JP2018530534A - T細胞療法による多発性骨髄腫及び形質細胞白血病の治療方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、それらの全体が引用により本明細書に組み込まれている、2015年9月10日に出願された米国仮特許出願第62/216,525号及び2015年9月18日に出願された米国仮特許出願第62/220,641号の恩典を主張する。
本明細書では、それを必要とするヒト患者における多発性骨髄腫の治療方法であって、該ヒト患者にWT1特異的同種異系T細胞を含む同種異系細胞集団を投与することを含む、前記方法を開示する。また、本明細書では、それを必要とするヒト患者における形質細胞白血病の治療方法であって、該ヒト患者にWT1特異的同種異系T細胞を含む同種異系細胞集団を投与することを含む、前記方法を開示する。
形質細胞白血病(PCL)は多発性骨髄腫の稀で侵攻性の高い変形であり、予後が非常に悪い(Jaffeらの文献、2001, Ann Oncol 13:490-491)。続発性及び原発性形質細胞白血病(pPCL)は、形質細胞異常増殖症のきわめて侵攻性の高い形態である。原発性形質細胞白血病は、末梢血形質細胞が>2×109個/L存在すること、又は判別の目安となる>20%という白血球数の原因となる形質細胞増加症によって定義され、かつ先行する多発性骨髄腫(MM)から生じるものではない(Jaffeらの文献、2001, Ann Oncol 13:490-491; Hayman及びFonsecaの文献、2001, Curr Treat Options Oncol 2:205-216)。しかしながら、続発性PCL(sPCL)は、末期MMの白血病性形質転換である。pPCLは稀であり、MM患者のわずか1〜4%しかpPCLとして示さない(Gertzの文献、2007, Leuk Lymphoma 48:5-6; Noel及びKyleの文献、1987, Am J Med 83:1062-1068; Paganoらの文献、2011, Ann Oncol 22:1628-1635; Tiedemannらの文献、2008, Leukemia 22:1044-1052)。pPCLの予後は非常に悪く、全生存期間(OS)の中央値はわずか7ヶ月であり、最大28パーセントが標準的な化学療法に伴う予後の後初めの1ヶ月以内に死亡する。難治性又は再発性多発性骨髄腫(sPCL)との関連で見出される場合、全生存期間の中央値はさらに短くなる(1.3ヶ月)(Tiedemannらの文献、2008, Leukemia 22:1044-1052)。原発性又は続発性PCLのための治療レジメンは存在しない。遠大な展望の一続きを欠いているために、PCLの治療は経験のみを頼みにする推奨又は多発性骨髄腫の文献からのデータの推測に基づいている。自己幹細胞移植を受ける原発性PCL患者の生存期間の中央値は、28ヶ月であると報告されている。自己幹細胞移植(自己SCT)は、PCLのための主要な治療と考えられている。CIBMTR(国際造血細胞移植研究機構(Center for International Blood and Marrow Transplant Research))によるレトロスペクティブな分析では、1995年から2006年の間に自己SCTを受けた97名の患者の転帰を、同種異系幹細胞移植(他者SCT(allo SCT))を受けた50名の患者と比較した(Attalらの文献、1996, N Engl J Med 335:91-97; Perez-Simonらの文献、1998, Blood 91:3366-3371; Saccaroらの文献、2005, Am J Hematol 78:288-294)。3年目の再発の累積的発生率は同種異系群において有意に低かったものの(他者SCT対自己SCT、38%対61%)、3年目のTRM(移植関連死亡率)は、同種異系移植を受けた患者において相当に高かった(他者SCT対自己SCT、41%対5%)。これにより、3年間のOSは、自己SCT群及び他者SCT群に対してそれぞれ、64%及び39%という結果となった(Attalらの文献、1996, N Engl J Med 335:91-97; Perez-Simonらの文献、1998, Blood 91:3366-3371; Saccaroらの文献、2005, Am J Hematol 78:288-294)。従って、pPCL及びsPCLの治療には、転帰を改善するための新規の理学療法を組み入れた革新的な治療的アプローチが必要である。
本発明は、ヒト患者におけるWT1(ウィルムス腫瘍1)陽性多発性骨髄腫の治療方法に関する。本発明は、さらにヒト患者におけるWT1陽性形質細胞白血病の治療方法に関する。
本発明は、ヒト患者におけるWT1(ウィルムス腫瘍1)陽性多発性骨髄腫の治療方法に関する。本発明はさらに、ヒト患者におけるWT1陽性形質細胞白血病の治療方法に関する。本発明は、ヒト患者におけるWT1陽性多発性骨髄腫及びWT1陽性形質細胞白血病の治療に有効な、低毒性又は無毒性のT細胞療法を提供する。
本明細書では、それを必要とするヒト患者におけるWT1陽性多発性骨髄腫の治療方法であって、該ヒト患者にWT1特異的同種異系T細胞を含む同種異系細胞集団を投与することを含む、前記方法を提供する。
