JP2018527912A - Il2rベータ/共通ガンマ鎖抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
いくつかの態様において、抗体または抗原結合断片は、二重特異性抗体または二重特異性抗原結合断片である。
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
別の側面において、本発明は、CD122に結合可能であり、場合によって単離された、軽鎖および重鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合断片であって:
軽鎖が、LC−CDR1: TGTSSDIGX1YDFX2S(SEQ ID NO:85)、RAGQAISSWLA(SEQ ID NO:6); QASQDIGNYLN(SEQ ID NO:10);またはTRSSGSIASNYVQ(SEQ ID NO:14)の1つ; LC−CDR2: DX3NNRX4S(SEQ ID NO:86); KASNLES(SEQ ID NO:7); DASNLET(SEQ ID NO:11);またはDDNQRPT(SEQ ID NO:15)の1つ; LC−CDR3: SAYTSSDTX5V(SEQ ID NO:87);QQYQSYPYT(SEQ ID NO:8); LQLYDYPLT(SEQ ID NO:12);またはQSSHSTAVV(SEQ ID NO:16)の1つに、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、LC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含み、そして
重鎖が、HC−CDR1: NYYX6H(SEQ ID NO:88); TYAMH(SEQ ID NO:40); SYAMS(SEQ ID NO:44);またはGYYWS(SEQ ID NO:48)の1つ; HC−CDR2: AIMPSRGGTSYPQKFQG(SEQ ID NO:37); WINTGNGNTKYSQNFQG(SEQ ID NO:41); AISGSGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:45);またはEINHSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:49)の1つ; HC−CDR3: GEYYYDSSGYYX7(SEQ ID NO:89); DLGQLERLYFW(SEQ ID NO:42); DLGDY(SEQ ID NO:46);またはSSSGDAFD(SEQ ID NO:50)の1つに、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、HC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含む;
式中、Χ1=HまたはD; X2=VまたはI; X3=I、NまたはF; X4=PまたはA; X5=LまたはV; X6=MまたはI;およびX7=YまたはNである、前記抗体または抗原結合断片を提供する。
軽鎖配列が、SEQ ID NO:1、17、19、21、23、24、27、28、29、30、31、33、34、148、149、5、9、または13(図1)の1つの軽鎖配列に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして
重鎖配列が、SEQ ID NO:35、51、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、150、151、39、43、または47(図2)の1つの重鎖配列に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合断片を提供する。
いくつかの態様において、LC−CDR3は、MQGTHWPWT(SEQ ID NO:70)またはQSPDSSGTVEV(SEQ ID NO:74)である。
いくつかの態様において、HC−CDR2は、EINHSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:49)、EINHFGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:83)、またはSIYYSGSTYYNPSLK(SEQ ID NO:80)の1つである。
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
多様な側面にしたがったいくつかの態様において、本発明は、以下のCDR:
別の側面において、本発明は、共通γ鎖(γc)に結合可能であり、場合によって単離された、軽鎖および重鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合断片であって:
軽鎖が、LC−CDR1: RSSQSLLHSNGYNYLD(SEQ ID NO:68)またはSGDALPKQFAF(SEQ ID NO:72); LC−CDR2: LGSNRDS(SEQ ID NO:69)またはKDTERPS(SEQ ID NO:73); LC−CDR3: MQGTHWPWT(SEQ ID NO:70)またはQSPDSSGTVEV(SEQ ID NO:74)に、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、LC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含み、そして
重鎖が、HC−CDR1: GYYWS(SEQ ID NO:48)またはSSSYYWG(SEQ ID NO:79); HC−CDR2: EINHX8GSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:90)またはSIYYSGSTYYNPSLK(SEQ ID NO:80); HC−CDR3: SPGGYSGGYFQH(SEQ ID NO:77)またはDILTGYALDY(SEQ ID NO:81)に、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、HC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含む;
式中、Χ8=SまたはFである、前記抗体または抗原結合断片を提供する。
軽鎖配列が、SEQ ID NO:67、152、71、または75(図3)の1つの軽鎖配列に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして;
重鎖配列が、SEQ ID NO:76、153、78、82または84(図4)の1つの重鎖配列に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合断片を提供する。
(i)本発明記載のγc結合抗原結合断片:および
(ii)本発明記載のCD122結合抗原結合断片
を含む、前記抗体または抗原結合断片を提供する。
別の側面において、本発明は、本発明記載の抗原結合断片、場合によって二重特異性抗原結合断片を含む、キメラ抗原受容体(CAR)を提供する。
別の側面において、本発明は、本発明記載の抗体、抗原結合断片、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)または細胞、および少なくとも1つの薬学的に許容されうるキャリアー、賦形剤、アジュバントまたは希釈剤を含む、組成物を提供する。
別の側面において、本発明は、本発明記載のベクターを含む宿主細胞を提供する。例えば、宿主細胞は、真核生物、哺乳動物、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)、またはヒトであってもよいし、あるいは原核細胞、例えば大腸菌(E. coli)であってもよい。
1.
