JP2018532724A - 組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
PAHの現在の治療法は、1)PDE5を阻害する、2)エンドセリンを拮抗する、又は3)プロスタグランジン経路を外因性プロスタサイクリンで補う薬剤を含む。これらの治療は、PAH患者の寿命の延長と日常生活の活動の改善をもたらすが、肺血管構造を不可逆的に改変する進行中の細胞増殖性プロセスを停止させず、肺移植に至る。
CN103304605 Aは、高速向流クロマトグラフィー(HSCCC)分離技術による、フェヌグリークからフラボノイドグリコシド及びスチルベングルコシドタイプの化合物を調製する方法を開示し、そのため、分離時間が効果的に短縮され、従来の製造方法の複雑な操作、試料脱吸着損失、低収率等の欠点を克服することができる。この方法によれば、この技術は単純であり、再現性が高く、分離効率が高い; 及び得られたモノマー含量は、96.0%より高い。この文献は、グリコシド及びグルコシドを得るための効率的なプロセスを中心題目とされている。
従って、本開示は、トリゴフォエノシド、ビテキシン、イソビテキシン、ビテキシン-2-o-ラムノシド、ビセネン-1及び繊維、任意で医薬的に許容される賦形剤、を含む組成物; トリゴフォエノシド、ビテキシン、イソビテキシン、ビテキシン-2-o-ラムノシド、ビセネン-1及び繊維、任意で医薬的に許容される賦形剤、を得るための方法に関連し; 前記方法は、(a) 組成物のフレーク状原料を、第1の溶媒で抽出して第1の抽出物を得る工程、(b)第1の抽出物を第2の溶媒で処理して第2の抽出物を得る工程、(c)第2の抽出物を第3の溶媒で再抽出して透明な抽出物を得る工程、(d)透明な抽出物を濃縮して固体塊を得る工程、(e)固体塊を水性溶媒に溶解して透明な溶液を得る工程、(f)吸着剤を再生・洗浄して、再生・洗浄した吸着剤を得る工程、(g)透明な溶液を再生し洗浄した吸着剤に通し、吸着剤を溶媒で再洗浄し、アルコール溶媒で溶出して溶出液を得る工程、及び(h)溶出液を濃縮する工程及び任意で医薬的に許容される賦形剤を加えて組成物を得る工程の行為を含み; 低酸素症、肺高血圧症、肺線維症及び副鼻腔炎、又はそれらの何れかの組み合わせ、を含む群から選択される疾患を処置する方法、トリゴフォエノシド、ビテキシン、イソビテキシン、ビテキシン-2-o-ラムノシド、ビセニン-1及び繊維、任意で医薬的に許容される賦形剤を共に含む組成物を、それを必要とする被験体に投与する行為を含む前記方法に関する。
a)組成物のフレーク状原料を第1溶媒で抽出して第1抽出物を得る工程;
b)第1の抽出物を第2の溶媒で処理して第2の抽出物を得る工程;
c)第2の抽出物を第3の溶媒で再抽出して透明な抽出物を得る工程;
d)透明な抽出物を濃縮して固体塊を得る工程;
e)固体塊を水性溶媒に溶解して透明な溶液を得る工程;
f)吸着剤を再生・洗浄して、再生・洗浄した吸着剤を得る工程;
g)透明な溶液を再生し洗浄した吸着剤に通し、吸着剤を溶媒で再洗浄し、アルコール溶媒で溶出して溶出液を得る工程; 及び
h)溶出液を濃縮する工程及び任意で医薬的に許容される賦形剤を加えて組成物を得る工程、の行為を含む。
500gのフェヌグリークの種子を、約2mmの厚さのフレークにし、約3000mlのn-ヘキサンにより、室温で約4時間抽出し、脂質及び油分を除去する。抽出物を約2000mlの酢酸エチルで処理してアルカロイド及び他の着色不純物を除去する。これら抽出されたフェヌグリークフレークを約2000mlのn-ブタノールを用い、向流様式で約8時間再抽出する。この透明n-ブタノール抽出物を濃縮して重量約6.5gの固体塊を得、これを250mlの脱イオン水に溶解して透明な溶液を得る。次いで、この溶液を、イソプロピルアルコール、続いて脱イオン水によって再生・洗浄した約25mlのAmberlite xad-16樹脂を含む吸着樹脂ベッドに通す。