JP2018529748A - Crmp2のsumo付加抑制剤およびその使用 - Google Patents
Crmp2のsumo付加抑制剤およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018529748A JP2018529748A JP2018517688A JP2018517688A JP2018529748A JP 2018529748 A JP2018529748 A JP 2018529748A JP 2018517688 A JP2018517688 A JP 2018517688A JP 2018517688 A JP2018517688 A JP 2018517688A JP 2018529748 A JP2018529748 A JP 2018529748A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pain
- phenyl
- methoxy
- benzo
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102100024426 Dihydropyrimidinase-related protein 2 Human genes 0.000 title claims abstract description 27
- 101001053503 Homo sapiens Dihydropyrimidinase-related protein 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 27
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 144
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 101000654386 Homo sapiens Sodium channel protein type 9 subunit alpha Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 102100031367 Sodium channel protein type 9 subunit alpha Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 17
- -1 benzo [d] [1,3] dioxolyl Chemical group 0.000 claims description 79
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 48
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 125000005550 pyrazinylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000019865 paroxysmal extreme pain disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 101710172814 Sodium channel protein Proteins 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 10
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000008050 pain signaling Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 17
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 13
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 13
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- MWAYRGBWOVHDDZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl vanillate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(OC)=C1 MWAYRGBWOVHDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- CGLIQMSZLNFKAV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]benzoic acid Chemical compound COC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1OCC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F CGLIQMSZLNFKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRWITLKRRXAYJL-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC=1OCC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound COC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC=1OCC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F HRWITLKRRXAYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000051619 SUMO-1 Human genes 0.000 description 3
- 108700038981 SUMO-1 Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000012440 amplified luminescent proximity homogeneous assay Methods 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- HUSYTLMIRXITQS-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 HUSYTLMIRXITQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQXKKMHZRYJKOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=COCO1 BQXKKMHZRYJKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBMPUGYTXRHCKB-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzoic acid Chemical compound FC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1OCCN1CCOCC1 GBMPUGYTXRHCKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUMYCPNZTXPUTQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)piperidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCC1CCNCC1 YUMYCPNZTXPUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSGFDGTUWELFP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxypiperidin-1-yl)aniline Chemical compound C1CC(OC)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 KDSGFDGTUWELFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- FOALRRUAVKVVHJ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(COC2=C(C=C(C(=O)Cl)C=C2)OC)C=C1 Chemical compound C(#N)C1=CC=C(COC2=C(C=C(C(=O)Cl)C=C2)OC)C=C1 FOALRRUAVKVVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEBXRHWELZTZOA-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC=1OCC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F Chemical compound COC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC=1OCC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F QEBXRHWELZTZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100539164 Caenorhabditis elegans ubc-9 gene Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical class O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002669 Small Ubiquitin-Related Modifier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010043401 Small Ubiquitin-Related Modifier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 238000011276 addition treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 108010022822 collapsin response mediator protein-2 Proteins 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEOZGTBBNDHZSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-fluoro-4-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1 QEOZGTBBNDHZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-[2-[2-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-methylphenoxy]ethoxy]-1-benzofuran-2-yl]-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OC)CC(=O)OC)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OC)=C2 DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYYZNVAUZVXBO-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CBr)=C1 MYYYZNVAUZVXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSDEKNMCOUBEE-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1 IUSDEKNMCOUBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIFZEDSVXGFHP-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-hydroxybenzoyl chloride Chemical compound OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1F ZSIFZEDSVXGFHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCKZXQFJRWRVJY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyanophenyl)methoxy]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=C(C#N)C=C1 NCKZXQFJRWRVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 108090000145 Bacillolysin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- XPHCBTZKROVBRH-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(COC2=C(C=C(C(=O)OCC)C=C2)OC)C=C1 Chemical compound C(#N)C1=CC=C(COC2=C(C=C(C(=O)OCC)C=C2)OC)C=C1 XPHCBTZKROVBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFILAYHYKHWEDW-UHFFFAOYSA-N COC1CCN(CC1)C1=CC=C(NC(=O)C2=CC3=C(OCO3)C=C2)C=C1 Chemical compound COC1CCN(CC1)C1=CC=C(NC(=O)C2=CC3=C(OCO3)C=C2)C=C1 KFILAYHYKHWEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMSHSVVCBPUPNH-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1OCC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F Chemical compound COC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1OCC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F KMSHSVVCBPUPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102100022188 Dihydropyrimidinase-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024425 Dihydropyrimidinase-related protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100024443 Dihydropyrimidinase-related protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100024441 Dihydropyrimidinase-related protein 5 Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical class [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000900531 Homo sapiens Dihydropyrimidinase-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001053501 Homo sapiens Dihydropyrimidinase-related protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001053490 Homo sapiens Dihydropyrimidinase-related protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001053479 Homo sapiens Dihydropyrimidinase-related protein 5 Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 206010050296 Intervertebral disc protrusion Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102000035092 Neutral proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005507 Neutral proteases Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006395 clathrin-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 108010022820 collapsin response mediator protein-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical group CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- CGDLWHGPJPVPDU-ATVHPVEESA-N n-[(5z)-5-[(4-bromophenyl)methylidene]-4-oxo-1,3-thiazol-2-yl]naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1\C=C/1C(=O)N=C(NS(=O)(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)S\1 CGDLWHGPJPVPDU-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012106 screening analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000000331 sympathetic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/452—Piperidinium derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本願は、米国仮出願第62/238,182号(出願日:2015年10月7日)の利益に対する優先権を主張し、これは、参照によってその全体がここに組み込まれる。
他のことを文脈が要求していない限り、明細書全体で以下の定義が用いられる。「アルキル」は、1個ないし12個の、典型的には1個ないし6個の、炭素原子の、1価の直線状飽和炭化水素部分、または、3個ないし12個の、好ましくは3個ないし6個の、炭素原子の、1価の分岐状飽和炭化水素部分、を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、tert−ブチル、ペンチルなどを含むが、これに限定されない。「アルキレン」は、1個ないし12個の、典型的には1個ないし6個の、炭素原子の、2価の直線状飽和炭化水素部分、または、3個ないし12個の、好ましくは3個ないし6個の、炭素原子の、2価の分岐状飽和炭化水素部分、を指す。例示的なアルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを含むが、これに限定されない。「アリール」は、随意的に、環状構造の中にて1つ以上、好ましくは1個、2個または3個の置換基で置換された、6個ないし15個の環状原子の、1価の、単環式、二環式または三環式の芳香族炭化水素部分を指す。アリール基に2つ以上の置換基が存在する場合、各置換基は独立して選択される。用語「ハロ」、「ハロゲン」、「ハライド」は、ここでは交換可能に用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。「ハロアルキル」は、1つ以上の水素原子が同じまたは異なるハロ原子で置き換えられた、ここで定義されたようなアルキル基を指す。用語「ハロアルキル」は、全てのアルキル水素原子がハロゲン原子で置き換えられた、過ハロゲン化されたアルキル基も含む。例示的なハロアルキル基は、−CH2Cl、−CF3、−CH2CF3、−CH2CCl3などを含むが、これに限定されない。「ヘテロシクリル」は、1個または2個の環状原子がN,OまたはS(O)nから選択され(nは0ないし2の整数)、残りの環状原子がCであり、1個または2個のC原子が随意的にカルボニル基であることができる、3個ないし8個の環状原子の、非芳香族単環部分を意味する。ヘテロシクリル環は、随意的に、独立して1つ以上、好ましくは1個、2個または3個の置換基で選択されることができる。ヘテロシクリル基に2つ以上の置換基が存在する場合、各置換基は独立して選択される。「薬学的に受容可能な補形剤」は、一般に、安全で、非毒性で、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない薬学的組成物を調製するのに有用な補形剤を指し、人間の医薬用途と同様に獣医用途にも受容可能な補形剤を含む。化合物の「薬学的に受容可能な塩」は、薬学的に受容可能な塩であって、親化合物の望ましい薬理活性を持つ塩を意味する。このような塩は、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などのような無機酸で形成された、または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサノン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクト−2−エン−1カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tertiaryブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸で形成された、酸付加塩(acid addition salt)、または、(2)親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン、によって置き換えられたとき、または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどのような有機塩基と調和して働くときに、形成される塩を含む。用語「プロ−ドラッグ」または「プロドラッグ」は、ここでは交換可能に用いられ、哺乳類の対象者にこのようなプロドラッグが投与されたときにin vivoで式Iに係る活性親薬剤を放出する任意の化合物を指す。式Iの化合物のプロドラッグは、式Iの化合物に存在する1つ以上の官能基を修飾して、その修飾が、親化合物をin vivoで放出するように開裂されるようにすることによって調製される。プロドラッグは、式Iの化合物を含み、そこでは、式Iの化合物におけるヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基がそれぞれ、遊離のヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基を再生するようにin vivoで開裂されるような任意の基と結合している。プロドラッグの例は、式Iの化合物のヒドロキシ官能基のエステル(例えばアセテート、フォルメートおよびベンゾエート誘導体)、カルバメート(例えばN,N−ジメチルアミノカルボニル)などを含むが、これに限定されない。「保護基」は、分子マスクにおいて反応性基に結合されると反応性を減少させるまたは防止する、アルキル基を除く部分を指す。