(i)第一のIL−2Rβ結合ポリペプチド:
(a)SEQ ID NO:1、5、9、または13のアミノ酸配列からなる結合ユニットVL1、あるいは結合ユニットVL1に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(b)SEQ ID NO:35、39、43、または47のアミノ酸配列からなる結合ユニットVH1、あるいは結合ユニットVH1に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(ii)第二のIL−2Rγ結合ポリペプチド:
(c)SEQ ID NO:67または71のアミノ酸配列からなる結合ユニットVL2、あるいは結合ユニットVL2に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体、および
(d)SEQ ID NO:76または78のアミノ酸配列からなる結合ユニットVH2、あるいは結合ユニットVH2に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体
を含む、単離IL−2R二重特異性抗原結合タンパク質。
4. 前記の第一のIL−2Rβ結合ポリペプチドが、CH3ドメインを含むFc部分をさらに含み、ここで該CH3ドメインが、SEQ ID NO:92のアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなり、そして前記の第二のIL−2Rγ結合ポリペプチドが、CH3ドメインを含むFc部分をさらに含み、ここで該CH3ドメインが、SEQ ID NO:94のアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる、段落1に定義するような単離IL−2R二重特異性抗原結合タンパク質。
7. 前記リンカーが、長さ5〜23アミノ酸である、段落6に定義するような単離IL−2R二重特異性抗原結合タンパク質。
(i)第一のIL−2Rβ結合ポリペプチド:
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列からなる結合ユニットVL1、あるいは結合ユニットVL1に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(b)SEQ ID NO:35のアミノ酸配列からなる結合ユニットVH1、あるいは結合ユニットVH1に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(c)SEQ ID NO:92のアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなるCH3ドメインを含む、Fc部分、ならびに
(ii)第二のIL−2Rγ結合ポリペプチド:
(d)SEQ ID NO:67のアミノ酸配列からなる結合ユニットVL2、あるいは結合ユニットVL2に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(e)SEQ ID NO:76のアミノ酸配列からなる結合ユニットVH2、あるいは結合ユニットVH2に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体、および
(f)SEQ ID NO:94のアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなるCH3ドメインを含む、Fc部分
を含む、段落4〜7のいずれか1つに定義するような単離IL−2R二重特異性抗原結合タンパク質。
(i)第一のIL−2Rβ結合ポリペプチド:
(a)SEQ ID NO:5のアミノ酸配列からなる結合ユニットVL1、あるいは結合ユニットVL1に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(b)SEQ ID NO:39のアミノ酸配列からなる結合ユニットVH1、あるいは結合ユニットVH1に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(c)SEQ ID NO:92のアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなるCH3ドメインを含む、Fc部分、ならびに
(ii)第二のIL−2Rγ結合ポリペプチド:
(d)SEQ ID NO:71のアミノ酸配列からなる結合ユニットVL2、あるいは結合ユニットVL2に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(e)SEQ ID NO:78のアミノ酸配列からなる結合ユニットVH2、あるいは結合ユニットVH2に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体、および
(f)SEQ ID NO:94のアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなるCH3ドメインを含む、Fc部分
を含む、段落4〜7のいずれか1つに定義するような単離IL−2R二重特異性抗原結合タンパク質。
(i)第一のIL−2Rβ結合ポリペプチド:
(a)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列からなる結合ユニットVL1、あるいは結合ユニットVL1に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(b)SEQ ID NO:43のアミノ酸配列からなる結合ユニットVH1、あるいは結合ユニットVH1に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(c)SEQ ID NO:92のアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなるCH3ドメインを含む、Fc部分、ならびに
(ii)第二のIL−2Rγ結合ポリペプチド:
(d)SEQ ID NO:67のアミノ酸配列からなる結合ユニットVL2、あるいは結合ユニットVL2に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(e)SEQ ID NO:76のアミノ酸配列からなる結合ユニットVH2、あるいは結合ユニットVH2に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体、および
(f)SEQ ID NO:94のアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなるCH3ドメインを含む、Fc部分
を含む、段落4〜7のいずれか1つに定義するような単離IL−2R二重特異性抗原結合タンパク質。
(i)第一のIL−2Rβ結合ポリペプチド:
(a)SEQ ID NO:13のアミノ酸配列からなる結合ユニットVL1、あるいは結合ユニットVL1に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(b)SEQ ID NO:47のアミノ酸配列からなる結合ユニットVH1、あるいは結合ユニットVH1に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(c)SEQ ID NO:92のアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなるCH3ドメインを含む、Fc部分、ならびに
(ii)第二のIL−2Rγ結合ポリペプチド:
(d)SEQ ID NO:67のアミノ酸配列からなる結合ユニットVL2、あるいは結合ユニットVL2に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(e)SEQ ID NO:76のアミノ酸配列からなる結合ユニットVH2、あるいは結合ユニットVH2に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体、および
(f)SEQ ID NO:94のアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなるCH3ドメインを含む、Fc部分
を含む、段落4〜7のいずれか1つに定義するような単離IL−2R二重特異性抗原結合タンパク質。
17. 完全にヒトである、段落1〜16のいずれか1つに定義するような単離IL−2R二重特異性抗原結合タンパク質。
22. 被験体において、感染性疾患または癌を治療する方法であって、こうした治療を必要とする被験体に、段落1〜21のいずれか1つに定義するような単離抗原結合タンパク質を投与する工程を含む、前記方法。
24. 感染性疾患または癌を治療するための薬剤の製造における、段落1〜21のいずれか1つに定義するような単離抗原結合タンパク質の使用。
26. 段落1〜21のいずれか1つに定義するような単離IL−2R二重特異性抗原結合タンパク質および薬学的に許容されうるキャリアーを含む、組成物。
28. 前記の1またはそれより多い療法剤が、抗生物質剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、化学療法剤、小分子阻害剤、免疫療法剤、ワクチン、養子細胞療法剤、免疫チェックポイント阻害剤または抗体療法剤より選択される、段落27の組成物。
30. 段落1〜21のいずれか1つに定義するような単離IL−2R二重特異性抗原結合タンパク質を、使用のための説明書とともに含む、キット。
IL−2RβおよびIL2Rγcに対する一価特異性を示す操作抗体のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を記載する。
前述の単離モノクローナル抗体の配列に由来するIL−2RβおよびIL2Rγc結合ドメインを含有する二重官能性タンパク質を記載する。
IL−2Rβ/γcに結合し、そしてより高いアフィニティでIL−2Rα/β/γc(CD25)に結合しない、抗体または二重官能性タンパク質を記載する。
抗体
本発明記載の抗体は、好ましくは、CD122(インターロイキン2受容体β(IL−2Rβ))および/または共通γ鎖(γc)に結合する。いくつかの態様において、抗体/断片は、ヒトCD122および/またはヒトγcに結合する。いくつかの態様において、抗体/断片は、非ヒト霊長類CD122および/または非ヒト霊長類γcに結合する。
モノクローナル抗体技術に関連した今日の技術を考慮すると、抗体は、大部分の抗原に対して調製可能である。抗原結合部分は、抗体の部分(例えばFab断片)または合成抗体断片(例えば一本鎖Fv断片[ScFv])であってもよい。選択した抗原に対する適切なモノクローナル抗体は、既知の技術、例えば、“Monoclonal Antibodies: A manual of techniques”, H Zola(CRC Press, 1988)に、そして“Monoclonal Hybridoma Antibodies: Techniques and Applications”, J G R Hurrell(CRC Press, 1982)に開示されるものによって調製可能である。キメラ抗体は、Neubergerら(1988, 8th International Biotechnology Symposium Part 2, 792−799)によって論じられる。
FabおよびFab2断片などの、抗体の抗原結合断片もまた用いて/提供してもよく、遺伝子操作した抗体および抗体断片もまた用いて/提供してもよい。抗体の可変重鎖(VH)および可変軽鎖(VL)ドメインは、抗原認識に関与し、この事実は、初期のプロテアーゼ消化実験によって最初に認識された。さらなる確認は、齧歯類抗体の「ヒト化」によって見出された。齧歯類起源の可変ドメインを、ヒト起源の定常ドメインに融合させて、生じる抗体が、齧歯類親抗体の抗原特異性を保持するようにしてもよい(Morrisonら(1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 6851−6855)。
Fab、Fv、ScFvおよびdAb抗体断片は、すべて大腸菌において発現可能であり、そして大腸菌から分泌可能であり、したがって、多量の前記断片の容易な産生が可能になる。
いくつかの態様において、二重特異性抗体および二重特異性抗原結合断片は、γcに結合可能な抗体/断片、例えば本明細書記載の抗体/断片を含む。
いくつかの態様において、二重特異性抗体/断片は、γcに結合可能な抗体/断片、および別のターゲットタンパク質に結合可能な抗体/断片を含む。
本発明の1つの側面において、γcに結合するが、CD122に結合しない二重特異性抗体を提供する。
いくつかの態様において、抗原結合断片は、ともに抗体の抗原結合領域または抗原結合断片を定義する少なくとも3つの軽鎖相補性決定領域(CDR)(すなわちLC−CDR1、LC−CDR2およびLC−CDR3)および3つの重鎖CDR(すなわちHC−CDR1、HC−CDR2およびHC−CDR3)を含む。いくつかの態様において、抗原結合断片は、抗体または抗原結合断片の軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含んでもよい。いくつかの態様において、抗原結合断片は、抗体または抗原結合断片の軽鎖ポリペプチドおよび重鎖ポリペプチドを含んでもよい。
ターゲット分子に特異的に結合する抗体は、好ましくは、他のターゲットに結合するよりもより高いアフィニティで、および/またはより長い期間、ターゲットに結合する。いくつかの態様において、本発明の抗体は、I型サイトカイン受容体ファミリーの1またはそれより多いメンバーに対するよりも、CD122および/またはγcにより高いアフィニティで結合しうる。いくつかの態様において、非関連ターゲットに対する抗体の結合の度合いは、例えばELISA、SPR、Bio−Layerインターフェロメトリーによってまたはラジオイムノアッセイ(RIA)によって測定されるような、ターゲットに対する抗体の結合の約10%未満である。あるいは、結合特異性は、本発明の抗CD122および/またはγc抗体が、別のターゲット分子に対する抗体のKDよりも少なくとも0.1桁分(すなわち0.1x10n、式中、nは桁を示す整数である)高いKDで、CD122および/またはγcに結合する結合アフィニティの観点から、反映されうる。これは、場合によって、少なくとも0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、または2.0の1つであってもよい。
いくつかの態様において、本発明の抗体は、所定のアッセイにおいて、匹敵する濃度のIL−2よりも高い度合いまで、抗原特異的CD8+ T細胞の増殖を刺激可能である。
本発明は、CD122および/またはγcに結合可能なキメラ抗原受容体(CAR)を提供する。CARは、本発明記載の1またはそれより多い抗原結合断片またはポリペプチドを含む。
エンドドメインは、抗原結合後の受容体クラスター形成/二量体化に、そして細胞へのシグナル伝達の開始に関与する。共通して用いられる1つの膜貫通ドメインは、CD3ゼータ膜貫通およびエンドドメインである。1またはそれより多い共刺激タンパク質受容体、例えばCD28 4−1BB、OX40、ICOS由来の細胞内ドメインを、CARの細胞質テール内に場合によって取り込んで、さらなる共刺激シグナル伝達を提供してもよく、これは、抗腫瘍活性に関して,有益でありうる。
所望のCAR、例えば抗IL2Rβ/γc、CD8aヒンジおよび膜貫通ドメイン、ならびにヒト4−1BBおよびCD3ゼータシグナル伝達ドメインを含むCARを含むレンチウイルスベクターを、in vitroで細胞内に導入することによって、本発明のCAR T細胞を生成することも可能である。本発明のCAR T細胞は、in vivoで複製可能であり、持続性腫瘍制御を導きうる、長期持続を生じる。
本明細書記載の抗体または抗原結合断片を、CD122および/またはγcに対する抗体または抗原結合断片の結合を伴う方法で用いてもよい。こうした方法は、抗体または抗原結合断片ならびにCD122および/またはγcの結合した複合体の検出を伴うことも可能である。こうしたものとして、1つの態様において、CD122および/またはγcを含有するかまたは含有すると推測される試料を、本明細書に記載するような抗体または抗原結合断片と接触させ、そして抗体または抗原結合断片ならびにCD122および/またはγcの複合体の形成を検出する工程を含む方法を提供する。
本発明記載の抗体、抗原結合断片およびポリペプチド、ならびにこうした剤を含む組成物を、医学的治療法において使用するために提供してもよい。治療を、治療を必要とする疾患または状態を有する被験体に提供してもよい。
いくつかの態様において、治療は、T細胞反応不全、例えばCD8+ T細胞反応不全に関連する疾患または障害のものである。
本発明記載の抗体、抗原結合断片およびポリペプチド、CARおよび細胞は、臨床的使用のための薬学的組成物または薬剤として配合可能であり、そして薬学的に許容されうるキャリアー、希釈剤、賦形剤またはアジュバントを含んでもよい。
感染は、いかなる感染または感染性疾患、例えば細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫感染であってもよい。いくつかの態様において、慢性/持続性感染、例えばこうした感染がT細胞機能不全またはT細胞消耗に関連する場合の感染を治療することが特に望ましい可能性もある。
癌は、任意の望ましくない細胞増殖(または望ましくない細胞増殖によって現れる任意の疾患)、新生物または腫瘍、あるいは望ましくない細胞増殖、新生物または腫瘍に対するリスクまたは素因の増加であることも可能である。癌は、良性または悪性であってもよく、そして原発性または続発性(転移性)であってもよい。新生物または腫瘍は、細胞の任意の異常な成長または増殖であってもよく、そして任意の組織に位置していてもよい。組織の例には、副腎、副腎髄質、肛門、虫垂、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、盲腸、中枢神経系(脳を含むまたは除く)、小脳、子宮頸部、結腸、十二指腸、子宮内膜、上皮細胞(例えば腎上皮)、胆嚢、食道、グリア細胞、心臓、回腸、空腸、腎臓、涙腺、喉頭、肝臓、肺、リンパ、リンパ節、リンパ芽球、上顎骨、縦隔、腸間膜、子宮筋、上咽頭、頤、口腔、卵巣、膵臓、耳下腺、末梢神経系、腹膜、胸膜、前立腺、唾液腺、S状結腸、皮膚、小腸、柔組織、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、舌、扁桃腺、気管、子宮、外陰部、白血球が含まれる。
いくつかの態様において、癌はEBVまたはHPV陽性癌である。
養子細胞移入療法
養子細胞移入療法は、一般的に、典型的には血液試料を抜き取り、そこから白血球を分離し、in vitroまたはex vivoで増殖させ、そして同じ被験体または異なる被験体のいずれかに戻すことによって、白血球が被験体から除去されるプロセスを指す。治療は、典型的には、被験体において必要とされる細胞集団の活性型の量/濃度を増加させることを目的とする。
治療しようとする状態に応じて、組成物を単独で、あるいは他の治療と組み合わせて、同時にまたは連続してのいずれかで投与してもよい。
同時投与は、抗体、抗原結合断片またはポリペプチドおよび療法剤の一緒の投与、例えば両方の剤を含有する薬学的組成物(組み合わせ調製物)としての投与、あるいは互いの直後の、そして場合によって同じ投与経路を通じた、例えば同じ動脈、静脈または他の血管への投与を指す。
感染治療において、本発明の抗体、抗原結合断片またはポリペプチドを、上述のように、抗感染剤と組み合わせて投与してもよい。抗感染剤は、感染の原因となる微生物またはウイルスに対する作用を有することが知られる剤であってもよい。
化学療法および放射線療法は、それぞれ、薬剤または電離放射線(例えばX線またはγ線を用いた放射療法)での癌の治療を指す。
化学療法は治療措置にしたがって投与されてもよい。治療措置は、医者または医師によって準備されることが可能であり、そして治療を必要とする患者に合わせてあつらえることも可能である、化学療法投与のあらかじめ決定されたタイムテーブル、計画、スキームまたはスケジュールであってもよい。
本発明の側面にしたがった抗体、抗原結合断片、ポリペプチドおよび他の療法剤、薬剤および薬学的組成物を、限定されるわけではないが、非経口、静脈内、動脈内、筋内、皮下、皮内、腫瘍内および経口を含む、いくつかの経路による投与のために配合してもよい。抗体、抗原結合断片、ポリペプチドおよび他の療法剤は、液体または固体型で配合可能である。ヒトまたは動物の体の選択した領域への注射による投与のため、液体配合物を配合してもよい。
本発明の抗体、抗原結合断片、ポリペプチド、CAR、細胞、または組成物の多数回の用量を提供してもよい。用量の1つまたはそれより多くまたは各々には、別の療法剤の同時または連続投与が付随していてもよい。
本発明のいくつかの側面において、部分のキットを提供する。いくつかの態様において、キットは、あらかじめ決定された量の抗体、断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物を有する少なくとも1つの容器を有してもよい。キットは、薬剤または薬学的組成物の形で、抗体、断片、ポリペプチド、CARまたは細胞を提供してもよく、そして明記する疾患または状態を治療するため、患者に投与するための使用説明書とともに提供されてもよい。抗体、断片、ポリペプチド、CAR、細胞または組成物を、腫瘍へのまたは血液への注射または注入に適切であるように配合してもよい。
治療しようとする被験体は、任意の動物またはヒトであってもよい。被験体は好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。被験体は、非ヒト哺乳動物であってもよいが、より好ましくはヒトである。被験体は男性または女性であってもよい。被験体は患者であってもよい。被験体は治療が必要な疾患または状態を有すると診断されていてもよいし、あるいはこうした疾患または状態を有すると推測されていてもよい。
細胞において本発明記載の抗体、断片、ポリペプチドまたはCARを産生するために適した分子生物学技術は、当該技術分野に周知であり、例えば、Sambrookら, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, ニューヨーク:Cold Spring Harbor Press, 1989に示されるものがある。
アミノ酸またはヌクレオチド配列同一性パーセントを決定する目的のための整列を、当業者に知られる多様な方式で達成してもよく、例えば公的に入手可能なコンピュータソフトウェア、例えばClustalW 1.82. T−coffeeまたはMegalign(DNASTAR)ソフトウェアを用いてもよい。こうしたソフトウェアを用いる場合、好ましくは、デフォルトパラメータ、例えばギャップペナルティおよび伸長ペナルティに関するものを用いる。ClustalW 1.82のデフォルトパラメータは:タンパク質ギャップ・オープンペナルティ=10.0、タンパク質ギャップ伸長ペナルティ=0.2、タンパク質マトリックス=Gonnet、タンパク質/DNA ENDGAP=−1、タンパク質/DNA GAPDIST=4である。
本明細書に用いるセクション見出しは、構成上の目的のみのためであり、そして記載する主題を限定するとは意図されないものとする。
