JP2018525092A - 神経調節デバイス - Google Patents

Abstract

本発明は、膀胱機能の制御を提供するための改善されたデバイス、システム及び方法を提供する。本開示の態様は、膀胱機能のために骨盤神経の求心性線維の神経活動を調節するための装置、システム及び/又は方法に関する。一態様において、本開示は、神経調節療法を受けている患者における医薬組成物の使用に関する。
【選択図】 図１

Description

本発明は、神経調節デバイスに関する。

随意調節及び排尿反射により媒介される効率的な膀胱機能は、協調的な交感神経活動、副交感神経活動及び体性神経活動を通して達成される（非特許文献１）。

膀胱機能障害のための治療として、行動療法、運動療法、及び薬物療法が挙げられる。行動療法及び運動療法は効力が限定的であり、薬物療法は用量限定的副作用を有する。切迫、頻尿及び失禁をもたらす過活動膀胱(OAB)は、医学的合併症及び生活の質の低下につながる、高度に蔓延している症状である（非特許文献２）。

脊髄仙骨分節S2-S4に由来する膀胱の副交感神経制御。膀胱壁中の機械受容器は、脊髄及び脳幹内の高次自律神経中枢に内臓性求心性情報を与える。遠心性神経支配が、膀胱壁内又は膀胱壁近傍の副交感神経系の神経節中の内臓性運動神経に与えられる。膀胱は、下腹神経及び骨盤神経中で膀胱へと走る節後線維を介して、脊髄のT10-L2領域から交感神経系の神経支配を受ける。交感神経活動は内部尿道を閉鎖し、排尿筋の収縮を阻害する。膀胱の充填は、副交感神経系の緊張を増加させて交感神経活動を低下させ、最終的には内尿道括約筋を弛緩させ排尿筋を収縮させる（非特許文献３）。

従来の治療に対して非応答性の患者、又はその症状が従来の治療による制御が不十分な患者においては、Gaunt及びProchazkaによってまとめられるとおり(非特許文献４）、電気デバイスを用いて膀胱の機能を制御する試みがなされている。FDAが承認した、仙骨脊髄神経を標的とする仙骨神経調節(SNM)の使用(Medtronic, Inc(ミネアポリス、ミネソタ州)のINTERSTIM(商標)療法)は、部分的に成功したことが実証されている。このMedtronicシステムは、S3脊髄神経に隣接するS3仙骨孔(骨盤中の骨トンネル)に挿入された円柱状電極を用いる。スクリーニングされた被験体の約半分がその後インプラントを受け、約75％のインプラント受容者のみが漏出エピソードの≧50％の低下を経験する(非特許文献５）。さらに、98名のインプラントを受けた患者の複数センター臨床試験では、32.5％の受容者において外科的修正が必要とされ、脊髄神経アプローチの複雑性を示している(非特許文献６及び７)。

膀胱機能は、2つのフェーズ：充填フェーズ(尿貯蔵)及び排尿フェーズ(尿排出)を含む。この2フェーズプロセスにも関わらず、人為的電気刺激プロトコルは、これらのフェーズの目的が正反対であっても、フェーズを区別しない。その代わりに、固定された刺激振幅、速度及びパルス幅で一日中刺激することが通例である。拡張機能は、刺激期間及び無刺激期間への介入を可能とするが、これは、尿貯蔵又は排尿を特異的に標的化するというよりは、主に電池寿命を延ばすためであり(Medtronic INTERSTIM(商標)プログラミングガイド)、随意調節(貯蔵)期間又は排尿期間に関して時間調整されていない。

Finetech-Brindley膀胱制御システム(Finetech Medical、ハートフォードシャー、イギリス)は、膀胱を活動させるために仙骨腹側根上に埋め込まれたカフ型電極を、機能亢進性反射を除去するための仙骨背側根の外科的切断と組み合わせた。このアプローチは、膀胱機能の回復において非常に有効であるが、非常に侵襲的な外科手術及び仙骨感覚神経の非可逆的切断を必要とし、且つ完全脊髄損傷を有する人に限られる。

他の研究者らは、膀胱機能を制御するために末梢神経を調節することを試みた。Dalmoseの非特許文献８は、膀胱収縮を促す骨盤神経の遠心性線維の刺激について記載している。非特許文献９は、膀胱圧の変化を検出するための手段としての、ブタにおける骨盤神経から得られた電気的記録について記載した。

Grillらの特許文献１及びBoggs IIらの特許文献２及び３は、下部尿路の機能を制御するために陰部神経もしくはそれらの神経枝、又は仙骨根を刺激するための装置について記載している。Boggs IIらは、刺激電極が深会陰神経中の求心性神経線維及び/又は陰部神経の尿道求心性神経線維の近くに配置されており、刺激波形の周波数の調節を用いて、膀胱収縮を阻害するか又は逆に収縮を誘発する装置について記載している。

Rijkhoffらの特許文献４は、記録電極が膀胱収縮の発生を感知するように神経上に配置されており、刺激電極が阻害性の神経回路を活動させるように神経上に位置している、OABを制御する方法について記載している。阻害性の神経回路は、望ましくない膀胱収縮に応答して、刺激電極により活動させられる。本発明者らは、記録された神経信号は、膀胱壁中の機械受容器及び/又は排尿筋を神経支配している求心性神経線維から来るものであり、刺激電極は、膀胱に対して強力な阻害効果を有する陰茎亀頭又は陰核亀頭を神経支配している求心性神経線維を活性化させると提唱している。

米国特許第6,907,293号明細書 米国特許第7,571,000号明細書 米国特許第8,396,555号明細書 米国特許第6,836,684号明細書

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膀胱機能の制御を提供するための改善された装置及び方法を提供することが望ましいであろう。

本発明者らは、過活動膀胱の動物モデルを生じさせる機能障害を特徴付けて定量化し、膀胱及び/又は下部尿路を神経支配する末梢神経(骨盤神経及び場合により陰部神経)を、膀胱機能障害の治療の標的として同定した。骨盤神経は、膀胱及び内尿道括約筋を神経支配して求心性神経信号及び遠心性神経信号を運ぶ、仙椎に由来する自律神経系(副交感神経系)の神経である(図1)。陰部神経は、尿道、外尿道括約筋、外肛門括約筋、及び会陰皮膚を神経支配して求心性信号及び遠心性信号を運ぶ体性神経である(すなわち自律神経ではない)(図1)。膀胱及び下部尿路を神経支配する他の末梢神経として、下腹神経(膀胱を神経支配して求心性信号及び遠心性信号を運ぶ自律神経系(交感神経系)の神経)が挙げられる(図1)。

本明細書中で提供される装置及び方法は、患者の骨盤神経の求心性線維及び場合により陰部神経の求心性線維を標的化することにより、電気デバイスを用いて膀胱機能障害を治療する問題に対処する。これらの装置及び方法は、より優れた膀胱機能の制御を提供するが、他方、デバイスをこれらの神経と信号伝達において接触するように配置するために、重大な危険性を有する脊髄手術は必要としないという利点を有する。さらに、本発明者らは、少なくとも骨盤神経の求心性線維における神経活動を調節する(場合により増加させる)ことが、膀胱容量の増加及び排尿効率の増加という驚くべき効果をもたらすことをさらに見出した。このため本発明者らは、異常な膀胱機能の動物モデルにおいて多数の態様の正常な膀胱活動が回復され得ることを示し、これによりこのような調節が、脊髄神経に働きかける必要なく膀胱機能障害の効果的な治療を提供することを示している。さらに、骨盤神経の求心性線維における神経活動の選択的調節(場合により増加)は特に有利である。このような骨盤神経の求心性線維における神経活動の選択的調節(場合により選択的刺激)は、骨盤神経の求心性線維における神経活動は調節する(例えば増加させる)が、骨盤神経の遠心性神経線維における神経活動は、外尿道括約筋の活動が増加するか又は尿道内圧が減少する閾値レベルに調節することはない信号によって特徴づけられる。好ましくは、このような選択的調節(例えば刺激)は、骨盤神経の遠心性神経線維における神経信号伝達を調節しない(例えば増加させない)。

従って、第1の態様において、本発明は、患者の少なくとも1つの骨盤神経の求心性線維の神経活動を調節するための装置であって、装置が、以下：第1信号を前記患者の少なくとも1つの骨盤神経に印加するように構成される第1アクチュエータ；及び第1アクチュエータに連結されたコントローラであって、上記コントローラが、上記アクチュエータにより印加される信号を、上記信号が前記少なくとも1つの骨盤神経の求心性線維の神経活動を調節して患者において生理学的応答を生じさせるように制御する上記コントローラを含む、上記装置を提供する。

特定の実施形態において、装置は、コントローラに連結され、患者の陰部神経に第2信号を印加するように構成される第2アクチュエータを含み、ここでコントローラは、第2アクチュエータにより印加される信号を、上記信号が陰部神経の求心性線維の神経活動を調節して、患者において生理学的応答を生じさせるように制御する。

特定の実施形態において、調節は、神経の求心性線維の神経活動の増加である。特定の実施形態において、調節は、骨盤神経の求心性線維の神経活動における選択的増加である。すなわち、一実施形態において、神経活動の調節は、骨盤神経の遠心性神経線維における神経信号伝達を増加させず、あるいは、骨盤神経の遠心性神経線維における神経活動を、膀胱圧が増加する閾値レベルまで増加させない。

第2の態様において、本発明は、患者における膀胱機能障害、場合により過活動膀胱(切迫、頻尿及び失禁)、神経因性膀胱、ストレス性失禁、尿閉を治療する方法であって、以下のステップ：第1の態様に記載される装置を患者に埋め込むステップ；装置の第1アクチュエータを患者の少なくとも1つの骨盤神経と信号伝達において接触するように配置するステップ；及び装置を作動させるステップを含む、上記方法を提供する。

特定の実施形態において、この方法は、装置の第2アクチュエータを患者の少なくとも1つの陰部神経と信号伝達において接触するように配置するステップをさらに含む。

第3の態様において、本発明は、患者における膀胱機能障害を治療する方法であって、上記方法が、患者における前記神経の求心性神経線維の神経活動を調節するために、第1信号を前記患者の少なくとも1つの骨盤神経に印加するステップを含む、上記方法を提供する。

特定の実施形態において、本方法は、過活動膀胱(切迫、頻尿及び失禁)、神経因性膀胱、ストレス性失禁、尿閉を治療する方法である。特定の実施形態において、第2信号は、患者における前記神経の求心性神経線維の神経活動を調節するために、患者の陰部神経に印加される。特定の実施形態において、信号(1つ又は複数)は、各信号を印加するように構成される少なくとも1つのアクチュエータを含む神経調節装置により印加される。

特定の実施形態において、調節は、神経の求心性線維の神経活動の増加である。特定の実施形態において、調節は、骨盤神経の求心性線維の神経活動における選択的増加である、すなわち、ある実施形態において、神経活動の調節は、骨盤神経の遠心性神経線維における神経信号伝達を増加させず、あるいは、骨盤神経の遠心性神経線維における神経活動を膀胱圧が減少する閾値レベルまで増加させない。

第4の態様において、本発明は、患者における膀胱機能障害の治療において使用するための神経調節電気波形であって、上記波形が、患者の骨盤神経に印加された場合に、波形が、信号が印加される骨盤神経の求心性神経線維における神経信号伝達を増加させ、場合により信号が印加される骨盤神経の求心性神経線維における神経信号伝達を選択的に増加させるような、サブキロヘルツの周波数、0.5〜20Hzのパルス反復周波数を有する拍動AC波形である、上記神経調節電気波形を提供する。すなわち、一実施形態において、波形は、骨盤神経の遠心性神経線維における神経信号伝達を増加させず、あるいは、骨盤神経の遠心性神経線維における神経活動を、膀胱圧が増加する閾値レベルまで増加させない。

