JP2018528839A - 有益剤の局所適用を高めるための方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、毛包に関連する有害な皮膚／頭皮疾患を治療、低減、及び予防するための方法に関する。方法は、装置を提供して配向する工程を含み、装置は、超音波が適用される表面に対して９０度以外の角度に配置されたトランスデューサを備える超音波式である。

Description

本発明は、毛包に関連する有害な皮膚／頭皮疾患を治療、低減、及び予防するための装置及び方法に関する。装置は、超音波が適用される表面に対して９０度以外の角度に配置されたトランスデューサを備える超音波式である。

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１５年９月２２日に出願された、先の出願日の米国特許仮出願第６２／２２１，８８９号の利益を主張するものであり、その出願全体があたかも本明細書に完全に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

有益剤を送達するための組成物は、周知のものである。局所用製剤としては、溶液、エマルション、懸濁液、及びゲルが挙げられる。粘度は、用途、意図される使用（リーブオン又はリンスオフ）、又は消費者の好みに対する意図される領域に基づいて、変わり得る。皮膚に適用すると、有益剤は薬剤及び製剤に応じてある程度皮膚に浸透する。

有益剤の皮膚浸透を制御する装置及び方法に対するニーズが存在する。米国特許第６，４１９，９１３号は、皮膚浸透を高めるミセル組成物に関する。しかしながら、これらの組成物は、製造が困難である場合があり、製品コストが比較的高い。また、皮膚浸透の程度を制御する手段も存在しない。筋肉痛などを抑えるのに役立つ鎮痛剤組成物及び抗炎症剤が皮膚に浸透するのを助けるために、超音波装置が用いられてきた。その出願が参照により本願に組み込まれる米国特許出願第２００９／０３１８８５２号は、薬剤を皮膚に適用するための超音波装置を教示している。説明される装置のトランスデューサは、こうした装置のハウジング内で、超音波を適用する対象の表面（例えばユーザの皮膚表面）に対して、生成された超音波を９０度（垂直）以外の角度で投射するようには配向されていない。

出願人らは、超音波を適用する角度を制御することによって、特定の皮膚効果、及び有益剤の改善された皮膚への浸透性が達成され得ることを今や発見した。本発明による方法及び装置は、超音波が適用される表面に対して、角度θ（図３に示す）が５度〜７５度の範囲、例えば１５度、４５度、又は６０度となるような角度で配向された超音波トランスデューサを含む。所望される角度は、特定の皮膚効果、又は皮膚有益剤に所望される皮膚浸透度に所望される超音波強度に基づいて変化する。

超音波エネルギーを送達するための装置及び方法は、育毛又は発毛、化粧品、スキンケア、創部ケア、皮膚科学、及びその他のパーソナルケア用途、並びにその他の用途及び産業のために、単独で、又は活性有益剤と共に用いられ得る。

本発明による装置の底面斜視図である。 図１の装置のハンドル及びハウジングの一部の上面斜視図である。 断面標識３−３に沿って取られた、図１の装置の断面図である。 超音波の伝播／方向がシリコーンスキン２２と垂直であるようにトランスデューサが配置された、本明細書に記載された超音波圧力測定試験のための装置／機器を示す。 超音波の伝播／方向が、シリコーンスキン２２の平坦面に対して約１５度の角度θを形成するようにトランスデューサが配置された、本明細書に記載された超音波圧力測定試験のための装置／機器を示す。

（発明の概要）
一実施形態では、本発明は皮膚及び／又は頭皮上の毛髪を成長又は再生させるための方法に関し、方法は、
ａ．超音波装置から超音波を伝播するために局所用組成物を提供する工程と、
ｂ．局所用組成物を、処置が必要な皮膚又は頭皮の領域に適用する工程と、
ｃ．電源、及び電源に電気的に接続される音響トランスデューサを有する装置を提供する工程であって、トランスデューサは、約２０ｋＨｚ〜約３０００ｋＨｚの範囲の周波数で音響エネルギーを生成するように較正されている、工程と、
ｄ．トランスデューサによって生成される全ての超音波が、局所用組成物が適用された領域において皮膚表面に対して垂直以外の角度θで投射されるように、装置を配向する工程と、
ｅ．局所用組成物が適用された領域において皮膚表面に対して垂直以外で投射角θを維持しながら、局所用組成物が適用された領域に超音波を送達する工程と、を含む。

特定の実施形態では、本発明は、毛髪を成長又は再生させるために、キャビテーション気泡によって皮膚表面上に微小な損傷を誘発するための方法であって、
ａ．超音波装置から超音波を伝播するために局所用組成物を提供する工程と、
ｂ．局所用組成物を、処置が必要な皮膚又は頭皮の領域に適用する工程と、
ｃ．電源、及び電源に電気的に接続される音響トランスデューサを有する装置を提供する工程であって、トランスデューサは、約２０ｋＨｚ〜約３０００ｋＨｚの範囲の周波数で音響エネルギーを生成するように較正されている、工程と、
ｄ．トランスデューサによって生成される全ての超音波が、局所用組成物が適用された領域において皮膚表面に対して垂直以外の角度θで投射されるように、装置を配向する工程と、
ｅ．局所用組成物が適用された領域において皮膚表面に対して垂直以外で投射角θを維持しながら、局所用組成物が適用された領域に超音波を送達する工程と、を含む。

特定の実施形態では、本発明は、育毛又は発毛を促進するために毛包幹細胞を刺激するための方法であって、
ａ．超音波装置から超音波を伝播するために局所用組成物を提供する工程と、
ｂ．局所用組成物を、処置が必要な皮膚又は頭皮の領域に適用する工程と、
ｃ．電源、及び電源に電気的に接続される音響トランスデューサを有する装置を提供する工程であって、トランスデューサは、約２０ｋＨｚ〜約３０００ｋＨｚの範囲の周波数で音響エネルギーを生成するように較正されている、工程と、
ｄ．トランスデューサによって生成される全ての超音波が、局所用組成物が適用された領域において皮膚表面に対して垂直以外の角度θで投射されるように、装置を配向する工程と、
ｅ．局所用組成物が適用された領域において皮膚表面に対して垂直以外で投射角θを維持しながら、局所用組成物が適用された領域に超音波を送達する工程と、を含む。

特定の実施形態では、本発明は、毛包を洗浄する及び／又は活性有益剤の毛包への送達を改善するための方法に関し、方法は、
ａ．超音波装置から超音波を伝播するために、任意に活性有益剤を含む局所用組成物を提供する工程と、
ｂ．局所用組成物を、処置が必要な皮膚又は頭皮の領域に適用する工程と、
ｃ．電源、及び電源に電気的に接続される音響トランスデューサを有する装置を提供する工程であって、トランスデューサは、約２０ｋＨｚ〜約３０００ｋＨｚの範囲の周波数で音響エネルギーを生成するように較正されている、工程と、
ｄ．トランスデューサによって生成される全ての超音波が、局所用組成物が適用された領域において皮膚表面に対して垂直以外の角度θで投射されるように、装置を配向する工程と、
ｅ．局所用組成物が適用された領域において皮膚表面に対して垂直以外で投射角θを維持しながら、局所用組成物が適用された領域に超音波を送達する工程と、を含む。

特定の実施形態では、本発明は、座瘡、酒さ、毛嚢炎、毛包性角化症及びテロゲナイゼーション（telogenization）、毛包性角化症若しくはガマ皮症、毛包性魚鱗癬、脱毛症及び毛包異形成、多毛症（hirutism/hypertrichosis）、毛漏斗、真菌性丘疹（fungal pimples）、ふけ、ブドウ球菌性膿痂疹壊疽性ざ瘡（staphylococcal impetigo acne necrotica）、偽鬚髯毛嚢炎、毛状角化症、油性肌、白髪、又は脂漏症などの皮膚又は頭皮の毛包に影響を及ぼす疾病又は疾患を治療、予防、又は低減するための方法に関し、方法は、
ａ．超音波装置に、かつ超音波装置から超音波を伝播するために局所用組成物を提供する工程と、
ｂ．局所用組成物を、処置が必要な皮膚又は頭皮の領域に適用する工程と、
ｃ．電源、及び電源に電気的に接続される音響トランスデューサを有する装置を提供する工程であって、トランスデューサは、約２０ｋＨｚ〜約３０００ｋＨｚの範囲の周波数で音響エネルギーを生成するように較正されている、工程と、
ｄ．トランスデューサによって生成される全ての超音波が、局所用組成物が適用された領域において皮膚表面に対して垂直以外の角度θで投射されるように、装置を配向する工程と、
ｅ．局所用組成物が適用された領域において皮膚表面に対して垂直以外で投射角θを維持しながら、局所用組成物が適用された領域に超音波を送達する工程と、を含む。

本発明の物品は、本明細書に記載される本発明の必須要素及び制限事項、並びに本明細書に記載される追加若しくは任意の特徴、構成要素、又は制限事項のいずれかを含むか、これらからなるか、又はこれらから本質的になり得る。

本明細書で使用するとき、用語「備える（comprising）」（及びその文法的変形）は、「有する（having）」又は「含む（including）」を包含する意味で（かつこれらの用語と互換的に）用いられ、「のみからなる（consisting only of）」の排他的な意味では用いられない。本明細書で使用するとき、用語「ａ」及び「ｔｈｅ」は、単数に加えて複数も包含すると理解される。

本明細書において参照により組み込まれる文献は全て、本明細書において、それらが本明細書と不整合ではない範囲において組み込まれる。

本明細書で使用するとき、「活性有益剤」は、治療用薬物又は化粧剤など、組織に対する美容又は治療効果を有する化合物（例えば、人体又は哺乳動物体に生物学的作用を及ぼすことのできる物質）（例えば、合成化合物、又は天然源から単離された化合物）である。有益剤の例としては、低分子、ペプチド、タンパク質、核酸物質、及びミネラルなどの栄養素、及び抽出物が挙げられる。有益剤の量は、有益剤及び／又は最終製品の使用目的に依存するであろう。有益剤は、液体、固体、又は半固体であってもよい。

本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される」、「化粧上許容される」、又は「皮膚科学的に許容される」とは、組織（例えば、皮膚（頭皮を含む）、毛髪、粘膜、上皮など）と接触して使用するのに好適であり、過度の毒性、不適応性、不安定性、刺激又はアレルギー反応がないことを意味する。

本明細書で使用するとき、「安全かつ有効な量」は、所望のレベルで所望の利益をもたらすのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分少ない量を意味する。成分又は組成物の安全かつ有効な量は、治療される領域、最終使用者の年齢、処置の期間及び性質、用いられる特定の成分又は組成物、利用される具体的な担体、及び同様の要因によって変化するであろう。

本明細書で使用するとき、「標的化送達」は、有効性及び安全性を改善するために有益剤の皮膚浸透の深さが制御されることを意味する。

本明細書で使用するとき、用語「治療する（treating）」又は「治療（treatment）」は、症状の緩和若しくは排除、疾患若しくは病状の治癒、予防、若しくは抑制、又は皮膚の皺／小皺、目の下のたるみ、セルライト、皮膚のしみ／色素沈着過度、若しくは不均一な色調などの組織の成長／回復、若しくは美容的状態の改善、育毛若しくは発毛の促進、又は疼痛若しくは炎症の低減を意味する。