保護基の例は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts、Protective Groups in OrganicSynthesis、第3版、John Wiley & Sons、New York、1999、およびHarrison and Harrisonet al.、Compendium of Synthetic Organic Methods、Vols. 1−8(John Wiley and Sons,1971−1996)に見出すことができ、これらはその全てが参照によりここに盛り込まれる。代表的なヒドロキシ保護基は、アシル基、ベンジルおよびトリチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルを含む。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、トリメチルシリル(TMS)、2−トリメチルシリル−エタンスルホニル(SES)、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、ニトロ−ベラチルオキシカルボニル(NVOC)などを含む。「対応する保護基」は、それが結合されるヘテロ原子(すなわちN、O、PまたはS)に対応する適切な保護基を意味する。「治療上の有効量」は、疾病の治療のために化合物が投与されると、そのような疾病の治療を果たすのに十分な、化合物の量を意味する。「治療上の有効量」は、化合物、疾病およびその重症度および治療される哺乳類の年齢、体重などによって変化する。疾病の「治療」は、(1)疾病を防止すること、すなわち、疾病に曝露したまたはかかりやすくなっているが、その疾病の症状をまだ経験したり示したりしていない哺乳類においてその疾病の臨床症状が進行しないようにすること、(2)疾病を抑制すること、すなわち、その疾病またはその臨床症状の進行を抑止するまたは減少させること、または(3)疾病を軽減すること、すなわち、その疾病またはその臨床症状を後退させること、を含む。化学反応を記述するとき、用語「処理」、「接触」および「反応」は、ここでは交換可能に用いられ、示されたおよび/または所望の生成物を生成するための適切な条件下で、2つ以上の試薬を加えるまたは混ぜることを指す。示されたおよび/または所望の生成物を生成する反応は、始めに加えられた2つの試薬の組み合わせから直接得られるとは限らないこと、すなわち、混合物中で生成した1つ以上の中間体であって最終的に、示されたおよび/または所望の生成物を生成するような中間体がありうることを理解すべきである。ここで用いられるときには、用語「上で定義したもの」および「ここで定義したもの」は、変数を指す場合には、任意の狭いおよび/または好ましい、より好ましいおよび最も好ましい定義があればそれと同様に、その変数の広い定義を、参照により盛り込む。
慢性の痛みは、公共の主要な健康問題であり、1億人を超えるアメリカ人に影響を与えている。オピオイドは、有用な鎮痛剤であり、多くのタイプの痛みに対する痛み管理で不可欠なものである。しかしながら、オピオイドは、便秘、吐き気、精神的曇りおよび、ときに死に至る呼吸低下を含めて、多くの副作用を有する。痛み状態の広範囲とリンクされているたんぱく質である、電位依存性ナトリウムチャンネルNav1.7を狙うことが、痛み治療の進展のための方策として出現した。
本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物、または、個々の異性体、異性体のラセミ体または非ラセミ体の混合物、または、薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物、ならびに、少なくとも1つの薬学的に受容可能な担体、および、随意的に他の治療上のおよび/または予防的な成分を含む薬学的組成物を含む。
ヒトCRMP2に対する化合物のin silicoドッキングを行った。簡単に言えば、53個のドッキングされた化合物を有するヒトCRMP2の構造を分析した。CRMP2に結合する低分子を探索するために、コンピュータによるスクリーニングを用いた。ドッキングは、SUMO付加のモチーフの中のK374残基を収容するCRMP2における10Å3のポケットに集中させた。得られた複合体を、すべり(Glide)スコアおよび他のエネルギー関連条件を用いてランク分けした。ほとんどの化合物は、CRMP2上の2つの異なる部位にドッキングした。先導的な化合物を確認するために、化合物のドッキングからCRMP 1、4および5の結晶構造までのすべりスコアを用いた。
ALPHA分析によって、Ubc9−CRMP2抑制剤のスクリーニングを行った。簡単に言えば、さらに先導的な化合物を確認するために、in silicoモデリングでの先導的な化合物として確認された100μMの化合物を、Ubc9−CRMP2たんぱく質の相互作用のパーセント抑制について分析した。
NaV不活性化の抑制剤であるベラトラジンは、Na+の開口を増加させることによって、電圧開閉式のカルシウムチャンネルの開口をもたらす脱分極を起こす。レシオメトリック(ratiometric)Fura2−AM分析によって、カルシウムの流入をモニターした。ここで、本発明の種々の化合物を用いて感覚神経を一晩中培養し、ベラトラジンで誘導されたカルシウムの流入に影響を与える能力をテストした。対照(DMSO、0.03%)および化合物において、平均340nm/380nmの比率を要約する棒をプロットした。条件あたり>100細胞からのデータを得た。閾値より上を示す化合物は、おそらく活性化剤を表していると思われ、一方、閾値より下を示す化合物は、Nav1.7に影響を与えるCRMP2のSUMO付加の潜在的な抑制剤として確認された。
化合物AZ002は、神経損傷で誘導された慢性痛みのモデルにおいて、機械的な過敏性を逆転させた。AZ002(5μg/10μL)の脊髄投与は、神経障害性痛みの神経枝結紮損傷モデルにおいて、機械的な過敏性を著しく逆転させた。前足引き閾値の結果、AZ002投与後の30ないし240分の時間に(n=6、*p<0.05)著しく逆転した、損傷の7日後での著しい減少となったが、媒体対照(DMSO)ではそうならなかった。
マウスの神経由来のCADおよびヒト由来のHEK293細胞を、37℃、5% CO2の標準細胞培養条件で増殖させた。全ての培地に、10,000μg/mlのストックから、10% FBS(Hyclone)および1%ペニシリン/硫酸ストレプトマイシンを補った。CAD細胞をDMEM/F12培地で維持し、HEK293細胞をDMEM培地で維持した。Dr.Theodore R.Cummins(Indiana University School of Medicine)から、種々のNaV1.Xアイソフォーム(isoforms)を発現するHEK293細胞株を得た。pTargetベクターにおけるhNaV1.1、pcDNA3.1−modベクターにおけるrNaV1.3またはhNaV1.7、または、pRcCMVIIベクターにおけるNaV1.5の燐酸カルシウム沈殿トランスフェクションによって、NaV1.Xサブタイプ(subtypes)を安定して発現するHEK293細胞が生成された。NaV1.X発現細胞を選択するために、ゲネチシン(Geneticin)(Cat#10131035、Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA)を500μg/mlで用いた。全体のナトリウム電流に対してNaV1.7による〜80%の寄与により、モデルの神経細胞株として、CAD細胞を選択した。この〜80%の寄与は、HWTX−IV(Alomone Laboratories、Jerusalem、Israel)およびProTox−II(Sigma、St.Louis、MO)の両方によって、NaV1.7のアイソフォーム特異性の遮断によって決定した。細胞は、2μg/μlのCRMP2プラスミドおよび/または1μg/μlの他の指示されたプラスミドと複合された1μg/μlのポリエチレンイミン(PEI)(Sigma、St.Louis、MO)を用いてトランスフェクションした。これらの条件下で、トランスフェクション効率は〜50%であった。たんぱく質の定量化に必要な、より高いトランスフェクション効率を達成するために、製造者の指示に沿い、Lipofectamine 2000(Cat#11668019、Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA)を用いてトランスフェクションされた細胞においていくつかのウェスタンブロットを行った。これらのケースでは、トランスフェクション効率は典型的には>95%であった。500nMの濃度で、製造者の指示に沿い、Lipofectamine 2000を用いてsiRNAをトランスフェクションした。すべての実験は、トランスフェクション後の48hと72hとの間に行った。プラスミドのトランスフェクションはdsRed蛍光性によって確認し、ノックダウンはウェスタンブロットによって確認した。
ラットDRGの神経細胞を50−174gのSprague−Dawleyラットから分離し、次いで、公知の処置を用いてトランスフェクションした。簡単に言えば、背部の皮膚と筋肉を除去することと、解体段階に並行に最高点の骨の処理を行うことによって、DRGを露出させた。次いで、DRGが集められ、その根で切り取って形を整え、中性のプロテアーゼ(3.125mg.ml−1、Cat#LS02104、Worthington、Lakewood、NJ)とコラゲナーゼType I(5mg.ml−1、Cat#LS004194、Worthington、Lakewood、NJ)とを含む3mlの、重炭酸塩の無い、血清の無い、無菌のDMEM(Cat#11965、Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA)溶液にて消化し、異邦人の撹拌下で45分、37℃にて培養した。次いで、分離されたDRG神経細胞(〜1.5x106)を穏やかに遠心分離し、細胞を集め、10,000μg/mlのストックからの1%ペニシリン/硫酸ストレプトマイシン、30ng.ml−1の神経増殖因子、および10%のウシ胎仔血清(Hyclone)を含有するDRG培地DMEMで洗浄した。集められた細胞を、上述の動作濃度で、プラスミドまたはsiRNAを含有する核因子トランスフェクション試薬に再度懸濁した。次いで、細胞を、Amaxa Biosystem(Lonza、Basel、スイス)にて電気穿孔法プロトコルO−003に付し、ポリ−D−リジンおよびラミニンでコーティングされたガラスの12mmまたは15mmのカバーガラス上に置いた。トランスフェクション効率は定期的に20%ないし30%であり、細胞死はおよそ〜10%であった。Aδ−およびc−線維痛覚神経細胞(fiber nociceptive neuron)を狙うために、小さい直径の神経細胞を選択した。ラットDRG培養については、小さい細胞は〜<30μmであると考えられた。
EPC 10 Amplifier−HEKAを用いて、室温で、全部の細胞の電圧クランプおよび電流クランプの記録を行った。電圧クランプCAD細胞記録のための内部溶液は、110 CsCl、5 MgSO4、10 EGTA、4 ATP Na2−ATP、および25 HEPES(pH 7.3、290−310 mOsm/L)を含み(mMで)、外部溶液は、100 NaCl、10 塩化テトラエチルアンモニウム、1 CaCl2、1 CdCl2、1 MgCl2、10 D−グルコース、4 4−アミノピリジン、0.1 NiCl2、10 HEPES(pH7.3、310−315mosM/L)を含んだ(mMで)。DRGおよびHEK293細胞については、電圧クランプのための内部溶液は、140 CsF、1.1Cs−EGTA、10 NaClおよび15 HEPES(pH7.3、290−310mOsm/L)を含み(mMで)、外部溶液は、140 NaCl、3 KCl、30 塩化テトラエチルアンモニウム、1 CaCl2、0.5 CdCl2、1 MgCl2、10 D−グルコース、10 HEPES(pH7.3、310−315mosM/L)を含んだ(mMで)。DRGについては、電流クランプのための内部溶液は、140 KCl、10 NaCl、1 MgCl2、1 EGTA、10 HEPES(pH7.2)および1 ATP−Mg(pH7.3、285−295mOsm/L)を含み(mMで)、外部溶液は、154 NaCl、5.6 KCl、2 CaCl2、2.0 MgCl2、1.0 グルコースおよび10 HEPES(pH7.4、305−315mOsm/L)を含んだ(mMで)。クラスリンで媒介されるエンドサイトーシスを20μM Pitstop2(Cat#ab120687、Abcam、Cambridge、MA)で防止した実験では、実験の前に組織細胞ウェルにて化合物を培養した。Sutter InstrumentsからのP−97電極引き抜き器具で、Warner Instrumentsからの標準壁ホウケイ酸塩ガラスキャピラリから電極を引き抜き、熱で磨き上げて、内部溶液で満たしたときに最終抵抗を1.5−3メガオームとした。全体の細胞キャパシタンスと直列抵抗を、電圧クランプ実験についてP/4法にてデジタル的に減算した直線リーク電流で補償し、電流クランプ実験においてブリッジバランスを補償した。信号を10kHzでフィルター処理し、10−20kHzでデジタル化した。直列抵抗またはブリッジバランスが15メガオームを超える、または、実験方針から30%を超えて変動する細胞は、データセットから省いた。HEKAからのFitmasterソフトウェアおよびOriginLab CorpからのOrigin9.0ソフトウェアを用いて分析を行った。