第5の態様において、本発明は、患者の少なくとも1つの骨盤神経における神経活動を刺激し、場合により患者の少なくとも1つの骨盤神経の求心性神経線維における神経活動を選択的に刺激することにより患者における膀胱機能障害を治療するための、神経調節装置の使用を提供する。

第6の態様において、本発明は、神経調節システムであって、複数の第1の態様に記載される装置を含む、上記神経調節システムを提供する。このようなシステムにおいて、各装置は、システム中の少なくとも1つの他の装置、場合によりシステム中の全ての装置と通信するように配置され得る。特定の実施形態において、上記システムは、使用中に装置が患者の骨盤神経の求心性線維の神経活動を両側的に調節するように位置するように配置される。特定の実施形態において、上記システムは、使用中に、装置が患者の少なくとも1つの骨盤神経の求心性線維の神経活動を調節し、且つ患者の陰部神経の求心性線維の活動を調節するように位置するように配置される。

第7の態様において、本発明は、被験体における膀胱機能障害を治療する方法において使用するための、膀胱機能障害を治療するための化合物を含む医薬組成物であって、上記方法が、本発明の第2の態様に記載の方法、又は本発明の第3の態様に記載の方法であり、この方法が、被験体に医薬組成物を投与するステップをさらに含む、上記医薬組成物を提供する。

第8の態様において、本発明は、被験体における膀胱機能障害の治療において使用するための、膀胱機能障害を治療するための化合物を含む医薬組成物であって、上記被験体が、埋め込まれた第1の態様に記載される装置を有する、上記医薬組成物を提供する。

第7又は第8の態様の特定の実施形態において、膀胱機能障害を治療するための化合物は、抗ムスカリン化合物、例えばダリフェナシン、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、トロスピウム、又はフェソテロジンである。特定の実施形態において、膀胱機能障害を治療するための化合物は、β-アドレナリン受容体アゴニスト、場合によりβ3-アドレナリン受容体アゴニスト、例えばミラベグロンである。代替的実施形態において、化合物はボツリヌス毒素である。

膀胱、内尿道括約筋(IUS)、外尿道括約筋(EUS)及び前立腺の神経支配を示す模式図。陰部神経の知覚枝(SN)、陰部神経の直腸会陰枝(RP)、陰部神経の頭蓋知覚枝(CSN)、陰部神経の陰茎背神経枝(DNP；又は陰核)、陰部神経の深会陰枝(dPN)及び陰部神経の尾側直腸枝(CR)。 本発明による装置、デバイス及び方法を実施し得る方法を示す模式図。 本発明による装置、デバイス及び方法を実施し得る方法を示す模式図。 本発明による装置、デバイス及び方法を実施し得る方法を示す模式図。 膀胱機能障害のPGE2モデル及びSHRモデルにおける平均排尿効率。このコホートにおいて、PGE2ラットは、排尿効率において対照に対する統計的に非有意な低下を示した。データは平均±SEとして表される。N値は示されるとおり。 (A)に示される個々のPGE2ラット及びSHRラットにおける排尿効率。PGE2導入前の各PGE2ラットがそれ自身の対照として使用される。各データ点は各実験の平均を表す。 膀胱機能障害のPGE2モデル及びSHRモデルにおける最大膀胱圧(上)及び閾値膀胱圧(下)。PGE2ラット及びSHRラットは、閾値圧力及び最大圧力の対照に対する低下を示した。データは平均±SEとして表される。N値は示されるとおり。 (A)に示される個々のPGE2ラット及びSHRラットにおける最大膀胱圧(上)及び閾値膀胱圧(下)。PGE2導入前の各PGE2ラットはそれ自身の対照として用いられ、各データ点は各実験の平均を表す。 膀胱機能障害のPGE2モデル及びSHRモデルにおける平均膀胱容量。PGE2ラットは、対照に対する膀胱容量の低下を示した。データは平均±SEとして表される。N値は示されるとおり。 (A)に示される個々のPGE2ラット及びSHRラットにおける膀胱容量。PGE2導入前の各PGE2ラットはそれ自身の対照として用いられ、各データ点は各実験の平均を表す。 膀胱機能障害のPGE2モデル及びSHRモデルにおける平均Δ膀胱圧。PGE2ラット及びSHRラットは、対照に対するΔ膀胱圧の低下を示した。Δ膀胱圧は、閾値膀胱圧からベースライン膀胱圧を引くことによって計算した。データは平均±SEとして表される。N値は示されるとおり。 (A)に示される個々のPGE2ラット及びSHRラットにおけるΔ膀胱圧。PGE2導入前の各PGE2ラットはそれ自身の対照として用いられ、各データ点は各実験の平均を表す。 膀胱機能障害のPGE2モデル及びSHRモデルにおける平均膀胱コンプライアンス。SHRラットは、対照に対する膀胱コンプライアンスの増加を示した。膀胱コンプライアンスは、膀胱容量をΔ膀胱圧で割ることによって計算した。赤いボックスは、対照と比較した場合に、膀胱コンプライアンスを計算するために用いたどのパラメータが減少したのかを示す。データは平均±SEとして表される。N値は示されるとおり。 (A)に示される個々のPGE2ラット及びSHRラットにおける膀胱コンプライアンス。PGE2導入前の各PGE2ラットはそれ自身の対照として用いられ、各データ点は各実験の平均を表す。 膀胱機能障害のPGE2モデル及びSHRモデルにおける平均非排尿収縮(NVC)マグニチュード(膀胱圧曲線下面積により測定した)。PGE2ラット及びSHRラットは、対照に対するNVCマグニチュードの低下を示した。データは平均±SEとして表される。N値は示されるとおり。 (A)に示される個々のPGE2ラット及びSHRラットにおけるNVCマグニチュード。PGE2導入前の各PGE2ラットはそれ自身の対照として用いられ、各データ点は各実験の平均を表す。 膀胱機能障害のPGE2モデル及びSHRモデルにおけるNVC期間。PGE2ラット及びSHRラットは、対照に対するNVC期間の低下を示した。データは平均±SEとして表される。N値は示されるとおり。 (A)に示される個々のPGE2ラット及びSHRラットにおけるNVC期間。PGE2導入前の各PGE2ラットはそれ自身の対照として用いられ、各データ点は各実験の平均を表す。 膀胱機能障害のPGE2モデル及びSHRモデルにおけるNVC頻度(膀胱内圧測定の充填フェーズ中に計数されるNVC事象の数により測定した)。SHRラットは、対照に対するNVC頻度の増加を示した。データは平均±SEとして表される。N値は示されるとおり。 (A)に示される個々のPGE2ラット及びSHRラットにおけるNVC頻度。PGE2導入前の各PGE2ラットはそれ自身の対照として用いられ、各データ点は各実験の平均を表す。 膀胱機能障害のPGE2モデル及びSHRモデルにおける筋電図検査(EMG)により測定したCMG事象のフェーズ中の平均外尿道括約筋(EUS)活動(n値は示したとおりである)。データは平均±SEとして表される。PGE2ラット及びSHRラットは、対照に対する充填フェーズ及び排尿フェーズ中の外尿道括約筋筋電図(EUS-EMG)活動の増加を示す。 骨盤神経刺激は、PGE2ラットにおける膀胱容量を回復させる。図に示される電気信号を、PGE2処置したラットの骨盤神経に印加した(n値は示されるとおり)。データは平均±SEとして表される。印加された信号の結果としての骨盤神経における神経活動の刺激は、膀胱容量を回復させる。 図に示される信号が骨盤神経に印加された個々のラットについて示される、(A)に表されるデータ。各データ点は各実験の平均を表す。 骨盤神経刺激は、PGE2ラットにおける排尿効率を回復させる。図に示される電気信号を、PGE2処置したラットの骨盤神経に印加した(n値は示されるとおり)。データは平均±SEとして表される。印加された信号の結果としての骨盤神経における神経活動の刺激は、排尿効率を回復させる。 図に示される信号が骨盤神経に印加された個々のラットについて示される、(A)に表されるデータ。各データ点は各実験の平均を表す。 骨盤神経刺激は、SHRラットにおける膀胱容量を回復させる。SHRラットの骨盤神経を刺激するための図に示される電気信号の印加は、非刺激対照と比較して膀胱容量を増加させた。データは平均±SEとして表される。印加された信号の結果としての骨盤神経における神経活動の刺激は、膀胱容量を回復させる。 図に示される信号が骨盤神経に印加された個々のラットについて示される、(A)に表されるデータ。各データ点は各実験の平均を表す。 骨盤神経刺激は、SHRラットにおける排尿効率を回復させる。SHRラットの骨盤神経を刺激するための図に示される電気信号の印加は、非刺激対照と比較して排尿効率を増加させた。データは平均±SEとして表される。印加された信号の結果としての骨盤神経における神経活動の刺激は、排尿効率を回復させる。 図に示される信号が骨盤神経に印加された個々のラットについて示される、(C)に表されるデータ。各データ点は各実験の平均を表す。 膀胱機能障害のPGE2モデルにおける骨盤神経の刺激前及び刺激後の平均膀胱容量。PGE2ラットは、刺激後に、PGE2(刺激なし)条件に対する膀胱容量の増加を示した。PGE2導入前の各PGE2ラットは、それ自身の対照として用いられる。データは平均±SEとして表される。n = 11。*p<0.05 vs 100μM PGE2。 膀胱機能障害のPGE2モデルにおける骨盤神経の刺激前及び刺激後の排尿効率。PGE2ラットは、刺激後に、PGE2(刺激なし)条件に対する排尿効率の増加を示した。データは平均±SEとして表される。N値は示されるとおり。N=11。PGE2導入前の各PGE2ラットはそれ自身の対照として用いられる。 膀胱機能障害のネコPGE2モデルにおける平均膀胱容量。PGE2ネコは、対照に対する膀胱容量の用量依存性の低下を示した。データは平均±SEとして表される。N値は示されるとおり。PGE2導入前の各PGE2ネコは、それ自身の対照として用いられる。N=3。*p<0.05 vs対照。 膀胱機能障害のネコPGE2モデルにおける骨盤神経の刺激前及び刺激後の平均膀胱容量。PGE2ネコにおける予備実験は、5μM PGE2に対する膀胱容量における刺激依存性の増加を示す。データは、複数実験(単一被験体における)の平均±SEとして表される。N=1。

本明細書中で使用される用語は、当技術分野におけるそれらの従来の定義を考慮すると、以下に別段に定義されない限り、当業者に理解されるとおりである。矛盾又は疑義がある場合は、本明細書中に示される定義を優先すべきである。

本明細書中で使用される「信号の印加」は、信号の意図される効果を実施するための好適な形態でのエネルギーの移動と同等であり得る。すなわち、神経(1つ又は複数)への信号の印加は、意図される効果を実施するための神経(1つ又は複数)への(又は神経(1つ又は複数)からの)エネルギーの移動と同等であり得る。例えば、移動されるエネルギーは、電気的エネルギー、機械的エネルギー(音響エネルギー、例えば超音波を含む)、電磁的エネルギー(例えば光学的エネルギー)、磁気エネルギー又は熱エネルギーであり得る。本明細書中で使用される「信号の印加」は、医薬的介入を包含しないことに留意されたい。

本明細書中で使用される「アクチュエータ」は、神経又は神経叢に信号を印加する任意の素子、例えば電極、ダイオード、ペルティエ素子又は超音波アクチュエータを意味すると解される。