また、本明細書では、それを必要とするヒト患者におけるWT1陽性形質細胞白血病の治療方法であって、該ヒト患者にWT1特異的同種異系T細胞を含む同種異系細胞集団を投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明によると、WT1特異的同種異系T細胞を含む同種異系細胞集団を、ヒト患者に投与する。具体的な実施態様において、該ヒト患者に投与される該同種異系細胞集団は、該ヒト患者と共通のHLA対立遺伝子によって拘束される。このHLA対立遺伝子拘束は、該ヒト患者に関するHLAアサインメントを確定することにより(例えば、該ヒト患者からの細胞又は組織を用いることにより)、及び該ヒト患者のHLA対立遺伝子によって拘束される、WT1特異的同種異系T細胞(又は該同種異系細胞集団の由来となるT細胞株)を含む同種異系細胞集団を選択することにより、保証され得る。
ヒト患者に投与されるWT1特異的同種異系T細胞を含む同種異系細胞集団は、当技術分野で公知の方法により作製することができ、又は当技術分野で公知の方法により作製された凍結保存T細胞株(各T細胞株はWT1特異的同種異系T細胞を含む)の既存のバンク(保存機関(collection))から選択して解凍し、好ましくは投与に先立って増殖させることができる。該バンクにおけるそれぞれのT細胞株に対する独自の識別名は、それぞれのT細胞株がどのHLA対立遺伝子(複数可)によって拘束されているかに関する情報、それぞれのT細胞株への該HLAのアサインメントに関する情報、及び/又は当技術分野で公知の方法(例えば、Trivediらの文献、2005, Blood 105:2793-2801;又はHasanらの文献、2009, J Immunol 183: 2837-2850に記載された方法)により測定されたそれぞれのT細胞株の抗WT1細胞傷害性活性に関する情報と関連付けることが好ましい。該同種異系細胞集団及び該バンク中のT細胞株は、以下に記載の方法によって取得し、又は作製することが好ましい。
同種異系細胞集団の投与経路及びヒト患者に投与すべき量は、該ヒト患者の状態及び医師の知識に基づいて決定することができる。一般的に、該投与は静脈内である。
また、本明細書では、WT1陽性多発性骨髄腫又は形質細胞白血病の治療方法であって、該ヒト患者に該同種異系細胞集団を投与した後、該ヒト患者にWT1特異的同種異系T細胞を含む同種異系細胞の第2集団を投与することをさらに含み;ここで該同種異系細胞の第2集団は該ヒト患者と共通の別のHLA対立遺伝子によって拘束されている、前記方法を提供する。具体的な実施態様において、該同種異系細胞の第2集団は、該同種異系細胞集団についての先の記載と同様に、WT-1ペプチドを負荷されても、1以上のWT1ペプチドを発現するように遺伝子操作されて(すなわち、組換えにより)もいない抗原提示細胞に対するインビトロでの重大な細胞傷害性を欠いている。別の具体的な実施態様において、該同種異系細胞の第2集団は、該同種異系細胞集団についての先の記載と同様に、インビトロにおいてWT-1ペプチドを負荷された抗原提示細胞に対し重大な細胞傷害性を示す(例えば、該抗原提示細胞の十分な溶解を示す)。別の具体的な実施態様において、該同種異系細胞の第2集団は、該同種異系細胞集団についての先の記載と同様に、WT-1ペプチドを負荷されても、1以上のWT1ペプチドを発現するように遺伝子操作されて(すなわち、組換えにより)もいない抗原提示細胞に対するインビトロでの重大な細胞傷害性を欠いており、かつ該同種異系細胞集団についての先の記載と同様に、インビトロにおいてWT-1ペプチドを負荷された抗原提示細胞に対し重大な細胞傷害性を示す(例えば、該抗原提示細胞の十分な溶解を示す)。
本明細書で提供するある実施態様は、以下の非限定的な実施例により例示される。本実施例は、本発明に従うWT1特異的同種異系T細胞を含む同種異系細胞集団を用いる治療法が、WT1陽性多発性骨髄腫及び形質細胞白血病の治療に有効であり、低毒性であるか、又は無毒性であることを実証する。
(6.1.1. 導入)
本発明者らは、pPCL、sPCL、及び難治性骨髄腫を有する患者を同種異系TCD HSCT(T細胞除去造血幹細胞移植)とそれに続くドナー由来WT1特異的細胞傷害性T細胞(WT1 CTL)の投与により処置するように設計された第I相臨床試験(IRB# 12-175)を練り上げた。WT1 CTLは、例えばTCD HSCT後6週間という早期に投与することができるが、それはこれらのT細胞株が同種異系反応性を欠いており、従って非改変ドナーリンパ球よりもずっと早期に投与することができ、GvHDを誘発することがないためである。無増悪生存期間及び全生存期間の中央値は同種異系HSCT後わずか9〜12週間と短いため、形質細胞白血病を有する患者において、同種異系HSCT後にこれらの細胞の投与を早期に行えることは、有利となる。この手法により処置された患者の最初の結果及び関連するデータは有望なものであり、これらのCTLで処置された7名の患者におけるドナー由来WT1特異的T細胞の早期の投与(同種異系HSCT後6〜8週間)は、同種異系HSCT後最大7ヶ月でGvHDを示さないことを含め、副作用を示さなかった。
(WT1特異的CTLの作製)
試験には、原発性形質細胞白血病(pPCL)又は続発性形質細胞白血病(sPCL)、及び再発性/難治性多発性骨髄腫を有する患者を登録した。プロトコルに従い、患者は同種異系T細胞除去造血幹細胞移植(TCD HSCT)とそれに続くドナー由来WT1特異的細胞傷害性T細胞(WT1 CTL)の静脈内投与を受けた。WT1 CTLは培養の間の感作を通じて同種異系反応性を失うことから、本発明者らは、これらの細胞がGvHDを誘発することなく非改変ドナーリンパ球よりもずっと早期に投与することができると仮定した。そのため、これらのT細胞を同種異系TCD HSCT後わずか6週間で投与した。無増悪生存期間及び全生存期間の中央値が短いため、PCL又は再発性/難治性MMを有する患者においてこれらの細胞の早期の投与を実施した。