抗IL−2Rβおよび抗γc抗体を、in vitro選択を通じて、ヒト抗体ファージディスプレイライブラリーから単離した。抗原として組換えIL−2Rβおよびγcタンパク質を用いて、ELISAによって特異的Fab抗体を最初に同定した。
ELISAにおいて強い結合を示すクローン(実施例1)を選択し、そしてこれを用いて、図19に模式化するようなIgG1主鎖Fc領域に連結された一本鎖可変断片(scFv)に基づいて、「ノブ・イン・ホール」一価二重特異性ヒト抗体を構築した。
LALA突然変異(野生型重鎖定常ドメイン2中のロイシン残基234および235のアラニンによる置換)を抗体のFc部分内に導入して、Fc受容体の結合を抑制した。
二重特異性scFv(ビス−scFv)形式:
P1A3およびP2C4 scFvをリンカーで結びつけて、リンカーによって連結された2つの一本鎖可変ドメインで構成される二重特異性抗体を形成した(図25A、右)。異なるリンカーサイズを試験し(図25C)、そしてNK92細胞増殖を測定することによって、活性を試験した。
IL−2Rβまたはγcのいずれかへの二重特異性抗体の結合をフローサイトメトリーによって分析した。
蛍光コンジュゲート化二次抗体を用いて、細胞への結合を検出した。アイソタイプIgG1を陰性対照として用いた。IL−2Rβまたはγcいずれかおよび関連しないターゲットに対する特異性を持つ二重特異性構築物もまた試験した。
実施例4:IL−2R鎖に対するアフィニティの分析
受容体鎖への/からの抗IL−2Rβ/γc二重特異性抗体の会合/解離を、チップ上に固定された組換えIL−2Rβまたはγc鎖を用い、そして表面上に多様な濃度の抗体を流動させる表面プラズモン共鳴において測定した。
二重特異性抗IL−2Rβ/γc抗体P2C4/P1A3、および表1に示す他の二重特異性抗体に関して、アフィニティを測定した。
二重特異性IgG抗IL−2Rβ/γc抗体を、健康なドナーから単離されたPBMCに対して試験して、どの細胞サブセットが結合するかをチェックした。抗体またはアイソタイプIgG対照をPBMCに添加して、そしてフローサイトメトリーアッセイにおいて、蛍光コンジュゲート化二次抗ヒトIgG抗体で検出した。
6.1 シグナル伝達経路リン酸化
IL−2は、STAT5、ERKおよびAkt経路を通じて、細胞内シグナル伝達を誘発することが知られる。これらの経路を通じてシグナル伝達を誘導する能力に関して、抗IL−2Rβ/γc二重特異性抗体を試験した。
NK92細胞の生存および増殖を、IL−2の非存在下で、アラマーブルー色素を用いて測定した。
NK92細胞の増殖は、リンカーサイズによって影響を受けなかった(図25B)。最短および最長のリンカー(5〜23アミノ酸の間)を用いて、図25Bのデータを得た。
抗IL−2Rβ/γc抗体をまた、非ヒト霊長類細胞に対しても試験した。簡潔には、カニクイザル脾臓細胞を、ヒトIL−2または二重特異性抗体の存在下でインキュベーションし、そしてSTAT5リン酸化を測定した。抗体は、カニクイザルIL−2Rと交差反応性であることが見出され、そしてヒトIL−2と同じくらい効率的にSTAT5のリン酸化を誘発した(図26)。
総合すると、これらのデータは、抗IL−2Rβ/γc二重特異性抗体が、IL−2に対するある程度のアゴニスト効果を有し、そしてこれらの効果がCD25発現細胞に非常に優先的には向けられていないことを示す。
末梢血単核細胞(PBMC)をボランティア・ドナーから単離し、そして組換えヒトIL−2(200ng/ml)、抗IL−2Rβ/γc二重特異性抗体(3、1、0.3、0.1、または0.03μg/ml)または陽性対照としての抗CD3/CD28ビーズの存在下で、1週間培養した。1週間後、絶対細胞数を測定することによって細胞増殖を評価し;細胞サブセット比率をFACSによって測定した。
匹敵する濃度で(IL−2 200ng/ml≒12nM;二重特異性抗IL−2Rβ/γc抗体 3μg/ml≒20nM)、抗体は、IL−2よりも低い度合いまで、T細胞増殖を誘発する(図27A〜27C)。二重特異性抗体は、T細胞増殖に対して、用量依存性効果を示す(図27A〜27D)。非特異的刺激セッティングにおいて、CD8:CD4細胞比は、細胞がIL−2と培養された場合に比較して、抗IL−2Rβ/γc抗体の存在下では、有意に異ならなかった(図27D)。
制御T細胞(Treg)は、高アフィニティIL−2受容体サブ鎖IL−2Rαを発現する。非特異的刺激セッティングにおいて、IL−2は、CD3+ CD4+ T細胞の中の制御T細胞を優先的に刺激し;こうしたTreg増殖は、二重特異性抗IL−2Rβ/γc抗体によっては誘発されなかった(図28)。
メモリーCD8+リンパ球に関して、二重特異性抗IL−2Rβ/γc抗体は、IL−2での刺激に反応した増殖と比較して、エフェクターメモリーCD8+ T細胞サブセットのより大きな増殖を誘発し、一方、セントラルメモリーおよび未刺激CD8+ T細胞サブセットのより少ない増殖を誘発した。
エプスタイン・バーウイルス(EBV)血清陽性ボランティア・ドナー由来のPBMCを、EBVに感染させて、リンパ芽球細胞株(LCL)を作製した。LCLをソーティングし、そして続く増殖を阻害するために、γ照射した。照射LCLを1x105細胞/mlの密度で、2x106自己PBMC/mlと、IL−2、抗IL−2Rβ/γc二重特異性抗体または抗CD3/CD28ビーズ(陽性対照)の存在下で2週間共培養した。次いで、増殖および異なる細胞サブセットの比率に関して、細胞を分析した。
二重特異性抗体は、低濃度であっても、T細胞の増殖を誘発する。抗IL−2Rβ/γc二重特異性抗体仲介性T細胞増殖は、IL−2での刺激後に観察される増殖よりもわずかに高い(図30A)。抗体は、CD4+ T細胞数に有意に影響を及ぼさない(図30B)が、抗体は、IL−2よりも高い度合いまで、CD8+ T細胞数の増加を誘発し(図30C)、そしてしたがって、CD8:CD4細胞比を増加させた(図30D)。
最高濃度(1μg/ml)で、抗IL−2Rβ/γc抗体は、IL−2での刺激に比較した際、CD8+メモリー細胞よりも、エフェクターCD8+ T細胞の増殖を支持する(図31A)。IL−2刺激に比較して、抗IL−2Rβ/γc抗体はまた、CD8+ PD−1+サブセットの増加も誘発する(図31B)一方、Tregの比率を減少させる(図31C)。
抗IL−2Rβ/γc二重特異性抗体は、CTL細胞傷害性を誘発可能である。匹敵するモル濃度で(IL−2に関して12nM(200ng/ml)対抗体に対する7nM(1μg/mL))、抗体仲介性細胞傷害性は、IL−2によって誘発される細胞傷害性よりも低い(図32)。
総合すると、データは、二重特異性抗IL−2Rβ/γc抗体が、IL−2のものとは異なる作用機構を誘発することを示唆する。抗体は、エフェクターCD8+ T細胞の増殖を優先的に誘発する。抗体は、細胞傷害性T細胞の刺激を可能にするが、IL−2がするようには、Tregを優先的に刺激しない。
二重特異性抗体を構築する際の最大の困難の1つは、異種構築物の安定性である。単一特異的IgGと異なり、本発明の二重特異性抗IL−2Rβ/γc抗体は、軽鎖/重鎖の2つの異なる対の人工的な組み立てである。
9.1 熱安定クローン
親クローンP2C4およびP1A3からランダムに突然変異させたクローンのライブラリーを構築し、そして2ラウンドのパニング後のELISAで、それぞれのターゲットに対する結合に関して、突然変異体をスクリーニングした。次いで、結合物質を55℃の加熱に供した。加熱後もなお結合している突然変異体を配列決定し、そしてユニークなクローンを同定した。
抗体の安定性をさらに増加させるため、非常に安定性であることが知られる抗体のフレームワーク中にクローンを移植した。
実施例10:IL−2Rβ/γcへの新規二重特異性構築物の結合
10.1 可変および定常ドメイン間の短いリンカー
scFvおよび定常ドメイン間に、以下の短いリンカーの1つを含む、二重特異性抗体構築物を調製した(抗体形式:VHドメイン−リンカー−VLドメイン−短いリンカー−ヒンジ−CH2ドメイン(+LALA)−CH3ドメイン(+ノブ/ホール+cys)):NSGAGTAAA(SEQ ID NO:157)またはGGGGSAAA(SEQ ID NO:158)。
新規配列を持つ二重特異性抗体を構築し、そしてIL−2RβまたはIL−2Rγcのいずれかに対する結合を、ELISAによって評価した。構築物は、IL−2Rに対して、親二重特異性抗体と類似かまたはそれよりも優れたアフィニティで結合することが見出された(図37Aおよび37B)。
in vitroでのT細胞増殖に対する抗IL−2Rβ/γc二重特異性抗体の影響ならびに抗原特異的および非特異的定性的極性化およびサブセット特異性に対するその影響を測定するため、T細胞を用いたアッセイを行った。EBV陽性個体由来の末梢血を用いて、EBV形質転換リンパ芽球様B細胞株(LCL)およびEBV特異的CTL株の両方を生成した。
二重特異性抗体の添加は、IL−2での刺激に反応した増殖に比較した際、抗原特異的CD8+ T細胞増殖の有意な増加を生じることが見出された(図38A)。さらに、in vitro培養は、抗体刺激後、改善されたCD8:CD4比を示した(図38B)。
抗IL−2Rβ/γc二重特異性抗体の静脈内(iv)注射の影響、T細胞およびNK細胞の増殖を駆動する能力、ならびに「サイトカインストーム」を通じた潜在的な毒性を測定するため、カニクイザルにおいて、用量上昇実験を確立した。
Claims (76)
- CD122および共通γ鎖(γc)に結合可能な、場合によって単離された、抗体または抗原結合断片。
- 二重特異性抗体または二重特異性抗原結合断片である、請求項1記載の抗体または抗原結合断片。
- アミノ酸配列i)からvi):
- LC−CDR1が、TGTSSDIGHYDFVS(SEQ ID NO:2)、TGTSSDIGDYDFVS(SEQ ID NO:18)、TGTSSDIGHYDFIS(SEQ ID NO:25)、RAGQAISSWLA(SEQ ID NO:6)、QASQDIGNYLN(SEQ ID NO: 10)、またはTRSSGSIASNYVQ(SEQ ID NO: 14)の1つである、請求項3記載の抗体または抗原結合断片。
- LC−CDR2が、DINNRPS(SEQ ID NO:3)、DNNNRPS(SEQ ID NO:20)、DFNNRPS(SEQ ID NO:26)、DINNRAS(SEQ ID NO:32)、KASNLES(SEQ ID NO:7)、DASNLET(SEQ ID NO:11)、またはDDNQRPT(SEQ ID NO:15)の1つである、請求項3または請求項4記載の抗体または抗原結合断片。
- LC−CDR3が、SAYTSSDTLV(SEQ ID NO:4)、SAYTSSDTVV(SEQ ID NO:22)、QYQSYPYT(SEQ ID NO:8)、LQLYDYPLT(SEQ ID NO:12)、またはQSSHSTAVV(SEQ ID NO:16)の1つである、請求項3〜5のいずれか一項記載の抗体または抗原結合断片。
- HC−CDR1が、NYYMH(SEQ ID NO:36)、NYYIH(SEQ ID NO:54)、TYAMH(SEQ ID NO:40)、SYAMS(SEQ ID NO:44)、またはGYYWS(SEQ ID NO:48)の1つである、請求項3〜6のいずれか一項記載の抗体または抗原結合断片。
- HC−CDR2が、AIMPSRGGTSYPQKFQG(SEQ ID NO:37)、WINTGNGNTKYSQNFQG(SEQ ID NO:41)、AISGSGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:45)、またはEINHSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:49)の1つである、請求項3〜7のいずれか一項記載の抗体または抗原結合断片。
- HC−CDR3が、GEYYYDSSGYYY(SEQ ID NO:38)、GEYYYDSSGYYN(SEQ ID NO:52)、DLGQLERLYFW(SEQ ID NO:42)、DLGDY(SEQ ID NO:46)、またはSSSGDAFD(SEQ ID NO:50)の1つである、請求項3〜8のいずれか一項記載の抗体または抗原結合断片。
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- CD122に結合可能であり、軽鎖および重鎖可変領域配列を含む、場合によって単離された、抗体または抗原結合断片であって:
軽鎖が、LC−CDR1: TGTSSDIGX1YDFX2S(SEQ ID NO:85)、RAGQAISSWLA(SEQ ID NO:6); QASQDIGNYLN(SEQ ID NO:10);またはTRSSGSIASNYVQ(SEQ ID NO:14)の1つ; LC−CDR2: DX3NNRX4S(SEQ ID NO:86); KASNLES(SEQ ID NO:7); DASNLET(SEQ ID NO:11);またはDDNQRPT(SEQ ID NO:15)の1つ; LC−CDR3: SAYTSSDTX5V(SEQ ID NO:87);QQYQSYPYT(SEQ ID NO:8); LQLYDYPLT(SEQ ID NO:12);またはQSSHSTAVV(SEQ ID NO:16)の1つに、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、LC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含み、そして
重鎖が、HC−CDR1: NYYX6H(SEQ ID NO:88); TYAMH(SEQ ID NO:40); SYAMS(SEQ ID NO:44);またはGYYWS(SEQ ID NO:48)の1つ; HC−CDR2: AIMPSRGGTSYPQKFQG(SEQ ID NO:37); WINTGNGNTKYSQNFQG(SEQ ID NO:41); AISGSGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:45);またはEINHSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:49)の1つ; HC−CDR3: GEYYYDSSGYYX7(SEQ ID NO:89); DLGQLERLYFW(SEQ ID NO:42); DLGDY(SEQ ID NO:46);またはSSSGDAFD(SEQ ID NO:50)の1つに、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、HC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含む;
式中、Χ1=HまたはD; X2=VまたはI; X3=I、NまたはF; X4=PまたはA; X5=LまたはV; X6=MまたはI;およびX7=YまたはNである、前記抗体または抗原結合断片。 - CD122に結合可能であり、場合によって単離された、軽鎖および重鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合断片であって:
軽鎖配列が、SEQ ID NO:1、17、19、21、23、24、27、28、29、30、31、33、34、148、149、5、9、または13(図1)の1つの軽鎖配列に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして
重鎖配列が、SEQ ID NO:35、51、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、150、151、39、43、または47(図2)の1つの重鎖配列に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合断片。 - CD122に結合可能であり、場合によって単離された、二重特異性抗体または二重特異性抗原結合断片である抗体または抗原結合断片であって、(i)請求項3〜28のいずれか一項記載の抗原結合断片、および(ii)共通γ鎖(γc)への結合が可能な抗原結合断片を含む、前記抗体または抗原結合断片。
- 共通γ鎖(γc)に結合可能であり、場合によって単離された、抗体または抗原結合断片であって、アミノ酸配列i)〜vi):
- LC−CDR1が、RSSQSLLHSNGYNYLD(SEQ ID NO:68)またはSGDALPKQFAF(SEQ ID NO:72)である、請求項30記載の抗体または抗原結合断片。
- LC−CDR2が、LGSNRDS(SEQ ID NO:69)またはKDTERPS(SEQ ID NO:73)である、請求項30または請求項31記載の抗体または抗原結合断片。
- LC−CDR3が、MQGTHWPWT(SEQ ID NO:70)またはQSPDSSGTVEV(SEQ ID NO:74)である、請求項30〜32のいずれか一項記載の抗体または抗原結合断片。
- HC−CDR1が、GYYWS(SEQ ID NO:48)またはSSSYYWG(SEQ ID NO:79)である、請求項30〜33のいずれか一項記載の抗体または抗原結合断片。
- HC−CDR2が、EINHSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:49)、EINHFGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:83)、またはSIYYSGSTYYNPSLK(SEQ ID NO:80)の1つである、請求項30〜34のいずれか一項記載の抗体または抗原結合断片。
- HC−CDR3が、SPGGYSGGYFQH(SEQ ID NO:77)またはDILTGYALDY(SEQ ID NO:81)である、請求項30〜35のいずれか一項記載の抗体または抗原結合断片。
- 以下のCDR:
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- 共通γ鎖(γc)に結合可能であり、場合によって単離された、軽鎖および重鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合断片であって:
軽鎖が、LC−CDR1: RSSQSLLHSNGYNYLD(SEQ ID NO:68)またはSGDALPKQFAF(SEQ ID NO:72); LC−CDR2: LGSNRDS(SEQ ID NO:69)またはKDTERPS(SEQ ID NO:73); LC−CDR3: MQGTHWPWT(SEQ ID NO:70)またはQSPDSSGTVEV(SEQ ID NO:74)に、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、LC−CDR1、LC−CDR2、LC−CDR3を含み、そして
重鎖が、HC−CDR1: GYYWS(SEQ ID NO:48)またはSSSYYWG(SEQ ID NO:79); HC−CDR2: EINHX8GSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:90)またはSIYYSGSTYYNPSLK(SEQ ID NO:80); HC−CDR3: SPGGYSGGYFQH(SEQ ID NO:77)またはDILTGYALDY(SEQ ID NO:81)に、少なくとも85%の全体の配列同一性を有する、HC−CDR1、HC−CDR2、HC−CDR3を含む;
式中、Χ8=SまたはFである、前記抗体または抗原結合断片。 - 共通γ鎖(γc)に結合可能であり、場合によって単離された、軽鎖および重鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合断片であって:
軽鎖配列が、SEQ ID NO:67、152、71、または75(図3)の1つの軽鎖配列に少なくとも85%の配列同一性を有し、そして;
重鎖配列が、SEQ ID NO:76、153、78、82または84(図4)の1つの重鎖配列に少なくとも85%の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合断片。 - 共通γ鎖(γc)に結合可能であり、場合によって単離された、二重特異性抗体または二重特異性抗原結合断片である抗体または抗原結合断片であって、(i)請求項30〜43のいずれか一項記載の抗原結合断片、および(ii)CD122への結合が可能な抗原結合断片を含む、前記抗体または抗原結合断片。
- 共通γ鎖(γc)およびCD122に結合可能であり、場合によって単離された、抗体または抗原結合断片であって:
(i)請求項3〜28のいずれか一項記載の抗原結合断片:および
(ii)請求項30〜43のいずれか一項記載の抗原結合断片
を含む、前記抗体または抗原結合断片。 - CD122に結合する、請求項1〜29または請求項45のいずれか一項記載の、場合によって抗体または抗原結合断片が共通γ鎖(γc)に結合している、場合によって単離された、in vitro複合体。
- 共通γ鎖(γc)に結合する、請求項30〜45のいずれか一項記載の、場合によって抗体または抗原結合断片がCD122に結合している、場合によって単離された、in vitro複合体。
- 薬剤部分または検出可能部分にコンジュゲート化されている、請求項1〜45のいずれか一項記載の抗体または抗原結合断片。
- 請求項1〜45のいずれか一項記載の抗原結合断片を含む、キメラ抗原受容体(CAR)。
- 請求項49記載のキメラ抗原受容体(CAR)を含む細胞。
- 請求項1〜45または請求項48〜50のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)または細胞、および少なくとも1つの薬学的に許容されうるキャリアーを含む、組成物。
- 請求項1〜45、48または49のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、コンジュゲート、またはキメラ抗原受容体(CAR)をコードする、単離核酸。
- 請求項52の核酸を含むベクター。
- 請求項53のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜45、48または49のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、コンジュゲート、またはキメラ抗原受容体(CAR)を作製するための方法であって、抗体、抗原結合断片、コンジュゲートまたはCARをコードするベクターの発現に適した条件下で、請求項54の宿主細胞を培養し、そして抗体、抗原結合断片、ポリペプチド、コンジュゲートまたはCARを回収する工程を含む、前記方法。
- 療法において、または医学的治療法において、使用するための、請求項1〜45または請求項48〜51のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、ポリペプチド、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)、細胞または組成物。
- 癌の治療において使用するための、請求項1〜45または請求項48〜51のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、ポリペプチド、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)、細胞または組成物。