本明細書中で使用される、神経の「神経活動」は、神経の信号伝達活動、例えば神経における活動電位の振幅、周波数及び/又はパターンを意味すると解される。

本明細書中で使用される「神経活動の調節」は、神経の信号伝達活動が、ベースライン神経活動(すなわち、任意の介入前の患者における神経の信号伝達活動)から変更されることを意味すると解される。このような調節は、神経活動を、ベースライン活動と比較して増加、阻害、ブロック、あるいは変化させ得る。

神経活動の調節が神経活動の増加である場合、これは、全神経の総信号伝達活動の増加であり得るか、又は神経の一部の神経線維の総信号伝達活動が、神経のその部分におけるベースライン神経活動と比較して増加することであり得る。好ましい実施形態において、神経活動の調節は、神経の求心性線維の信号伝達活動における増加であり、場合により神経の求心性線維の信号伝達活動における選択的増加である。骨盤神経の求心性線維の神経活動における選択的増加は骨盤神経の遠心性神経線維における神経信号伝達を増加させず、あるいは、骨盤神経の遠心性神経線維における神経活動を、膀胱圧が増加する閾値レベルまで増加させない。

神経活動の調節が神経活動の阻害である場合、このような阻害は、部分的阻害であり得る。部分的阻害は、全神経の総信号伝達活動が部分的に低下するか、又は神経の一部の神経線維の総信号伝達活動が完全に低下する(すなわち、神経のその部分の線維において神経活動が存在しない)か、又は神経の一部の神経線維の総信号伝達が神経のその部分の線維のベースライン神経活動と比較して部分的に低下するような阻害であり得る。神経活動の調節が神経活動の阻害である場合、これは、神経における神経活動の完全阻害(すなわち全神経において神経活動が存在しない)も包含する。

神経活動の阻害が神経活動のブロックである場合、このようなブロックは、部分的ブロック(すなわち、神経の一部の神経線維における神経活動のブロック)であり得る。あるいは、このようなブロックは、完全ブロック(すなわち、全神経における神経活動のブロック)であり得る。神経活動のブロックは、ブロック点を超えて持続することから神経活動をブロックすることであると理解される。すなわち、ブロックが適用される場合、活動電位は神経又は一部の神経線維に沿ってブロック点まで伝わることができるが、ブロック点を超えて伝わることはできない。

神経活動の調節は、活動電位のパターンの変更でもあり得る。活動電位のパターンは、全周波数を必ずしも変化させることなく調節され得ることが理解されるだろう。例えば、神経活動の調節は、活動電位のパターンを、疾患状態ではなく健常な状態により近似する(すなわち健常な個体におけるパターンにより近似している)ように変更するような調節であり得る。

神経活動の調節は、様々な他の方法で神経活動を変更すること、例えば、神経活動の特定の部分を増加又は阻害すること、及び/又は活動の新たな因子(例えば、特に特定のパターンに従う時間間隔(特に周波数帯)など)を刺激することを含み得る。このような「神経活動の変更」は、例えば、ベースライン活動に対する増加及び/又は減少の両方を表し得る。

神経活動の調節は一時的であり得る。本明細書中で使用される「一時的」は、調節される神経活動(それが神経活動の増加、阻害、ブロックもしくは他の調節であるか、又はベースライン活動に対するパターンの変化であるかに関わらず)が、永続的ではないことを意味すると解される。すなわち、信号の停止後の神経活動は、信号が印加される前(すなわち調節前)の神経活動と実質的に同じである。

神経活動の調節は持続的であり得る。本明細書中で使用される「持続的」は、調節された神経活動が(それが神経活動の増加、阻害、ブロックもしくは他の調節であるか、又はベースライン活動に対するパターンの変化であるかに関わらず)、延長された効果を有することを意味すると解される。すなわち、信号の停止後、神経における神経活動は、信号が印加されていたときと実質的に同じままである(すなわち、調節中の神経活動と調節後の神経活動は実質的に同じである)。

神経活動の調節は補正的であり得る。本明細書中で使用される「補正的」は、調節された神経活動(それが神経活動の増加、阻害、ブロックもしくは他の調節であるか、又はベースライン活動に対するパターンの変化であるかに関わらず)が、神経活動を、健常な個体における神経活動のパターンへと変更することを意味すると解される。すなわち、信号の停止後、神経における神経活動は、調節前より、健常な被験体において観察される神経における活動電位のパターンにより近似し、好ましくは、健常な被験体において観察される神経における活動電位のパターンに実質的に完全に似ている。

信号により生じるこのような補正的調節は、本明細書中に定義される任意の調節であり得る。例えば、信号の印加は、神経活動のブロックをもたらす可能性があり、信号の停止後、神経における活動電位のパターンは、健常な被験体において観察される活動電位のパターンに似ている。さらなる例として、信号の印加は、神経活動が健常な被験体において観察される活動電位のパターンに似ており、信号の停止後、神経における活動電位のパターンが健常な個体において観察される活動電位のパターンに似ているような調節をもたらし得る。

本明細書において使用される「健常な個体」又は「健常な被験体」は、正常な膀胱活動の任意の破壊又は攪乱を示さない個体である。

本明細書中で使用される「膀胱機能障害」は、患者又は被験体が、健常な個体と比較して膀胱機能の破壊を示すことを意味すると解される。膀胱機能障害は、例えば、夜間頻尿、健常な個体と比較した尿閉の増加、失禁の増加、尿意切迫の増加又は排尿回数の増加などの症状により特徴付けられ得る。膀胱機能障害として、過活動膀胱(OAB)、神経因性膀胱、ストレス性失禁、及び慢性尿閉などの症状が挙げられる。

本明細書中で使用される「測定可能な生理学的パラメータの改善」は、任意の所与の生理学的パラメータについて、改善が、患者におけるそのパラメータの値における、その値についての正常値又は正常範囲への(すなわち健常な個体において予想される値への)変化であることを意味すると解される。

例えば、膀胱機能障害を有する患者において、測定可能なパラメータの改善は、患者が各パラメータについて異常値を示していると仮定した場合：失禁エピソード数の低下、尿意切迫の減少、排尿回数の減少、膀胱容量の増加、膀胱排尿効率の増加、及び/又は外尿道括約筋(EUS)活動の健常な個体のEUS活動への変化であり得る。

本明細書中で使用される「生理学的パラメータ」は、上記パラメータが、調節の結果として、介入が実施されない場合に被験体又は患者によって示されるそのパラメータの平均値から変化しない(すなわちそのパラメータについてのベースライン値から逸脱しない)場合、神経活動の調節による影響を受けない。

当業者であれば、個体における任意の神経活動又は生理学的パラメータについてのベースラインが固定されているか又は特定の値である必要はなく、むしろ正常範囲内で変動し得るか、又は関連誤差及び信頼区間を伴う平均値であり得ることを理解するだろう。ベースライン値を決定するための好適な方法は当業者に周知であろう。

本明細書中で使用される「測定可能な生理学的パラメータ」は、検出の際に患者により示されるそのパラメータについての値が決定される場合、患者において検出される。さらに、生理学的パラメータの検出は、測定される信号の特徴、例えば振幅又は電力(例えばある範囲の周波数にわたる)の検出を包含し得る。検出器は、このような決定を行うことができる任意の素子である。

生理学的パラメータについての「所定の閾値」は、そのパラメータについての値であって、介入が適用される前に被験体又は患者によってその値又はそれを超える値が示されるはずの値である。任意の所与のパラメータについて、閾値は、病理学的状態(例えば患者が異常な尿閉を経験している)、又は特定の生理学的状態(例えば患者が睡眠中である)を示す値として定義することができる。このような所定の閾値の例として、副交感神経系又は交感神経系の緊張の閾値より高い副交感神経系又は交感神経系の緊張(神経的緊張、血行動態的緊張(例えば心拍、血圧、心拍変動)、又は循環血漿/尿バイオマーカー)；健常な個体と比較して異常な膀胱圧、健常な個体と比較して異常な膀胱容量、健常な個体より低い膀胱排尿効率、健常な個体と比較して異常な骨盤神経活動(例えば骨盤神経活動の減少)、健常な個体と比較して異常なEUS活動(例えばEUS活動の増加)、異常な陰部神経活動(例えば陰部求心性活動の減少)、異常な下腹神経活動(例えば下腹神経活動の増加)、又は異常な変化率(例えば膀胱圧の増加)が挙げられる。患者により示される値が閾値を超える(すなわち、示される値がそのパラメータについての正常値又は健常値から大きく逸脱している)場合、所与の生理学的パラメータについてのこのような閾値は超過される。

測定可能な生理学的パラメータは、患者の1つ以上の神経における活動電位又は活動電位のパターン(ここで上記活動電位又は活動電位のパターンは、膀胱機能障害に関連している)を含み得る。活動電位又は活動電位のパターンを検出するための好適な神経として、骨盤神経、陰部神経及び/又は下腹神経が挙げられる。特定の実施形態において、測定可能な生理学的パラメータは、骨盤神経における活動電位のパターンを含む。測定可能な生理学的パラメータは筋筋電図活動(ここで筋電図活動は筋肉における活動のレベルを示す)であり得る。このような活動は、典型的には、膀胱排尿筋、内尿道括約筋、外尿道括約筋、及び外肛門括約筋から測定され得る。

本明細書中で使用される「膀胱機能障害の治療」は、失禁エピソード数の低下、尿意切迫の減少、排尿回数の減少、膀胱容量の増加、膀胱排尿効率の増加、尿閉の減少、外尿道括約筋(EUS)活動の健常な個体のEUS活動の変化、及び/あるいは骨盤神経、陰部神経又は下腹神経の活動電位のパターンもしくは活動の健常な個体の骨盤神経、陰部神経又は下腹神経の活動電位のパターンもしくは活動への変化のいずれか1つ以上により特徴付けられ得る。

膀胱機能障害の治療は、予防的であっても治療的であってもよい。

本明細書中で使用される「神経調節装置」は、神経の神経活動を調節するように構成される装置又はデバイスである。本明細書中に記載される神経調節装置又はデバイスは、信号を神経に効果的に印加することができる少なくとも1つのアクチュエータを含む。神経調節装置が患者に少なくとも部分的に埋め込まれている実施形態において、患者に埋め込まれる装置の素子は、これらが、このような埋め込みに適するように構成される。このような好適な構成は、当業者には周知であろう。実際、様々な完全に埋め込み可能な神経調節デバイス、例えばMedtronic, Inc(ミネアポリス、ミネソタ州)のINTERSTIM(商標)デバイス、Finetech-Brindley膀胱制御システム(Finetech Medical、ハートフォードシャー、英国)及びAdvanced Bionics CorpのBION(商標)デバイスがヒト患者に埋め込まれている。

本明細書中で使用される「埋め込まれた」は、患者の身体中に位置していることを意味すると解される。「部分的な埋め込み」は、装置の一部のみが埋め込まれていること、すなわち装置の一部のみが患者の身体中に配置されており、装置の他の素子は患者の身体の外部にあることを意味する。「完全に埋め込まれた」は、装置全体が患者の身体中に位置していることを意味する。疑義の回避のため、「完全に埋め込まれた」装置は、装置からは独立しているがその機能のために実際に有用な、独立して形成され且つ患者の身体の外部にある付加的な素子(例えば、リモートワイヤレス充電ユニット又はリモートワイヤレス手動無効化ユニット)を排除するものではない。

本明細書中で使用される、DC電流に関する「電荷均衡した」は、DC電流が印加された結果として任意の系(例えば神経)に導入された陽性電荷又は陰性電荷が、全体的な(すなわち正味の)中性を達成するための反対電荷の導入により均衡していることを意味すると解される。