CAD細胞およびHEK293細胞を、電流−密度(I−V)プロトコルおよび高速不活性化電圧プロトコルに付した。I−Vプロトコルでは、細胞は、5mVの増加量で−70mVから+60mVまでの20msの電圧ステップでの脱分極の前に、−80mVの保持電位に保持された。この結果、電流密度データの収集によって、電流対(vs.)電圧の関数としてのナトリウムチャンネルの活性化と、典型的に〜0−10mVの近くで観察されて細胞キャパシタンス(pF)に対して正規化されたピーク電流密度と、を分析することが可能になった。高速不活性化プロトコルでは、細胞は、5mVの増加量で−120mVから−10mVまでの間での500ms間の過分極化および再分極のパルスの前に、−80mVの保持電位に保持された。このステップは、20msに対する0mVのテストパルスが、最大電流に対して正規化された相対的な高速不活性化を示すことができるように、チャンネルの種々のパーセンテージを高速不活性化状態に調整した。ラットおよびヒトの両方からのDRGを、電流−密度(I−V)プロトコルとH−無限大(予備パルス(pre−pulse)不活性化プロトコル)とに付した。TTX−R寄与を評価するため、500nMのTTXで培養した後でI−Vプロトコルを実行した。−100mVに保持した後、5mVの増加量で−70mVから+60mVまでの200msの電圧ステップによって、ピーク電流の分析が可能になった。TTX−Rピーク電流密度は、常に、0mVに近い脱分極で、および、電圧ステッププロトコルの10ms以内で、測定された。NaV1.8およびNaV1.9 TTX−R電流の以前確認された特性を考慮すれば、この電圧依存性と活性化プロフィールは、およそNaV1.8電流のピーク電流密度の分析を示した。したがって、−60mVまでの電圧パルスに続く150msに存在するナトリウム電流を分析し、NaV1.9電流を分離する確立された方法である。しかしながら、CRMP2プラスミドで電気穿孔した細胞では、このプロトコルではNaV1.9電流は観察されなかった。CRMP2修飾の変化に応じたNaV1.9電流の分析は、記録溶液とトランスフェクションプロトコルの最適化との両方を必要としうる可能性がある。このTTX−R電流密度データから推論はすべきではない。
ラットを麻酔し(ケタミン/キシラジン麻酔、80/12mg/kg i.p.;Sigma−Aldrich)、定位の頭部ホルダーに置いた。くも膜下槽マグナが露出されて切断され、8cmのカテーテル(PE−10;Stoelting)を注入し、脊髄の腰部で終結させた。深い筋肉の中にカテーテルが縫合され(3−0絹縫合)、首の後ろで外面化(externalized)し、皮膚はオートクリップで閉じた。留置カニューレの注入の5−7日後の回復期間の後に、神経枝結紮損傷が誘導された。
イソフルレン麻酔下(2L/分の空気中で、5%誘導、2.0%維持)で、左後部太腿の横表面上の皮膚を切開した。大腿二頭筋を無遠慮に(bluntly)切開し、坐骨神経の3つの末端分岐を露出した。簡単に言えば、共通の腓骨分岐および脛骨分岐を、4−0絹できつく縛り、結紮まで2.0mm離れた所で軸索切断した。偽の動物も同じ処理を受けたが、露出した神経は縛られなかった。切開の封鎖は、2つの層で行われた。筋肉は5−0 吸収性の縫合糸でいったん縫合され、皮膚は自動的に切り取られた。動物は、任意の試験の前の5−7日間、回復することが許容された。
行動評価の前に30分間、吊り下げられた金網のかごの中でラットを新環境に慣れるようにさせた。左後部足の横足底表面に垂直になっていることが立証された、校正されたvon Freyフィラメント(g)に対する反応を測定するために、前(基準線前)、SNI後(基準線後)および5時間まで、を用いた。Dixonノンパラメトリックテストを用いて、前足引き閾値をグラムで計算し、GraphPad Prism 6.0において、前足引き閾値(平均±標準誤差、SEM)として表現した。全ての行動実験は、条件を隠して行われた。
以下の略語を用いる:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt);ジクロロメタン(DCM);酢酸エチル(EtOAc);メタノール(MeOH);2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート(HBTU);N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA);N,N−ジメチルホルムアミド(DMF);エタノール(EtOH);トリエチルアミン(Et3N);薄層クロマトグラフィー(TLC);核磁気共鳴(NMR);1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)および1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロフォスフェート(HATU)。
全ての化学物質は、商業的供給メーカーから購入した。全ての溶媒は、Fischer Scientificから得られた。フラッシュ・クロマトグラフィーは、シリカゲル(230/400メッシュ、Fisher Scientific)で行った。全ての無水反応は、窒素の正圧下で行った。HPLC−MS分析は、Zorbax C18逆相カラムを用いたAgilent 1100シリーズ機器にて行った。HRMSの結果は、apex−Qe機器にて得られた。全ての1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは、重水素を含む溶媒を用いて、BRUKER AVANCE−III 400MHz NMR機器で記録した。スペクトルは、ppmで報告され、重水素を含むDMSO(1Hに対して2.49ppm、13Cに対して39.5ppm)または重水素を含むクロロホルム(1Hに対して7.26ppm、13Cに対して77ppm)と関連する。高分解能質量スペクトル(HRMS)は、Bruker 9.4 T Apex−Qh FTICR質量分析計で得られた。全ての化合物は、MSまたはUV吸収度検出器のいずれかを用いて、HPLCによって純度を分析した。全ての最終化合物は、≧95%の純度を示した。
窒素注入口および磁気撹拌棒を備えた25mLの丸底フラスコに、200mg(1.28mmol)の3−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸を加えた。反応に、塩化チオニル(2ml、27.32mmol)をゆっくり加えた。次いで、混合物を110℃で2時間撹拌し、その後、追加の塩化チオニル(1ml、13.66mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩中撹拌した。過剰の塩化チオニルをトルエンで共蒸発(co−evaporated)させ、225mg(100%)の所望の生成物を得た。無加工の生成物を次のステップで用いた。225mg(1.28mmol)の3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロライドを含有するフラスコに、CH2Cl2(5mL)中の4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(245mg、1.28mmol)およびEt3N(131mg、1.29mmol)を加えた。次いで、混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物に10mLの水を加え、得られた緑色の沈殿を濾過した。沈殿を真空で乾燥し、253mg(60%)の所望の生成物を暗緑色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.36(s、1H)、7.64(s、1H)、7.09(d、J=8.5Hz、1H)、6.62(d、J=8.5Hz、2H)、5.20(s、2H)、4.32(bs、4H)、2.54(t、J=5.1Hz、4H)、2.34(d、J=0.7Hz、3H)。HPLC−MS:予想:330(MH+);実測:330。
窒素注入口および磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、炭酸カリウム(254mg、1.84mmol)、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ベンズアミド 3(200mg、0.62mmol)、ヨウ化カリウム(10mg、0.06mmol)、アセトニトリル(5mL)を加えた。混合物を30分間撹拌し、その後、4−(2−クロロエチル)−塩酸ピペリジン(112mg、0.61mmol)を加えた。次いで、混合物を還流温度で一晩中撹拌した。形成された灰色の沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで、真空で乾燥した。HPLCは、10%の3−フルオロ−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ベンズアミドがまだ反応中に存在していることを示した。反応に、炭酸カリウム(38.10mg、0.28mmol)、ヨウ化カリウム(1.5mg、0.006mmol)、アセトニトリル(5mL)および4−(2−クロロエチル)塩酸ピペリジン(16.8mg、0.09mmol)を加えた。次いで、混合物を還流温度で一晩中撹拌した。形成された灰色の沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで、真空で乾燥し、151mg(55%)の生成物を得た。極逆相HPLCを用いて灰色の固体を精製し、51mg(6%)の純粋な3−フルオロ−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)ベンズアミドを蟻酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.55(s、1H、NH+)、8.51(s、1H、HCOO−)、7.61(d、J=9.1Hz、2H)、7.50(dd、J=13.5、2.3Hz、1H)、7.45(dd、J=8.6、2.3Hz、1H)、6.93(d、J=9.2Hz、2H)、6.55(t、J=8.6Hz、1H)、3.71−3.31(m、10H)、3.16(s、3H)、2.67(t、J=5.9Hz、2H)、2.44−2.32(m、4H)、1.53−1.40(m、4H)、1.41−1.26(m、2H)。13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δ 165.58、164.95、145.33、133.46、125.42、121.46、119.14、116.27、114.78(d、J=21.2Hz)、59.89、59.17、54.21、51.81、46.82、42.81、25.91、24.24。HPLC−MS:予想:441(MH+);実測:441。
窒素注入口および磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、EtOH(400mL)中のバニリン酸(10g、59.49mmol)の溶液を加えた。上記の溶液に、600mg(6.11mmol)のconc.H2SO4を加えた。次いで、混合物を還流温度で48時間撹拌した。溶液をロータリー・エバポレータにかけた。次いで、残渣に水(100mL)を加え、次いで、分液漏斗を用いて、分離された緑がかった油を除去した。次いで、生成物を真空で乾燥し、11.45g(98%)のエチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエートを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.62(dd、J=8.5、2.1Hz、1H)、7.53(d、J=1.8Hz、1H)、6.91(d、J=8.6Hz、1H)、4.33(q、J=7.1Hz、2H)、3.91(s、3H)、1.36(t、J=7.3Hz、3H)。HPLC−MS:予想:197(MH+);実測:197。