(6.2.1. 概要)
(6.2.1.1. 試験期間)
3ヶ月超にわたって。
第三者設定計画において展開された場合の転移性疾患のマウスモデルにおけるATA 520の抗多発性骨髄腫(MM)/形質細胞白血病(PCL)有効性を評価するため。
5〜6週齢の雌のNOD/Shi-scid/IL-2Rγnull(NOG)マウス。
T細胞株ライブラリ:ATA 520。MM標的細胞株と共通のHLA対立遺伝子に拘束されていることにより選択されたATA 520由来のT細胞株。
MM細胞株はHLAタイピングされ、試験品情報において示されたようにATA 520の適切に拘束されたT細胞株に適合していた。選択された多発性骨髄腫モデル(細胞株由来異種移植片、「CDX」)による2通りの3アームインビボ有効性試験をL363及びH929細胞株を用いて実施した。単独療法における2つの異なる週1回の用量(それぞれマウス当たり2×106細胞及びマウス当たり10×106細胞)で静脈内注射したT細胞の抗腫瘍活性の評価を、蛍光標識抗CD138抗体を用いたライフイメージング(life imaging)を使って実施した。
MM/PCL疾患マウスのATA 520 T細胞株の5回の用量サイクルの後、処置により処置期間にわたりビヒクル対照と比較して、H929モデルで51.9%、及びL363モデルで18.2%の最大疾患成長阻害がもたらされた(それぞれp<0.002及びp<0.01、一元配置ANOVAによる)。低用量群及び高用量群の間の疾患抑制レベルは、これら2つの試験間で有意に相違しなかった。
(6.2.2. 選択された略語及び定義の表)
ATA 520は状況特異的HLAによって提示されるWT-1エピトープに特異的な様々なT細胞株のライブラリである。ATA 520のT細胞株を使用する場合、同種異系標的細胞表面に見出されるHLA対立遺伝子上に提示されるWT-1エピトープに適合する拘束を有するならば、T細胞株は脱顆粒及びT細胞によって誘導される標的細胞の排除を促進する。WT1は発現された場合、一般に細胞の核領域に見出される転写調節因子である。WT1の発現は多くの固形及び造血悪性腫瘍に共通する。臨床データをMM及びPCL集団における移植後の他者設定でのATA 520のT細胞株の使用のために提示した。
本試験はMM/PCLのインビボモデルにおける第三者設定で展開される際に、ATA 520の抗腫瘍有効性をアッセイするために実施した。
(H929モデル)
5〜6週齢の雌のNOGマウスをOncotest/CRL飼育場に収容した。マウスを温度(70°±10°F)、湿度(50%±20%)、及び12時間明/12時間暗の照明サイクルを調節した遮断システム中で維持した。マウスをアイソレーターケージに収容し(ケージ当たり5個体のマウス)、実験期間中は標準的ペレット飼料及び水に自由にアクセスさせた。全てのマウスをOncotest/CRLの施設実験動物委員会(IACUC)によって概説されたガイドラインに従って処置した。
ATA 520 T細胞株(ロット番号3及びロット番号4を含む)は、Memorial Sloan Kettering Cancer Center(MSKCC)で合成し、濃縮溶液として維持し、使用まで液体窒素中で保存した。ATA 520は第6.1.2.節に記載された方法を用いて作製した。
試験プロトコルを表1に要約する。
(6.2.9.1. HLA検査及びATA 520細胞株の選択
H929及びL363標的細胞株の凍結細胞ペレットを、1次分解能配列決定法(Tier 1 resolution sequencing)を用いてHLA特性評価を行った(表2)。大抵の場合、gDNA調製物はQiagenのキットを用いて細胞ペレットから作製した。続いてタイピングを、PCR配列特異的オリゴヌクレオチド(PCR-SSOP)により実施して、いく分かの縮重(例えば、HLA-A*23:01/03/05/06)と共に主要な対立遺伝子群を4桁に分解した。
ATA 520の選択された濃縮T細胞株の凍結バイアルを、37℃のウォーターバス中で穏やかに融解した。濃縮溶液を穏やかに撹拌し、1 mlピペットを用いて繰り返しピペッティングすることにより均一にした。続いてATA 520 T細胞株をPBS+10%ヒトアルブミン中で希釈して、高用量群用の25×106細胞/ml、又は低用量群用の5×106細胞/mlの濃度の投薬ストックとした。投薬ストックは各投薬日に新たに調製した。
5×106個のMM/PCL細胞を処置開始の12〜17日前に、NOGマウスに移植した。投薬第0日に、雌のNOGマウスに、週1回のサイクルを5回にわたりビヒクル又は2つの異なる用量(表1に明記されている)のATA 520 T細胞株を投与した。疾患負荷をhCD138-Alexa750を静脈内投与し、処置期間の間の腫瘍負荷の代理として全身蛍光を測定することによりモニタリングした。画像を分析し、背側及び腹側シグナルの和を定量化し、記録した。全身シグナルの平均及び標準誤差を、各イメージングセッションに対し、各処置群につき計算した。全身シグナル平均±平均の標準誤差(SEM)を処置日に対してプロットし、試験の継続期間にわたり各群に関連する腫瘍成長速度論を表した。試験終了時の腫瘍成長阻害(TGI)を計算するため、全身シグナルの阻害率を各マウスに対して計算し、ビヒクル対照群と比較した。平均阻害率±SEMを各群に対して生成した。GraphPad Prism v.6.0cを用いて上記計算を実施し、標準誤差の軌跡を記録した。結果として得られる群のTGI値を一元配置分散分析(ANOVA)及びTukeyの多重比較検定により分析した。