本明細書で使用するとき、用語「目視検査」は、約０．２５メートルの距離における標準７５ワットの白熱光を発する白熱電球の照度に少なくとも等しい照明において、観察するヒトが肉眼で（近視、遠視、若しくは乱視を補うように適応した標準的な補正レンズ、又は他の矯正視力を除く）毛髪又は育毛の存在を視覚的に識別することができることを意味する。

特定の実施形態では、本明細書で開示される本発明は、本明細書に具体的に開示されていないいかなる成分、要素（又は、成分若しくは要素の群）、又は方法工程が存在しなくても実施することができる。

特定の実施形態では、装置１は、底部３を有するハウジング２を含み、底部３は、ハウジング開口部５を画定する周辺部４を有し、周辺部４の縁部は、平坦な（又は実質的に平坦な）適用面６を形成する。任意に、ハンドル９はハウジング２に取り付けられる。平坦な適用面６の外側は、方向７に（即ち、ユーザの皮膚などの適用面に向かって）面している。いくつかの実施形態では、適用面６は、ユーザの皮膚表面によって形成された平坦面上に置かれるか、それと平行に（又は実質的に平行に）なるように適合される。特定の実施形態では、装置は、トランスデューサ８、及び電気式駆動回路（図示せず）を介して電力をトランスデューサ８に供給するための電源（図示せず）を備える。電源は、超音波伝播媒体内でキャビテーション気泡（後述）を生成するように選択されるべきである。特定の実施形態では、約０．１Ｗ〜約１００Ｗ、好ましくは約１Ｗ〜約２０Ｗの電気信号電力を供給可能な電源。特定の実施形態では、ケーブル／配線１２を用いて、装置１の様々な構成要素が接続される。一実施形態では、トランスデューサ８、電源、及び電気式駆動回路はハウジング２内に配設される。その他の実施形態では、トランスデューサ８はハウジング２内に配設され、電源及び任意の電気式駆動回路はハンドル９内に配設される。コードレス装置の場合では、電源は電池（充電式リチウムイオン電池又は再充電不能電池などの）であり、あるいは、コード式装置の場合では、電源は電源電圧（例えば壁コンセント）から電力線コードを通して供給されるＡＣ電流である。特定の実施形態では、整流器又はその他の手段を用いてＡＣ電流をＤＣに変換してもよい。

特定の実施形態では、電力は、電気式駆動回路の前に、任意のタイミング制御装置（図示せず）を通して更に流れてもよい。電力はまた、任意の振動モータ（図示せず）に流れてもよい。使用時には、タイミング制御装置は、タイミング、モータ制御、及び装置１のための様々な制御機能を提供し、これは任意に、必要な電気駆動をトランスデューサ８に提供するように音響モジュール駆動回路を含む電気式駆動回路に接続される。存在する場合、電気式駆動回路は、モータに電力を供給するモータドライブに更に接続され得る。モータは厳密には必要ではなく、これは治療ヘッド（即ちトランスデューサ８）を振動させて心地よいマッサージ効果を提供するために提供される。更に、ヘッドの振動は、製品を皮膚上に分散させるのに役立ち得る。電気式駆動回路は、取り外し可能なトランスデューサコンパートメントに接続してトランスデューサと電気式駆動回路との間に電気接触を提供する電気接点に更に接続される。ハウジング２（又は上記の構成要素の任意のコンパートメント）は、当該技術分野で既知の従来型のプラスチックから成形されてもよい。好適なプラスチックとしては、ポリエチレン、ナイロン、ポリプロピレンなどが挙げられる。

本明細書で有用なトランスデューサ８は当該技術分野で周知である。本発明の装置内で用いるための好適なトランスデューサは、音響エネルギーを生成する。用いられる音響エネルギーは、２０ｋＨｚ又は（約２０ｋＨｚ）〜３０００ｋＨｚ（又は約３０００ｋＨｚ）、任意に１００ｋＨｚ（又は約１００ｋＨｚ）〜１０００ｋＨｚ（又は約１０００ｋＨｚ）、又は任意に２５０ｋＨｚ（又は約２５０ｋＨｚ）〜７５０ｋＨｚ（又は約７５０ｋＨｚ）の範囲の周波数を有する。トランスデューサは、超音波１１を生成するか又は発生させるための電源及び任意の電気式駆動回路と電気通信しているハウジング２内に配置され、またトランスデューサ８は、超音波１１がトランスデューサ８から開口部５を介して、適用面６に対して９０度以外の（即ち垂直以外の）、又は９０度未満の角度θ（図３に示す）で投射されるように配向される。超音波１１が投射される／向けられる好適な角度θは、適用面に対して５度〜７５度、任意に１０度〜７５度、任意に１０度〜６０度、任意に１０度〜４５度、任意に１５度〜３０度の範囲である。特定の実施形態では、超音波１１が投射される／向けられる角度θは、１５度、４５度、６０度、及び７５度からなる群から選択される。

特定の実施形態では、トランスデューサ８は、超音波１１がトランスデューサ８から開口部５を介して、適用面６に対して９０度以外（即ち垂直以外）、又は９０度未満の角度θ（図３に示す）で投射されるように配向され、また、超音波が適用される期間の少なくとも５０％（又は約５０％）、任意に６０％（又は約６０％）、任意に７０％（又は約７０％）、任意に８０％（又は約８０％）、任意に９０％（又は約９０％）、又は任意に９５％（又は約９５％）から、いずれの場合にも、１００％（又は約１００％）までの間、超音波１１のかかる投射のためにかかる配向に維持される。特定の実施形態では、トランスデューサ８は、超音波１１がトランスデューサ８から開口部５を介して、適用面６に対して９０度以外（即ち垂直以外）、又は９０度未満の角度θ（図３に示す）で投射されるように配向され、また、超音波が適用される全ての時間、超音波１１のかかる投射のためにかかる配向に維持される。

特定の実施形態では、生成された超音波１１が、表面に対して９０度以外の角度θで投射されるように、トランスデューサが表面（例えば哺乳類の皮膚及び／又は頭皮の表面など）に対して配向される限り、本発明の使用方法を実施するために、参照により本願に既に組み込まれた米国特許出願第２００９／０３１８８５２号で説明されるものなどの従来の超音波装置を用いてもよい。

超音波は、座瘡の治療、瘢痕の減少、皮膚剥離、及び皮膚を前調整するか又は整えることを含む様々な皮膚効果を提供して、局所的活性物質を適切な周波数範囲で皮膚内に送達するのに有用である。これは、超音波が伝播される局所用組成物中で超音波がキャビテーション気泡を生成することによるものである。本発明者らは、キャビテーション気泡の体積及び表面密度は周波数及び出力密度のみに依存するため、皮膚に対する（viz-a-viz）超音波トランスデューサの位置は、超音波導入法の効率及び出力に限定的な影響を有することを見出した。したがって、トランスデューサは、生成された超音波エネルギーを皮膚に対して垂直に方向付けするのを回避する（また、ひいては、垂直に方向付けされたこうしたエネルギーに付随するあらゆる悪影響を低減する）ように配置することができる。

また、超音波は、非常に長期間の結合組織の治癒を促進するために治療上用いられており、細胞外基質及び細胞増殖に対するその直接的な効果も評価されている。前臨床試験は、超音波が、結合組織基質の損傷を模倣するインビトロ条件に反応して腱線維芽細胞中のコラーゲン及びエラスチン合成を刺激し得ることを示している。更に、超音波は急速な細胞増殖の期間中に細胞分裂を刺激するということが示されており、また、超音波による線維芽細胞中の細胞増殖の増加を発見したその他の研究によって確認されている。

パルス低強度超音波（ＰＬＩＵＳ）は、線維芽細胞中でコラーゲン及びエラスチンの生成を誘発し、またグリコサミノグリカンの濃度を上昇させるということが示されている。更に、低強度超音波は、マトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−３，７，１３の発現を減少させることにより、損傷した軟骨の修復を助け、ＮＯの分泌を阻害し、かつ軟骨中でコラーゲン及びプロテオグリカンの合成を促進し得る。累積的に取れば、これらの結果は、超音波が細胞外基質の生成を改善し得ることを示す。

毛包（又は特に毛包内の標的領域）に適用する場合、理論に束縛されるものではないが、上記のキャビテーション気泡が一旦形成されると、これらは皮膚表面に向かって移動し、また、これらの不安定な性質のために、内側に破裂して、流体のマイクロニードルとして作用する「マイクロジェット」を生成し、これは、活性有益剤（例えばミノキシジル）の皮膚表面への浸透を高めることに加えて、毛包（複数可）及びその周辺領域を洗浄するものと考えられる。低周波数では、キャビテーション気泡の寸法が増大して、内側に破裂した時に組織に伝達されるエネルギーをより大量に充填するという事実により、超音波の周波数が低下するとこれらのマイクロジェットの浸透深さは増加する。

理論に束縛されるものではないが、超音波は、マイクロ流及びマイクロ渦を生成することにより毛包の洗浄を更に助けるということも考えられる。名前が暗に示す通り、マイクロジェット、マイクロ流、及びマイクロ渦は全て微視的な現象である。浴槽中で「マイクロジェット」を用いて洗浄することの主な懸念事項は、液体が、洗浄対象の表面（又は標的表面）と液体そのものとの間の界面で、液体の標的表面に対する相対的な運動を妨げる停滞境界層を生じさせ、そのために液体の洗浄効率を低下させるという事実である。超音波によって生成されたマイクロ渦、マイクロ流、及びキャビテーションマイクロジェットの運動は、上述した液体と標的表面との間の界面であっても液体の運動を促進して、微視的アーチファクト及び標的表面の周囲の洗浄効率を改善させる。皮膚の毛包の洗浄、又は単に皮脂の緩みが、超音波エネルギーを適用することから得られる、これらの微視的機構の全て又は１つのみの結果であり得る。

上述したように、超音波エネルギーをグレージング角で適用することの違い（従来の垂直方向への超音波エネルギーの適用とは対照的に）は、これら全ての機構は存在するが、超音波エネルギーの皮下浸透は大幅に低減されることである。本発明のグレージング角の適用は、超音波エネルギーが液体中に留まってマイクロ流及びマイクロ渦を、洗浄対象（例えばヒト又は動物の皮膚）の表面に垂直に適用された時よりも長い経路に沿って生成するため、マイクロ流及びマイクロ渦の形成を実際に促進する。

更に、上記のキャビテーション気泡に関しては、超音波の周波数が、各キャビテーション気泡内に充填されているエネルギーを定める主なパラメータである。しかしながら、キャビテーションは特定の超音波出力閾値を超えてしか発生しない。したがって、特定の装置構成では、正しい周波数及び出力を選択することによって、超音波導入法を、キャビテーション気泡エネルギー（即ち、周波数）、並びにその容積及び表面密度（即ち、出力密度）を制御することで正確に制御することができる。こうした環境下では、キャビテーション気泡は、マイクロジェット中で流体を押し出して、微小な損傷を作るか又は作らずに皮膚に浸透させることによって、それ自体の経皮送達溶液を生成する。本明細書で使用するとき、用語「微小な損傷」とは、キャビテーション気泡の内破によって生じる離散した損傷を意味し、表面の損傷は意味しない。理論に束縛されるものではないが、直接毛包内に、又は毛包のごく近傍に標的を定められた、内破したキャビテーション気泡の「マイクロジェット」は、毛包内の幹細胞を活性化し、これが育毛又は発毛を促進し得るものと更に考えられている。

超音波と共に界面活性剤を用いることによって更なる効果が達成され得る。この相乗作用は、おそらく、界面活性剤による角質層の破壊、及び超音波により提供されるキャビテーション効果の二重の効果によるものである。

特に、過酷な界面活性剤又は高エネルギーのプローブの使用は、皮膚を不可逆的に損傷して、治療後にそれ自体を安定化又は治癒する能力を失わせる場合がある。本発明の装置は、皮下に送達されるエネルギー量を大幅に低減させるアルコール、界面活性剤、及びその他の乳化剤を含有する配合物と共に（又はそれなしに）、超音波エネルギーを皮膚に対して一方向かつ垂直に送達する超音波装置及び方法に対して改善された安全性を提供する。

更に、超音波はメラニン顆粒を分解するのに有用である。皮膚内に存在するメラニンはＵＶ及び可視光線を減衰させるのに役立つ。メラニンは、光散乱性としてのこうした皮膚の光学的特性に関連し、こうした皮膚光学は、皮膚の健康、生理機能、及び色素沈着を理解する上で役立つ。色素沈着過度は、ホルモン変化、過度の太陽光曝露などによるメラニンの過剰生成によって起こる皮膚疾患である。色素沈着過度を治療するには、典型的には、色素沈着を低減させるために、剥離剤（peels）、マスク剤、又はローションとしてα−ヒドロキシ酸、レチノイドなどの局所的治療が用いられてきた。メラニン顆粒をより小さな粒子に分解することで、皮膚剥脱によるより容易な除去が可能となり、これは皮膚の光学的特性を改良し、色素沈着過度を減衰させる可能性があり得る。

理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、超音波を皮膚表面に対して９０度以外の角度に方向付けすることによって、２０ｋＨｚ若しくは（約２０ｋＨｚ）〜３０００ｋＨｚ（若しくは約３０００ｋＨｚ）、任意に１００ｋＨｚ（若しくは約１００ｋＨｚ）〜１０００ｋＨｚ（若しくは約１０００ｋＨｚ）、又は任意に２５０ｋＨｚ（若しくは約２５０ｋＨｚ）〜７５０ｋＨｚ（若しくは約７５０ｋＨｚ）の範囲のトランスデューサ周波数を用いて、上記の超音波皮膚効果を強化又は改善しながら、同時にユーザの皮膚（超音波の適用が生じた場所）にいかなる負の、不利益な、又はその他の有害な影響をも予防しかつ／又は低減することができると考えている。

特定の実施形態では、本発明の装置及び方法によって、適用面に対して９０度以外、又は９０度未満の角度θ（図３に示す）で適用面（例えば皮膚表面）に投射／方向付けされた超音波又はエネルギーは、いずれの場合にも、下記の超音波圧力測定試験を用いて測定した時に、適用面に対して９０度（即ち垂直）の角度θで適用面に投射／方向付けされた超音波又はエネルギーによって生成された超音波圧力よりも低い、任意に少なくとも５倍低い、任意に１０倍低い、任意に１５倍低い超音波圧力を生成する。皮下の超音波圧力が高いほど、皮下でより多くの組織損傷が起こる。

特定の実施形態では、有益剤の皮膚浸透を改善するために本発明の装置及び方法を用いられる。

超音波装置から超音波を伝播するために有用な局所用組成物は、好ましくは、装置と皮膚表面との間の超音波エネルギーの伝達を促進するために超音波装置と共に使用される。局所用組成物は、従来のリーブオン製品（水、液体、ローション、クリーム、ジェル、スティック、スプレー、及び軟膏など）、皮膚洗浄製品（液体洗浄剤、固形石鹸、及び拭き取り用品など）、毛髪用製品（シャンプー、コンディショナー、スプレー、及びムースなど）、皮膜形成製品（マスクなど）などが挙げられるがこれらに限定されない、多種多様な水製品又は水系製品の形態を取り得る。これらの製品の種類は、溶液、懸濁液、マイクロエマルション及びナノエマルションなどのエマルション、ゲル、並びに固体担体形態が挙げられるがこれらに限定されない、化粧上又は薬学的に許容されるいくつかの担体形態のいずれかを含有してもよい。当業者は他の製品形態を配合することができる。特定の実施形態では、局所用組成物は、良好な超音波の伝達を確実にするために気泡を実質的に含まない（又は含まない）。局所用組成物は、活性有益剤を含んでも含まなくてもよい（即ち活性有益剤フリーである）。

特定の実施形態では、局所用組成物は、こうした活性有益剤によって治療可能な疾病若しくは疾患の治療が必要な被験体（例えばヒト）に局所投与するため、又はその他の方法で活性有益剤に関連する治療効果を提供するための活性有益剤を更に含む。こうした治療効果としては、抗菌効果（例えば、抗菌、抗真菌、抗ウイルス、及び抗寄生虫効果）；表面組織又は深部組織における効果を含む抗炎症効果（例えば、軟組織の浮腫若しくは発赤の低減又は除去）；疼痛、かゆみ、又は他の不快感の除去又は低減；硬組織の再生若しくは治癒の強化（例えば、爪の成長速度の向上、又は脱毛症による抜け毛の再成長）又は軟組織の体積の増加（例えば、皮膚又は唇におけるコラーゲン又はエラスチンの増加）；脂肪細胞代謝の改善又は身体の外観の向上（例えば、身体の輪郭又は形状に対する効果、及びセルライトの低減）；及び血液又はリンパ球の循環の増加が挙げられるが、これらに限定されない。局所用組成物（有益剤の有無を問わず）は、指で直接塗られてよく、続いて本発明による装置によって、有益剤の標的化送達を提供するのに十分な時間、超音波が適用されてよい。時間は、約５秒〜約１分、又は任意に約２０秒〜約４０秒で変化してよい。あるいは、本発明による装置との接触及び装置の塗り動作によって、組成物を皮膚の１つの領域に適用して塗ってもよい。

一実施形態では、組成物は、安全かつ有効量の活性有益剤、例えば、組成物の約０．００１重量％〜約２０重量％、例えば、約０．０１重量％〜約１０重量％などの活性有益剤を含有する。

一実施形態では、局所用組成物は、皮膚疾患（頭皮疾患を含む）の治療に有用な少なくとも１つの有益剤を含有する。皮膚疾患の例としては、座瘡（例えば黒にきび及び白にきび）、酒さ、結節嚢腫（nodule-cystic）、及び他の皮膚の微生物感染症；皮膚老化の目に見える兆候（例えば、しわ、たるみ、黄ばみ、及び老年性斑点）；弛緩性皮膚又は緩んだ皮膚、毛嚢炎及び偽鬚髯毛嚢炎；皮脂の過剰（例えば、皮脂の減少又は脂性／てかりのある皮膚の外観の抑制又は制御）；色素沈着（例えば、そばかす、黒皮症、紫外線性及び老人性黒子、加齢によるしみ、炎症後メラニン増加症、ベッカー母斑、並びに顔の黒色症などの色素沈着過度の低減、又は色白の皮膚における色素沈着の強化）；過剰な育毛（例えば、足の皮膚）、又は不十分な発毛（例えば減毛症［例えば頭皮疾患の脱毛症］などにおける頭皮上の）；皮膚炎（例えば、アトピー性、接触性、又は脂漏性皮膚炎）、目の下のくま、伸展線、セルライト、多汗症（例えば、発汗過多症）、及び／又は乾癬が挙げられるが、これらに限定されない。

（ａ）局所用抗座瘡／抗酒さ組成物
一実施形態では、局所用組成物はまた、抗座瘡及び／又は抗酒さ活性有益剤を含有する。抗座瘡及び抗酒さ活性有益剤の例としては、過酸化ベンゾイル；硫黄；トレチノイン、イソトレチノイン、モトレチニド、アダパレン、タザロテン、アゼライン酸、及びレチノールなどのレチノイド；サリチル酸；レゾルシノール；スルファセタミド、ウレア、テトラサイクリン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、及びエリトロマイシンなどの抗生物質；コルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン）、イブプロフェン、ナプロキセン、及びヘトプロフェンなどの抗炎症剤；並びにケトコナゾール及びエルビオールなどのイミダゾール、並びにこれらの塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。抗座瘡活性有益剤の他の例としては、エッセンシャルオイル、α−ビサボロール、グリチルリチン酸二カリウム、樟脳、β−グルカン、アラントイン、ナツシロギク、ダイズイソフラボンなどのフラボノイド、ノコギリパルメット、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、銀及び銅イオンなどのリパーゼ阻害剤、加水分解された植物蛋白質、塩化物、ヨウ化物、フッ化物の無機イオン、及びこれらの非イオン性誘導体の塩素、ヨウ素、フッ素、並びにＡｒｌａｓｉｌｋ（商標）リン脂質ＣＤＭ、ＳＶ、ＥＦＡ、ＰＬＮ、及びＧＬＡ（Ｃｒｏｄａ，Ｅｄｉｓｏｎ（ＵＳＡ）から商業的に入手可能）などの合成リン脂質及び天然リン脂質が挙げられる。

（ｂ）局所用老化防止組成物
一実施形態では、局所用組成物はまた、老化防止活性有益剤を含有する。好適な老化防止活性有益剤の例としては、架橋ヒアルロン酸；レチノイド；ジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）、銅含有ペプチド、ビタミンＥ、ビタミンＡ（レチノール及びその誘導体、例えばレチニルパルミテート）、ビタミンＣ（アスコルビン酸及びその誘導体、例えばアスコルビン酸２−グルコシド／ＡＡ２Ｇ）、及びビタミンＢ（例えばナイアシンアミド、ナイアシン）などのビタミン、並びにアスコルビン酸ジ−グルコシド及びビタミンＥアセテート又はパルミテートなどのビタミン塩又は誘導体；グリコール酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシイソ酪酸、α−ヒドロキシイソカプロン酸、アトロ乳酸（atrrolactic acid）、α−ヒドロキシイソ吉草酸、ピルビン酸エチル、ガラクツロン酸、グルコヘプトン酸（glucoheptonic acid）、グルコヘプトノ１，４−ラクトン、グルコン酸、グルコノラクトン、グルクロン酸、グルクロノラクトン、ピルビン酸イソプロピル、ピルビン酸メチル、ムチン酸、ピルビン酸、サッカリン酸、サッカリン酸１，４−ラクトン、酒石酸、及びタルトロン酸などのα−ヒドロキシ酸及びこれらの前駆体；β−ヒドロキシ酪酸、β−フェニル−乳酸、及びβ−フェニルピルビン酸などのβ−ヒドロキシ酸；テトラヒドロキシプロピルエチレン−ジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＴＨＰＥＤ）；並びに緑茶、大豆、オオアザミ、藻類、アロエ、アンゼリカ、ビターオレンジ、コーヒー、オウレン、グレープフルーツ、ブクリョウ（hoellen）、スイカズラ、ジュズダマ、リソスパーマム、クワ、ボタン、プエラリア（puerarua）、コメ（nice）、及びベニバナなどの植物抽出物；並びにこれらの塩及びプロドラッグ並びに混合物）が挙げられるが、これらに限定されない。

（ｃ）局所用色素脱失組成物
一実施形態では、局所用組成物は、色素脱失活性有益剤を含有する。好適な色素脱失活性有益剤の例としては、大豆抽出物；大豆イソフラボン：レチノールなどのレチノイド；コウジ酸；コウジ酸ジパルミテート；ヒドロキノン；アルブチン；トラネキサム酸；ナイアシンアミド、ナイアシン及びビタミンＣ（アスコルビン酸及びＡＡ２Ｇ）などのビタミン；アゼライン酸；リノレン酸及びリノール酸；プラセルティア；カンゾウ、並びにカモミール及び緑茶などの抽出物；天然活性成分（例えば非変性大豆、クワ、カジノキ（クワ科、コウゾ（Broussonetia kazinoki x.B papyrifera））、イソフラボン、ナツシロギク、ゴジベリー（goji berry）、オオアザミ抽出物、アマランス油、ザクロ（pomegrenate）、マテ（yerbe mate）、白百合花抽出物、オリーブ葉抽出物、フロレチン、及びこれらの混合物）、並びにこれらの塩及びプロドラッグ並びに混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

（ｄ）局所用抗乾癬組成物
一実施形態では、局所用組成物は、抗乾癬活性有益剤を含有する。抗乾癬活性有益剤（例えば、脂漏性皮膚炎治療薬として使用するため）の例としては、コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、トリアムシノニド、デキサメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、酢酸トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン（hydrocortisone verlerate）、酪酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン（aclometasone dipropionte）、フルランドレノリド、フロ酸モメタゾン、酢酸メチルプレドニゾロン）、メトトレキサート、シクロスポリン、カルシポトリエン、アントラリン（anthraline）、シェール油及びその誘導体、エルビオール、ケトコナゾール、コールタール、サリチル酸、ジンクピリチオン、硫化セレン、硫黄、メントール、及び塩酸プラモキシン、並びにこれらの塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。

（ｅ）局所用育毛又は再生活性物質
一実施形態では、局所用組成物は、頭皮の毛髪、眉毛又はまつげを成長させる又は濃くするための育毛又は発毛活性有益剤を含み、毛髪の症状（減毛症などの）を局所的に治療するために用いられ得る。こうした育毛／発毛剤は育毛を刺激し、かつ／又は抜け毛を防ぐ。育毛又は発毛活性有益剤の例としては、カリウムチャネル開口剤、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、ミノキシジル、ジアゾキシド又はフェニトイン、５α−還元酵素阻害剤、フィナステリド、デュタステリド（例えばＡｖｏｄａｒｔ）、テュロステリド（turosteride）、ベクスロステリド（bexlosteride）、イゾンステリド（izonsteride）、エプリステリド、エピガロカテキン、５α−還元酵素タイプ１阻害剤、アゼライン酸、及びＳＫＦ１０５、１１１、ケトコナゾール、フルコナゾール、スピロノラクトン、フルタミド、ジアゾキシド、１７−α−ヒドロキシプロゲステロン、１１−α−ヒドロキシプロゲステロン、ＲＵ５８８４１、フルリジル（fluridil）、又はＱＬＴ−７７０４、抗アンドロゲンオリゴヌクレオチド、プロスタグランジンＦ２αアナログ、プロスタグランジンアナログ、プロスタグランジン、Ｌａｔｉｓｓｅ及びＬｕｍｉｇａｎ（ＲＴＭ：ビマトプロスト）、Ｘａｌａｔａｎ（ＲＴＭラタノプロスト）、Ｔｒａｖａｔａｎ（ＲＴＭ：トラボプロスト）、タフルプロスト、ウノプロストン、Ｐｒｏｓｔｉｎ Ｆ２α（ＲＴＭ：ジノプロスト）、（２Ｓ）−３−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルスルホニル）−Ｎ−（（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド、ＢＯＬ３０３２５９Ｘ、ＰＦ３１８７２０７、Ｈｅｍａｂａｔｅ（ＲＴＭ：カルボプロスト）、Ｋｅｒａｎｉｑｕｅ（ＲＴＭ：コペキシル（Kopexil））、塩化カルシウム、ボツリヌス（botilinum）トキシンＡ、アデノシン、ＤｏｘｏＲｘ（ＲＴＭ：未定義）、ドセタキセル、タクロリムス、ＧＰ１１０４６、ＧＰ１１５１１、ＬＧＤ１３３１、ＩＣＸ−ＴＲＣ、メタンチオスルホン酸０１（ＭＴＳ−０１）、ＮＥＯＳＨ１Ｏ１、ＨＹＧ−１０２４４０、ＨＹＧ−４１０、ＨＹＧ−４２０、ＨＹＧ−４３０、ＨＹＧ−４４０、スピロノラクトン、コルテキソロン１７ａ−プロピオネート、ＲＫ−０２３、アバタセプト、Ｖｉｖｉｓｃａｌ（ＲＴＭ：天然栄養補助食品）、ｍｏｒｒＦ、ＡＳＣ−Ｊ９（ＲＴＭ：（３Ｚ，５Ｅ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシヘキサ−３，５−ジエン−２−オン）、ＮＰ−６１９、トリクロロ（ジオキソエチレン−ｏ，ｏ’）テルル酸アンモニウム、ｍｅｔｒｏｎ−Ｆ１、ＰＳＫ３８４１、ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ＲＴＭ：ベキサロテン）、ＭｅｄｉｎＧｅｌ（ＲＴＭ：生分解性薬物）、ＰＦ３１８７２０７、ＢＯＬ３０３２５９Ｘ、（２Ｓ）−３−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルスルホニル）−Ｎ−（（Ｒ）−フェニル（２−ピリジニル）メチル）−１，３−チアゾリジン−２−カルボキサミド、ＴＨＧ１１３３１、ＰＦ−２７７３４３、ＰＦ−３００４４５９、ラプティバ、カフェイン、コーヒー、薬草（例えば、ノコギリパルメット、ツルマメ、朝鮮人参、ヨーロッパグリ、アルニカ、セイヨウキズタ、及びワイルドゼラニウム（Geranium maculatum））、トリアムシノロンアセトニド、局所的刺激薬（例えばアントラリン）又は増感剤（例えばスクアリン酸ジブチルエステル又はジフェニルシクロプロペノン）、クロミプラミン、不飽和脂肪酸（例えばガンマリノレン酸）、脂肪酸誘導体、これらの塩、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

（ｅ）非ステロイド性抗炎症剤
一実施形態では、局所用組成物は、ある種の鎮痛活性有益剤を含有することができ、よって、背中若しくはそこに由来する疼痛、肩、関節、筋肉の痛み／疼痛、月経痛、又はヘルペス若しくは口内炎に由来する疼痛などの疼痛を局所処置するために調製することができる。疼痛を緩和するためのかかる有益剤としては、イブプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸、ケトプロフェン、及びジクロフェナク、並びに薬学的に許容されるそれらの塩などの、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛及びかゆみを処置するための他の局所鎮痛活性有益剤としては、サリチル酸メチル、メントール、サリチル酸トロラミン、カプサイシン、リドカイン、ベンゾカイン、塩酸プラモキシン、及びヒドロコルチゾンが挙げられるが、これらに限定されない。

（ｆ）他の局所用成分
一実施形態では、局所用組成物は、活性有益剤として植物抽出物を含有する。植物抽出物の例としては、ナツシロギク、ダイズ、グリシンソヤ、オート麦、小麦、アロエベラ、クランベリー、マンサク、ハンノキ、アルニカ、カワラヨモギ、細辛の根、カバノキ、キンセンカ、カモミール、シンジウム、ヒレハリソウ、ウイキョウ、ガラロイス（galla rhois）、サンザシ、ドクダミ、オトギリソウ、ナツメ、キウイ、カンゾウ、モクレン、オリーブ、ペパーミント、フィロデンドロン、サルビア、クマザサ（sasa albo-marginata）、天然のイソフラボノイド、ダイズイソフラボン、及び天然のエッセンシャルオイルが挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、上記の活性有益剤のうちのいずれかを組み合わせて用いてもよい。

特定の実施形態では、本発明の局所用組成物はまた、皮脂を通した活性有益剤の移動を改善し、かつ／又は毛包の洗浄を助けるために、皮脂混和性化合物を含む。好適な皮脂混和性化合物としては、Ｃ１０〜Ｃ３５（任意にＣ１０〜Ｃ２２）乳酸アルキル、例えば以下のＣ１０〜Ｃ１８乳酸アルキル：乳酸セチル、乳酸ミリスチル、乳酸グリセリルステアレート又はＣ１２〜Ｃ１５乳酸アルキルなど、及びこれらの混合物；Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇの３４５流体、ＤＣ２００流体などの揮発性シリコーン、及び米国特許第５，０８４，５７７号に記載されているもの、脂肪酸エステル（例えばオクチルイソノナノエート、オクチルパルミテート、イソデシルオレアート、プロピレンジカプリレート）、液体脂肪アルコール（例えばオレイルアルコール）、化学構造Ｃ_６Ｈ_５−Ｒ（ＯＨ）を有するフェニルアルコールなどの芳香族アルコール（式中Ｒは、ベンジルアルコール及びフェネチルアルコールなどの脂肪族ラジカルである）；エチレングリコールフェニルエーテルなどの芳香族グリコールエーテル；プロピレングリコールメチルエーテル、及び参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，１３３，９６７号に開示されているものなどのプロピレンオキシド又はブチレンオキシド系のグリコールエーテル；リノール酸、リノレン酸、ステアリドン酸、ヴァシニアム・ミリティラス（vaccinium myrtillus）（ビルベリー）種子油、ヴァシニアム・マクロカーポン（vaccinium macrocarpon）（クランベリー）種子油、ヴァシニアム・ヴァイティス・イデア（vaccinium vitis-idaea）（コケモモ）種子油、ルブス・イダエウス（rubus idaeus）（ラズベリー）種子油、ルブス・チャマエモルス（rubus chamaemorus）（クラウドベリー）種子油、リベス・ニグルム（Ribes nigrum）（クロフサスグリ）種子油、ヒッポファエ・ラムノイデス（hippophae rhamnoides）（シーバックソーン）種子油、エキウム・プランタギネウム（echium plantagineum）（エキウム）種子油、ホーデウム・ブルガレ（hordeum vulgare）（オオムギ）種子油、ベチュラ・アルバ芽抽出物、ノコギリパルメット抽出物、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、大豆油などであるがこれらに限定されない必須脂肪酸又は多不飽和脂肪酸に豊富な植物、果実、又は水産物（marine）由来抽出物などの脂肪酸、多不飽和脂肪酸；セチルオセネート（cetyl ocenate）；安息香酸イソステアリル；ペンタエリチオールテラオクテネート（pentaerythiol teraoctenate）、安息香酸イソステアリル；並びにこれらの組み合わせから選択される化合物が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の皮脂混和性化合物は、Ｃ１２〜Ｃ１５アルキルラクテート、ミリスチルラクテート、セチルラクテート、グリセリルステアレートラクテート、エチレングリコールフェニルエーテル；プロピレン又はブチレンオキシド系グリコールエーテル、揮発性シリコーン、及びこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、本発明の皮脂混和性化合物は、Ｃ１２〜Ｃ１５アルキルラクテート、セチルラクテート、ミリスチルラクテート、又はこれらの混合物からなる群から選択される。

特定の実施形態では、皮脂混和性化合物は局所用組成物中に、組成物の０．５重量％（又は約０．５重量％）〜５重量％（又は約５重量％）、任意に１．０重量％（又は約１．０重量％）〜４重量％（又は約４重量％）、又は任意に１．５重量％（又は約１．５重量％）〜３重量％（又は約３重量％）の量で存在する。

特定の実施形態では、皮脂混和性化合物は、毛包の洗浄、又は洗浄を補助する目的で、育毛又は発毛活性有益剤を更に組み込むことなく、超音波を伝播する局所用組成物中に組み込まれる。あるいは、皮脂混和性化合物は、毛包を洗浄し、皮脂を介した育毛又は発毛活性有益剤の移動（好ましくは毛包までの）を改善する目的で、育毛又は発毛活性有益剤と共に超音波を伝播する局所用組成物中に組み込まれる。

本発明の一実施形態では、活性有益剤と皮脂混和性化合物との比は、１０：１（又は約１０：１）〜１：１（又は約１：１）、任意に５：１（又は約５：１）〜１：１（又は約１：１）、任意に３：１（又は約３：１）〜１：１（又は約１：１）、又は任意に２：１（又は約２：１）である。

一実施形態では、局所用組成物は、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、グルコン酸緩衝剤などの１種又は複数の緩衝化剤、又はゲル化剤、増粘剤、又はポリマーを含有する。

一実施形態では、組成物又は製品は、ラベンダー及びカモミールなどの、ストレス緩和、鎮静、及び／又は睡眠への影響に有効な芳香剤を含有する。

一実施形態では、組成物は、治癒の促進又は傷の予防をもたらすために創傷内に適用される。処置され得る創傷又は病変としては、急性創傷、並びに糖尿病性潰瘍、静脈性潰瘍、及び床ずれを含む慢性創傷が挙げられるが、これらに限定されない。

組成物は、活性有益剤として抗真菌薬又は抗生物質を含み得る。抗真菌薬の例としては、ミコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、セルタコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、クリオキノール、ビフォコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、サペルコナゾール、クロトリマゾール、ウンデシレン酸、ハロプロジン、ブテナフィン、トルナフテート、ナイスタチン、シクロピロクスオラミン、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、エルビオール、グリセオフルビン、並びにそれらの薬学的に許容される塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗真菌薬は、アゾール、アリルアミン又はそれらの混合物である。

抗生物質（又は消毒剤）の例としては、ムピロシン、硫酸ネオマイシン、バシトラシン、ポリミキシンＢ、１−オフロキサシン、テトラサイクリン（クロルテトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン−１０塩酸塩及びテトラサイクリン塩酸）、リン酸クリンダマイシン、硫酸ゲンタマイシン、メトロニダゾール、ヘキシルレゾルシノール、塩化メチルベンゼトニウム、フェノール、第四級アンモニウム化合物、ティーツリー油、並びにそれらの薬学的に許容される塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。

組成物中で有用となり得る抗菌剤の例としては、ヨードプロピニルブチルカルバメート、ジアゾリジニルウレア、クロルヘキシデン（chlorhexidene）ジグルコネート、クロルヘキシデンアセテート、クロルヘキシデンイセチオネート、及び塩酸クロルヘキシデンなどの、クロルヘキシジンの塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、トリクロカルボン、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩化セチルピリジウム、塩化メチル及び塩化ベンゼトニウムなどの、他の陽イオン性抗微生物薬を用いることもできる。その他の抗菌剤としては、２，４，４’，−トリクロロ−２−ヒドロキシジフェニルエーテル（トリクロサン）などのハロゲン化フェノール化合物；パラクロロメタキシレノール（ＰＣＭＸ）；及びエタノール、プロパノールなどの短鎖アルコールが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルコールは、隔膜の過度の乾燥を引き起こさないよう、低濃度（例えば、担体の５重量％未満など、担体の約１０重量％未満）である。

ヘルペス及び肝炎などのウイルス感染症のための局所用組成物中の活性有益剤として有用であり得る抗ウイルス剤の例としては、イミキモド及びその誘導体、ポドフィロックス、ポドフィリン、インターフェロンアルファ、アシクロビル、ファムシクロビル（famcyclovir）、バラシクロビル（valcyclovir）、レチキュロス（reticulos）及びシドフォビル、並びにこれらの塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。

局所用組成物中でこれもまた活性有益剤として有用となり得る抗炎症剤の例としては、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、アルファメチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ニプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン（fluadrenolone）、フルクラロロンアセトニド（fluclarolone acetonide）、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバレート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル（flucortine butylester）、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）（fluprednidene （fluprednylidene）acetate）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド（flucetonide）、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン（difluorosone diacetate）、フルラドレナロンアセトニド（fluradrenalone acetonide）、メドリゾン、アムシアフェル（amciafel）、アムシナファイド（amcinafide）、ベタメタゾン、クロロプレドニゾン（chlorprednisone）、酢酸クロロプレドニゾン（chlorprednisone）、クロコルテロン（clocortelone）、クレスシノロン（clescinolone）、ジクロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド（flucloronide）、フルニソリド、フルオロメタロン（fluoromethalone）、フルペロロン、フルプレドニソロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロンなどのコルチコステロイド、並びにこれらの塩及びプロドラッグなどの好適なステロイド抗炎症剤が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本発明において使用するためのステロイド性抗炎症薬はヒドロコルチゾンである。本発明の組成物で有用な抗炎症剤の第２の部類としては、非ステロイド性抗炎症剤が挙げられる。

局所用組成物中の活性有益剤として有用となり得る創傷治癒増強剤の例としては、血小板豊富な血漿（即ち１マイクロリットル当たり少なくとも１００万の血小板濃度を有する血漿）、リコンビナントヒト血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、及びその他の成長因子、ケタンセリン、イロプロスト、プロスタグランジンＥ１及びヒアルロン酸、マンノース−６−ホスフェートなどの傷跡軽減剤、鎮痛剤、麻酔剤、塩酸エフロルニチンなどの育毛遅延剤、降圧剤、冠動脈疾患治療薬、抗がん剤、内分泌及び代謝薬、神経薬、化学添加物（chemical additions）の中断のための薬物、酔い止め薬、たんぱく質、並びにペプチド薬が挙げられる。本発明の特定の実施形態では、血小板豊富な血漿、遺伝子組み換え型ヒト血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、及びその他の成長因子は、育毛又は再生剤としても有用である。

一実施形態では、組成物は、爪甲真菌症、スポロトリクム症、爪白癬、足白癬（水虫）、股部白癬（いんきんたむし）、体部白癬（白癬）、頭部白癬、癜風、並びにおむつかぶれ、口腔カンジダ（oral thrushm）、皮膚及び膣カンジダなどのカンジダ酵母感染関連疾患（例えば、カンジダ・アルビカンス（candida albicans））、生殖器の発疹、癜風などの癜風菌感染関連疾患、粃糠疹毛嚢炎（Pityriasis folliculitis）、脂漏性皮膚炎、及びふけを含むがこれらに限定されない真菌感染（例えば、毛瘡白癬菌などの皮膚糸状菌）を処置又は予防するために、他の抗真菌活性剤を含んで又は含まずに用いられる。

別の実施形態では、局所用組成物は、座瘡、蜂窩織炎、丹毒、膿痂疹、毛嚢炎、並びにフルンケル及び癰、並びに急性創傷及び慢性創傷（静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、及び褥瘡性潰瘍）が挙げられるがこれらに限定されない細菌感染を処置及び予防するために、他の抗細菌活性剤を含んで又は含まずに用いられる。

別の実施形態では、局所用組成物は、伝染性軟属腫及びいぼが挙げられるがこれらに限定されない皮膚のウイルス感染を治療及び予防するために、他の抗ウイルス活性剤を含んで又は含まずに用いられる。

別の実施形態では、局所用組成物は、鉤虫感染、シラミ、疥癬、海水浴皮膚炎及び水泳者かゆみ症が挙げられるがこれらに限定されない寄生虫感染を処置及び予防するために、他の抗寄生性活性剤を含んで又は含まずに用いられる。

組成物を用いて、爪の成長を刺激し、爪の強度を高め、爪感染又は変色を低減することもできる。組成物は、ミコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、セルタコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコリアゾール（voricoriazole）、クリオキノール、ビフォコナゾール（bifoconazole）、テルコナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、サペルコナゾール、クロトリマゾール、ウンデシレン酸、ハロプロジン、ブテナフィン、トルナフテート、ナイスタチン、シクロピロクスオラミン、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、エルビオール、グリセオフルビン、並びにそれらの薬学的に許容される塩及びプロドラッグなどが挙げられるがこれらに限定されない活性有益剤と共に、爪甲真菌症治療用組成物に組み込むことができる。組成物は、ビオチン、パントテン酸カルシウム（calcium panthotenate）、酢酸トコフェリル、パンテノール、フィタントリオール、コレカルシフェロール、塩化カルシウム、アロエバルバデンシス（Aloe Barbadensis）（葉汁）、絹タンパク質、ダイズタンパク質、過酸化水素、過酸化カルバミド、緑茶抽出物、アセチルシステイン、及びシステインなどが挙げられるがこれらに限定されない成分と共に、爪の見た目及び感触を改善するための組成物に組み込むことができる。

実施方法
より具体的には、特定の実施形態では、本発明による活性有益剤を含む局所用組成物は、局所用組成物の適用領域に超音波を適用した後に、皮膚又は頭皮の患部（即ち、活性有益剤による治療を要する領域）に適用される。超音波装置は約２０ｋＨｚ〜約３０００ｋＨｚの範囲の周波数で音響エネルギーを提供するように較正され、トランスデューサを含む超音波ヘッドは、超音波が患部表面に対して９０度（垂直）以外の角度θで患部に向かって方向付けされるように（又は本明細書の上記で更に説明する通りに）、適用領域上に配置される。また、局所用組成物（活性有益剤を含む又は含まない）は、超音波装置のトランスデューサから超音波を効率的に伝播するために、通常は、被験体の皮膚の間に適用される。超音波音響エネルギーの各適用時間は、約５秒〜約１分の範囲である。上記の方法を、少なくとも２回の連続適用で、任意に、少なくとも１日に１回の頻度で、少なくとも２回の連続適用で繰り返す。

特定の実施形態では、超音波装置（devise）は、「キャップ」、「バンド」、「取り付け可能端部付きラップ」、又は「パッチ」を用いるなどして、皮膚に固定して適用するように構成されかつ／又は寸法決めされてよい。

本発明の性質及びその実施方法を更に説明するために幾つかの実施例を以下に記載する。しかし、本発明がこれらの詳細に限定されると見なすべきではない。

本発明の性質及び本発明を実施する方法を更に例示するため、実施例が以下に説明されている。しかし、本発明がこれらの詳細に限定されると見なすべきではない。

実施例１．
イブプロフェンゲルの調製
局所用イブプロフェンゲル組成物を、下記の表１の成分を用いて、下記の手順に従い調製した。

手順：成分番号１〜４を容器に量り入れして、均質になるまで混合した。成分番号５及び６を計量して添加し、続いて混合して、均質な懸濁液を形成した。成分７を、最終ゲルｐＨが６．８の均質な透明のゲルが形成されるまで混合下で添加した。

実施例２．
フランツセル拡散セルを用いた超音波導入（超音波）調査を実施するための実験装置は、２０ｋＨｚ〜２ＭＨｚの範囲で、最大６０Ｗの電力（電圧＋／−３０Ｖ、電流：２Ａ、使用率５０％）で、方形波で、超音波トランスデューサを駆動する能力のある特注製汎用発電機で構成された。トランスデューサに送達される実電力は、特定の実験条件に依存し、実験ごとに指定された。駆動波形は、一方の端部にＢＮＣコネクタと、トランスデューサ側の端部に特別注文の非同軸コネクタと、を有する同軸ケーブルを経由してトランスデューサに送達された。