窒素注入口および磁気撹拌棒を備えた25mLの丸底フラスコに、炭酸カリウム(1.86g、13.46mmol)、エチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエート(1.2g、6.12mmol)およびCH3CN(26mL)を加えた。混合物を30分間撹拌し、その後、1−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.59g、6.65mmol)を加えた。次いで、混合物を還流温度で一晩中撹拌した。反応混合物をロータリー・エバポレータにかけた。次いで、残渣に水(100mL)を加え、次いで、水相をEtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、次いで、真空で乾燥し、2.08g(96%)のエチル 3−メトキシ−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンゾエートをベージュ色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.69(s、1H)、7.63(d、J=2.0Hz、1H)、7.60(d、J=2.0Hz、1H)、7.57(d、J=2.0Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.48(t、J=7.7Hz、1H)、6.87(d、J=8.4Hz、1H)、5.22(s、2H)、4.34(q、J=7.1Hz、2H)、3.93(s、3H)、1.36(t、J=7.1Hz、3H)。HPLC−MS:予想:355(MH+);実測:355。
エチル 3−メトキシ−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンゾエートと同様の手順を用いて、エチル 4−((4−シアノベンジル)オキシ)−3−メトキシベンゾエートを2.04g(49%)のベージュ色の固体として合成した。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.80−7.35(m、6H)、6.82(d、J=8.4Hz、1H)、5.24(s、2H)、4.34(q、J=7.1Hz、2H)、3.93(s、3H)、1.36(t、J=7.1Hz、3H)。
エチル 3−メトキシ−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンゾエートと同様の手順を用いて、エチル 3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ベンゾエートを2.26gのベージュ色の固体として合成した。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.61(ddd、J=8.4、2.0、0.8Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.45(d、J=8.9Hz、2H)、7.21(d、J=8.1Hz、2H)、6.86(d、J=8.4Hz、1H)、4.33(q、J=7.4Hz、1H)、3.92(s、7H)、1.36(t、J=7.1Hz、1H)。
窒素注入口および磁気撹拌棒を備えた25mLの丸底フラスコに、MeOH(28mL)中の3−メトキシ−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンゾエート(2.08g、5.88mmol)の溶液を加えた。上記のものに、8mLの5% NaOHを加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をロータリー・エバポレータにかけ、20mLの冷水を加えた。水相を6N HClで酸性にした。沈殿を濾過し、固体を5mLの水で洗浄し、次いで、真空で乾燥し、純粋な3−メトキシ−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)安息香酸として1.67g(87%)の白色の固体を得た。1H NMR(400MHz、Methanol−d4)δ 7.77(s、1H)、7.71(d、J=6.7Hz、1H)、7.69−7.47(m、4H)、7.07(dd、J=8.4、2.7Hz、1H)、5.24(s、2H)、3.88(s、3H)。
3−メトキシ−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)安息香酸と同様の手順を用いて、4−((4−シアノベンジル)オキシ)−3−メトキシ安息香酸を合成し、純粋で所望の生成物として1.28g(74%)の白色の固体を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.65(dt、J=6.3、1.4Hz、2H)、7.61−7.56(m、1H)、7.56−7.50(m、3H)、7.24(t、J=1.7Hz、1H)、5.22(s、2H)、3.92(s、3H)。HPLC−MS(ネガティブモード):予想:282(M−1);実測:282。
3−メトキシ−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)安息香酸と同様の手順を用いて、3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)安息香酸を合成し、純粋で所望の生成物として2.096g(100%)の白色の固体を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.58(dd、J=15.1、1.9Hz、2H)、7.45(d、J=8.7Hz、2H)、7.21(d、J=8.6Hz、2H)、6.87(d、J=8.5Hz、1H)、5.17(s、2H)、3.87(s、3H)。HPLC−MS(ネガティブモード):予想:341(M−1);実測:341。
300mg(0.83mmol)の3−メトキシ−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)安息香酸を含む25mLの丸底フラスコに、塩化チオニル(1.5ml、20.68mmol)を加えた。混合物を110℃で2時間撹拌し、その後、追加の塩化チオニル(1.0ml、13.78mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩中撹拌した。過剰の塩化チオニルをトルエンで共蒸発させ、292mg(>100%)の3−メトキシ−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンゾイルクロライドを得た。化合物を次のステップで用いた。
3−メトキシ−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンゾイルクロライドと同様の手順を用いて、4−((4−シアノベンジル)オキシ)−3−メトキシベンゾイルクロライドを合成し、ベージュ色の固体として451mg(85%)の所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.75(d、J=8.5Hz、1H)、7.66(t、J=7.9Hz、2H)、7.55(s、2H)、7.53(s、1H)、6.85(dd、J=22.7、8.6Hz、1H)、5.26(s、2H)、3.93(s、3H)。
3−メトキシ−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンゾイルクロライドと同様の手順を用いて、3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ベンゾイルクロライドを合成し、ベージュ色の固体として463mg(78%)の所望の生成物を得た。化合物を次のステップで用いた。
窒素注入口および磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、CH2Cl2(5mL)中の3−メトキシ−4−((4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ベンゾイルクロライド(147mg、0.41mmol)、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(78mg、0.41mmol)およびEt3N(0.13mL、0.93mmol)を加えた。次いで、混合物を室温で一晩中撹拌した。沈殿を濾過し、薄い灰色の固体をCH2Cl2で洗浄し、次いで、真空で乾燥し、17mg(8%)の純粋な3−メトキシ−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ベンズアミドを得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.88(s、1H)、7.65−7.43(m、6H)、7.38(d、J=8.2Hz、2H)、7.11(d、J=8.6Hz、1H)、6.88(d、J=9.0Hz、2H)、5.18(s、2H)、3.82(s、3H)、3.16−2.89(m、4H)、2.44−2.33(m、4H)、2.18(s、3H)。13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δ 164.70、150.50、148.97、148.35、147.81、136.73、131.46、130.43、129.87、128.12、122.34、121.81(d、J=10.9Hz)、121.29(d、J=14.4Hz)、120.77、115.84、112.90(d、J=39.0Hz)、111.66(d、J=59.9Hz)、69.30、56.13(d、J=16.7Hz)、55.07(t、J=30.8Hz)、48.91、46.21(d、J=31.9Hz)。HPLC−MS:予想:516(MH+);実測:516。HPLC−MS:予想:516(MH+);実測:516。
窒素注入口および磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、CH2Cl2(5mL)中の3−メトキシ−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンゾイルクロライド(143mg、0.415mmol)、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(79.4mg、0.415mmol)およびEt3N(0.15mL、1.08mmol)を加えた。次いで、混合物を室温で一晩中撹拌した。次いで、原料を濾過し、白色の固体を得た。白色の固体をCH2Cl2で洗浄し、真空で乾燥し、10mgの所望の化合物を得た。沈殿に10mLの水を加え、水相をCH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、ロータリー・エバポレータにかけた。CH2Cl2中の10% MeOHを用いて原料をプレパラティブTLCによって精製し、80mgの3−メトキシ−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンズアミドを得た。全体に渡っての収量は90mg(39%)であった。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.86(s、1H)、7.82(s、1H)、7.75(d、J=9.0Hz、1H)、7.69(d、J=8.8Hz、1H)、7.62(t、J=8.2Hz、1H)、7.58−7.45(m、4H)、7.14(d、J=8.6Hz、1H)、6.89(d、J=9.1Hz、2H)、5.26(s、2H)、3.83(s、3H)、3.15−2.95(m、4H)、2.48(t、J=4.7Hz、4H、DMSO NMR溶媒ピークによって部分的にカバーされる)、2.21(s、3H)。13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δ 164.72、150.47、149.10、147.84、138.81、132.25、131.52、130.08、128.37、125.93−125.06(m)、124.64(d、J=4.1Hz)、122.07、121.10、115.92、113.17、111.76、69.50、56.20、55.05、48.88、46.12。HPLC−MS:予想:500(MH+);実測:500。