本明細書において使用される「医薬組成物」は、被験体又は患者への投与に適した組成物である。

本明細書において使用される「膀胱機能障害を治療するための化合物」は、膀胱機能障害を治療することができる薬理学的化合物を意味すると解される。このような化合物として、抗ムスカリン化合物、例えばダリフェナシン、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、トロスピウム、又はフェソテロジンが挙げられる。他の例には、β-アドレナリン受容体アゴニスト化合物、場合によりβ3-アドレナリン受容体アゴニスト、例えばミラベグロンがある。別の例は、ボツリヌス毒素である。

詳細な説明
本発明の第1の態様によれば、患者の少なくとも1つの骨盤神経の求心性線維の神経活動を調節するための装置であって、上記装置が、以下：第1信号を前記少なくとも1つの神経に印加するように構成される第1アクチュエータ；第1アクチュエータに連結されたコントローラであって、第1アクチュエータにより印加される信号を、上記信号が骨盤神経の求心性線維の神経活動を調節して患者において生理学的応答を生じさせるように制御する、上記コントローラ
を含む、上記装置が提供される。

特定の実施形態において、上記装置は、上記コントローラに連結され、患者の陰部神経に第2信号を印加するように構成される第2アクチュエータを含み、ここで上記コントローラは、第2アクチュエータにより印加される信号を、上記信号が陰部神経の求心性神経線維の神経活動を調節して患者において生理学的応答を生じさせるように制御する。

特定の実施形態において、上記装置は、前記第1信号を前記患者の左骨盤神経又は右骨盤神経の1つのみに印加するように構成される1つのアクチュエータを含む。この実施形態において、上記装置は、前記第2信号を前記患者の左陰部神経又は右陰部神経の1つのみに印加するように構成される第2アクチュエータをさらに含み得る。

特定の実施形態において、神経(1つ又は複数)の求心性線維の神経活動の調節は選択的である。信号は、その信号が骨盤神経及び/又は陰部神経(1つ又は複数)の遠心性線維の神経活動を調節しない場合、又はその信号が骨盤神経及び/又は陰部神経の遠心性線維の神経活動を膀胱圧の増加又は膀胱の排尿をもたらす遠心性線維の調節の程度より低く(例えば、Andersson et al. Neurourology and Urodynamics, 30：636-646 (2011)に定義される閾値圧力までの膀胱圧の増加をもたらす調節の程度より低く)調節する場合に、骨盤神経及び/又は陰部神経の求心性線維の神経活動を選択的に調節する。

特定の実施形態において、1つ以上のアクチュエータにより印加される信号は、非破壊信号である。本明細書において使用される「非破壊信号」は、印加された場合に根底の神経信号伝導能を不可逆的に損なわない、上記に定義される信号である。すなわち、非破壊信号の印加は、非破壊信号の印加の結果として活動電位の伝導が実際に阻害又はブロックされるとしても、信号の印加が停止する場合に、神経(1つ又は複数)(又はそれらの線維)が活動電位を伝導する能力を維持する。

装置が少なくとも第1アクチュエータ及び第2アクチュエータを有する実施形態において、それぞれのアクチュエータが印加するように構成される信号は、他方のアクチュエータにより印加される信号から独立して選択される。

以下の文脈において、上記に記載される信号の実施形態は第1信号に適用され、適用可能な場合、第1信号とは無関係に第2信号にも適用される。

特定の実施形態において、第1アクチュエータ又は第2アクチュエータが印加するように構成される信号は、電気信号、光信号、超音波信号及び熱信号から選択される様式の信号である。すなわち、各アクチュエータは、異なる様式の信号を印加するように構成され得る。あるいは、特定の実施形態において、各アクチュエータは、同じ様式の信号を印加するように構成される。

特定の実施形態において、各アクチュエータは、信号を実施するように配置された1つ以上の電極、1つ以上の光子源、1つ以上の超音波トランスデューサー、1つ以上の熱源、又は1つ以上の他のタイプのアクチュエータを含み得る。

特定の実施形態において、アクチュエータは電極であり、アクチュエータにより印加される信号は電気信号(例えば電圧又は電流)である。特定のこのような実施形態において、印加される信号は、直流(DC)波形(例えば電荷均衡直流波形)又は交流(AC)波形、あるいはDC波形及びAC波形の両方を含む。

特定の実施形態において、信号は、サブキロヘルツの周波数のAC波形を含む。特定のこのような実施形態において、信号は、0.1〜500Hz、好ましくは0.1〜50Hz、好ましくは1〜50Hz又は0.5〜20Hz、好ましくは1〜15Hz(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15Hz)、好ましくは1〜10Hz(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10Hz)、好ましくは1又は10Hz の周波数を有するAC波形を含む。

典型的には、本発明による膀胱機能障害(例えば過活動膀胱(OAB)、神経因性膀胱又は他の下部尿路の機能障害)の症状の有効な治療は、適切な刺激パラメータの選択を必要とする。刺激パラメータとして、刺激パルス振幅/強度、刺激パルス期間、及び刺激周波数が挙げられる。

相対刺激パルス強度は、「T」の倍数(0.1、0.8、1、2、5等)として表すことができる。「T」は、外尿道括約筋(EUS)において反射筋電図(EMG)応答を誘発するために必要とされる閾値刺激強度である。

例として、「T」は以下のとおりに決定することができる：低周波数電気信号(典型的には1Hz)を印加し、刺激の強度を、(信号の電圧又は電流のいずれか(好ましくは電流)を増加させることにより)骨盤神経刺激パルスがEUSにおいて反射EMG応答を生じさせるまで増加させる。この刺激強度が「T」と表される。絶対閾値刺激強度は個体間で異なっていてよく、その後の実験的又は治療的強度は、同等の相対刺激強度を与える「T」の倍数として表される。

所望の刺激強度(すなわち、閾値強度「T」の所望の倍数)は、信号の電流又は電圧(好ましくは電流)の制御変動を通して達成することができる。

特定の実施形態において、電気信号は、0.1T〜5.0Tの振幅値を有し、ここでTは、骨盤神経又は陰部神経への刺激の印加後に、外尿道括約筋又は外肛門括約筋において反射応答を誘発するための刺激信号の閾値の実験的測定を通して得られる閾値である。特定の実施形態において、電気信号は、0.1T〜5.0T、0.5T〜2.5T又は0.2〜3.0T、0.25T〜2.0T(例えば0.8T又は2.0T)のT値を有する。特定の好ましい実施形態において、信号は、0.8T又は2.0TのT値を有する。

特定の好ましい実施形態において、信号は、0.8T 1Hz、0.8T 10Hz、2.0T 1Hz、又は2.0T 10HzのAC波形を含む電気信号である。

1つ以上のアクチュエータにより印加される信号が熱信号である特定の実施形態において、信号は、神経の温度を低下させる(すなわち神経を冷却する)。特定の代替的実施形態において、信号は、神経の温度を増加させる(すなわち
神経を加熱する)。特定の実施形態において、信号は神経を加熱及び冷却する。

1つ以上のアクチュエータにより印加される信号が熱信号である実施形態において、1つ以上のアクチュエータの少なくとも1つは、熱信号を印加するように構成される。特定のこのような実施形態において、全てのアクチュエータが、熱信号(場合により同じ熱信号)を印加するように構成される。

特定の実施形態において、上記1つ以上のアクチュエータの1つ以上が、熱信号を印加するように構成されるペルティエ素子を含み、場合により上記1つ以上のアクチュエータの全てがペルティエ素子を含む。特定の実施形態において、上記1つ以上のアクチュエータの1つ以上が、熱信号を印加するように構成されるレーザーダイオードを含み、場合により上記1つ以上のアクチュエータの全てが、熱信号を印加するように構成されるレーザーダイオード(例えば赤外線を発するように構成されるダイオード)を含む。特定の実施形態において、上記1つ以上のアクチュエータの1つ以上が熱信号を印加するように構成される電気抵抗素子を含み、場合により上記1つ以上のアクチュエータの全てが熱信号を印加するように構成される電気抵抗素子を含む。

特定の代替的実施形態において、上記1つ以上のアクチュエータにより印加される信号は、熱信号ではない。

特定の実施形態において、上記1つ以上のアクチュエータにより印加される信号は、機械的信号、場合により超音波信号である。特定の代替的実施形態において、上記1つ以上のアクチュエータにより印加される機械的信号は、圧力信号である。

特定の実施形態において、上記1つ以上のアクチュエータにより印加される信号は、電磁信号、場合により光信号である。特定のこのような実施形態において、上記1つ以上のアクチュエータは、光信号を印加するように構成されるレーザーダイオード及び/又は発光ダイオードを含む。一部の実施形態において、上記装置は、前記信号を前記1つ以上のアクチュエータから前記少なくとも1つの神経へ印加するように構成される光ファイバーインターフェースをさらに含む。

上記装置が2つ以上のアクチュエータを含む実施形態において、各アクチュエータにより印加される信号が、他のアクチュエータ(1つ又は複数)により印加される信号から独立して選択されることが理解されるだろう。例えば、本発明による装置は、骨盤神経の求心性線維における神経活動を刺激するためにサブキロヘルツの周波数のAC波形を骨盤神経に印加するように構成される1つのアクチュエータと、陰部神経における信号伝達を阻害又はブロックするために高周波数のAC波形を陰部神経に印加するように構成される第2アクチュエータとを含み得る。あるいは、第1及び第2アクチュエータは、骨盤神経中及び陰部神経中のそれぞれにおいて神経活動を刺激するように構成され得る。

特定の実施形態において、患者において生じる生理学的応答は、以下：失禁エピソード数の低下、失禁エピソード(1回又は複数回)の長さ及び/又は重篤度の低下、尿意切迫の減少、排尿回数の減少、膀胱容量の増加、膀胱排尿効率の増加、尿閉の減少及び/又は外尿道括約筋(EUS)活動の健常な個体のEUS活動への変化の1つ以上である。

特定の実施形態において、上記装置は、患者において1つ以上の生理学的パラメータを検出するための1つ以上の検出素子をさらに含む。このような検出素子は、1つ以上の生理学的パラメータを検出するように構成され得る。すなわち、このような実施形態において、各検出器は、2つ以上の生理学的パラメータ(例えば検出される生理学的パラメータの全て)を検出することができる。あるいは、このような実施形態において、上記1つ以上の検出素子のそれぞれは、検出される上記1つ以上の生理学的パラメータの別のパラメータを検出するように構成される。

特定の実施形態において、上記1つ以上の検出される生理学的パラメータは、以下：副交感神経系の緊張、交感神経系の緊張、膀胱圧、膀胱容量、外尿道括約筋活動、及びこれらのパラメータのいずれか1つの変化率から選択される。さらに、上記1つ以上の検出される生理学的パラメータは、以下：骨盤神経、下腹神経又は陰部神経における神経活動；膀胱排尿筋、内尿道括約筋、外尿道括約筋又は外肛門括約筋における筋肉活動；及びこれらのパラメータのいずれか1つの変化率から選択することができる。当業者であれば、生理学的パラメータの検出が、そのパラメータの絶対値、又は検出信号の特徴(例えば(例えばある範囲の周波数にわたる)振幅又は電力)の検出を包含し得ることを理解するだろう。