全ての比較強度及びTGIの計算をGraphPad Prism v6.0cを用いて実施した。群のTGI値を一元配置ANOVA及びTukeyの多重比較検定により分析した。
(6.2.10.1. HLAタイピング及びATA 520の拘束の適合性)
PCRによるMM/PCL 標的細胞の1次レベルHLAタイピングからの結果を表2に示す。
投薬期間の全体を通じて、動物をあらゆる臨床的に意味のある異常及び異常な行動及び反応について観察した。本試験の生存中部分の間、有害な臨床的観察は認められなかった。
H929保有マウスに関するMM負荷群を、表4に提示し、またプロットとして図4のグラフ上に提示し、各群についての生放射輝度値の軌跡を図4に記録した。
ATA 520と称するT細胞株のライブラリの抗腫瘍有効性を第三者設定において処置された多発性骨髄腫/形質細胞白血病の2つのオルト転移性異種移植片モデルにおいて調べた。標的細胞をHLAタイピングすると、標的細胞表面に発現したHLA対立遺伝子へのT細胞株の拘束に基づき、標的細胞は2つの異なるATA 520 T細胞株に独立して適合した。MM/PCLの第三者ATA 520による処置の2つのモデルにおいて、単剤ATA 520は高用量及び低用量の両方のレジメンの下、有意な腫瘍成長阻害を示した。両方の試験において、高用量及び低用量レジメンの間に観察される有効性に、有意差はなかった。2つの独立したATA 520 T細胞株は、それぞれ異なるHLA対立遺伝子によって拘束されており、第三者処置の2つのモデルにおける該T細胞株それぞれに適合した疾患標的細胞の成長を有意に阻害した。
本明細書中に引用された全ての参考文献は、それぞれ個別の刊行物又は特許又は特許出願が具体的かつ個別的に全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれていることを示していたかどうかと同じ程度で、それらの全体が参照により、かつ全ての目的のために本明細書に組み込まれている。
Claims (106)
- それを必要とするヒト患者におけるWT1(ウィルムス腫瘍1)陽性多発性骨髄腫の治療方法であって、該ヒト患者にWT1特異的同種異系T細胞を含む同種異系細胞集団を投与することを含み、ここで、該同種異系細胞集団はインビトロにおいて、WT1ペプチドを負荷されても、1以上のWT1ペプチドを発現するように遺伝子操作されてもいない抗原提示細胞に対する重大な細胞傷害性を欠いている、前記方法。
- 前記同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、前記ヒト患者に由来する、フィトヘマグルチニンで刺激された非改変リンパ芽球の15%以下を溶解させ、そのためにインビトロにおいて、WTペプチドを負荷されても、1以上のWT1ペプチドを発現するように遺伝子操作されてもいない抗原提示細胞に対する重大な細胞傷害性を欠いている、請求項1記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、前記同種異系細胞集団のドナーに由来する、フィトヘマグルチニンで刺激された非改変リンパ芽球の15%以下を溶解させ、そのためにインビトロにおいて、WTペプチドを負荷されても、1以上のWT1ペプチドを発現するように遺伝子操作されてもいない抗原提示細胞に対する重大な細胞傷害性を欠いている、請求項1記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、エプスタイン-バーウイルスにより形質転換されたBリンパ球細胞株(EBV BLCL)の非改変HLA不適合細胞の15%以下を溶解させ、そのためにインビトロにおいて、WTペプチドを負荷されても、1以上のWT1ペプチドを発現するように遺伝子操作されてもいない抗原提示細胞に対する重大な細胞傷害性を欠いている、請求項1記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、前記ヒト患者に由来する、フィトヘマグルチニンで刺激された非改変リンパ芽球の15%以下を溶解させ、かつ該同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、前記EBV BLCLの非改変HLA不適合細胞の15%以下を溶解させ、そのためにインビトロにおいて、WTペプチドを負荷されても、1以上のWT1ペプチドを発現するように遺伝子操作されてもいない抗原提示細胞に対する重大な細胞傷害性を欠いている、請求項1記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、前記同種異系細胞集団のドナーに由来する、フィトヘマグルチニンで刺激された非改変リンパ芽球の15%以下を溶解させ、かつ該同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、前記EBV BLCLの非改変HLA不適合細胞の15%以下を溶解させ、そのためにインビトロにおいて、WTペプチドを負荷されても、1以上のWT1ペプチドを発現するように遺伝子操作されてもいない抗原提示細胞に対する重大な細胞傷害性を欠いている、請求項1記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、WT1ペプチドを負荷された抗原提示細胞の20%以上の溶解を示す、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 前記抗原提示細胞が、前記ヒト患者に由来する、WT1ペプチドのプールを負荷され、フィトヘマグルチニンで刺激されたリンパ芽球である、請求項7記載の方法。