3−メトキシ−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンズアミドの合成と同様の手順を用いて、4−((4−シアノベンジル)オキシ)−3−メトキシ−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ベンズアミドを調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.96(s、1H)、7.85(d、J=8.4Hz、2H)、7.67−7.57(m、4H)、7.57−7.50(m、2H)、7.09(d、J=9.1Hz、1H)、6.96(d、J=9.1Hz、2H)、5.27(s、2H)、3.84(s、3H)、3.80−3.50(m、4H)、2.75(s、3H)、2.58−2.28で(bs、DMSOピークの下にカバーされたピペラジン環からの4つのプロトン)。13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δ 165.02、150.30、148.98、146.32、142.94、132.86(d、J=32.3Hz)、132.39、128.58(d、J=36.7Hz)、128.06、122.23(d、J=37.8Hz)、121.15(d、J=38.5Hz)、119.20、116.67、113.03(d、J=15.9Hz)、111.60(d、J=37.6Hz)、110.92、69.27、56.16(d、J=22.9Hz)、52.91、46.53、42.68(d、J=28.4Hz)。HPLC−MS:予想:457(MH+);実測:457。
窒素注入口および磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、CH2Cl2(5mL)中の4−((4−シアノベンジル)オキシ)−3−メトキシベンゾイルクロライド(142mg、0.47mmol)、4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)アニリン(97mg、0.47mmol)およびEt3N(0.14mL、1.00mmol)を加えた。反応混合物をH2Oで洗浄し、水相をCH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、次いで、ロータリー・エバポレータを用いて濃縮した。残渣に10mLのCH2Cl2および4mLの3Nメタノール性HClを加え、室温で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、次いで、真空で乾燥し、無加工の生成物として黒色の固体を得た。生成物をEtOHに溶解し、灰色がかった化合物を濾過し、真空で乾燥し、50mg(21%)の4−((4−シアノベンジル)オキシ)−3−メトキシ−N−(4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)フェニル)ベンズアミド(100% HPLC純度)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.34(s、1H)、7.92−7.82(m、4H)、7.79−7.66(m、2H)、7.62(d、J=6.7Hz、2H)、7.60−7.55(m、3H)、7.12(d、J=9.1Hz、1H)、5.28(s、2H)、3.85(s、3H)、3.61−3.48(m、5H)、3.27(s、3H)、2.29−2.11(m、2H)、2.08−1.88(m、2H)。13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δ 165.40、150.71、149.10、142.97、133.86−131.37(m)、128.85、128.25、127.67、122.79−120.35(m)、121.14、119.16、113.31、112.83、112.28、111.67、111.00、69.31、56.34、56.22、55.84、55.53。HPLC−MS:予想:472(MH+);実測:472。
窒素注入口および磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、CH2Cl2(5mL)中のベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボニルクロライド(136mg、0.74mmol)、4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)アニリン(150mg、0.74mmol)およびEt3N(0.30mL、2.15mmol)を加えた。次いで、混合物を室温で一晩中撹拌した。反応に20mLの水を加え、層を分離した。次いで、水相をCH2Cl2(2x15mL)で洗浄した。次いで、合わせた有機溶媒をNa2SO4で乾燥し、濾過し、ロータリー・エバポレーションによって濃縮し、次いで、真空で乾燥した。原料をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の35% EtOAcで生成物を溶出させ、41mg(16%)のN−(4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)フェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミドをベージュ色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.54−7.50(m、3H)、7.45(s、1H)、7.00(d、J=8Hz、1H)、6.88(d、J=8Hz、2H)、6.09(s、2H)、3.43−3.37(m、2H)、3.30−3.25(m、1H)、3.23(s、3H)、2.82−2.76(m、2H)、1.91−1.87(m、2H)、1.52−1.44(m、2H)。13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δ164.30、150.20、147.80、147.73、131.25、129.36、122.99、121.89、116.35、108.30、108.00(d、J=4.5Hz)、102.12(t、J=6.1Hz)、75.83、55.26(d、J=4.3Hz)、47.15、30.61。HPLC−MS:予想:355(MH+);実測:355。
窒素注入口および磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、CH2Cl2(5mL)中のベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボニルクロライド(164mg、0.89mmol)、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(170mg、0.89mmol)およびEt3N(0.38mL、2.73mmol)を加えた。次いで、混合物を室温で一晩中撹拌した。次いで、形成された沈殿を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、残渣を真空で乾燥し、205mg(68%)のN−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミドを黒みがかった固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 9.83(s、1H、NH)、7.55−7.52(m、3H)、7.50(s、1H)、7.00(d、J=8Hz、1H)、6.87(d、J=8Hz、2H)、6.09(s、2H)、3.05(t、J=8Hz、4H)、2.41(t、J=8Hz、4H)、3.23(s、3H)。13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δ 164.30、150.20、147.83、147.73、131.45、129.35、12.03、121.87(d、J=4.5Hz)、115.85、108.30、108.00(d、J=4.5Hz)、102.15(t、J=6.1Hz)、55.07、48.90、46.21(d、J=4.3Hz)。HPLC−MS:予想:340(MH+);実測:340。
エチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエートの調製と同様の手順を用いて、エチル 3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾエートを合成し、保存時にベージュ色の固体に変わるような黄色の固体として1.67g(56%)の所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz、Methanol−d4)δ 7.87−7.36(m、2H)、7.94(t、J=7.6Hz、1H)、4.30(q、J=7.4Hz、2H)、1.34(t、J=7.1Hz、3H)。HPLC−MS:予想:185(MH+);実測:185。
エチル 3−メトキシ−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンゾエートの調製と同様の手順を用いて、エチル 3−フルオロ−4−(2−モルフォリノエトキシ)ベンゾエートを合成し、ベージュ色の固体として1.26g(98%)の所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz、Chloroform−d)δ 7.77(d、J=8.5Hz、1H)、7.72(d、J=11.7Hz、1H)、6.95(t、J=9.1Hz、1H)、4.32(q、J=7.6Hz、2H)、4.21(t、J=5.7Hz、2H)、3.74−3.66(m、4H)、2.83(t、J=5.7Hz、2H)、2.63−2.45(m、4H)、1.35(t、J=7.1Hz、3H)。HPLC−MS:予想:299(M+1);実測:299。
3−メトキシ−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)安息香酸の調製と同様の手順を用いて、3−フルオロ−4−(2−モルフォリノエトキシ)安息香酸を合成し、純粋で所望の生成物としてベージュ色の固体の1.25g(100%)を得た。1H NMR(400MHz、Methanol−d4)δ 8.51(s、1H)、7.70(d、J=8.5Hz、1H)、7.62(dd、J=12.4、2.0Hz、1H)、7.06(t、J=8.4Hz、1H)、4.23(t、J=5.4Hz、2H)、3.70−3.64(m、2H)、2.83(t、J=5.4Hz、2H)、2.67−2.56(m、4H)、2.51(t、J=6.0Hz、2H)。HPLC−MS:予想:270(MH+);実測:270。
窒素注入口および磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、3mL DMF中の3−フルオロ−4−(2−モルフォリノエトキシ)安息香酸(135mg、0.05mmol)、HATU(494mg、1.3mmol)およびDIPEA(0.1mL、0.73mmol)の混合物を加えた。次いで、混合物を室温で1時間撹拌した。上記の溶液に、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(95mg、0.50mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物に飽和NaHCO3溶液を加え、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、ロータリー・エバポレーションによって除去し、DCM中の10% MeOHを用いて原料をプレパラティブTLCによって精製し、126mg(57%)の純粋な3−フルオロ−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(2−モルフォリノエトキシ)ベンズアミドを得た。1H NMR(400MHz、Chloroform−d)δ 7.62−7.54(m、2H)、7.46(d、J=8.9Hz、2H)、6.96(t、J=8.5Hz、1H)、6.87(d、J=9.0Hz、2H)、4.19(t、J=5.7Hz、2H)、3.69(t、J=4.8Hz、4H)、3.15(t、J=5.2Hz、4H)、2.81(t、J=5.7Hz、2H)、2.60−2.49(m、8H)、2.32(s、3H)。13C NMR(101MHz、Chloroform−d)δ 163.98、153.32、150.86、149.57(d、J=10.9Hz)、148.42、130.16、128.08(d、J=5.5Hz)、123.50(d、J=15.5Hz)、121.78(d、J=14.4Hz)、116.49、115.37、114.10、67.55(t、J=7.3Hz)、66.90(t、J=15.2Hz)、57.30(t、J=8.6Hz)、55.04(t、J=11.8Hz)、54.11(t、J=12.9Hz)、49.36(t、J=3.6Hz)、46.11(d、J=14.2Hz)。HPLC−MS:予想:443(MH+);実測:443。