一実施形態において、検出素子は、骨盤神経における神経活動を検出するように構成される(場合により、アクチュエータが信号を左骨盤神経又は右骨盤神経の一方に印加するように構成される場合、検出素子は、左骨盤神経又は右骨盤神経の他方における神経活動を検出するように構成される)。別の実施形態において、検出素子は、下腹神経における神経活動を検出するように構成される。別の実施形態において、検出素子は、陰部神経における神経活動を検出するように構成される。別の実施形態において、検出素子は、膀胱排尿筋における筋肉活動を検出するように構成される。別の実施形態において、検出素子は、内尿道括約筋における筋肉活動を検出するように構成される。別の実施形態において、検出素子は、外尿道括約筋における筋肉活動を検出するように構成される。別の実施形態において、検出素子は、外肛門括約筋における筋肉活動を検出するように構成される。

このような実施形態において、コントローラは、1つ以上の生理学的パラメータを検出するように構成される検出素子に連結されており、生理学的パラメータが所定の閾値に合致又は超過すると検出された場合にアクチュエータ(1つ又は複数)が信号を印加するようにさせる。

本発明者らは、膀胱機能障害(特にOAB)の動物モデルにおいて、骨盤神経活動の減少及び下腹活動の増加を観察した。従って、特定の実施形態において、上記1つ以上の検出される生理学的パラメータは、患者の1つ以上の神経における活動電位又は活動電位のパターンを含み、ここで上記活動電位又は活動電位のパターンは膀胱機能障害に関連している。特定のこのような実施形態において、上記1つ以上の神経は、骨盤神経、陰部神経及び下腹神経(好ましくは骨盤神経)から選択される。好ましい実施形態において、検出される生理学的パラメータは、骨盤神経活動の減少、及び/又は下腹神経活動の増加である。

上記に示される生理学的パラメータのいずれか2つ以上は、平行して又は連続的に検出され得ることが理解されるだろう。例えば、特定の実施形態において、コントローラは、患者において膀胱圧と同時に骨盤神経における活動電位のパターンを検出するように構成される検出器(1つ又は複数)に連結される。

特定の実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の調節は、信号が印加される神経における神経活動の刺激又は増加である。すなわち、このような実施形態において、信号の印加は、上記神経の少なくとも一部の少なくとも求心性線維における神経活動の、上記神経のその部分におけるベースライン神経活動と比較した刺激又は増加をもたらす。特定の実施形態において、神経活動は全神経にわたって増加する。特定の好ましい実施形態において、神経活動は、信号が印加される神経(例えば骨盤神経)の求心性線維において選択的に刺激される。

特定の実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の調節は、信号が印加される神経における活動電位のパターンに対する変更である。特定のこのような実施形態において、神経活動は、結果として得られた神経における活動電位のパターンが、健常な被験体において観察される神経(1つ又は複数)における活動電位のパターンに似ているように調節される。

神経活動の調節は、様々な他の方法で神経活動を変更すること、例えば活動の特定の部分を増加又は阻害すること、及び、特定のパターンに従って活動の新たな因子(例えば、特に時間間隔(特に周波数帯))を刺激することなどを含み得る。このような神経活動の変更は、例えばベースライン活動に対する増加及び/又は減少の両方を表し得る。

特定の実施形態において、コントローラは、信号を断続的に印加させる。特定のこのような実施形態において、コントローラは、第1期間に信号を印加させる、次いで第2期間に停止させ、その後第3期間に再印加させ、次いで第4期間に停止させる。このような実施形態において、第1、第2、第3及び第4期間は、逐次的且つ連続的に実施される。一連の第1、第2、第3及び第4期間を合計すると1印加サイクルとなる。特定のこのような実施形態において、複数の印加サイクルを、フェーズ中に信号が印加され、フェーズ間では信号が印加されないように連続的に実施することができる。特定の実施形態において、第1期間に印加される信号及び第3期間に印加される信号は、同じパラメータ(周波数、振幅等)及び同じ様式である。他の実施形態において、第1期間及び第3期間に印加される信号は、異なるパラメータ及び/又は異なる様式である。

このような実施形態において、第1、第2、第3及び第4期間の持続時間は、独立して選択される。すなわち、各期間の持続時間は、他の期間のいずれかと同じであっても異なっていてもよい。特定のこのような実施形態において、第1、第2、第3及び第4期間のそれぞれの持続時間は、5秒(5s)〜24時間(24h)、30s〜12h、1分〜12h、5分〜8h、5分〜6h、10分〜6h、10分〜4h、30分〜4h、1h〜4hから選択される任意の時間である。特定の実施形態において、第1、第2、第3及び第4期間のそれぞれの持続時間は、5s、10s、30s、60s、2分、5分、10分、20分、30分、40分、50分、60分、90分、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24hである。

コントローラが信号を断続的に印加させる特定の実施形態において、信号は、1日当たり特定の時間量印加される。特定のこのような実施形態において、信号は、1日当たり10分、20分、30分、40分、50分、60分、90分、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h印加される。特定のこのような実施形態において、信号は、特定の時間量連続的に印加される。特定の代替的なこのような実施形態において、総印加時間が合計して特定の時間になるのであれば、信号が1日にわたって非連続的に印加されてもよい。

コントローラが信号を断続的に印加させる特定の実施形態において、信号は、患者が特定の生理学的状態にある場合にのみ印加される。特定のこのような実施形態において、信号は、患者が特定の膀胱圧を示す場合にのみ印加される。特定のこのような実施形態において、信号は、患者が禁制状態にある場合にのみ印加される。特定のこのような実施形態において、信号は、患者が排尿状態にある場合にのみ印加される。特定のこのような実施形態において、信号は、患者が眠っている場合にのみ印加される。

特定のこのような実施形態において、上記装置は、それを介して患者又は医師により患者の状態(例えば、患者が眠りそうである)が示され得る通信素子又は入力素子をさらに含む。代替的実施形態において、装置は、患者の状態を検出するように構成される検出器をさらに含み、ここで上記信号は、患者が特定の状態にあることを検出器が検出する場合にのみ印加される。

装置の特定の実施形態において、信号の印加によって引き起こされる神経活動の調節(それが神経活動の増加、阻害、ブロックであるか又は他の調節であるかに関わらず)は一時的である。すなわち、信号の停止後、神経(1つ又は複数)における神経活動は、1〜60秒以内、又は1〜60分以内、又は1〜24時間以内、場合により1〜12時間、場合により1〜6時間、場合により1〜4時間、場合により1〜2時間で実質的にベースライン神経活動に戻る。特定のこのような実施形態において、神経活動は、実質的に完全にベースライン神経活動に戻る。すなわち、信号の停止後の神経活動は、信号が印加される前(すなわち調節前)の神経活動と実質的に同じである。

特定の代替的実施形態において、信号(1つ又は複数)の印加によって引き起こされる神経活動の調節は、実質的に持続的である。すなわち、信号の停止後、神経(1つ又は複数)における神経活動は、信号が印加されていたときと実質的に同じままである(すなわち調節中の神経活動と調節後の神経活動は実質的に同じである)。

特定の実施形態において、信号の印加によって引き起こされる神経活動の調節は部分的に補正的であり、好ましくは実質的に補正的である。すなわち、信号の停止後、神経(1つ又は複数)における神経活動は、調節前より、健常な被験体において観察される神経(1つ又は複数)における活動電位のパターンにより近似しており、好ましくは健常な被験体において観察される神経(1つ又は複数)における活動電位のパターンに実質的に完全に似ている。このような実施形態において、信号によって引き起こされる調節は、本明細書中に定義される任意の調節であり得る。例えば、信号の印加が神経活動のブロックをもたらし、信号の停止後、神経(1つ又は複数)における活動電位のパターンが健常な個体において観察される活動電位のパターンに似ている可能性がある。さらなる例として、信号の印加は、神経活動が健常な被験体において観察される活動電位のパターンに似ており、信号の停止後、神経(1つ又は複数)における活動電位のパターンが健常な被験体において観察される活動電位のパターンに似ているような調節をもたらし得る。

特定の実施形態において、装置は、患者への少なくとも部分的な埋め込みに適している。特定のこのような実施形態において、装置は、患者に完全に埋め込まれるのに適している。

特定の実施形態において、装置は、1つ以上の電源素子、例えば電池、及び/又は1つ以上の通信素子をさらに含む。

第2の態様において、本発明は、患者における膀胱機能障害を治療するための方法であって、上記方法が、第1の態様に記載される装置を埋め込むステップ、装置の第1アクチュエータを患者の骨盤神経と信号伝達において接触するように配置するステップ、及び装置を作動させるステップを含む、上記方法を提供する。このような実施形態において、アクチュエータは、このアクチュエータが、信号が神経に効果的に印加され得るように位置している場合、神経と信号伝達において接触する。装置は、この装置が、コントローラにより決定された信号が印加されるような操作状態にある場合に作動する。

特定の実施形態において、骨盤神経と信号伝達において接触するように位置しているアクチュエータ(1つ又は複数)は、前記骨盤神経における求心性神経活動を刺激するため、好ましくは前記骨盤神経の求心性線維を選択的に刺激するために信号を印加する。特定の実施形態において、第1アクチュエータは、左骨盤神経又は右骨盤神経の一方のみと信号伝達において接触するように位置している。検出素子は、左骨盤神経又は右骨盤神経の他方と信号伝達において接触するように配置され得る。

特定の実施形態において、本方法は、第1の態様に記載される装置を埋め込むステップ、前記骨盤神経の神経活動を調節するために第1アクチュエータを患者の骨盤神経と信号伝達において接触するように配置するステップ、及び前記陰部神経の神経活動を調節するために第2アクチュエータを患者の陰部神経と信号伝達において接触するように配置するステップを含む。特定の実施形態において、第1アクチュエータは骨盤神経のみと信号伝達において接触するように配置されており、第2アクチュエータは陰部神経のみと信号伝達において接触するように配置されている。特定のこのような実施形態において、第1アクチュエータは前記骨盤神経における神経活動を刺激するための信号を印加するように構成されており、第2アクチュエータは前記陰部神経における神経活動を阻害又はブロックするための信号を印加するように構成される。特定の代替的実施形態において、第1アクチュエータは、前記骨盤神経における神経活動を刺激するための信号を印加するように構成されており、第2アクチュエータは、前記陰部神経における神経活動を刺激するための信号を印加するように構成される。

特定の実施形態において、本方法は、過活動膀胱又は神経因性膀胱を治療するための方法である。

本発明の全ての態様(上記及び下記のいずれにも記載される)の実施は、図2A〜2Cを参照することによってさらに理解されるだろう。

図2A〜2Cは、本明細書中に記載される様々な方法のいずれかを実施するために患者に埋め込まれるか、患者上に位置しているか、あるいは患者に対して配置されている1つ以上の神経調節装置を用いて本発明を実施し得る方法を示す。このようにして、1つ以上の神経調節装置を用いて、少なくとも骨盤神経における神経活動を調節し、場合により陰部神経における神経活動も調節することにより、患者における膀胱機能障害を治療することができる。

図2Aにおいて、一側的な神経調節のために独立した神経調節装置100が提供されるが、上記及び下記のとおり、装置を両側的な神経調節(100、図2B及び2C)のために提供し得る。このような神経調節装置のそれぞれは、患者に完全に又は部分的に埋め込まれていてもよく、あるいは各神経(1つ又は複数)の神経調節を提供するように位置していてもよい。図2Aはまた、神経調節装置100の1つの断面部分も模式的に示し、ここで装置は、単一ユニット中にグループ化されて患者に埋め込まれた幾つかの素子、成分又は機能を含む。第1のこのような素子は、患者の骨盤神経90の近くに示されるアクチュエータ102である。上記装置は、場合により、陰部神経の近くに埋め込まれたさらなるアクチュエータ(示されず)をさらに含み得る。あるいは、陰部神経に独立した装置100(示されず)が備えられていてもよい。アクチュエータ102は、コントローラ素子104により操作され得る。装置は、1つ以上のさらなる素子、例えば通信素子106、検出素子108、電源素子110などを含み得る。それぞれの神経調節装置100は、独立して操作することも可能であり、又は互いに通信して(例えば各通信素子106を用いて)操作することもできる。

各神経調節装置100は、所要の神経調節を、独立して、又は1つ以上の制御信号に応答して実施することができる。このような制御信号は、1つ以上の検出素子108の出力に応答して、及び/又は通信素子を用いて受信される1つ以上の外部源からの通信に応答して、アルゴリズムに従ってコントローラ104により提供され得る。本明細書中で論じられるとおり、検出素子(1つ又は複数)は、様々な異なる生理学的パラメータに対して応答性であり得る。

図2Bは、図2Aの装置が別々に分配され得る幾つかの方法を示す。例えば、図2Bにおいて、神経調節装置100は、骨盤神経90の近くに埋め込まれたアクチュエータ102を含み、場合により陰部神経の近くに埋め込まれたさらなるアクチュエータ(示されず)をさらに含むが、他の素子(例えばコントローラ104、通信素子106及び電源110)は、独立した制御ユニット130(患者に埋め込まれていてもよく又は患者により運ばれてもよい)において実行される。次いで、制御ユニット130は、接続132(例えば、アクチュエータに信号及び/又は電力を送信するための電線及び/又は光ファイバーを含み得る)を介して両方の神経調節装置中のアクチュエータを制御する。

図2Bの配置において、1つ以上の検出器108は制御ユニットから独立して位置しているが、1つ以上のこのような検出器は、制御ユニット130内及び/又は神経調節装置100の1つ又は両方に位置していてもよいし、制御ユニット130及び/又は神経調節装置100の代わりに位置していてもよい。検出器を使用して患者の1つ以上の生理学的パラメータを検出し、その後、コントローラ素子又は制御ユニットが、検出されるパラメータ(1つ又は複数)に応答して(例えば、検出される生理学的パラメータが所定の閾値に合致するか又は超過する場合にのみ)アクチュエータに信号を印加させることができる。このような目的のために検出され得る生理学的パラメータとしては、副交感神経系又は交感神経系の緊張の閾値より高い副交感神経系又は交感神経系の緊張(神経的緊張、血行動態的緊張(例えば心拍、血圧、心拍変動)又は循環血漿/尿バイオマーカー)；健常な個体と比較して異常な膀胱圧、健常な個体と比較して異常な膀胱容量、健常な個体より低い膀胱排尿効率、健常な個体と比較して異常な骨盤神経活動(例えば骨盤神経活動の減少)、健常な個体と比較して異常なEUS活動(例えばEUS活動の増加)、異常な陰部神経活動(例えば陰部求心性活動の減少)、異常な下腹神経活動(例えば下腹神経活動の増加)、又は異常な率の膀胱圧の増加が挙げられる。検出され得る生理学的パラメータとして、検出される信号の(例えば高速フーリエ変換(FFT)又は同様の変換による)電力スペクトルも挙げられる。

様々な機能的素子が、神経調節装置、制御ユニット130及びどこか別の場所に位置し且つグループ化され得る様々な他の方法は、当然のことながら可能である。例えば、図2Bの1つ以上のセンサーを、図2Aもしくは2Cの配置又は他の配置において使用し得る。

図2Cは、図2A又は2Bの装置の幾つかの機能が患者に埋め込まれずに提供される幾つかの方法を示す。例えば、図2Cでは、当業者が熟知している方法で装置の埋め込まれた素子に電力を与えることができる外部電源140が提供され、外部コントローラ150は、コントローラ104の機能の一部又は全てを提供し、及び/又は装置の他の態様の制御を提供し、及び/又は装置からのデータ読み出しを提供し、及び/又はデータ入力ファシリティ152を提供する。データ入力ファシリティは、患者又は他の操作者が様々な方法で、例えば、活動状態又は膀胱圧に関するデータを入力するために使用することができる。

各神経調節装置は、1つ以上の物理的様式の操作(典型的には信号(このような信号(1つ又は複数)は、典型的には神経(1つ又は複数)への(又は神経(1つ又は複数)からの)エネルギーの移動を含む)を骨盤神経に印加すること、場合により陰部神経にも印加することを含む)を用いて所要の神経調節を実施するように適合させることができる。既に論じたとおり、このような様式は、所要の調節を実施するために、電気信号、光信号、超音波又は他の機械的信号、熱信号、磁気もしくは電磁信号、又は幾つかの他のエネルギーの使用を用いて神経(1つ又は複数)を調節することを含み得る。このような信号は、非破壊信号であり得る。このような調節は、神経(1つ又は複数)における神経活動の増加、阻害、ブロック、あるいはパターンの変化を含み得る。好ましくは、調節は、神経(1つ又は複数)の求心性線維における神経活動を刺激すること、場合により選択的に刺激することを含む。この目的のため、図2Aに示されるアクチュエータ90は、所要の神経調節を実施するように配置された1つ以上の電極、1つ以上の光子源、1つ以上の超音波トランスデューサー、1つ以上の熱源、又は1つ以上の他のタイプのアクチュエータを含み得る。

神経調節デバイス(1つ又は複数)又は装置は、アクチュエータ(1つ又は複数)を用いて電圧又は電流(例えば直流(DC)(例えば電荷均衡直流)もしくはAC波形、又はその両方)を印加することにより、神経(例えば骨盤神経又は陰部神経)の神経活動を刺激する(すなわち
増加又は誘導する)ように配置され得る。デバイス又は装置は、アクチュエータ(1つ又は複数)を用いてAC波形(好ましくは0.1〜50Hz、好ましくは1〜50Hz又は0.5〜20Hz、好ましくは1〜15Hz(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15Hz)、好ましくは1〜10Hz(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10Hz)、好ましくは1又は10Hz)を印加するように配置され得る。

特定の実施形態において、AC波形は、0.5T〜2.5Tの振幅を有し、ここで「T」は、所与の周波数(典型的には1Hz)について、EUSにおいて反射EMG応答が生じる刺激の強度である。当業者であれば、任意の所与の患者における適切なT値を容易に決定することができるだろう。

特定の実施形態において、電気信号は、0.1T〜5.0T、0.5T〜2.5T、0.2T-3.0T、0.25T〜2.0T、又は0.8T〜2.0T、例えば0.8T、0.9T、1.0T、1.1T、1.2T、1.3T、1.4T、1.5T、1.6T、1.8T、1.9T、2.0T、2.5T、3.0TのT値を有する。特定の好ましい実施形態において、信号は、0.8T又は2.0T(特に0.8T)のT値を有する。

特定の好ましい実施形態において、信号は、0.8T 1Hz、0.8T 10Hz、2.0T 1Hz、又は2.0T 10HzのAC波形を含む電気信号である。

神経調節デバイス(1つ又は複数)又は装置は、アクチュエータ(1つ又は複数)を用いて電圧又は電流(例えば直流(DC)(例えば電荷均衡直流)もしくはAC波形、又はその両方)を印加することにより、神経(例えば骨盤神経又は陰部神経)の神経活動を阻害するように配置され得る。デバイス又は装置は、アクチュエータ(1つ又は複数)を用いてDCランプを印加し、次いで第1AC波形(ここで波形の振幅は、波形が印加される期間中に増加する)を印加し、その後第2AC波形を印加するように配置され得る。AC波形(1つ又は複数)は、5〜50KHz、場合により5〜10KHzの周波数を有し得る。

神経調節の熱的方法は、典型的には、神経の温度を操作して信号伝播を阻害する。例えば、Patberg らのBlocking of impulse conduction in peripheral nerves by local cooling as a routine in animal experimentation. Journal of Neuroscience Methods 1984;10:267-75（この文献は参照により本明細書中に組み込まれる)は、どのように神経の冷却が開始応答を伴うことなく信号伝導をブロックするかについて論じている(ブロックは可逆的且つ即効的であり、数十秒以内に開始する)。神経の加熱を用いて伝導をブロックすることも可能であり、一般的には、小型の埋め込み可能な又は局在化させたアクチュエータ又はデバイスにおいて、例えば、高速の、可逆的且つ空間的に極めて局在化した加熱効果を与えるために使用し得るレーザーダイオード又は加熱源(例えば電気抵抗素子)からの赤外線を用いて実施するのがより簡単である(例えば、Duke et al. J Neural Eng. 2012 Jun;9(3):036003。Spatial and temporal variability in response to hybrid electro-optical stimulationを参照。。この文献は参照により本明細書中に組み込まれる)。加熱もしくは冷却のいずれか又はその両方は、ペルティエ素子を用いて提供され得る。

オプトジェネティクスは、細胞を遺伝子的に改変して感光性の特性を発現させ、その後で光で活性化させて細胞機能を調節し得る技術である。神経発火を阻害するために使用し得る多数の様々なオプトジェネティクスツールが開発されている。神経活動を抑制するためのオプトジェネティクスツールのリストがまとめられている(Epilepsia. 2014 Oct 9. doi: 10.1111/epi.12804. WONOEP appraisal: Optogenetic tools to suppress seizures and explore the mechanisms of epileptogenesis. Ritter LM et al.、この文献は参照により本明細書中に組み込まれる)。アクリルアミン-アゾベンゼン-第四級アンモニウム(AAQ)は、多くのタイプのK+チャネルをブロックするフォトクロミックリガンドであり、cis型の立体配置においては、K+チャネルブロックの解放が発火を阻害する(Nat Neurosci. 2013 Jul；16(7)：816-23. doi：10.1038/nn.3424. Optogenetic pharmacology for control of native neuronal signaling proteins. Kramer RH et al、この文献は参照により本明細書中に組み込まれる)。チャネルロドプシン-2を適合させてこれをレンチウイルスと共に哺乳動物の神経細胞に導入することにより、抑制性シナプス伝達を制御することが可能である(Boyden ES 2005)。外部光源(例えばレーザーダイオード又は発光ダイオード)を用いる代わりに、ホタルルシフェラーゼに基づく遺伝子を導入することにより、光を内部的に生成することができる(Land BB 2014)。内部的に生成された光は、阻害を生じさせるのに十分であった。

機械的形態の神経調節として、例えば、埋め込みではなく外部の超音波トランスデューサーを用いて好都合に実施され得る超音波の使用を挙げることができる。他の形態の機械的神経調節として、例えば、圧力の使用が挙げられる(例えば、Robert Fern及びP. J. Harrison Br.j. Anaesthによる「The effects of compression upon conduction in myelinated axons of the isolated frog sciatic nerve」(1975), 47, 1123を参照。この文献は参照により本明細書中に組み込まれる)。

幾つかの電気的形態の神経調節は、1つ以上の電極を用いて神経に印加される直流(DC)波形、又は交流(AC)波形を使用し得る。DCブロックは、DC波形振幅を徐々に増加させることによって達成され得る(Bhadra and Kilgore, IEEE Transactions on Neural systems and rehabilitation engineering, 2004 12(3) pp313-324, この文献は参照により本明細書中に組み込まれる)。幾つかのAC技術は、可逆的ブロックを提供するためにHFAC又はKHFAC(高周波数又はキロヘルツ周波数)を含む(例えば、Kilgore及びBadra, 2004, Medical and Biological Engineering and Computingを参照。この文献はあらゆる目的のため参照により本明細書中に組み込まれる)。Kilgore及びBhadraの研究において、提案された波形は、3〜5kHzの正弦波又は矩形波であり、ブロックを生じさせた典型的な信号振幅は、ピークトゥピークで3〜5ボルト又は0.5〜2.0ミリアンペアであった。