カラムの出口は、以下のシステム-クロロホルム(約8ml):メタノール(約2ml):約1滴の水の薄層クロマトグラフィーを使用して化合物の不在をモニターする。全量を通過させた後、カラムを0.9%塩化ナトリウム生理食塩水で洗浄し、約250mlの水で洗浄する。カラムを約250mlのイソプロピルアルコールで溶出し、その後溶出液を集め、濃縮して約1.4gの流動性のパールブラウン粉末を得、これは、トリゴフォエノシド、ビテキシン、イソビテキシン、ビテキシン-2-o-ラムノシド、ビセニン-1及び繊維を含む本組成物である。
サンプル名: RD # FE 691
バイアル: 1:A, 1
インジェクション#: 1
インジェクションボリューム: 20.00 μl
ランタイム: 10:00分
表1: 本組成物の成分の濃度
プロトコル
得られた粉末約1gにイソプロピルアルコール(IPA)約40mlを加え、室温で約30分間撹拌する。溶液を濾過し、その後、透明なIPA抽出物が得られ、これを蒸発させて水浴上の残渣とし、室温に冷却する。約100mlのアセトンを上記残渣に加え、室温で約30分間撹拌する。この溶液をワットマンの濾紙(予め秤量)で濾過する。沈殿物を約100℃で約2時間乾燥させた後、沈殿物及び濾紙を再度秤量する。
沈殿物の重量=沈殿物を含む濾紙の重量−濾紙の重量
可溶性繊維の濃度=[(サンプルの初期重量−沈殿物の重量)/サンプルの初期重量)]×100
500gのフェヌグリークの種子を、約2mmの厚さのフレークにし、約3000mlのn-ヘプタン、室温で約3.8時間抽出し、脂質及び油分を除去する。抽出物を約2000mlの酢酸エチルで処理してアルカロイド及び他の着色不純物を除去する。これら抽出されたフェヌグリークフレークを約2000mlのn-ブタノール、向流様式で約8時間再抽出する。この透明n-ブタノール抽出物を濃縮して重量約6.5gの固体塊を得、これを250mlの脱イオン水に溶解して透明な溶液を得る。次いで、この溶液を、イソプロピルアルコール、続いて脱イオン水によって再生・洗浄した約25mlのAmberlite xad-16樹脂を含む吸着樹脂ベッドに通す。カラムの出口は、以下のシステム-クロロホルム(約8ml):メタノール(約2ml):約1滴の水の薄層クロマトグラフィーを使用して化合物の不在をモニターする。全量を通過させた後、カラムを0.9%塩化ナトリウム生理食塩水で洗浄し、約250mlの水で洗浄する。カラムを約250mlのイソプロピルアルコールで溶出し、その後溶出液を集め、濃縮して約1.4gの流動性のパールブラウン粉末を得、これは、トリゴフォエノシド、ビテキシン、イソビテキシン、ビテキシン-2-o-ラムノシド、ビセニン-1及び繊維を含む本組成物である。
サンプル名: IND 830 植物バッチ
バイアル: 1:A, 7
インジェクション#: 1
インジェクションボリューム: 20.00 μl
ランタイム: 10:00分
表2: 本組成物の成分の濃度
プロトコル
得られた粉末約1gにイソプロピルアルコール(IPA)約40mlを加え、室温で約30分間撹拌する。溶液を濾過し、その後、透明なIPA抽出物が得られ、これを蒸発させて水浴上の残渣とし、室温に冷却する。約100mlのアセトンを上記残渣に加え、室温で約30分間撹拌する。この溶液をワットマンの濾紙(予め秤量)で濾過する。沈殿物を約100℃で約2時間乾燥させた後、沈殿物及び濾紙を再度秤量する。
沈殿物の重量=沈殿物を含む濾紙の重量−濾紙の重量
可溶性繊維の濃度=[(サンプルの初期重量−沈殿物の重量)/サンプルの初期重量)]×100
約0.1% w/w〜約8% w/wのトリゴフォエノシド、約0.5% w/w〜約5% w/wのビテキシン、約0.5% w/w〜約7% w/wのイソビテキシン、約0.5% w/w〜約7% w/wのビテキシン-2-o-ラムノシド及び約0.5% w/w〜約4% w/wのビセニン-1を連続的に加えて組み合わせ、その後、約69% w/w〜約92% w/wの繊維を、任意で医薬的に許容される賦形剤と共にコンビネーションに加え、本組成物を得た。
肺高血圧(PAH)を、麻酔下のモノクロタリン(MCT)(60mg / kg)の皮下投与によって、約200〜220gの体重の雄スプラーグドーリーラット(Sprague Dawley rats)に誘導する。モノクロタリン(MCT)を投与された動物は、ビヒクル(10mg/kg蒸留水、p.o)又は本組成物(10mg/kg、20mg/kg及び40mg/kg、p.o.)の何れかで28日処理する。必要なパラメータは、様々な日に評価される。
肺動脈高血圧症(PAH)は、内皮増殖、平滑筋肥厚及び肥大、並びに外膜マトリックスの拡張を伴う肺動脈のリモデリングによって特徴付けられる。肺動脈圧、右心室肥大、及び最終的な肺性心の増加は、この疾患を構成する複雑な病態生理の徴候である。右心室(RV)補償肥大及びRV不全に関連する機能的、構造的及び分子的変化の研究のために頻繁に使用されるモデルは、ラットをモノクロタリン(MCT)で処置することである。MCTは、クロタラリアスペクタビリス(Crotalaria spectabilis)の種子に由来する植物毒素であり、肝臓の混合機能オキシダーゼによってin vivoで活性化されて、反応性二官能性架橋化合物であるMCTピロールを形成する。MCTは、肺が肝臓に対し遠位の最初の主要な血管床を務めるので、全身性血管に何ら影響を及ぼさずに、肺血管に対する選択的毒性効果を示す。
実施例1(a)で得られた本組成物を以下の実験に使用する。
a. 末梢血酸素量
b. 肺機能測定
i. 呼吸数
ii. エンハンスドポーズ
表3: 末梢血酸素含量(パルスOx)におけるMCT誘導性変化に対する本組成物の効果
データは、Two-Way ANOVA、続いてボンフェローニポストテスト(Bonferroni's post tests)によって分析される。正常群と比較して#P<0.05、##P<0.01、及び各々の日におけるMCTコントロール群と比較して*P<0.05、並びに結果を下記の表4及び図4に示す。
表4: ラットの呼吸回数(f)におけるMCT誘導性変化に対する本組成物の効果
Penhは、動物が呼吸する際に全身フロープレチスモグラフに出入りする気流パターンの形状の変化を評価するために通常使用される無次元指標である。指数は、呼気中の波形下の面積分布の変化に敏感であり、曲線の開始付近で正規化された面積が増加すると非線形に増加する。
表5: ラットのエンハンスドポーズ(Penh)におけるMCT誘導性変化に対する本組成物の効果
以上の結果から、本組成物が、血中酸素飽和度を効果的に正常化し、血液中の酸素を運ぶヘモグロビンの割合が回復することは明らかである。呼吸速度の正常化は、本組成物による適切な酸素供給の指標である。また、低酸素レベルの場合、全身の流れに出入りする気流パターンの形状の変化を正常化する。従って、上記知見の全ては、本組成物が、低酸素症に対し安全且つ、有効な薬物であることを証明する。
実施例1(a)で得られた本組成物を以下の実験に使用する。
データは、One-Way ANOVA、続いてダネットポストテストによって分析される。正常群と比較して###P<0.001、及び28日目におけるMCTコントロール群と比較して*P<0.05、***P<0.001並びに結果を下記の表7及び図7a及び図7bに示す。
本組成物は、収縮期血圧と拡張期血圧を効果的に正常化し、収縮力指数及びタウを回復させるのに役立ち、肺高血圧症におけるその有意な活性を示す。
実施例1(b)で得られた本組成物を以下の実験に使用する。
ブレオマイシン誘導性肺線維症[PF]における本組成物の評価は、以下のパラメータを用いて行う:
a. 肺機能測定
i. 吸息時間
ii. 呼気時間
iii. エンハンスドポーズ (Penh)
b. 末梢血酸素量
PFを、ブレオマイシン(BLM)(6 IU/kg)をケタミン麻酔下で気管内投与することにより、雄スプラーグドーリーラット(180〜220gm)に誘導する。ブレオマイシンを投与された動物を、ビヒクル(10mg/kg蒸留水、p.o.)又は本組成物(10mg/kg、20mg/kg及び40 mg/kg、p.o.)の何れかで28日間処理する。偽の群は、ケタミン麻酔下でビヒクル(10mg/kg蒸留水、p.o.)の気管内投与に供した動物を含む。必要なパラメータは、様々な日に評価される。肺機能テスト及び血液学の改変されたレベルは、本組成物(20mg/kg及び40mg/kg、p.o.)処置によって有意に回復することが見出されている(P <0.01及びP <0.001)。
肺線維症のブレオマイシン-げっ歯類パラダイムは、ヒト肺線維症において確立され、広く使用されている代理モデルである。ブレオマイシン誘導性肺傷害の広く認識されているメカニズムの1つは、ROSを生成する能力である。ブレオマイシンは、DNA/Fe2+と結合して複合体を形成することが知られている。このDNA/Fe2+/ブレオマイシン複合体は、レドックスサイクリングを受け、スーパーオキシドやヒドロキシラジカル等のROSを生成し、線維化の開始をもたらす。
データは、Two-Way ANOVA、続いてボンフェローニポストテストによって分析される。正常群と比較して##P<0.01、###P<0.001、偽の群と比較して$$P<0.01、$$$P<0.001及び各々の日におけるBLMコントロール群と比較して*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001並びに結果を下記の表8及び図8に示す。
データは、Two-Way ANOVA、続いてボンフェローニポストテストによって分析される。正常群と比較して###P<0.001、偽の群と比較して$$$P<0.001及び各々の日におけるBLMコントロール群と比較して*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001並びに結果を下記の表9及び図9に示す。
データは、Two-Way ANOVA、続いてボンフェローニポストテストによって分析される。正常群と比較して###P<0.001、偽の群と比較して$$$P<0.001及び各々の日におけるBLMコントロール群と比較して***P<0.001。結果を下記の表10及び図10に示す。
データは、Two-Way ANOVA、続いてボンフェローニポストテストによって分析される。正常群と比較して#P<0.05、###P<0.001、偽の群と比較して$P<0.05、$$$P<0.001及び各々の日におけるBLMコントロール群と比較して*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001。結果を下記の表11及び図11に示す。
実施例1(b)で得られた本組成物を以下の実験に使用する。
a. 肺における遺伝子のRT-PCR解析
i. Muc5ac
ii. NF-kB
Muc5acは表面上皮の杯細胞から分泌される主要なムチンであると考えられている。粘液の過剰産生は、呼吸器疾患における粘膜毛様体機能不全の要素となり、Muc5acは、これらの疾患における気道上皮に沿って顕著に発現される。ブレオマイシンに応答して生成された酸化ストレスは、気管支上皮細胞におけるMuc5ac産生を増大させることが示されており、このプロセスは、表皮成長因子受容体の活性化を含み得る。ここで、本発明において、ブレオマイシンは、Muc5acの肺mRNAを増大させ、気管支上皮層の粘液形成細胞を増加させる。本組成物は、ブレオマイシン誘導性肺Muc5ac形成及び上皮粘液形成細胞を用量依存的に減少させることが見出されている。
