に加えた。反応混合物を20〜25℃で2時間撹拌し、生成した懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを20.0mlのTHFで洗浄し、合わせたろ液を50mlのMTBEで希釈し、50mlの水で抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、30mlのMTBEで洗浄し、40℃/400〜15mbar/3時間で蒸発させて、12.9gの粗製2-(6-ベンジルオキシヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンを明黄色固体として得、それをさらに精製することなく工程10cで用いた。MS: m/z = (M+H)+ 338.1752
2-(6-ベンジルオキシヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン
12.7g(47mmol)の6-ブロモヘキソキシメチルベンゼンを64.0mlのTHFに溶解し、9.6g(51.7mmol、1.1当量)のカリウム-イソインドリン-2-イド-1,3-ジオン、および0.32g(0.94mmol、0.02当量)の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを無色溶液に加えた。反応混合物を18時間還流し、64mlのMTBEで希釈し64mlの水で2回抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、30mlのMTBEで洗浄し、40℃/400〜15mbar/3時間で蒸発させ、14.7gの粗製2-(6-ベンジルオキシヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンをオフホワイト固体として得た。10.6gの粗生成物を37mlのメタノールと5.5mlの水との混合物で処理し、加熱還流し、5分後に混濁溶液を20〜25℃に冷却し、20〜25℃で1時間撹拌し、白色懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを7.0mlのメタノールと1.0mlの水の混合物で洗浄した。白色結晶を40℃/15mbar/1時間で乾燥して9.6gの2-(6-(ベンジルオキシ)ヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンを白色結晶として得た。MS: m/z = (M+H)+ 338.1752
6-ベンジルオキシヘキサン-1-アミン
12.8g(37.9mmol)の2-(6-(ベンジルオキシ)ヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオンを40.0mlのTHFに溶解し、室温で5.5mlのヒドラジン一水和物 水中64%(113mmol、3.0当量)を加えた。無色溶液を50〜55℃で2時間加熱し、形成した白色懸濁液を室温に冷却し、ろ過し、白色ろ過ケーキを合計30.0mlのTHFで洗浄した。ろ液を60.0mlのMTBEで希釈し、50mlの水で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、40℃/350〜15mbar/2時間で蒸発させて、6.44gの粗製6-ベンジルオキシヘキサン-1-アミンを無色油状物として得た。
MS: m/z = (M+H)+ 208.17006
[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-アセトアミド-6-[2-[2-[2-[2-[[(5S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-6-[[(1S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-1-(6-ベンジルオキシヘキシルカルバモイル)ペンチル]アミノ]-6-オキソ-ヘキシル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-3,4-ジアセトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メチルアセテート
4.4gの(2S)-6-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-2-[[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキサン酸を45.0mlのTHFに溶解し、20〜25℃で0.55g(2.64mmol、1.1当量)の6-ベンジルオキシヘキサン-1-アミンおよび1.22ml(7.2mmol、3.0当量)のN-エチルジイソプロピルアミンを加え、溶液を35〜40℃に加温し、1.84mlのn-プロピルホスホン酸無水物(環式三量体としてのT3P、酢酸エチル中50%、3.12mmol、1.3当量)を淡黄色溶液に加えた。混合物を35〜40℃で4.0時間撹拌し、20〜25℃に冷却し、20〜25℃/100〜10mbar/2時間で蒸発させて、6.5gの粗生成物を得た。生成物をSFC/RP-C18/2-プロパノールで精製して、2.91gの[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-アセトアミド-6-[2-[2-[2-[2-[[(5S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-6-[[(1S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-1-(6-ベンジルオキシヘキシルカルバモイル)ペンチル]アミノ]-6-オキソ-ヘキシル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-3,4-ジアセトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メチルアセテートを白色泡状物として得た。LC-MS、(ESI) MH+2021.945
[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-アセトアミド-6-[2-[2-[2-[2-[[(5S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-6-[[(1S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-1-(6-ヒドロキシヘキシルカルバモイル)ペンチル]アミノ]-6-オキソ-ヘキシル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-3,4-ジアセトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メチルアセテート