HFACは、典型的には、100％デューティサイクルで1〜50kHzの周波数で印加され得る(Bhadra, N. et al., Journal of Computational Neuroscience, 2007, 22(3), pp 313-326, この文献は参照により本明細書中に組み込まれる)。5〜10kHzの周波数を有する波形の印加により神経の活動を選択的にブロックするための方法は、米国特許第7,389,145号に記載されている(参照により本明細書中に組み込まれる)。同様に、米国特許第8,731,676号(参照により本明細書中に組み込まれる)は、5〜50kHz周波数の波形を神経に印加することにより感覚神経疼痛を改善する方法について記載している。

幾つかの商業的に入手可能な神経ブロックシステムとして、例えば、米国ミネソタ州のEnteromedics Inc.から入手可能なMaestro(RTM)システムが挙げられる。類似の神経調節デバイスは、米国特許第2014/214129号及び他においてより一般的に論じられている。

上記で論じられた技術は、主にニューロンの活動のブロックに関する。様々な方法で活動を増加させる、あるいは活動を改変することによる調節が必要とされる場合、当業者に理解されるとおり、また本明細書中に記載されるとおり、神経又は神経の特定の部分に隣接又は接触した(例えば特定の神経線維と接触した)電極を使用して電気信号を与え、様々な方法で活動を刺激することができる。さらなる例として、陰部神経における神経活動を刺激するためのデバイスは米国特許第7571000号及び米国特許第8396555号に記載されており、これらの文献のそれぞれは参照により本明細書中に組み込まれる。

第3の態様において、本発明は、患者における膀胱機能障害を治療する方法であって、上記方法が、第1信号を前記患者の少なくとも1つの骨盤神経に印加して患者における前記骨盤神経の神経活動を調節するステップを含む、上記方法を提供する。特定の実施形態において、本方法は、第2信号を患者の陰部神経に印加して前記陰部神経の神経活動を調節するステップをさらに含む。

特定の実施形態において、信号は、信号を印加するように構成される1つ以上のアクチュエータを含む神経調節装置により印加される。特定の好ましい実施形態において、神経調節装置は、患者に少なくとも部分的に埋め込まれている。特定の好ましい実施形態において、神経調節装置は、患者に完全に埋め込まれている。疑義の回避のため、「完全に埋め込まれている」装置は、装置からは独立しているがその機能のために実際に有用な、独立して形成され且つ患者の身体の外部にある付加的な素子(例えば、リモートワイヤレス充電ユニット又はリモートワイヤレス手動無効化ユニット)を排除するものではない。

特定の実施形態において、本方法は一側的に適用される。すなわち、このような実施形態において、信号(1つ又は複数)は、左骨盤神経にのみ又は右骨盤神経にのみ印加される。信号が陰部神経にも印加される実施形態において、信号は、対応する陰部神経のみに印加され得る(すなわち、信号が左骨盤神経と左陰部神経に印加されるか、又は右骨盤神経と右陰部神経に印加される)。これらの実施形態において、1つ以上の検出素子が、他方の左骨盤神経又は右骨盤神経(信号が印加されていない神経)における神経活動を検出するように構成され得る。特定の代替的実施形態において、本方法は両側的に適用される。すなわち、このような実施形態において、信号は、左骨盤神経及び右骨盤神経に印加される。信号が患者の陰部神経にも印加される特定のこのような実施形態において、このような信号(1つ又は複数)は両側的に又は一側的に印加され得るが(すなわち、左陰部神経のみもしくは右陰部神経のみに印加されるか、又は両陰部神経に印加される)、好ましくは両陰部神経に印加される。

特定の好ましい実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の調節は、神経活動の増加である。

特定の好ましい実施形態において、信号(1つ又は複数)は、信号が印加される神経の求心性線維における神経活動を調節(好ましくは刺激)する。特定の好ましい実施形態において、信号は、信号が印加される神経の求心性線維における神経活動(すなわち、骨盤神経及び場合により陰部神経)を選択的に調節(好ましくは選択的に刺激)する。特定の好ましい実施形態において、信号は、骨盤神経の求心性線維における神経活動を選択的に刺激する。求心性線維の神経活動における選択的増加は、骨盤神経の遠心性神経線維における神経信号伝達を増加させず、あるいは、骨盤神経の遠心性神経線維における神経活動を、膀胱圧が増加する閾値レベルまで増加させない。

特定の実施形態において、本方法は、過活動膀胱を治療する方法である。特定の実施形態において、本方法は、神経因性膀を治療する方法である。特定の実施形態において、本方法は、夜間頻尿を治療する方法である。特定の実施形態において、本方法は、尿失禁を治療する方法である。特定の実施形態において、本方法は、尿閉を治療する方法である。本方法は単一患者によって示されるこれらの症状の2つ以上を治療し得ること、すなわち本方法は同一患者における夜間頻尿及び尿閉の両方を治療し得ることが理解されるだろう。

特定の実施形態において、膀胱機能障害の治療は予防的治療である。すなわち、本発明の方法は膀胱機能障害の発症を予防する。例えば、本方法は、リスク患者、例えば糖尿病、ビタミンB12欠乏症、中枢神経系の疾患(例えば脳腫瘍、多発性硬化症、二分脊椎症)を有する患者、妊娠中の患者、又は脊髄手術を受けている患者における膀胱機能障害の発症を予防又は改善することができる。

予防的治療は、膀胱機能障害のエピソードを予防するような治療であってもよい。すなわち、膀胱機能障害を有することが既知の患者において、本発明の方法を使用して、例えば失禁エピソードの発生を予防する方法を用いることにより、膀胱機能障害のエピソードの開始を予防することができる。

特定の実施形態において、膀胱機能障害の治療は治療的治療である。すなわち、本発明の方法は、患者の膀胱機能を少なくとも部分的に回復させる。例えば、本発明による方法は、健常な患者の尿閉、失禁、夜間頻尿、切迫及び/又は排尿回数のレベルにより近い、患者が示す尿閉、失禁、夜間頻尿、切迫及び/又は排尿回数のレベルをもたらし得る。

治療的方法の特定の実施形態において、本方法は介入的であり得る。すなわち、失禁エピソード中の本方法の適用は、例えば、エピソードの長さ及び/又は重篤度の低下、又はエピソードの完全な停止をもたらす。

特定の実施形態において、膀胱機能障害の治療は、測定可能な生理学的パラメータの改善、例えば失禁エピソード数の低下、失禁エピソード(1回又は複数回)の長さ及び/又は重篤度の低下、尿意切迫の減少、排尿回数の減少、膀胱容量の増加、膀胱排尿効率の増加、尿閉の減少、及び/又は外尿道括約筋(EUS)活動の健常な個体のEUS活動への変化によって示される。

任意の所与のパラメータの値を決定するための好適な方法は、当業者に理解されるであろう。

特定の実施形態において、症状の治療は、信号が印加される神経(1つ又は複数)における神経活動のプロファイルの改善によって示される。すなわち、症状の治療は、健常な個体における神経活動に近い、神経(1つ又は複数)における神経活動によって示される。

2つ以上の信号が印加され得る実施形態(例えば第1信号が骨盤神経に印加されて第2信号が陰部神経に印加される実施形態、及び/又は本方法が両側的に適用される場合は左信号および右信号)において、各信号は他方とは無関係に選択される。以下に記載されるとおり、信号の実施形態はこのような信号のそれぞれに当てはまり、独立して選択される。

特定の実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の調節は、信号が印加される神経における神経活動の増加である。すなわち、このような実施形態において、信号の印加は、神経の少なくとも一部における神経活動が、神経のその部分におけるベースライン神経活動と比較して増加するような刺激をもたらす。

特定の好ましい実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の調節は、神経(1つ又は複数)の求心性線維における神経活動の増加である。特定の好ましい実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の調節は、神経(1つ又は複数)の求心性線維における神経活動の選択的増加である。求心性線維における神経活動を選択的に増加させる信号は、これらの神経の遠心性線維(1つ又は複数)における神経活動を刺激しないか、又はその信号がこれらの神経の遠心性線維における神経活動を刺激する場合、信号は、膀胱圧の増加又は膀胱の排尿をもたらす遠心性線維の刺激の程度(例えばAndersson et al. Neurourology and Urodynamics, 30：636-646 (2011)に定義される閾値圧力までの膀胱圧の増加をもたらす調節の程度)より低い。

特定の代替的実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の調節は、神経の遠心性線維と求心性線維の両方における神経活動の増加である。特定の実施形態において、信号の印加の結果は、全神経にわたる神経活動の増加である。特定の実施形態において、遠心性線維における神経活動は増加し得るが、その増加は、EUSの活動の増加をもたらす神経活動のレベルを下回る程度までである。

当業者であれば、求心性神経活動の刺激が、下流の反射遠心性神経活動をもたらし得るということを理解するであろう。疑義の回避のため、このような反射遠心性神経活動は、印加された信号の結果としての神経活動の調節の一部とはみなされない(神経活動の調節は、任意の反射応答ではなく、信号の印加により直接引き起こされた活動であると解される)。例えば、骨盤神経の求心性線維の選択的刺激は、遠心性神経活動を直接的には刺激しない(少なくとも膀胱圧を増加させるために必要な程度及び/又は尿道内圧を減少させるために必要な程度までには刺激しない、上記参照)であろうが、その後の反射応答に起因する神経の遠心性活動をもたらし得る。印加された信号の結果としての直接神経調節と、反射応答により誘導された神経調節とを区別することは、当業者の能力の範囲内である。

特定の実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の調節は、信号が印加される神経における神経活動の阻害である。すなわち、このような実施形態において、信号の印加は、神経の少なくとも一部分のベースライン神経活動と比較して低下した、神経のその部分の神経活動をもたらす。特定の実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の調節は、神経の遠心性線維における神経活動の阻害である。特定の実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の調節は、神経の求心性線維における神経活動の阻害である。特定の実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の調節は、神経の遠心性線維と求心性線維の両方における神経活動の阻害である。

特定の実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の阻害は、信号が印加される神経における神経活動のブロックである。すなわち、このような実施形態において、信号の印加は、神経の少なくとも一部において、活動電位を、ブロック点を超えて伝わることからブロックする。特定のこのような実施形態において、調節は部分的ブロックである。特定の代替的実施形態において、調節は完全ブロックである。特定の実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の調節は、神経の遠心性線維における神経活動のブロックである。特定の実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の調節は、神経の求心性線維における神経活動のブロックである。特定の実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の調節は、神経の遠心性線維と求心性線維の両方における神経活動のブロックである。

特定の実施形態において、信号の印加の結果としての神経活動の調節は、信号が印加される神経における活動電位のパターンに対する変更である。特定のこのような実施形態において、神経活動は、結果として得られた神経における活動電位のパターンが、健常な被験体において観察される神経における活動電位のパターンに似ているように調節される。

特定の実施形態において、信号は断続的に印加される。特定のこのような実施形態において、信号は第1期間に印加され、その後第2期間に停止され、次いで第3期間に再印加され、その後第4期間に停止される。このような実施形態において、第1、第2、第3及び第4期間は、逐次的及び連続的に進む。一連の第1、第2、第3及び第4期間は、合わせて1印加サイクルとなる。特定のこのような実施形態において、複数の印加サイクルを、フェーズ中に信号が印加され、フェーズ間には信号が印加されないように連続的に進めることができる。