トランスデューサ（tranducer）は圧電式であり、ディスク状の形状（直径２０又は２５ｍｍのいずれか）又は１０×２０ｍｍ^２の矩形のいずれかを有した。トランスデューサの厚さは、トランスデューサの厚さと反比例するその基本（fundamantal）周波数に依存した。液体又はゲルが電気接点を摂動することを防ぐために、各トランスデューサはプラスチックケースに封入され、トランスデューサの一方の面のみを局所用組成物に曝露させたままにした。ケースは硬質プラスチックから製造され、トランスデューサは多少自由に振動（oscilalte）できるようにシリコーン接着剤で封止された。ケースはまた、電気接続を局所用組成物から隔離することを可能にした。

超音波エネルギーが皮膚に垂直に送達された超音波導入実験では、上記のカプセル化装置にディスク形状のトランスデューサが用いられた。斜めに超音波を適用するために、超音波トランスデューサを封入するケースを、ヒンジ構成で組み立て、１５〜９０度（垂直）の角度を可能にした。注記：０度の角度は、超音波を皮膚表面と平行に送信する。

実験条件を厳密に制御するために、全ての調査で以下の順序が用いられた。
１．封入されたトランスデューサのインピーダンス／周波数パラメータを、本産業及び研究における全ての超音波材料及び装置のための最適なテスタである、Ａｇｉｌｅｎｔ ４２９４Ａインピーダンステスタを用いて試験する。調査を実施する前後に必ず、測定されるトランスデューサの総寿命の間にパラメータを記録及びトレースした。

対象のパラメータは、直列共振値（これは所与のトランスデューサの場合に可能な限り最小であるべきである）、直列抵抗前後の位相角（これは直列共振周波数の−９０度前かつ＋９０度上に可能な限り近くあるべきであり、またドライバの捕捉帯中に寄生共振が存在すべきではない）（ドライバはその周波数を特定の調査パラメータに調節することができ、「滑らかな」相転移が必要である）であった。

２．特定の量の水に送達される超音波エネルギーを音圧法によって試験する。試験装置は、スケールに載せられたプラスチック皿を用い、トランスデューサはスケール中で、底部から一定の距離を維持し、かつ外部支持具（スケールとは接触しない）によって一定の高さを保持されながら、水中に降ろされる。汎用ドライバを用いてトランスデューサを共振周波数で駆動し、音圧によってもたらされた追加的重量を電力と対応させて記録した。方法は、トランスデューサが繰り返し作動しているかどうかを特性分析するように意図された定性的なものである。
３．特定の出力及び試験条件で拡散フランツセルを用いて調査する。
４．超音波エネルギーを用いて試験を繰り返し、初期値と照らし合わせてチェックする。
５．インピーダンステスタを用いて試験を繰り返し、初期値と照らし合わせてチェックする。

インビトロ皮膚浸透調査
超音波を用いる、又は超音波を用いないイブプロフェン皮膚浸透調査の手順：
超音波を用いない（受動拡散）、又は超音波の適用により促進された（超音波導入）、ヒト死体の皮膚による、５％イブプロフェンゲル組成物のインビトロ皮膚浸透調査を以下の通りに実施した：
皮膚浸透調査は、実施例１に開示された通りに調製された本発明の試料に対して、イブプロフェンのヒト皮膚への浸透を評価した。市販のイブプロフェンゲル製品、ＩＢＵＬＥＶＥイブプロフェンゲル（ＤＤＤ ｌｔｄ（Ｗａｔｆｏｒｄ，Ｈｅｒｔｓ，ＷＤ１８ ７ＪＪ，ＵＫ製）を基準として使用し、これは、そのパッケージの製品ラベルによれば、５ｗ／ｗ％のイブプロフェン、更に、ＩＭＳ（工業用変性アルコール）、カルボマー、プロピレングリコール、ジエチルアミン、及び精製水を含む。周知されるフランツ拡散セル法（参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００２０００６４１８Ａ１号に教示される）を用いた。フランツセルはドナー細胞用が３．０ｃｍの直径及び７．０７ｃｍ^２の表面積を有し、レセプタコンパートメントの容積は２５ｍｌであった。ドナー用区画に磁気撹拌子を加えた。液体受容器を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液で満たした。ドナー用区画内の気泡を除去した。システムは、実験中の液体受容器の均一性を確実とするよう、３７℃超で、磁気撹拌器で恒温にした。商業的組織バンクからのヒト死体皮膚試料（Ｏｈｉｏ Ｖａｌｌｅｙ Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ Ｓｋｉｎ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）、約０．４ｍｍに皮膚採取）をガラス製拡散セルに適合するよう裁断し、皮膚をフランツセル上に載せた。

受動拡散を試験するように指定された拡散セルの場合は、０．２ｍｌの試験ゲル試料を皮膚表面上に適用した。超音波導入を試験するように指定された拡散セルの場合、超音波治療の間に、超音波トランスデューサ先端部の全部、又は少なくとも大部分が試験ゲルによって浸漬されることを確実にするために、追加の試験試料（２〜５ｍｌ）を添加した。超音波治療後、過剰なゲルを直ちにドナー細胞から除去して、残留試験ゲルを約０．２ｍｌとした。

以下の試験条件を用いて超音波治療を実施した。
ａ）超音波方向と皮膚表面との間で９０度の角度（°）を用いた従来の超音波治療；
ｂ）超音波方向と皮膚表面との間で９０度未満の角度を用いた斜め超音波治療。

所定の時点（例えば、０、０．５、１、２、４、６、及び最大２４時間）で、試料をレセプタコンパートメントから収集した。調査の最後に、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いてフランツセルのレセプタコンパートメントから収集された試料のイブプロフェン濃度を分析し、皮膚層を超えて浸透したイブプロフェン量を算出した。

イブプロフェン皮膚浸透の結果：
結果を表２〜４に示す。異なる３つの複製に関して、異なる皮膚層における算出されたイブプロフェン濃度の最終平均をマイクログラム（μｇ）で報告する。

表２は、超音波トランスデューサが周波数７００ｋＨｚで超音波エネルギーを、３つの拡散セルの１群に対して４５度の角度で皮膚表面に送達するように、信号電力３Ｗで超音波治療（ＵＴ）を適用した、調査１からのイブプロフェン皮膚浸透の結果を示す。比較のために、３つの拡散セルの別の群を、超音波治療を全く用いない受動拡散によって実行した。

表２の結果は、角度４５度での超音波導入は、ヒト皮膚を通るイブプロフェン浸透を顕著に高めてレセプタコンパートメントに到達させたことを示す。例えば、イブプロフェンのイブプロフェン皮膚浸透強化因子は、実施例１のイブプロフェンゲルからの４５度のＵＴ超音波導入により皮膚を横断し、同じイブプロフェンゲルから超音波を用いなかった場合と比較して、それぞれ、６時間目で約４．３倍、２４時間目で約２．８倍であった。市販のイブプロフェンゲル、ＩＢＵＬＶＥからのイブプロフェン受動拡散と比較すると、イブプロフェン皮膚浸透強化因子は、それぞれ、６時間目で１２．１倍、２４時間目で４．６倍であった。

表３は、超音波トランスデューサが周波数７００ｋＨｚで超音波エネルギーを、３つの拡散セルの１群に対して６０度の角度で皮膚表面に送達するように、信号電力３Ｗで超音波治療（ＵＴ）を適用した、調査２からのイブプロフェン皮膚浸透の結果を示す（中央のカラム又はカラム２）。比較のために、３つの拡散セルの別の群を、超音波治療を全く用いない受動拡散によって実行した（最後のカラム又はカラム３）。第１のカラム（カラム１）は、超音波治療も対象とした。しかしながら、超音波治療後の超音波トランスデューサに対する試験においてトランスデューサ先端部から超音波圧力が出ておらず、そのため、拡散セルのこの群は、実際は最後のカラム（カラム３）の試験条件と同様に超音波治療を全く用いない受動拡散であったことが明らかになったため、超音波トランスデューサは超音波治療中に動作しなかったことが判明した。

表３の結果は、カラム１及び３の結果を比較すると、超音波治療を全く用いない場合、イブプロフェンの受動拡散は、皮膚全体から同様にイブプロフェンが浸透してレセプタコンパートメントに到達する結果となったことを示す。対照的に、６０度の角度を付けた超音波導入はヒト皮膚を通じてレセプタコンパートメントに到達するイブプロフェン浸透を顕著に高めた。超音波を用いない場合（カラム３）の６時間目及び２４時間目に対して、６０度のＵＴ超音波導入によるイブプロフェンの浸透強化因子は、６時間目で約２．９倍、２４時間目で約２．０倍であった。

表４は、超音波トランスデューサが、周波数７００ｋＨｚで超音波エネルギーを、３つの拡散セルの１群（カラム１）に対しては１５度の角度で、また３つの拡散セルの別の群に対しては、大半の超音波導入調査で超音波治療が適用された方法である９０度の角度で皮膚表面に送達するように、信号電力３Ｗで超音波治療（ＵＴ）を適用した、調査３からのイブプロフェン皮膚浸透の結果を示す。比較のために、３つの拡散セルの別の群を、超音波治療を全く用いない受動拡散によって実行した（最後のカラム又はカラム３）。

表４の結果は、超音波治療を用いないもの（カラム３）と対照的に、１５度（カラム１）及び９０度の超音波（カラム２）治療の両方が、ヒト皮膚を通るイブプロフェン浸透を顕著に強化したことを示す。超音波治療を用いない場合（カラム３）の６時間目及び２４時間目に対して、１５度のＵＴ超音波導入の浸透強化因子は、６時間目及び２４時間目で約３．０倍であり、超音波を用いない場合（カラム３）の６時間目及び２４時間目に対して、９０度のＵＴ超音波導入（カラム３）の強化因子は、６時間目で約２．３倍、２４時間目で約２．０倍であった。驚くべきことに、１５度の角度を付けた超音波治療は、深部組織に不意な超音波曝露を受けさせない上記の顕著な安全効果に加えて、従来の９０度の超音波治療のものと同様、又はおそらくそれを更に超える薬剤の皮膚浸透の強化をもたらし得た。

超音波圧力測定試験
超音波が角度θ（本明細書に記載の通り）で適用部位（複数可）（即ち皮膚表面）に方向付けされるようにトランスデューサを配向することの改善された安全性を実証するために、インビトロで超音波圧力測定試験を実施した。超音波圧力測定試験は、３０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚの範囲に較正されたＯｎｄａ製ハイドロホンを使用して、超音波エネルギーを９０度（垂直）〜１５度の範囲の変更可能な角度で送達した時に本発明の装置及び方法によって生成された超音波圧力を測定する。超音波圧力測定試験は、図４ａ及び４ｂに例示される装置を用いる。図４ａ及び４ｂは、その内部にシリコーンスキン２２から形成された底部（Ｓｋｉｎｄａｖｅｒ（Ｆｌｏｒｉｄａ）製）を有する内側容器３０が配置された外側容器２０を示す。図４ａ及び４ｂに例示される容器２０及び３０のそれぞれに水を添加して、局所区域２３（即ち、トランスデューサ８とシリコーンスキン２２との間の区域）、及び「スキン下方（又は直下）」区域２４（即ちシリコーンスキン２２の下方）を形成する。こうして形成された「スキン下方」区域２４は、生物の天然の皮膚の下にある組織区域を模倣する。局所区域２３は、超音波生成トランスデューサ８と共に用いられる局所用組成物を模倣する。ハイドロホン２１（ＡＨ−１１００増幅器を通してＴｅｋｔｒｏｎｉｘ製オシロスコープに接続されるＯｎｄａ製ＨＮＲ−１０００）を「スキン下方」区域２４内に配置して、トランスデューサ８からシリコーンスキン２２を通して投射される超音波によって生成される電圧を測定し；測定された電圧は、「スキン下方」区域２４で超音波によって生成されたものの音圧と正比例する。