- 前記抗原提示細胞が、前記同種異系細胞集団のドナーに由来する、WT1ペプチドのプールを負荷された抗原提示細胞である、請求項7記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、前記ヒト患者に由来する、WT1ペプチドのプールを負荷されたフィトヘマグルチニンで刺激されたリンパ芽球の20%以上の溶解を示し、かつ前記同種異系細胞集団のドナーに由来する、WT1ペプチドのプールを負荷された抗原提示細胞の20%以上の溶解を示す、請求項7記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の投与に先立って、前記ヒト患者が該同種異系細胞集団とは異なる多発性骨髄腫のための治療を施されている、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
- 前記治療が、前記多発性骨髄腫の治療のための自己造血幹細胞移植(HSCT)、同種異系HSCT、癌化学療法、導入治療、放射線療法、又はこれらの組合わせである、請求項11記載の方法。
- 前記治療が、HSCTである、請求項11記載の方法。
- 前記治療が、自己HSCTである、請求項13記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の第1の用量を、前記自己HSCTの日に、又は該自己HSCTから最大12週間後に投与する、請求項14記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の第1の用量を、前記自己HSCTから5〜12週間後に投与する、請求項15記載の方法。
- 前記自己HSCTが、末梢血幹細胞移植である、請求項12及び14〜16のいずれか1項記載の方法。
- 前記治療が、同種異系HSCTである、請求項13記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が前記同種異系HSCTのドナーに由来する、請求項12又は18記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、前記同種異系HSCTのドナーとは異なる第三者ドナーに由来する、請求項12又は18記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の第1の用量を、前記同種異系HSCTの日に、又は該同種異系HSCTから最大12週間後に投与する、請求項18〜20のいずれか1項記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の第1の用量を、前記同種異系HSCTから5〜12週間後に投与する、請求項21記載の方法。
- 前記同種異系HSCTが、末梢血幹細胞移植である、請求項12及び18〜22のいずれか1項記載の方法。
- 前記ヒト患者が、前記同種異系細胞集団の投与に先立つ治療に失敗している、請求項11〜23のいずれか1項記載の方法。
- 前記多発性骨髄腫が前記治療に不応性であるか、又は該治療後に再発する、請求項24記載の方法。
- 前記多発性骨髄腫が、原発性難治性多発性骨髄腫である、請求項25記載の方法。
- 前記多発性骨髄腫が、再発性多発性骨髄腫である、請求項25記載の方法。
- 前記多発性骨髄腫が、再発性かつ難治性の多発性骨髄腫である、請求項25記載の方法。
- 前記ヒト患者が、前記治療への不耐性のために、該治療を中止している、請求項24記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の投与に先立って、前記ヒト患者が多発性骨髄腫の治療を施されていない、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の第1の用量を、前記多発性骨髄腫の診断後12週間以内に投与する、請求項1〜10及び30のいずれか1項記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の第1の用量を、前記多発性骨髄腫の診断から5〜12週間後に投与する、請求項31記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の投与が、前記ヒト患者において移植片対宿主病(GvHD)を何らもたらさない、請求項1〜32のいずれか1項記載の方法。
- それを必要とするヒト患者におけるWT1陽性形質細胞白血病の治療方法であって、該ヒト患者にWT1特異的同種異系T細胞を含む同種異系細胞集団を投与することを含み、ここで、該同種異系細胞集団はインビトロにおいて、WT1ペプチドを負荷されても、1以上のWT1ペプチドを発現するように遺伝子操作されてもいない抗原提示細胞に対する重大な細胞傷害性を欠いている、前記方法。
- 前記形質細胞白血病が、原発性形質細胞白血病である、請求項34記載の方法。