Claims (14)
- 対象者の痛みを治療する方法であって、この方法は、この治療の必要な対象者に、末梢神経細胞の表面でのNav1.7ナトリウムチャンネルたんぱく質の量を減少させる化合物の治療上の有効量を投与して、それによって対象者の痛みを減少させることを含むことを特徴とする、方法であって。
- 上記化合物は、式:
であり、
Ara1は、随意的に置換されたフェニルであり、
La1は、水素結合受容体部分を有するリンカーであり、
Ara2は、フェニレン、ピリジレンまたはピラジニレンであり、そのそれぞれは随意的に置換され、
Ra1は、少なくとも1つの水素結合受容体を有するヘテロシクリルまたはヘテロアルキルであり、
Arb1は、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ナフチルまたはキノリニルであり、
Lb1は、立体構造的に窮屈なリンカーであり、
Rb1は、ヘテロシクリルまたは窒素−ヘテロアルキルであり、
Arc1は、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、キノロニル、ベンゾキサジニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、
Lc1は、水素結合受容体部分を有するリンカーであり、
Rc1は、少なくとも1つの水素結合受容体を有するヘテロシクリルまたはヘテロアルキルであることを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - Ara1は、置換されたフェニルからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- Ara1は、3,5−ジメトキシフェニル、3−メトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、3−フルオロ−4−[(2−ピペリジン−1−イウム)エトキシ]フェニル蟻酸塩;3−メトキシ−4−[(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)メトキシ]フェニル;ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル;3−フルオロ−4−[(2−モルフォリノ)エトキシ]−フェニル;3−メトキシ−4−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]フェニル;3−メトキシ−4−[(4−シアノフェニル)メトキシ]フェニル(AZ197);および3−メトキシ−4−(4−シアノベンジルオキシ)フェニルからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- La1は、式:−C(=Xa1)−Xa2−の部分であり、Xa1は、O,SまたはNRa1であり、Xa2は、O,SまたはNRa2であり、Ra1およびRa2のそれぞれは、独立して、Hまたはアルキルであることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- Ara2は、1,4−フェニレンであることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- Ra1は、4−メチルピペラジン−1−イル;4−アセチルピペラジン−1−イル;4−メトキシピペラジン−1−イル、およびその塩からなるグループから選択されることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 化合物Iは、式:
であり、
Ara1およびRa1は、請求項2で規定されたものであることを特徴とする、請求項2に記載の方法。 - 上記痛みは、慢性の痛み、急性の痛みまたはそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 上記慢性の痛みは、化学療法で誘導された末梢神経障害、疱疹後神経痛、原発性肢端紅痛症のような散発的痛み、または、発作性の極度の痛み障害を含んでいることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- 上記急性の痛みは、有害な熱痛み、そう痒、または外科的な痛みを含んでいることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- 細胞表面でのNav1.7たんぱく質の存在および/または活性化と関連する臨床状態を治療する方法であって、この方法は、細胞表面でのNav1.7たんぱく質の存在および/または活性化と関連する臨床状態に苦しむ対象者に、CRMP2のSUMO付加抑制剤の治療上の有効量を投与して、それによって細胞表面でのNav1.7たんぱく質の量を減少させ、CRMP2のSUMO付加抑制剤は、式:
であり、
Ara1は、置換されたフェニルまたは随意的に置換されたピリジンであり、
La1は、水素結合受容体を有するリンカーであり、
Ara2は、フェニレン、ピリジレンまたはピラジニレンであり、そのそれぞれは随意的に置換され、
Ra1は、少なくとも1つの水素結合受容体を有するヘテロシクリルまたはヘテロアルキルであり、
Arb1は、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ナフチルまたはキノリニルであり、
Lb1は、立体構造的に窮屈なリンカーであり、
Rb1は、ヘテロシクリルまたは窒素−ヘテロアルキルであり、
Arc1は、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、キノロニル、ベンゾキサジニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、
Lc1は、水素結合受容体部分を有するリンカーであり、
Rc1は、少なくとも1つの水素結合受容体を有するヘテロシクリルまたはヘテロアルキルである
ことを含むことを特徴とする、方法。 - CRMP2のSUMO付加と関連する臨床状態は、慢性の痛み、急性の痛み、そう痒、または臭覚障害を含んでいることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
-
からなるグループから選択されることを特徴とする、化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562238182P | 2015-10-07 | 2015-10-07 | |
US62/238,182 | 2015-10-07 | ||
PCT/US2016/056051 WO2017062804A1 (en) | 2015-10-07 | 2016-10-07 | Crmp2 sumoylation inhibitors and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018529748A true JP2018529748A (ja) | 2018-10-11 |
JP6934196B2 JP6934196B2 (ja) | 2021-09-15 |
Family
ID=58488606
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018517688A Active JP6934196B2 (ja) | 2015-10-07 | 2016-10-07 | Crmp2のsumo付加抑制剤 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10441586B2 (ja) |
EP (1) | EP3359151A4 (ja) |
JP (1) | JP6934196B2 (ja) |
CN (1) | CN108289882B (ja) |
AU (2) | AU2016334102B2 (ja) |
CA (2) | CA3001075C (ja) |
MX (1) | MX2018004164A (ja) |
NZ (1) | NZ742038A (ja) |
WO (1) | WO2017062804A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2016334102B2 (en) * | 2015-10-07 | 2019-10-31 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | CRMP2 SUMOylation inhibitors and uses thereof |
CN110381941A (zh) | 2017-02-03 | 2019-10-25 | 代表亚利桑那大学的亚利桑那校董会 | Crmp2的sumo相关修饰的小分子拮抗剂及其用途 |
US20240246943A1 (en) * | 2021-04-21 | 2024-07-25 | University of Florida Research Fooundation, Incorporated | Multifaceted approach to novel interleukin-6 inhibitors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011507910A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
JP2013507980A (ja) * | 2009-10-27 | 2013-03-07 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 機能改変するNav1.7抗体 |
JP2013536241A (ja) * | 2010-08-24 | 2013-09-19 | ブリガム・ヤング・ユニバーシティ | 抗転移化合物 |
WO2015134920A1 (en) * | 2014-03-07 | 2015-09-11 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Non-narcotic crmp2 peptides targeting sodium channels for chronic pain |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2870146A (en) | 1958-02-10 | 1959-01-20 | Bristol Lab Inc | Therapeutic agents |
IT1126509B (it) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Medea Res Srl | Benzimidi ad attivita' anestetica locale e antiaritmica,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
US7037927B2 (en) * | 2003-10-16 | 2006-05-02 | Abbott Laboratories | Amides that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
US8389734B2 (en) * | 2007-10-11 | 2013-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