超音波エネルギーを、３Ｗの信号電力を用いて７１４ｋＨｚで適用する（０．１５ＡでＰＰが４０Ｖ）。図４ａ及び４ｂの装置を用いて、最初に、図４ａのように位置決め要素２６によって超音波がシリコーンスキン２２に垂直に方向付けされるように、位置決め要素２６によって位置決めされるトランスデューサ８からシリコーンスキン２２に超音波エネルギーを適用する。図４ｂの装置を用いて、超音波エネルギー波の伝播方向が、図４ｂのようにシリコーンスキンの平坦面に対して約１５度の角度θを形成するように、位置決め要素２６によって位置決めされるトランスデューサ８からシリコーンスキン２２に超音波エネルギーを再び適用する。超音波がシリコーンｓに垂直であるように配向されるトランスデューサ８は、１０Ｖの振幅を生成した。超音波がシリコーンスキン２２に向かってシリコーンスキンの平坦面に対して約１５度の角度θ（即ち、図３に示す角度θの場合と同様）で方向付けされるように配向されたトランスデューサ８は、０．９Ｖの振幅しか生成しなかった。振幅電圧のおおよそ１０倍の低下は、皮下組織の超音波圧力のおおよそ１０倍の低下と相関しており、これは、斜めの超音波投射（皮膚表面に向かった）は、垂直の超音波投射（皮膚表面に向かった）と比較して組織の安全性が向上したことを示す。

マウス育毛調査
実験計画
調査期間
本調査の生存段階部分の期間は６０日であった。生存段階は、３日目の臨床観察の開始から始まり、５６日目の剖検で終了した。初回投与日は０日目と指定された。

群の配分
マウスが施設に持ち込まれてケージ内に配置されると、これを１１の群に配分した。各群は５匹のマウスで構成された。最後の５匹の動物は、交換用動物と見なされ、必要に応じて０日目に加入させた。

試験物品及び投与経路
試験ゲルの経皮投与のため、０日目にマウスを剃毛してから用量を適用した。技術者がマウスを手で拘束し、注射器又はピペットを用いて試験ゲルの用量を吸い上げ、試験ゲルを動物の背部に適用した。

投与の頻度及び期間
試験ゲルを、５６日間１日１回投与した。用量投与の回数を記録した。経皮適用手順の変わりやすい性質のため、また投与前に様々な評価を実施する必要があるため、各動物の投与時間は日ごとに変化した。

観察、測定、及び試験体
検診
調査を開始する前に、獣医、認定動物看護士、又は認可を受けた研究技術者が完成させた医療記録によって各動物が健康であることを確認した。健康の判定基準には、初回投与前の３日間、及び通常の検診の間に異常な臨床的徴候がないことが含まれた。全ての調査動物は良好な健康状態であった。

臨床観察
動物を、初回投与前の３日間、少なくとも１日に１回観察した（健康評価のための事前調査）。最後の臨床観察は、安楽死前の５６日目の朝であった。全ての観察は、その発生時に記録された。生存段階評価としては、活動、姿勢、呼吸、水分補給状態、及び全体的身体状態の評価が挙げられたが、これらに限定されなかった。

用量群、濃度、及び適用手順
投与溶液の概要を下記の表５に記す。

^＊超音波治療の場合、装置（超音波トランスデューサ）のヘッドは、空隙を作ることなくマウスの皮膚のゲル配合層全体に押し付けてから、循環運動で移動するべきであり、本手順を動物の背面皮膚全体を被覆するまで繰り返す。群３〜１１の場合、動物は１週目の投与として０日目及び３日目に超音波装置で治療され、続いてその後は月曜日−水曜日−金曜日のスケジュールで治療される。超音波治療が指示されていない日には、試験ゲルのみを治療対象の皮膚領域に適用する。

試験群
１）未治療（陰性対照）
２）プラシーボゲル、毎日（試験ゲル１）
３）５％ミノキシジルゲル、毎日（試験ゲル２）
４）ＵＴ１＋プラシーボゲル（試験ゲル１＋ＵＴ１、週３回）
５）ＵＴ１＋５％ミノキシジルゲル（試験ゲル２＋ＵＴ１、週３回）
６）ＵＴ２＋プラシーボゲル（試験ゲル１＋ＵＴ２、週３回）
７）ＵＴ２＋５％ミノキシジルゲル（試験ゲル２＋ＵＴ２、週３回）
８）ＵＴ３＋プラシーボゲル（試験ゲル１＋ＵＴ３、週３回）
９）ＵＴ３＋５％ミノキシジルゲル（試験ゲル２＋ＵＴ３、週３回）
１０）ＵＴ４＋プラシーボゲル（試験ゲル１＋ＵＴ４、週３回）
１１）ＵＴ４＋５％ミノキシジルゲル（試験ゲル２＋ＵＴ４、週３回）

超音波治療（ＵＴ）１〜４は、装置設定及び／又は治療先端部を変更することにより以下のパラメータを生成するように調整した（ｉ．トランスデューサ周波数、ｉｉ．超音波投射角、及びｉｉｉ．超音波適用時間）：
・ＵＴ１−超音波治療１（５０ｋＨｚ、９０度、３０秒）
・ＵＴ２−超音波治療２（５０ｋＨｚ、１５度、３０秒）
・ＵＴ３−超音波治療３（７００ｋＨｚ、９０度、３０秒）
・ＵＴ４−超音波治療４（７００ｋＨｚ、１５度、３０秒）

表６に示す成分を従来の混合技術を用いて混合することにより、上記の試験群で試験ゲル２として用いられる５％ミノキシジルゲルを調製した。１％ Ｋｌｕｃｅｌミノキシジルゲルを形成するために従来の混合技術を用いてＫｌｕｃｅｌ（ヒドロキシプロピルセルロース）を市販のＷａｌｇｒｅｅｎ製５％ミノキシジル局所用溶液に混合することにより、試験ゲル１として用いられる、１％ Ｋｌｕｃｅｌで増粘した市販の５％ミノキシジル溶液ゲルを調製した。

表７は、異なる時点で撮られた画像に基づく、群１〜１１のそれぞれにおける５匹のマウスの硬毛被覆度の平均である。０週目（マウスを剃毛した日）に撮られた画像の目視観察は、研究のこの段階において、試験群の全てのマウスの全ての硬毛が除去されていたことを示した。

後に、群４〜７の試験中、超音波装置内のトランデューサ（Tranducers）が故障していたことが断定された。

群９：５匹のマウスのうち３匹は、調査第１週目の３回の超音波治療から２日後に、皮膚に組織損傷（tissue damage lesions）が生じた。この群に対する超音波治療は継続しなかったが、毎日のミノキシジルゲルの局所適用は継続した。全ての組織損傷は、超音波治療を中止した後に治癒した。

群１０：５匹のマウスのうち２匹は、２週間（６回のＵＴ治療）後に皮膚損傷が生じた。ＵＴは継続しなかった。

群１１：調査中に組織損傷は生じなかった。

表７に示す群ごとの平均マウス毛髪被覆スコアは、試験ゲル２及び周波数７００ｋＨｚ及び角度１５度での超音波治療で３０秒間治療したマウスの皮膚（群１１）は、組織損傷を形成することなく、２４日目で群１〜１０の治療計画のいずれよりもより速い硬毛被覆度を達成したことを示す。とりわけ、群１１の治療計画は、２４日目で試験ゲル２のみで治療された（即ち超音波治療なしの）マウスよりもより速い硬毛被覆度を達成した。

対照的に、４５日の期間で達成された硬毛被覆の全体的な度合い及び速度に焦点を当てると、試験ゲル１のみ（群２）に対する群１０の治療計画（試験ゲル１＋超音波治療３［７００ｋＨｚ、９０度、３０秒］）は、試験ゲル２のみ（群３）による治療に対する群９及び１１の試験ゲル２と超音波との組み合わせ（７００ｋＨｚ、それぞれ９０度及び１５度、３０秒）について示されたものと同じ毛髪成長被覆の改善は示さなかった。これは、試験ゲル２の処方は、超音波（７００ｋＨｚ、それぞれ９０度及び１５度、３０秒間）と組み合わせられた試験ゲル２の、組み合わせ治療効果を改善する成分を含有していることを教示する。

また、群１０と群６との治療計画の比較、及び群１１と７との比較によって分かるように、表７は、試験ゲル１又は試験ゲル２のいずれかと組み合わせて周波数５０ｋＨｚ及び１５度のグレージング角で超音波を使用することは、試験ゲル１又は試験ゲル２と組み合わせて周波数７００ｋＨｚ及び１５度のグレージング角で超音波を使用することと比較して、毛髪の再生効果がより少ないことを更に示す。群６と群２と、及び群７と群３とを比較することによって示される通り、周波数５０ｋＨｚの超音波（１５度のグレージング角）を試験ゲル１及び２と組み合わせると、試験ゲル１又は試験ゲル２のみそれぞれを使用することの毛髪再生効果が実際に減少した。

〔実施の態様〕
（１） 皮膚及び／又は頭皮上の毛髪を成長又は再生させるための方法であって、
ａ．超音波装置から超音波を伝播するために局所用組成物を提供する工程と、
ｂ．前記局所用組成物を、処置が必要な皮膚又は頭皮の領域に適用する工程と、
ｃ．電源、及び前記電源に電気的に接続される音響トランスデューサを有する装置を提供する工程であって、前記トランスデューサは、約２０ｋＨｚ〜約３０００ｋＨｚの範囲の周波数で音響エネルギーを生成するように較正されている、工程と、
ｄ．前記トランスデューサによって生成される全ての超音波が、前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外の角度θで投射されるように、前記装置を配向する工程と、
ｅ．前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外で前記投射角θを維持しながら、前記局所用組成物が適用された前記領域に前記超音波を送達する工程と、を含む、方法。
（２） 前記局所用組成物は、育毛又は発毛活性有益剤を含む、実施態様１に記載の方法。
（３） 前記局所用組成物は皮脂混和性化合物を含む、実施態様２に記載の方法。
（４） 前記超音波は、約５秒〜約１分の範囲の時間にわたって送達されている、実施態様１に記載の方法。
（５） 前記超音波は、約２０秒〜約４０秒の範囲の時間にわたって送達されている、実施態様４に記載の方法。

（６） 前記角度θは、患部の皮膚表面に対して５度〜７５度の範囲である、実施態様１に記載の方法。
（７） 前記角度θは、患部の皮膚表面に対して１０度〜７５度の範囲である、実施態様６に記載の方法。
（８） 前記角度θは、患部の皮膚表面に対して１０度〜６０度の範囲である、実施態様７に記載の方法。
（９） 前記角度θは、患部の皮膚表面に対して１０度〜４５度、又は１３５度〜１７０度の範囲である、実施態様８に記載の方法。
（１０） 前記角度θは、患部の皮膚表面に対して１５度〜３０度、又は１５０度〜１６５度の範囲である、実施態様９に記載の方法。