- 前記形質細胞白血病が、続発性形質細胞白血病である、請求項34記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、前記ヒト患者に由来する、フィトヘマグルチニンで刺激された非改変リンパ芽球の15%以下を溶解させ、そのためにインビトロにおいて、WTペプチドを負荷されても、1以上のWT1ペプチドを発現するように遺伝子操作されてもいない抗原提示細胞に対する重大な細胞傷害性を欠いている、請求項34〜36のいずれか1項記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、前記同種異系細胞集団のドナーに由来する、フィトヘマグルチニンで刺激された非改変リンパ芽球の15%以下を溶解させ、そのためにインビトロにおいて、WTペプチドを負荷されても、1以上のWT1ペプチドを発現するように遺伝子操作されてもいない抗原提示細胞に対する重大な細胞傷害性を欠いている、請求項34〜36のいずれか1項記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、EBV BLCLの非改変HLA不適合細胞の15%以下を溶解させ、そのためにインビトロにおいて、WTペプチドを負荷されても、1以上のWT1ペプチドを発現するように遺伝子操作されてもいない抗原提示細胞に対する重大な細胞傷害性を欠いている、請求項34〜36のいずれか1項記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、前記ヒト患者に由来する、フィトヘマグルチニンで刺激された非改変リンパ芽球の15%以下を溶解させ、かつ該同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、EBV BLCLの非改変HLA不適合細胞の15%以下を溶解させ、そのためにインビトロにおいて、WTペプチドを負荷されても、1以上のWT1ペプチドを発現するように遺伝子操作されてもいない抗原提示細胞に対する重大な細胞傷害性を欠いている、請求項34〜36のいずれか1項記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、前記同種異系細胞集団のドナーに由来する、フィトヘマグルチニンで刺激された非改変リンパ芽球の15%以下を溶解させ、かつ該同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、EBV BLCLの非改変HLA不適合細胞の15%以下を溶解させ、そのためにインビトロにおいて、WTペプチドを負荷されても、1以上のWT1ペプチドを発現するように遺伝子操作されてもいない抗原提示細胞に対する重大な細胞傷害性を欠いている、請求項34〜36のいずれか1項記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、インビトロ細胞傷害性アッセイにおいて、WT1ペプチドを負荷された抗原提示細胞の20%以上の溶解を示す、請求項34〜41のいずれか1項記載の方法。
- 前記抗原提示細胞が、前記ヒト患者に由来する、WT1ペプチドのプールを負荷され、フィトヘマグルチニンで刺激されたリンパ芽球である、請求項42記載の方法。
- 前記抗原提示細胞が、前記同種異系細胞集団のドナーに由来する、WT1ペプチドのプールを負荷された抗原提示細胞である、請求項42記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、前記ヒト患者に由来する、WT1ペプチドのプールを負荷されたフィトヘマグルチニンで刺激されたリンパ芽球の20%以上の溶解を示し、かつ前記同種異系細胞集団のドナーに由来する、WT1ペプチドのプールを負荷された抗原提示細胞の20%以上の溶解を示す、請求項42記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の投与に先立って、前記ヒト患者が該同種異系細胞集団とは異なる形質細胞白血病のための治療を施されている、請求項34〜45のいずれか1項記載の方法。
- 前記治療が、前記形質細胞白血病の治療のための自己HSCT、同種異系HSCT、癌化学療法、導入治療、放射線療法、又はこれらの組合わせである、請求項46記載の方法。
- 前記治療が、HSCTである、請求項46記載の方法。
- 前記治療が、自己HSCTである、請求項48記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の第1の用量を、前記自己HSCTの日に、又は該自己HSCTから最大12週間後に投与する、請求項49記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の第1の用量を、前記自己HSCTから5〜12週間後に投与する、請求項50記載の方法。
- 前記自己HSCTが、末梢血幹細胞移植である、請求項47及び49〜51のいずれか1項記載の方法。
- 前記治療が、同種異系HSCTである、請求項48記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が前記同種異系HSCTのドナーに由来する、請求項47又は53記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、前記同種異系HSCTのドナーとは異なる第三者ドナーに由来する、請求項47又は53記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の第1の用量を、前記同種異系HSCTの日に、又は該同種異系HSCTから最大12週間後に投与する、請求項53〜55のいずれか1項記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の第1の用量を、前記同種異系HSCTから5〜12週間後に投与する、請求項56記載の方法。