ブレオマイシンによって生成されるROSの別の標的は、本発明によって試験したTNF-α、IL-1β、IL-6及びIL-8を含む多くのサイトカイン遺伝子を調節する転写因子である、NF-kBの活性化である。TNF-α及びIL-1βもまた、NF-kBを活性化し得る。ブレオマイシンは、肺におけるNF-κB活性を活性化し、肺上皮細胞がNF-κBp65を分泌することを示唆している(Chitra et al., 2013)。本発明において、本組成物の処置は、酸化剤誘導性NF-κB活性化を阻害する抗酸化能を介してその効果を発揮し、それによって肺線維症のブレオマイシンモデルにおいて抗線維症効果を発揮することが見出されている。
粘液形成遺伝子(Muc5ac、NF-kB)は、上気道の気道経路において副鼻腔炎を活性化する。これらの遺伝子の用量依存性発現減少は、副鼻腔炎の治療における本組成物の有効性を示す。
Claims (18)
- トリゴフォエノシド、ビテキシン、イソビテキシン、ビテキシン-2-o-ラムノシド、ビセニン-1及び繊維、任意で医薬的に許容される賦形剤を共に含む組成物。
- トリゴフォエノシド、ビテキシン、イソビテキシン、ビテキシン-2-o-ラムノシド、ビセニン-1及び繊維、任意で医薬的に許容される賦形剤を共に含む組成物を得るための方法であって、
a) 該組成物のフレーク状原料を、第1の溶媒で抽出して第1の抽出物を得る工程;
b)該第1の抽出物を第2の溶媒で処理して第2の抽出物を得る工程;
c)該第2の抽出物を第3の溶媒で再抽出して透明な抽出物を得る工程;
d)該透明な抽出物を濃縮して固体塊を得る工程;
e)固体塊を水性溶媒に溶解して透明な溶液を得る工程;
f)吸着剤を再生・洗浄して、再生・洗浄した吸着剤を得る工程;
g)該透明な溶液を再生・洗浄した吸着剤に通し、該吸着剤を溶媒で再洗浄し、アルコール溶媒で溶出して溶出液を得る工程; 及び
h)該溶出液を濃縮し、任意で医薬的に許容される賦形剤を加えて該組成物を得る工程
の行為を含む、方法。 - 前記原料が、植物原料、好ましくはフェヌグリーク(トリゴネラフォエナムグラエカム) (Trigonella foenum graecum)由来である、請求項2に記載の方法。
- 該第1の溶媒による抽出が、約25℃〜約30℃、好ましくは約25℃〜約27℃の範囲の温度で、約3.8時間〜約4.2時間、好ましくは約4時間の時間で実施され; 前記第1の溶媒は、n-ヘキサン、n-ペンタン及びn-ヘプタンを含む群から選択される脂肪族化合物、好ましくは、n-ヘキサンである、請求項2に記載の方法。
- 該第2の溶媒による処理が、約26℃〜30℃、好ましくは約27℃〜29℃の範囲の温度で実施され; ここで、前記第2の溶媒が、酢酸エチルである、請求項2に記載の方法。
- 該第3の溶媒による抽出が、約22℃〜約27℃、好ましくは約22℃〜約25℃の範囲の温度で、約7時間〜約9時間の範囲、好ましくは約8時間の時間で実施され; 及び前記第3の溶媒は、n-ブタノールである、請求項2に記載の方法。
- 該濃縮が、真空濃縮によって実施される、請求項2に記載の方法。
- 前記水性溶媒が、脱イオン水である、請求項2に記載の方法。
- 前記吸着剤が、樹脂ベッド、好ましくはAmberlite XAD-16であり; ここで、該吸着剤を洗浄するための溶媒が、イソプロピルアルコール、エタノール及び脱イオン水、又はそれら何れかの組み合わせを含む群から選択され; ここで、該吸着剤を再洗浄するための溶媒が、塩化ナトリウム生理食塩水及び水、又はそれらの組み合わせを含む群から選択され; 及びここで、前記アルコール溶媒が、エタノール及びイソプロピルアルコール含む群から選択され、好ましくはイソプロピルアルコールである、請求項2に記載の方法。