（１１） 前記周波数は、約１００ｋＨｚ〜約１０００ｋＨｚの範囲である、実施態様１に記載の方法。
（１２） 前記周波数は、約２５０ｋＨｚ〜約７５０ｋＨｚの範囲である、実施態様１１に記載の方法。
（１３） 前記超音波によって生成される超音波圧力は、いずれの場合にも、本明細書で説明される超音波圧力測定試験を用いて測定した時に、適用面に対して垂直である角度で適用面に向かって投射される超音波によって生成されるいかなる超音波圧力よりも小さい、実施態様１に記載の方法。
（１４） 前記超音波圧力は、いずれの場合にも、本明細書で説明される超音波圧力測定試験を用いて測定した時に、適用面に対して垂直である角度で適用面に向かって投射される超音波によって生成される超音波圧力よりも少なくとも５倍小さい、実施態様１３に記載の方法。
（１５） 前記超音波圧力は、いずれの場合にも、本明細書で説明される超音波圧力測定試験を用いて測定した時に、適用面に対して垂直である角度で適用面に向かって投射される超音波によって生成される超音波圧力よりも少なくとも１０倍小さい、実施態様１４に記載の方法。

（１６） 前記超音波圧力は、いずれの場合にも、本明細書で説明される超音波圧力測定試験を用いて測定した時に、適用面に対して垂直である角度で適用面に向かって投射される超音波によって生成される超音波圧力よりも少なくとも１５倍小さい、実施態様１５に記載の方法。
（１７） 毛包を洗浄する及び／又は活性有益剤の毛包への送達を改善するための方法であって、
ａ．超音波装置から超音波を伝播するために、任意に活性有益剤を含む局所用組成物を提供する工程と、
ｂ．前記局所用組成物を、処置が必要な皮膚又は頭皮の領域に適用する工程と、
ｃ．電源、及び前記電源に電気的に接続される音響トランスデューサを有する装置を提供する工程であって、前記トランスデューサは、約２０ｋＨｚ〜約３０００ｋＨｚの範囲の周波数で音響エネルギーを生成するように較正されている、工程と、
ｄ．前記トランスデューサによって生成される全ての超音波が、前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外の角度θで投射されるように、前記装置を配向する工程と、
ｅ．前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外で前記投射角θを維持しながら、前記局所用組成物が適用された前記領域に前記超音波を送達する工程と、を含む、方法。
（１８） 前記局所用組成物は皮脂混和性化合物を含む、実施態様１７に記載の方法。
（１９） 前記皮脂混和性化合物は、Ｃ_１２〜Ｃ_１５アルキルラクテート、セチルラクテート、ミリスチルラクテート、又はこれらの混合物からから選択されている、実施態様１８に記載の方法。
（２０） 毛髪を成長又は再生させるために、キャビテーション気泡によって皮膚表面上に微小な損傷を誘発するための方法であって、
ａ．超音波装置から超音波を伝播するために局所用組成物を提供する工程と、
ｂ．前記局所用組成物を、処置が必要な皮膚又は頭皮の領域に適用する工程と、
ｃ．電源、及び前記電源に電気的に接続される音響トランスデューサを有する装置を提供する工程であって、前記トランスデューサは、約２０ｋＨｚ〜約３０００ｋＨｚの範囲の周波数で音響エネルギーを生成するように較正されている、工程と、
ｄ．前記トランスデューサによって生成される全ての超音波が、前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外の角度θで投射されるように、前記装置を配向する工程と、
ｅ．前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外で前記投射角θを維持しながら、前記局所用組成物が適用された前記領域に前記超音波を送達する工程と、を含む、方法。

（２１） 前記局所用組成物は、育毛又は発毛活性有益剤を含む、実施態様２０に記載の方法。
（２２） 前記局所用組成物は皮脂混和性化合物を含む、実施態様２１に記載の方法。
（２３） 前記皮脂混和性化合物は、Ｃ_１２〜Ｃ_１５アルキルラクテート、セチルラクテート、ミリスチルラクテート、又はこれらの混合物から選択されている、実施態様２２に記載の方法。
（２４） 育毛又は発毛を促進するために毛包幹細胞を刺激するための方法であって、
ａ．超音波装置から超音波を伝播するために局所用組成物を提供する工程と、
ｂ．前記局所用組成物を、処置が必要な皮膚又は頭皮の領域に適用する工程と、
ｃ．電源、及び前記電源に電気的に接続される音響トランスデューサを有する装置を提供する工程であって、前記トランスデューサは、約２０ｋＨｚ〜約３０００ｋＨｚの範囲の周波数で音響エネルギーを生成するように較正されている、工程と、
ｄ．前記トランスデューサによって生成される全ての超音波が、前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外の角度θで投射されるように、前記装置を配向する工程と、
ｅ．前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外で前記投射角θを維持しながら、前記局所用組成物が適用された前記領域に前記超音波を送達する工程と、を含む、方法。

Claims (24)

1. 皮膚及び／又は頭皮上の毛髪を成長又は再生させるための方法であって、
   ａ．超音波装置から超音波を伝播するために局所用組成物を提供する工程と、
   ｂ．前記局所用組成物を、処置が必要な皮膚又は頭皮の領域に適用する工程と、
   ｃ．電源、及び前記電源に電気的に接続される音響トランスデューサを有する装置を提供する工程であって、前記トランスデューサは、約２０ｋＨｚ〜約３０００ｋＨｚの範囲の周波数で音響エネルギーを生成するように較正されている、工程と、
   ｄ．前記トランスデューサによって生成される全ての超音波が、前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外の角度θで投射されるように、前記装置を配向する工程と、
   ｅ．前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外で前記投射角θを維持しながら、前記局所用組成物が適用された前記領域に前記超音波を送達する工程と、を含む、方法。
2. 前記局所用組成物は、育毛又は発毛活性有益剤を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記局所用組成物は皮脂混和性化合物を含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記超音波は、約５秒〜約１分の範囲の時間にわたって送達されている、請求項１に記載の方法。
5. 前記超音波は、約２０秒〜約４０秒の範囲の時間にわたって送達されている、請求項４に記載の方法。
6. 前記角度θは、患部の皮膚表面に対して５度〜７５度の範囲である、請求項１に記載の方法。
7. 前記角度θは、患部の皮膚表面に対して１０度〜７５度の範囲である、請求項６に記載の方法。
8. 前記角度θは、患部の皮膚表面に対して１０度〜６０度の範囲である、請求項７に記載の方法。
9. 前記角度θは、患部の皮膚表面に対して１０度〜４５度、又は１３５度〜１７０度の範囲である、請求項８に記載の方法。
10. 前記角度θは、患部の皮膚表面に対して１５度〜３０度、又は１５０度〜１６５度の範囲である、請求項９に記載の方法。
11. 前記周波数は、約１００ｋＨｚ〜約１０００ｋＨｚの範囲である、請求項１に記載の方法。
12. 前記周波数は、約２５０ｋＨｚ〜約７５０ｋＨｚの範囲である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記超音波によって生成される超音波圧力は、いずれの場合にも、本明細書で説明される超音波圧力測定試験を用いて測定した時に、適用面に対して垂直である角度で適用面に向かって投射される超音波によって生成されるいかなる超音波圧力よりも小さい、請求項１に記載の方法。
14. 前記超音波圧力は、いずれの場合にも、本明細書で説明される超音波圧力測定試験を用いて測定した時に、適用面に対して垂直である角度で適用面に向かって投射される超音波によって生成される超音波圧力よりも少なくとも５倍小さい、請求項１３に記載の方法。
15. 前記超音波圧力は、いずれの場合にも、本明細書で説明される超音波圧力測定試験を用いて測定した時に、適用面に対して垂直である角度で適用面に向かって投射される超音波によって生成される超音波圧力よりも少なくとも１０倍小さい、請求項１４に記載の方法。
16. 前記超音波圧力は、いずれの場合にも、本明細書で説明される超音波圧力測定試験を用いて測定した時に、適用面に対して垂直である角度で適用面に向かって投射される超音波によって生成される超音波圧力よりも少なくとも１５倍小さい、請求項１５に記載の方法。
17. 毛包を洗浄する及び／又は活性有益剤の毛包への送達を改善するための方法であって、
    ａ．超音波装置から超音波を伝播するために、任意に活性有益剤を含む局所用組成物を提供する工程と、
    ｂ．前記局所用組成物を、処置が必要な皮膚又は頭皮の領域に適用する工程と、
    ｃ．電源、及び前記電源に電気的に接続される音響トランスデューサを有する装置を提供する工程であって、前記トランスデューサは、約２０ｋＨｚ〜約３０００ｋＨｚの範囲の周波数で音響エネルギーを生成するように較正されている、工程と、
    ｄ．前記トランスデューサによって生成される全ての超音波が、前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外の角度θで投射されるように、前記装置を配向する工程と、
    ｅ．前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外で前記投射角θを維持しながら、前記局所用組成物が適用された前記領域に前記超音波を送達する工程と、を含む、方法。
18. 前記局所用組成物は皮脂混和性化合物を含む、請求項１７に記載の方法。
19. 前記皮脂混和性化合物は、Ｃ_１２〜Ｃ_１５アルキルラクテート、セチルラクテート、ミリスチルラクテート、又はこれらの混合物からから選択されている、請求項１８に記載の方法。
20. 毛髪を成長又は再生させるために、キャビテーション気泡によって皮膚表面上に微小な損傷を誘発するための方法であって、
    ａ．超音波装置から超音波を伝播するために局所用組成物を提供する工程と、
    ｂ．前記局所用組成物を、処置が必要な皮膚又は頭皮の領域に適用する工程と、
    ｃ．電源、及び前記電源に電気的に接続される音響トランスデューサを有する装置を提供する工程であって、前記トランスデューサは、約２０ｋＨｚ〜約３０００ｋＨｚの範囲の周波数で音響エネルギーを生成するように較正されている、工程と、
    ｄ．前記トランスデューサによって生成される全ての超音波が、前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外の角度θで投射されるように、前記装置を配向する工程と、
    ｅ．前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外で前記投射角θを維持しながら、前記局所用組成物が適用された前記領域に前記超音波を送達する工程と、を含む、方法。
21. 前記局所用組成物は、育毛又は発毛活性有益剤を含む、請求項２０に記載の方法。
22. 前記局所用組成物は皮脂混和性化合物を含む、請求項２１に記載の方法。
23. 前記皮脂混和性化合物は、Ｃ_１２〜Ｃ_１５アルキルラクテート、セチルラクテート、ミリスチルラクテート、又はこれらの混合物から選択されている、請求項２２に記載の方法。
24. 育毛又は発毛を促進するために毛包幹細胞を刺激するための方法であって、
    ａ．超音波装置から超音波を伝播するために局所用組成物を提供する工程と、
    ｂ．前記局所用組成物を、処置が必要な皮膚又は頭皮の領域に適用する工程と、
    ｃ．電源、及び前記電源に電気的に接続される音響トランスデューサを有する装置を提供する工程であって、前記トランスデューサは、約２０ｋＨｚ〜約３０００ｋＨｚの範囲の周波数で音響エネルギーを生成するように較正されている、工程と、
    ｄ．前記トランスデューサによって生成される全ての超音波が、前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外の角度θで投射されるように、前記装置を配向する工程と、
    ｅ．前記局所用組成物が適用された前記領域において皮膚表面に対して垂直以外で前記投射角θを維持しながら、前記局所用組成物が適用された前記領域に前記超音波を送達する工程と、を含む、方法。

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