- 前記同種異系HSCTが、末梢血幹細胞移植である、請求項47及び53〜57のいずれか1項記載の方法。
- 前記ヒト患者が、前記治療に失敗している、請求項46〜58のいずれか1項記載の方法。
- 前記形質細胞白血病が前記治療に不応性であるか、又は該治療後に再発する、請求項59記載の方法。
- 前記ヒト患者が、前記治療への不耐性のために、該治療を中止している、請求項59記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の投与に先立って、前記ヒト患者が形質細胞白血病の治療を施されていない、請求項34〜45のいずれか1項記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の第1の用量を、前記形質細胞白血病の診断後12週間以内に投与する、請求項34〜45及び62のいずれか1項記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の第1の用量を、前記形質細胞白血病の診断から5〜12週間後に投与する、請求項63記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団の投与が、前記ヒト患者においてGvHDを何らもたらさない、請求項34〜64のいずれか1項記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、前記ヒト患者と共通のHLA対立遺伝子によって拘束されている、請求項1〜65のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与する工程に先立って、高分解能タイピングによって前記ヒト患者の少なくとも1つのHLA対立遺伝子を確定する工程をさらに含む、請求項1〜66のいずれか1項記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、前記ヒト患者と8つのHLA対立遺伝子のうち少なくとも2つが共通している、請求項1〜67のいずれか1項記載の方法。
- 前記8つのHLA対立遺伝子が、2つのHLA-A対立遺伝子、2つのHLA-B対立遺伝子、2つのHLA-C対立遺伝子、及び2つのHLA-DR対立遺伝子である、請求項68記載の方法。
- 前記WT1特異的同種異系T細胞が、WT1のRMFPNAPYLエピトープを認識する、請求項1〜69のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与する工程に先立って、インビトロで前記同種異系細胞集団を作製する工程をさらに含む、請求項1〜70のいずれか1項記載の方法。
- 前記インビトロで前記同種異系細胞集団を作製する工程が、1以上のWT1ペプチドに同種異系細胞を感作させることを含み、ここで、該同種異系細胞が、同種異系T細胞を含む、請求項71記載の方法。
- 前記インビトロで前記同種異系細胞集団を作製する工程が、前記感作させることに先立ってT細胞を富化させる工程を含む、請求項72記載の方法。
- 前記インビトロで前記同種異系細胞集団を作製する工程が、樹状細胞、サイトカインで活性化された単球、末梢血単核球、又はEBV-BLCL(EBVにより形質転換されたBリンパ球細胞株)細胞を用いて前記同種異系細胞を感作させることを含む、請求項72又は73記載の方法。
- 前記樹状細胞、サイトカインで活性化された単球、又は末梢血単核球を用いて前記同種異系細胞を感作させる工程が、該樹状細胞、該サイトカインで活性化された単球、該末梢血単核球、又は該EBV-BLCL細胞にWT1に由来する少なくとも1つの免疫原性ペプチドを負荷することを含む、請求項74記載の方法。
- 前記樹状細胞、サイトカインで活性化された単球、又は末梢血単核球を用いて前記同種異系細胞を感作させる工程が、該樹状細胞、該サイトカインで活性化された単球、該末梢血単核球、又は該EBV-BLCL細胞にWT1に由来する重なりのあるペプチドのプールを負荷することを含む、請求項74記載の方法。
- 前記インビトロで前記同種異系細胞集団を作製する工程が、人工抗原提示細胞(AAPC)を用いて前記同種異系細胞を感作させることを含む、請求項72又は73記載の方法。
- 前記AAPCを用いて前記同種異系細胞を感作させる工程が、該AAPCにWT1に由来する少なくとも1つの免疫原性ペプチドを負荷することを含む、請求項77記載の方法。
- 前記AAPCを用いて前記同種異系細胞を感作させる工程が、該AAPCにWT1に由来する重なりのあるペプチドのプールを負荷することを含む、請求項77記載の方法。
- 前記AAPCを用いて前記同種異系細胞を感作させる工程が、該AAPCを、少なくとも1つの免疫原性WT1ペプチドを該AAPCにおいて発現するように操作することを含む、請求項77記載の方法。
- 前記重なりのあるペプチドのプールが、重なりのあるペンタデカペプチドのプールである、請求項76又は79記載の方法。