- 感染性疾患の治療において使用するための、請求項1〜45または請求項48〜51のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、ポリペプチド、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)、細胞または組成物。
- 癌の治療において使用するための薬剤製造における、請求項1〜45または請求項48〜51のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、ポリペプチド、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)、細胞または組成物の使用。
- 感染性疾患の治療において使用するための薬剤製造における、請求項1〜45または請求項48〜51のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、ポリペプチド、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)、細胞または組成物の使用。
- 癌を治療する方法であって、請求項1〜45または請求項48〜51のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、ポリペプチド、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)、細胞または組成物を、癌に罹患した患者に投与する工程を含む、前記方法。
- 感染性疾患を治療する方法であって、請求項1〜45または請求項48〜51のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、ポリペプチド、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)、細胞または組成物を、感染性疾患に罹患した患者に投与する工程を含む、前記方法。
- CD122および/または共通γ鎖(γc)を含有するかまたは含有すると推測される試料を、in vitroで、請求項1〜45または請求項48〜51のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、ポリペプチド、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)、細胞または組成物と接触させ、そしてCD122および/またはγcと、抗体、抗原結合断片、コンジュゲート、CARまたは細胞の複合体の形成を検出する工程を含む、方法。
- 被験体において、疾患または状態を診断する方法であって、被験体由来の試料を、in vitroで、請求項1〜45または請求項48〜51のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)、細胞または組成物と接触させ、そしてCD122および/または共通γ鎖(γc)と、抗体、抗原結合断片、コンジュゲート、CARまたは細胞の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
- CD122および/または共通γ鎖(γc)をターゲティングする剤での治療に関して、被験体を選択するかまたは層別化する方法であって、被験体由来の試料を、in vitroで、請求項1〜45または請求項48〜51のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)、細胞または組成物と接触させ、そしてCD122および/またはγcと、抗体、抗原結合断片、コンジュゲート、CARまたは細胞の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
- in vitroまたはin vivoでのCD122および/または共通γ鎖(γc)の検出のための、請求項1〜45または請求項48〜51のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)、細胞または組成物の使用。
- in vitroまたはin vivo診断または予後診断剤としての、請求項1〜45または請求項48〜51のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)、細胞または組成物の使用。
- T細胞および/またはNK細胞集団を増殖させるための方法であって、T細胞および/またはNK細胞を、in vitro、in vivoまたはex vivoで、請求項1〜45または請求項48〜51のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)、細胞または組成物と接触させる、前記方法。
- 被験体において、感染性疾患または癌を治療する方法であって、T細胞および/またはNK細胞集団が増殖するように、被験体由来の血液試料から得たT細胞および/またはNK細胞を、請求項1〜45または請求項48〜51のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)、細胞または組成物の存在下で培養し、増殖したT細胞および/またはNK細胞を収集し、そして治療の必要がある被験体に、増殖したT細胞および/またはNK細胞を投与する工程を含む、前記方法。
- 被験体において、感染性疾患または癌を治療する方法であって、T細胞および/またはNK細胞集団が増殖するように、被験体に、請求項1〜45または請求項48〜51のいずれか一項の抗体、抗原結合断片、コンジュゲート、キメラ抗原受容体(CAR)、細胞または組成物を投与する工程を含む、前記方法。
- (i)第一のIL−2Rβ結合ポリペプチド:
(a)SEQ ID NO:1、5、9、または13のアミノ酸配列からなる結合ユニットVL1、あるいは結合ユニットVL1に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(b)SEQ ID NO:35、39、43、または47のアミノ酸配列からなる結合ユニットVH1、あるいは結合ユニットVH1に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(ii)第二のIL−2Rγ結合ポリペプチド:
(c)SEQ ID NO:67または71のアミノ酸配列からなる結合ユニットVL2、あるいは結合ユニットVL2に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体;
(d)SEQ ID NO:76または78のアミノ酸配列からなる結合ユニットVH2、あるいは結合ユニットVH2に少なくとも1つのアミノ酸置換、挿入または欠失を含有するその変異体
を含む、単離IL−2R二重特異性抗原結合タンパク質。 - 被験体において、感染性疾患または癌を治療する方法であって、こうした治療を必要とする被験体に、請求項71において定義するような単離抗原結合タンパク質を投与する工程を含む、前記方法。
- 感染性疾患または癌を治療するための薬剤の製造における、請求項71において定義するような単離抗原結合タンパク質の使用。
- 請求項71において定義するような単離IL−2R二重特異性抗原結合タンパク質および薬学的に許容されうるキャリアーを含む、組成物。
- 請求項71において定義するような単離IL−2R二重特異性抗原結合タンパク質を産生可能である、単離細胞株。
- 請求項71において定義するような単離IL−2R二重特異性抗原結合タンパク質を、使用のための説明書とともに含む、キット。
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