1.62g(0.80mmol)の[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-アセトアミド-6-[2-[2-[2-[2-[[(5S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-6-[[(1S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-1-(6-ベンジルオキシヘキシルカルバモイル)ペンチル]アミノ]-6-オキソ-ヘキシル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-3,4-ジアセトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メチルアセテートを8.0mlのメタノールに溶解し、162mgのPd/C 10%を加え、混合物を最初にアルゴンで3回、次いで水素ガスで3回フラッシュした。黒色懸濁液を20〜25℃で1.5時間水素化した。黒色懸濁液をガラスファイバーフィルターでろ過し、無色ろ液を20℃/100〜10mbar/1時間で蒸発させた。無色の油状物を10mlのアセトニトリルに溶解し、100〜10mbar/1時間で蒸発させ、10mlのアセトニトリルで再度処理し、100〜10mbar/1時間で蒸発させた後、無色油状物を20〜25℃、1mbarで2時間乾燥して、1.50gの[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-アセトアミド-6-[2-[2-[2-[2-[[(5S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-6-[[(1S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-1-(6-ヒドロキシヘキシルカルバモイル)ペンチル]アミノ]-6-オキソ-ヘキシル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-3,4-ジアセトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メチルアセテートを無色油状物として得た。LC-MS MH+1931.90142
[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-アセトアミド-6-[2-[2-[2-[2-[[(5S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-6-[[(1S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-1-[6-[2-シアノエトキシ-(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル]オキシヘキシルカルバモイル]ペンチル]アミノ]-6-オキソ-ヘキシル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-3,4-ジアセトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メチルアセテート
1.50g(0.77mmol)の[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-アセトアミド-6-[2-[2-[2-[2-[[(5S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-6-[[(1S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-1-(6-ヒドロキシヘキシルカルバモイル)ペンチル]アミノ]-6-オキソ-ヘキシル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-3,4-ジアセトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メチルアセテートを5.0mlのアセトニトリルに溶解し、淡黄色溶液を0〜5℃に冷却し、0.184mlのトリエチルアミンおよび2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルクロロホスホロアミダイトを0〜5℃で加えた。15分後、1.50gのモレキュラーシーブ3Aビーズ4〜8メッシュを加え、0〜5℃で10分間撹拌し、懸濁液をガラスファイバーフィルターでろ過し、淡黄色溶液を20〜25℃/100〜10mbar/0.5時間で蒸発させて、1.50gの[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-アセトアミド-6-[2-[2-[2-[2-[[(5S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-6-[[(1S)-5-[[2-[2-[2-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジアセトキシ-6-(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-1-[6-[2-シアノエトキシ-(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル]オキシヘキシルカルバモイル]ペンチル]アミノ]-6-オキソ-ヘキシル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-3,4-ジアセトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メチルアセテートを黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
31P-NMR DMSO-d6 146.33ppm (s 1P). LC-MS, M(NH4)+ 2149.0
ヘキサデカアンモニウム;[(3S)-2-[[6-[[6-[[2-[2-[2-[2-[(2R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-2-[2,6-ビス[[2-[2-[2-[2-[(2R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン-2-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイルアミノ]ヘキサノイル]アミノ]ヘキソキシ-オキシド-ホスホリル]オキシメチル]-5-(4-アミノ-2-オキソ-ピリミジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル] [(2R,3S,5R)-3-[[(1R,4R,6R,7S)-7-[[(1R,4R,6R,7S)-6-(4-アミノ-5-メチル-2-オキソ-ピリミジン-1-イル)-7-[[(1R,4R,6R,7S)-6-(2-アミノ-6-オキソ-1H-プリン-9-イル)-7-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(2-アミノ-6-オキソ-1H-プリン-9-イル)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(2-アミノ-6-オキソ-1H-プリン-9-イル)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(4R)-6-(2-アミノ-6-オキソ-1H-プリン-9-イル)-7-[[6-(2-アミノ-6-オキソ-1H-プリン-9-イル)-7-[[7-ヒドロキシ-6-(5-メチル-2,4-ジオキソ-ピリミジン-1-イル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル]メトキシ-オキシド-ホスフィノチオイル]オキシ-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル]メトキシ-オキシド-ホスフィノチオイル]オキシ-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル]メトキシ-オキシド-ホスフィノチオイル]オキシ-5-(6-アミノプリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ-オキシド-ホスフィノチオイル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ-オキシド-ホスフィノチオイル]オキシ-5-(6-アミノプリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ-オキシド-ホスフィノチオイル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ-オキシド-ホスフィノチオイル]オキシ-5-(6-アミノプリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ-オキシド-ホスフィノチオイル]オキシ-5-(6-アミノプリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ-オキシド-ホスフィノチオイル]オキシ-5-(6-アミノプリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ-オキシド-ホスフィノチオイル]オキシ-5-(5-メチル-2,4-ジオキソ-ピリミジン-1-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ-オキシド-ホスフィノチオイル]オキシ-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル]メトキシ-オキシド-ホスフィノチオイル]オキシ-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル]メトキシ-オキシド-ホスフィノチオイル]オキシ-6-(2-アミノ-6-オキソ-1H-プリン-9-イル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル]メトキシ-オキシド-ホスホリル]オキシ-5-(6-アミノプリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メチルホスフェート
AKTA Oligopilot 100(GE Healthcare、Freiburg、GermanyおよびPrimer Support 5G Unylinker 350(GE Healthcare、Freiburg、Germany)を使用して、GalNAcクラスター修飾LNA/DNAを、標準的なホスホロアミダイト化学によって固相上で0.200mmolのスケールで製造した。対応するホスホロアミダイトおよびGalNAcクラスターホスホロアミダイトを用いて、LNA含有、2’-OCH2-4’架橋ヌクレオチド(Sigma-Aldrich、SAFC、Hamburg、Germany)およびDNA(Sigma-Aldrich、SAFC、Hamburg、Germany)を生成した。本分野で公知の方法によって切断および脱保護を達成した(Wincott F. et al. Nucleic Acid Research, 1995, 23, 14, 2677-84)。アンモニウム塩(1.6g)としての脱保護および乾燥した粗製GalNAcクラスター修飾LNAを特徴付けし、イオン対HPLC-MSを用いて
であることを確認した。
C231H316N78O118P16S13, LC-MS, M (ESI) 6981.3
(大文字はβ-D-オキシ-LNA単位を意味し;小文字はDNA単位を意味し;下付き文字「s」はホスホロチオアート結合を意味し;上付き文字mは、5-メチルシトシン塩基を含むDNAまたはβ-D-オキシ-LNA単位を意味し、AM-C6は、6-アミノヘキシル-1-ホスフェート結合を意味する。)
Claims (18)
- R1がアシル基である、請求項1に記載のGalNAcホスホロアミダイト誘導体。
- R1が、C1〜6-アルキルまたはフェニルで置換されていてもよいC1〜6-アルキルカルボニル基である、請求項1または2に記載のGalNAcホスホロアミダイト誘導体。
- nが0〜5の整数であり、mが0〜10の整数である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のGalNAcホスホロアミダイト誘導体。
- R1がアセチルであり、nが2であり、mが5である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のGalNAcホスホロアミダイト誘導体。
- 工程(a)におけるアミド形成が、ペプチドカップリング剤、アミン塩基および有機溶媒の存在下で行われる、請求項8に記載の方法。
- ペプチドカップリング剤がn-プロピルホスホン酸無水物であり、アミン塩基が第三級アミンであり、有機溶媒が極性非プロトン性溶媒であり、かつ反応温度が20℃〜70℃より選択される、請求項8または9に記載の方法。
- 工程(b)における除去が、水素化分解であり、水素化触媒の存在下で水素との接触水素化によって行われる、請求項8に記載の方法。
- ヒドロキシ保護基R3がベンジルである、請求項8〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(c)におけるホスホロアミド化剤が、2-シアノエチル-N,N-ジ-(2-プロピル)クロロホスホロアミダイトまたは2-シアノエチル-N,N,N’,N’-テトラ(2-プロピル)ホスホロジアミダイトより選択される、請求項8に記載の方法。
- 工程(c)における反応が、第三級アミンおよび極性非プロトン性溶媒の存在下、-20℃〜50℃の反応温度で、2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルクロロホスホロアミダイトを用いて行われる、請求項8または13に記載の方法。
- GalNAcクラスターオリゴヌクレオチド結合体の調製のための式IのGalNAcホスホロアミダイト誘導体の使用。
- GalNAcクラスターオリゴヌクレオチド結合体の調製が、
(a2)請求項8〜14に記載の式IのGalNAcホスホロアミダイト誘導体の調製、
(b2)固体支持体に結合した所望のGalNAcクラスターオリゴヌクレオチド結合体を形成するための、所望の配列の所望のヌクレオシド構築ブロックと共に、オリゴヌクレオチド固相合成における式IのGalNAcホスホロアミダイト誘導体の使用、および最終的に
(c2)固相支持体からのGalNAcクラスターオリゴヌクレオチド結合体の切断および完全な脱保護
を含む、請求項15に記載の使用。 - 式Ia、好ましくは式IbのGalNAcホスホロアミダイト誘導体が用いられる、請求項15または16に記載の使用。
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