- 感作させた後、前記同種異系細胞を凍結保存することをさらに含む、請求項72〜81のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与する工程の前に、凍結保存された、WT1ペプチドで感作された同種異系細胞を解凍し、かつインビトロで該同種異系細胞を増殖させて、前記同種異系細胞集団を生産する工程群をさらに含む、請求項1〜82のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与する工程の前に、凍結保存された形態の前記同種異系細胞集団を解凍する工程をさらに含む、請求項1〜83のいずれか1項記載の方法。
- 前記同種異系細胞集団が、T細胞株に由来する、請求項1〜82のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与する工程の前に、複数の凍結保存されたT細胞株のバンクから、前記T細胞株を選択する工程をさらに含む、請求項85記載の方法。
- 前記投与する工程の前に、凍結保存された形態の前記T細胞株を解凍する工程をさらに含む、請求項85又は86記載の方法。
- 前記投与する工程の前に、インビトロで前記T細胞株を増殖させる工程をさらに含む、請求項85〜87のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与が、前記同種異系細胞集団の輸液によるものである、請求項1〜88のいずれか1項記載の方法。
- 前記輸液がボーラス静脈内輸液である、請求項89記載の方法。
- 前記投与が、前記ヒト患者に、前記同種異系細胞集団の細胞を、1 kg当たり1回分の用量につき、少なくとも約1×105個投与することを含む、請求項1〜90のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与が、前記ヒト患者に、前記同種異系細胞集団の細胞を、1 kg当たり1回分の用量につき約1×106〜約5×106個投与することを含む、請求項1〜90のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与が、前記ヒト患者に、前記同種異系細胞集団の細胞を、1 kg当たり1回分の用量につき約1×106個投与することを含む、請求項1〜90のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与が、前記ヒト患者に、前記同種異系細胞集団の細胞を、1 kg当たり1回分の用量につき約3×106個投与することを含む、請求項1〜90のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与が、前記ヒト患者に、前記同種異系細胞集団の細胞を、1 kg当たり1回分の用量につき約5×106個投与することを含む、請求項1〜90のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与が、前記ヒト患者に、前記同種異系細胞集団を少なくとも2回投与することを含む、請求項1〜95のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与が、前記ヒト患者に、前記同種異系細胞集団を2、3、4、5、又は6回投与することを含む、請求項96記載の方法。
- 前記投与が、前記ヒト患者に、前記同種異系細胞集団を3回投与することを含む、請求項96記載の方法。
- 前記投与が、2回の連続する投与の間に休薬期間を含み、ここで、該休薬期間の間は前記同種異系細胞集団を投与しない、請求項98記載の方法。
- 前記休薬期間が約1、2、3、又は4週間である、請求項99記載の方法。
- 前記休薬期間が約4週間である、請求項99記載の方法。
- 前記投与が、前記ヒト患者に3回投与することを含み、それぞれの用量は1 kg当たり1×106〜5×106個の範囲の前記同種異系細胞集団の細胞であり、かつここで、該3回の投与は、互いに約4週間の間隔を空けて行なわれる、請求項1〜90のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与が、前記ヒト患者に3回投与することを含み、それぞれの用量は1 kg当たり1×106〜5×106個の範囲の前記同種異系細胞集団の細胞であり、かつここで、該3回の投与は、互いに約3週間の間隔を空けて行なわれる、請求項1〜90のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与が、前記ヒト患者に3回投与することを含み、それぞれの用量は1 kg当たり1×106〜5×106個の範囲の前記同種異系細胞集団の細胞であり、かつここで、該3回の投与は、互いに約2週間の間隔を空けて行なわれる、請求項1〜90のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与が、前記ヒト患者に3回投与することを含み、それぞれの用量は1 kg当たり1×106〜5×106個の範囲の前記同種異系細胞集団の細胞であり、かつここで、該3回の投与は、互いに約1週間の間隔を空けて行なわれる、請求項1〜90のいずれか1項記載の方法。
- 前記ヒト患者に前記同種異系細胞集団を投与した後に、該ヒト患者にWT1特異的同種異系T細胞を含む同種異系細胞の第2集団を投与することをさらに含み、ここで、該同種異系細胞の第2集団は、該ヒト患者と共通の異なるHLA対立遺伝子によって拘束されている、請求項1〜105のいずれか1項記載の方法。
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