- 低酸素症、肺高血圧症、肺線維症及び副鼻腔炎、又はそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される疾患を処置する方法であって、トリゴフォエノシド、ビテキシン、イソビテキシン、ビテキシン-2-o-ラムノシド、ビセニン-1及び繊維、任意で医薬的に許容される賦形剤を共に含む組成物を、それを必要とする被験体に投与する行為を含む、前記方法。
- 該トリゴフォエノシド、該ビテキシン、該イソビテキシン、該ビテキシン-2-o-ラムノシド及び該ビセニン-1が、一緒になって約8%w/w〜約31%wwの範囲の濃度であり、該繊維が、約69%w/w〜約92%w/wの範囲の濃度で存在する、請求項1に記載の組成物、請求項2又は10に記載の方法。
- 該トリゴフォエノシドが、約0.1%w/w〜約8%w/wの範囲の濃度で存在し; 該ビテキシンが、約0.5%w/w〜約5%w/wの範囲の濃度で存在し; 該イソビテキシンが、約0.5%w/w〜約7%w/wの範囲の濃度で存在し; 該ビテキシン-2-o-ラムノシドが、約0.5%w/w〜約7%w/wの範囲の濃度で存在し; 該ビセニン-1が、約0.5%w/w〜約4%w/wの範囲の濃度で存在し; 及び該繊維が、約69%w/w〜約92%w/wの範囲の濃度で存在する、請求項1に記載の組成物、請求項2又は10に記載の方法。
- 該医薬的に許容される賦形剤が、ガム、造粒剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、甘味料、添加剤、溶媒、滑剤、付着防止剤、帯電防止剤、抗酸化剤、界面活性剤、粘度増強剤、植物性セルロース材料、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、防腐剤、懸濁化剤、乳化剤及び球状化剤又はそれら何れかの組み合わせ、を含む群から選択される、請求項1に記載の組成物、請求項2又は10に記載の方法。
- 該組成物が、固体経口製剤、液体経口製剤、吸入製剤、経鼻製剤、非経口製剤、フィトスーティカル(phytoceutical)、栄養補助食品及び食品、又はそれら何れかの組み合わせ、を含む群から選択される剤型に製剤化される、請求項10に記載の方法。
- 該固体経口製剤が、錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジ、分散性粉末、分散性顆粒、又はそれら何れかの組み合わせ、を含む群から選択され; 該液体経口製剤が、水性若しくは油性懸濁液、乳濁液、ドロップ、硬質若しくは軟質ゲルカプセルの乳濁液、シロップ、エリキシル、又はそれら何れかの組み合わせ、を含む群から選択され; 該非経口製剤が、静脈内注射、筋肉内注射、筋肉内デポー、皮下注射、経皮注射、又はそれら何れかの組み合わせ、を含む群から選択され; 該吸入製剤が、吸入器、ドライパウダー吸入器、噴霧器、又はそれら何れかの組み合わせ、を含む群から選択され; 及び該経鼻製剤が、点鼻薬、鼻スプレー、又はそれら何れかの組み合わせ、を含む群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 該組成物が、前記被験体の体重の約1mg/kg〜約100mg/kgの範囲の用量で投与され、好ましくは、前記被験体の体重の約1mg/kg〜約40mg/kgの範囲の用量で投与される、請求項10に記載の方法。
- 該組成物が、前記被験体の体重の約1μg/kg〜約100μg/kgの範囲の用量で、好ましくは、前記被験体の体重の約1μg/kg〜約25μg/kgの範囲の用量で、噴霧器又は吸入器を用いて投与される、請求項10に記載の方法。
- 該被験体が、ヒトを含む哺乳動物である、請求項10に記載の方法。
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