MX2010003865A (es) * | 2007-10-11 | 2010-06-01 | Vertex Pharma | Aril amidas utiles como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje. |
US8319136B2 (en) | 2010-06-29 | 2012-11-27 | Schneider Electric USA, Inc. | Arcing fault and arc flash protection system having a high-speed switch |
CA2813708C (en) | 2010-10-18 | 2019-09-17 | Raqualia Pharma Inc. | Arylamide derivatives as ttx-s blockers |
BR112015022096A8 (pt) | 2013-03-15 | 2019-11-26 | Chromocell Corp | compostos moduladores de canal de sódio, composição que os compreende e uso dos mesmos |
KR20160118345A (ko) | 2014-02-06 | 2016-10-11 | 애브비 인코포레이티드 | 6-헤테로아릴옥시- 및 6-아릴옥시-퀴놀린-2-카복사미드 및 이의 용도 |
AU2016334102B2 (en) * | 2015-10-07 | 2019-10-31 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | CRMP2 SUMOylation inhibitors and uses thereof |
-
2016
- 2016-10-07 AU AU2016334102A patent/AU2016334102B2/en active Active
- 2016-10-07 WO PCT/US2016/056051 patent/WO2017062804A1/en active Application Filing
- 2016-10-07 CA CA3001075A patent/CA3001075C/en active Active
- 2016-10-07 EP EP16854447.6A patent/EP3359151A4/en not_active Withdrawn
- 2016-10-07 CN CN201680068806.1A patent/CN108289882B/zh active Active
- 2016-10-07 US US15/766,299 patent/US10441586B2/en active Active
- 2016-10-07 CA CA3090492A patent/CA3090492C/en active Active
- 2016-10-07 JP JP2018517688A patent/JP6934196B2/ja active Active
- 2016-10-07 MX MX2018004164A patent/MX2018004164A/es unknown
- 2016-10-07 NZ NZ742038A patent/NZ742038A/en unknown
-
2019
- 2019-10-08 US US16/596,508 patent/US11020391B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-31 AU AU2020200720A patent/AU2020200720A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011507910A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
JP2013507980A (ja) * | 2009-10-27 | 2013-03-07 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 機能改変するNav1.7抗体 |
JP2013536241A (ja) * | 2010-08-24 | 2013-09-19 | ブリガム・ヤング・ユニバーシティ | 抗転移化合物 |
WO2015134920A1 (en) * | 2014-03-07 | 2015-09-11 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Non-narcotic crmp2 peptides targeting sodium channels for chronic pain |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SUBSTANCE RECORD FOR SID 844767, JPN6020036227, 4 June 2005 (2005-06-04), ISSN: 0004495462 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6934196B2 (ja) | 2021-09-15 |
US20180289700A1 (en) | 2018-10-11 |
AU2020200720A1 (en) | 2020-02-20 |
CN108289882B (zh) | 2020-12-29 |
CN108289882A (zh) | 2018-07-17 |
EP3359151A1 (en) | 2018-08-15 |
US10441586B2 (en) | 2019-10-15 |
CA3090492A1 (en) | 2017-04-13 |
WO2017062804A1 (en) | 2017-04-13 |
AU2016334102B2 (en) | 2019-10-31 |
US20200093822A1 (en) | 2020-03-26 |
US11020391B2 (en) | 2021-06-01 |
MX2018004164A (es) | 2018-08-01 |
AU2016334102A8 (en) | 2018-05-24 |
NZ742038A (en) | 2019-08-30 |
CA3090492C (en) | 2023-02-14 |
CA3001075A1 (en) | 2017-04-13 |
CA3001075C (en) | 2020-10-27 |
EP3359151A4 (en) | 2019-08-14 |
AU2016334102A1 (en) | 2018-05-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Takwale et al. | Design and characterization of cereblon-mediated androgen receptor proteolysis-targeting chimeras | |
US11020391B2 (en) | CRMP2 sumoylation inhibitors and uses thereof | |
CA3169679A1 (en) | Methods of treating estrogen receptor-associated diseases | |
CN109071426A (zh) | 取代的苯甲酰胺及其使用方法 | |
WO2009132454A1 (en) | Di-t-butylphenyl piperazines as calcium channel blockers | |
JP2012176988A (ja) | ヘリックス12指向非ステロイド性抗アンドロゲン | |
JPWO2005080322A1 (ja) | フルオレン誘導体 | |
EP2119704A1 (en) | Acylguanidine derivative | |
CA2722704A1 (en) | Cyclylamine derivatives as calcium channel blockers | |
CN107625762A (zh) | 萘环类药物的新用途 | |
JP2014514259A (ja) | 疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法 | |
JPWO2005079845A1 (ja) | 片頭痛予防薬 | |
EP1852129A1 (en) | Remedy for irritable bowel syndrome | |
KR20150023880A (ko) | 안드로겐 수용체 길항제로서의 n-[4-(퀴놀린-4-일옥시)사이클로헥실(메틸)](헤테로)아릴카복사미드, 그의 제조, 및 의약품으로서의 그의 용도 | |
US20130338116A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
WO2009132452A1 (en) | Diaryl-cyclylalkyl derivatives as calcium channel blockers | |
Qin et al. | Discovery of selective NaV1. 8 inhibitors based on 5-chloro-2-(4, 4-difluoroazepan-1-yl)-6-methyl nicotinamide scaffold for the treatment of pain | |
US9381260B2 (en) | Hypoxia inducible factor-1 pathway inhibitors and uses as anticancer and imaging agents | |
JP6748704B2 (ja) | 抗癌治療剤 | |
Lacivita et al. | Novel highly potent serotonin 5-HT7 receptor ligands: structural modifications to improve pharmacokinetic properties | |
Luis et al. | Synthesis and preliminary ex vivo evaluation of the spasmolytic activity of 1, 3-thiazolium-and 1, 3, 4-thiadiazolium-5-methylthio-and 5-tioacetate derivatives | |
Zhou et al. | Discovery of 2-Ethoxy-5-isobutyramido-N-1-substituted Benzamide Derivatives as Selective Kv2. 1 Inhibitors with In Vivo Neuroprotective Effects | |
WO2019092044A1 (en) | Dihydrobenzo[b][1]benzothiepin compounds useful in therapy | |
CN106214670A (zh) | 酰胺类药物的新用途 | |
CN106214678A (zh) | 苯酮类药物的新用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180606 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190926 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200929 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201229 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210427 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210517 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210713 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210806 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6934196 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |