JP2018528221A - Pha 1b型の治療のための環状ポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
機能的に活性なENaCは通常、ベータユニットおよびガンマユニットと一緒になった、1または2つのアルファサブユニットまたはデルタサブユニットで構成される。それぞれのENaCポリペプチド鎖が、細胞内に位置する短い−NH2末端および−COOH末端、ならびに大きな細胞外ループドメインの両側にある2つの膜貫通領域で構成される。
[CGQRETPEGAEAKPWYC](シクロCベータ1−Cベータ17)
[Gaba−GQRETPEGAEAKPWYD−OH](シクロ1−Dγ17)
ペプチドは全て、固相法により合成する;それらは、レクチン様のドメインのネイティブの立体構造をできるだけ保持するように設計されており、かつ同時に、直鎖状の配列の環化をもたらすための連結の代替の解決策も探索する。
環状ペプチドのENaCを活性化させる特性をin vitroで、ホールセルおよび単一細胞のパッチクランプ法を使用して電気生理学的に試験する(Hazemiら、2010年;Tzotzosら、2013年;Shabbirら、2013年)。環状ペプチドについて、ホールセルパッチクランプアッセイを使用して、誘発されたアミロライド感受性のNa+電流を測定し、濃度−応答曲線を計算し、こうして最大応答の半値における有効濃度(EC50)として測定される効力を推定する。
偽性低アルドステロン症1B型(PHA 1B型)は、アミロライド感受性の上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)をコードする遺伝子中の機能欠失型の変異により引き起こされる。この状態は、新生児において、腎臓、結腸、肺、ならびに汗腺および唾液腺が関与するナトリウムの喪失に起因して、命に関わる重度の脱水、低ナトリウム血症および高カリウム血症として現われ、ナトリウム依存性の液体吸収の低下の結果、肺の液体レベルが上昇するために、小児に肺の病気が発症する。この疾患は年齢と共に改善を示すことはなく、患者はカリウムレベルを低下させるために、生涯にわたる塩の補充および食事の操作を必要とする。
異種性に発現させた、PHA IB型の変異を伴うENaCに対するAP301およびAP318の効果のin vitro研究
アミロライド感受性のNa+電流に対する環状ペプチドの効果を、ヒトENaCのサブユニットを異種性に発現しているHEK細胞中で観察した(HEK細胞は、ENaCの内因性の発現を示さない[Ruffieux−Daidieら、2008年]);これらのサブユニット中には、PHA IB型に罹患している患者の病的な表現型に関与することが見出されている変異と同じであるアルファENaC、ベータENaCおよびガンマENaCの単一の点変異が、部位特異的変異誘発により導入されていた。さらに、変異体のデルタENaCサブユニットもまた部位特異的変異誘発により構築し、これらのサブユニットは、その他の3つのENaCサブユニット中で保存されている位置において観察される変異に相同する変異を含有した。
プラスミドベクター中にクローニングされた野生型ENaCのサブユニットのDNAに対して部位特異的変異誘発を行うことによってENaCの変異の多様な型を再現することができる。
点変異を、アルファENaC、ベータENaC、ガンマENaCおよびデルタENaCをコードするcDNA中に、市販されている部位特異的変異誘発キット(QuikChange Lightning部位特異的変異誘発キット;Agilent Technologies)を使用して導入した。アルファ、ベータおよびガンマ−hENaCをコードするcDNAは、Dr.Peter Snyder(University of Iowa、Carver College of Medicine、Iowa City、IA)により供与され;デルタ−hENaCをコードするcDNAは、Dr.Mike Althaus(Justus−Liebig University、Giessen、ドイツ)により供与された。
HEK−293細胞に、変異体のアルファ−、ベータ−、ガンマ−およびデルタ−hENaCプラスミドDNA、ならびにWTのアルファ−、ベータ−、ガンマ−およびデルタ−hENaCプラスミドDNAを、市販されているキット(X−treme Gene HPトランスフェクション試薬(Roche Diagnostics、Mannheim、ドイツ))を使用して、製造元が推奨するプロトコールに従ってトランスフェクトした。1つの変異体のサブユニットと、残りの2つのWTのサブユニットとを一緒にして、同時にトランスフェクトして、三量体型の変異ENaCを発現させた。WTのアルファ−、ベータ−およびガンマ−hENaCプラスミドDNA、またはWTのデルタ−、ベータ−およびガンマ−hENaCプラスミドDNAを同時にトランスフェクトすることによって、WTのENaCを発現させた。
ホールセルパッチクランプアッセイにおいて、WTのαβγ−hENaC、WTのδβγ−hENaC、またはWTのサブユニットと同時発現させる変異体のhENaCサブユニットを一過性に発現しているHEK−293細胞系をそれぞれAP301を用いて試験し、保存されている位置において、選択された変異をAP318を用いて試験した。ホールセルの電流を以前の記載に従って記録した(Shabbirら、2013年)。
濃度−応答曲線をプロットし、EC50値およびヒル係数を、Microcal Origin 7.0を使用して決定した。WTのαβγ−hENaC、WTのδβγ−hENaC、または変異体のhENaCを一過性にトランスフェクトしたHEK−293細胞のホールセルのナトリウム電流を、AP301のストック溶液を浴溶液に追加しながら添加して、続いて−80mVの保持電位(Eh)で記録し、その結果、3.5〜240nMの範囲に及ぶソルナチドの最終濃度を得た。最後に、アミロライドを添加して、アミロライド感受性のNa+電流におけるペプチドが誘発する増加を推定することを可能にした。hENaCの発現の、培養した細胞の異なるバッチ間の変動のため、対にしたアミロライド応答のパーセントとして、AP301の活性を表現した。WTのαβγ−hENaC、WTのδβγ−hENaC、または変異体のhENaCに対して、アミロライドを10μMで使用した;これらの濃度は、95%超のhENaCの阻害をもたらした。明らかなアミロライド応答を示す細胞のみを、データの分析に含めた。
αβγ−hENaC、WTのδβγ−hENaC、または変異体のhENaCを一過性に感染させたHEK−293細胞の、ホールセルの電流と電圧との関係(I/V)を、それぞれ対照(AP301を添加する前)について、240nMのAP301を用いる処理について、および10μmのアミロライドを添加した後について決定した。GOhm−シール(G’Ω−シール)の形成、および5分間の平衡化の後に、ナトリウム電流を−80mVから+80mVまでのEhにおいて、20mV単位で増加させて、それぞれのEhで1分間保持して記録した。
データは、別段の記載がない限り、平均±S.E.を示す;HEK−293の異種性の発現系中の3〜7つのバッチの独立にトランスフェクトした細胞に対して、実験を実施した。GraphPad Prism、3.02版(GraphPad Software、San Diego)を使用する、対応のない両側スチューデントt検定を使用して、異なる群間の統計学的有意性を決定した。
PHA 1B型の変異体のαβG37Sγ−hENaC、または実験室で構築したその相同体うちの1つを発現しているHEK−293細胞に対するAP301の効果を、下記の図に示す。HEK−293細胞中で一過性に発現させた機能欠失型変異hENaCそれぞれについて、ホールセルの電流と電圧との関係(I/V)、ならびに対照とする相において、240nMのAP301を添加した後、および最後にアミロライド(10mM)を浴溶液に添加した後の、−80mVの保持電位における、内向き電流密度の絶対平均値を示す(下記の図)。
PHA 1B型の変異体のENaCにおける活性を修復する効果は、AP301のみの効果であるかどうか、またはそうした効果が環状ペプチド一般に認められる特性であるかどうかを試験するために、ホールセルパッチクランプアッセイにおいて、AP318およびAP301の存在下で、α−、β−およびγ−hENaCサブユニット中にそれぞれ変異を含有する、PHA IB型の変異体のENaC3つを試験した。3つの変異体は全て、PHA 1B型に罹患している患者において観察されたことがあり、ENaCのサブユニット中で保存されている位置において生じている;これらの変異体のうちの2つ、すなわち、αQ101Kβγ−hENaCおよびαβG37Sγ−hENaCはAP301を用いて以前に試験してあった。第3の変異は、γサブユニット中で生じ、αβγV543fs−hENaCをもたらし、これは、これまでに試験したいずれの変異体とも異なり、フレームシフト変異体であり、その結果、切り詰められたγサブユニットが生じる。
1)PHA IB型の変異の結果、WTのhENaCと比較して、ENaCを介するアミロライド感受性のナトリウム電流の機能欠失が生じた。
2)AP301は、Na+イオン輸送能力を修復し、PHA IB型の患者において観察される、機能欠失型変異hENaCの全て、すなわち、αβG37Sγ−、αQ101Kβγ−およびαG327Cβγ−hENaCのアミノ酸の変異を補完した。
3)WTのαβγ−およびδβγ−hENaCを用いて観察された、アミロライド感受性のナトリウムイオン電流の生理的なレベルと比較して、AP301は、機能欠失型変異ENaCのアミロライド感受性のナトリウムイオン電流を、変異していない活性なENaCと同等のレベルに修復した。
4)PHA IB型の変異体のαβG37Sγ−hENaCおよび対応する相同体についての濃度−応答曲線およびEC50値から、AP301には、変異体のこれらのENaCチャネルの全てにおいて活性を修復し、アミノ酸の変異を補完する可能性があることが示されている;これらのチャネルにおいてはWTのαβγ−およびδβγ−hENaCと比較して、機能が欠失している。
5)PHA IB型の変異体のαβG37Sγ−hENaCおよび対応する相同体についての電流と電圧との関係(I/V)により、変異体のこれらのチャネルに対するAP301の修復効果がより詳細に特徴付けられている。hENaCの種々のサブユニット中で保存されている位置において存在する変異と同じ変異を起こした結果、異なる機能特性および表現型の効果を示すナトリウムイオンチャネルが生じ、こうしたチャネルは、AP301の存在下で活性が修復されることが明らかに示されている(表3)。
6)AP301およびAP318の非存在下におけるホールセルの電気生理学的アッセイの結果から、野生型と比較して、αβγ−hENaCサブユニット全てにおけるPHA 1B型の変異の結果、機能欠失が生じることが示されている。AP301およびAP318の存在下では、ナトリウムイオンチャネルの正常な機能の修復を示す、PHA−1B変異体を介したアミロライド感受性のナトリウムイオン電流の顕著な増加が観察された。
これらの結果から、AP301およびAP318は、機能が欠失しているPHA IB型の変異体のhENaCにおいて、Na+イオン輸送を修復し、アミノ酸の変異を補完することができると結論付けることができ、このことは、環状ペプチドには、これらの変異体において、損傷しているENaCの機能を修復し、アミノ酸の変異を補完し、それにより、全身性のPHA I型に罹患している患者を治療するための療法として作用する可能性があることを示している。
Claims (14)
- 常染色体劣性の偽性低アルドステロン症1型(PHA 1B型)の治療における使用のため、または機能欠失型変異ENaCのNa+イオン輸送能力の修復における使用のための、配列番号1:
のアミノ酸配列からの少なくとも6つの連続するアミノ酸を含む環状ポリペプチド。 - 配列番号1のうち、配列番号5:
のアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項1に記載の使用のための環状ポリペプチド。 - 配列番号1のアミノ酸配列からの、少なくとも7つの連続するアミノ酸で特徴付けられる、請求項1に記載の使用のための環状ポリペプチド。
- 配列番号1:
のアミノ酸配列で特徴付けられる、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための環状ポリペプチド。 - 環状のリングが、2つのアミノ酸システイン間のジスルフィド結合を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための環状ポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号2:
を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための環状ポリペプチド。 - 環状のリングが、非天然のアミノ酸を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための環状ポリペプチド。
- 非天然のアミノ酸が、γ−アミノ酪酸(GABA)である、請求項7に記載の使用のための環状ポリペプチド。
- 環状のリングが、配列番号1の少なくとも10個、好ましくは、少なくとも14個のアミノ酸を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための環状ポリペプチド。
- 配列番号3:
、または
配列番号4:
である、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のための環状ポリペプチド。 - 請求項1から10のいずれか一項において定義した少なくとも1つの環状ポリペプチドを含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの薬学的担体分子によって特徴付けられる、請求項11に記載の医薬組成物。
- 常染色体劣性の偽性低アルドステロン症1型(PHA 1B型)に罹患している患者を治療する方法であって、配列番号1:
のアミノ酸配列からの少なくとも6つの連続するアミノ酸を含む環状ポリペプチドの有効量を、患者に投与することを含む、方法。 - 機能欠失型変異ENaCを有する患者のNa+輸送能力の、生理的なレベルへの修復のための方法であって、配列番号1:
のアミノ酸配列からの少なくとも6つの連続するアミノ酸を含む環状ポリペプチドの有効量を、患者に投与するステップを含む方法。
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2014173843A1 (en) * | 2013-04-23 | 2014-10-30 | Apeptico Forschung Und Entwicklung Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a cyclic peptide of formula x1 -gqretpegaeakpwy-x2 and use for extracorporeal lung treatment |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
PARMESHWAR SHRIRANG PARMESHWAR: "DIPLOMARBEIT: PROBING THE BINDING SITES OF PHA1 MUTANT WITH THE PEPTIDE DRUG AP 301", DIPLOMARBEIT, JPN5018006744, 2013, pages 1 - 45, XP055227280, ISSN: 0004530522 * |
SHABBIR W: "MECHANISM OF ACTION OF NOVEL LUNG EDEMA THERAPEUTIC AP301 BY ACTIVATION OF THE EPITHELIAL 以下備考", MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol. VOL:84, NR:6, JPN5018006745, 27 September 2013 (2013-09-27), pages 899 - 910, ISSN: 0004530523 * |
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