このような実施形態において、第1、第2、第3及び第4期間の持続時間は、独立して選択される。すなわち、各期間の持続時間は、他の期間のいずれかと同じであっても異なっていてもよい。特定のこのような実施形態において、第1、第2、第3及び第4期間のそれぞれの持続時間は、5秒(5s)〜24時間(24h)、30s〜12h、1分〜12h、5分〜8h、5分〜6h、10分〜6h、10分〜4h、30分〜4h、1h〜4hのいずれかの時間である。特定の実施形態において、第1、第2、第3及び第4期間のそれぞれの持続時間は、5s、10s、30s、60s、2分、5分、10分、20分、30分、40分、50分、60分、90分、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24hである。

信号が断続的に印加される特定の実施形態において、信号は、1日当たり特定の時間量印加される。特定のこのような実施形態において、信号は、1日当たり10分、20分、30分、40分、50分、60分、90分、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h印加される。特定のこのような実施形態において、信号は、特定の時間量連続的に印加される。特定の代替的なこのような実施形態において、総印加時間を合計すると特定の時間になるのであれば、信号を1日にわたって非連続的に印加してもよい。

信号が断続的に印加される特定の実施形態において、信号は、患者が特定の状態にある場合にのみ印加される。例えば、この信号は、患者が特定の膀胱圧を示す場合、又は患者が失禁エピソードを経験している場合にのみ印加される。特定のこのような実施形態において、信号は、患者が眠っている場合にのみ印加される。特定のこのような実施形態において、信号は、患者が禁制状態にある場合にのみ印加される。特定のこのような実施形態において、信号は、患者が排尿状態にある場合にのみ印加される。このような実施形態において、患者の状態(例えば、患者が眠りそうである、又は失禁エピソードを経験している)は、患者により示され得る。代替的なこのような実施形態において、患者の状態は、患者からの任意の入力とは無関係に検出され得る。信号が神経調節装置により印加される特定の実施形態において、装置は、患者の状態を検出するように構成される検出器をさらに含み、ここで信号は、検出器が、患者が特定の状態にあることを検出する場合にのみ印加される。

本発明による方法の特定の実施形態において、本方法は、患者の1つ以上の生理学的パラメータを検出するステップをさらに含み、ここで信号は、検出される生理学的パラメータが所定の閾値に合致するか又は超過する場合にのみ印加される。2つ以上の生理学的パラメータが検出されるこのような実施形態において、信号は、検出されるパラメータのいずれか1つがその閾値に合致するか又は超過する場合に、あるいは検出されるパラメータの全てがそれらの閾値に合致するか又は超過する場合にのみ印加され得る。信号が神経調節装置により印加される特定の実施形態において、装置は、1つ以上の生理学的パラメータを検出するように構成される少なくとも1つの検出素子をさらに含む。

特定の実施形態において、1つ以上の検出される生理学的パラメータは、以下：副交感神経系の緊張、交感神経系の緊張、膀胱圧、膀胱容量、外尿道括約筋活動、及びこれらのパラメータのいずれか1つの変化率の1つ以上である。測定可能な生理学的パラメータは、患者の1つ以上の神経における活動電位又は活動電位のパターンを含んでいてよく、ここで上記活動電位又は活動電位のパターンは膀胱機能障害に関連している。活動電位又は活動電位のパターンを検出するのに適した神経として、骨盤神経、陰部神経及び下腹神経が挙げられる。特定の実施形態において、測定可能な生理学的パラメータは、骨盤神経における活動電位のパターンを含む。上記の測定可能な生理学的パラメータは、筋肉の筋電図活動又は筋肉の筋電図活動の変化率であってよく、ここで筋電図活動は筋肉における活動のレベルを示し、このような活動は、膀胱排尿筋、内尿道括約筋、外尿道括約筋、及び外肛門括約筋から測定され得る。

特定の実施形態において、検出される生理学的パラメータは、患者の1つ以上の神経における活動電位又は活動電位のパターンであり、ここで上記活動電位又は活動電位のパターンは膀胱機能障害に関連している。特定のこのような実施形態において、神経(1つ又は複数)は、骨盤神経、下腹神経及び/又は陰部神経から選択される。特定のこのような実施形態において、検出される生理学的パラメータは、骨盤神経活動の減少及び/又は下腹神経活動の増加である。

当業者であれば、生理学的パラメータの検出が、そのパラメータの絶対値、又は検出信号の特徴(例えば(例えばある範囲の周波数にわたる)振幅又は電力)の検出を包含し得ることを理解するだろう。

上記に示される生理学的パラメータのいずれか2つ以上は、平行して又は連続的に検出され得ることが理解されるだろう。例えば、特定の実施形態において、骨盤神経における活動電位のパターンを膀胱圧と同時に検出することができる。

特定の代替的実施形態において、信号は永続的に印加される。すなわち、信号は、一旦開始されると、神経(1つ又は複数)に持続的に印加される。信号が一連のパルスである実施形態において、パルス間のギャップは、信号が持続的に印加されていないことを意味するものではないことが理解されるだろう。

本方法の特定の実施形態において、信号の印加によって引き起こされる神経活動の調節(それが神経活動の増加、阻害、ブロックであるか又は他の調節であるかに関わらず)は一時的である。すなわち、信号の停止後、神経(1つ又は複数)における神経活動は、1〜60秒以内、又は1〜60分以内、又は1〜24時間以内、場合により1〜12時間、場合により1〜6時間、場合により1〜4時間、場合により1〜2時間で実質的にベースライン神経活動に戻る。特定のこのような実施形態において、神経活動は、実質的に完全にベースライン神経活動に戻る。すなわち、信号の停止後の神経活動は、信号が印加される前(すなわち調節前)の神経活動と実質的に同じである。

特定の代替的実施形態において、信号の印加によって引き起こされる神経活動の調節は実質的に持続的である。すなわち、信号の停止後、神経(1つ又は複数)における神経活動は、信号が印加されていたときと実質的に同じままである(すなわち調節中の神経活動と調節後の神経活動は実質的に同じである)。

特定の実施形態において、信号の印加によって引き起こされる神経活動の調節は、部分的に補正的であり、好ましくは実質的に補正的である。すなわち、信号の停止後、神経(1つ又は複数)における神経活動は、調節前より、健常な被験体において観察される活動電位のパターンにより近似しており、好ましくは健常な被験体において観察される活動電位のパターンに実質的に完全に似ている。このような実施形態において、信号によって引き起こされる調節は、本明細書中に定義される任意の調節であり得る。例えば、信号の印加が神経活動のブロックをもたらし、信号の停止後、神経(1つ又は複数)における活動電位のパターンが健常な被験体において観察される活動電位のパターンに似ている可能性がある。さらなる例として、信号の印加は、神経活動が健常な被験体において観察される活動電位のパターンに似ており、信号の停止後、神経における活動電位のパターンが健常な被験体において観察される活動電位のパターンに似ているような調節をもたらし得る。このような補正的効果は、ポジティブフィードバックループの結果であると仮定される。

特定のこのような実施形態において、上記の実施形態に記載されるとおり、信号は、最初に印加された後、断続的に又は永続的に印加され得る。

調節が両側的である特定の実施形態において、各信号は、単一の神経調節装置によって印加される。特定の代替的実施形態において、左側信号(1つ又は複数)は1つの神経調節装置によって印加され、右側信号(1つ又は複数)は別の神経調節装置によって印加される。

特定の実施形態において、印加される信号は非破壊信号である。

本発明による方法の特定の実施形態において、印加される信号は、電気信号、電磁信号(場合により光信号)、機械的(場合により超音波)信号、熱信号、磁気信号または任意の他の種類の信号である。

信号が少なくとも1つのアクチュエータを含む神経調節装置により印加される特定の実施形態において、アクチュエータは、信号を実施するように配置された、1つ以上の電極、1つ以上の光子源、1つ以上の超音波トランスデューサー、1つ以上の熱源、又は1つ以上の他のタイプのアクチュエータを含み得る。

特定の実施形態において、信号は、電気信号(例えば電圧又は電流)である。特定のこのような実施形態において、信号は、直流(DC)波形(例えば電荷均衡したDC波形)又は交流(AC)波形、あるいはDC波形及びAC波形の両方を含む。信号が電気信号であり且つ神経調節装置により印加される実施形態において、アクチュエータは電極である。

特定の実施形態において、信号は、0.1〜500Hz、好ましくは0.1〜50Hz、好ましくは1〜50Hz又は0.5〜20Hz、好ましくは1〜15Hz(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15Hz)、好ましくは1〜10Hz(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10Hz)、好ましくは1又は10HzのAC波形である。このような信号は、神経活動の増加又は刺激に特に好適である。

特定の実施形態において、電気信号は0.1T〜5.0Tの強度値を有し、ここで「T」は、所与の周波数(典型的には1Hz)について、EUSにおいて反射EMG応答が生じる刺激の強度である。特定の実施形態において、電気信号は、0.1T〜5.0T、0.5T〜2.5T、0.2〜3.0T、0.25T〜2.0T、又は0.8T〜2.0T、例えば0.8T、0.9T、1.0T、1.1T、1.2T、1.3T、1.4T、1.5T、1.6T、1.8T、1.9T、2.0T、2.5T、3.0TのT値を有する。特定の好ましい実施形態において、信号は、0.8T又は2.0TのT値を有する。

特定の好ましい実施形態において、信号は、0.8T 1Hz、0.8T 10Hz、2.0T 1Hz、又は2.0T 10HzのAC波形を含む電気信号である。

特定の実施形態において、信号は、DCランプ、その後のプラトー及び電荷均衡、それに続く第1AC波形を含み、ここで第1AC波形の振幅は、第1AC波形が印加され、その後第1AC波形より低い振幅及び/又はより低い周波数を有する第2AC波形が印加される期間中に増加する。特定のこのような実施形態において、DCランプ、第1AC波形及び第2AC波形は、実質的に逐次的に印加される。信号が1つ以上のAC波形を含む特定の実施形態において、AC波形の少なくともの1つは、1〜50kHz、場合により5〜50kHz、場合により5〜10kHzの周波数を有する。このような信号は、神経活動を阻害又はブロックするために特に好適である。

信号が熱信号である特定の実施形態において、信号は、神経の温度を低下させる(すなわち
神経を冷却する)。特定の代替的実施形態において、信号は、神経の温度を増加させる(すなわち神経を加熱する)。特定の実施形態において、信号は、神経を加熱及び冷却する。

信号が機械的信号である特定の実施形態において、信号は超音波信号である。特定の代替的実施形態において、機械的信号は、圧力信号である。

特定の好ましい実施形態において、本発明は、膀胱機能障害(特に過活動膀胱)を治療する方法であって、上記方法が、サブキロヘルツの周波数のAC電気信号を前記患者の骨盤神経の一部又は全てに印加して前記神経の神経活動、好ましくは前記神経の求心性線維における神経活動を増加させ、好ましくは前記神経の求心性線維における神経活動を選択的に増加させるステップを含み、ここで上記信号は、患者に少なくとも部分的に埋め込まれた神経調節装置により印加される、上記方法を提供する。特定の実施形態において、本方法は、サブキロヘルツの周波数のAC電気信号を患者の陰部神経の一部又は全てに印加して、前記陰部神経、好ましくは前記陰部神経の求心性線維における神経活動を刺激するステップをさらに含み得る。

特定のこのような実施形態において、陰部神経に印加される信号は、信号を骨盤神経に印加する神経調節装置と同じ神経調節装置により、あるいは第2神経調節装置によって印加することができる。

第4の態様において、本発明は、患者における膀胱機能障害の治療において使用するための神経調節電気波形であって、上記波形が、患者の骨盤神経に印加された場合に神経における求心性神経信号伝達を選択的に刺激するような、0.5〜20Hzの周波数及び0.1T〜5.0T、場合により0.25〜2.0T、場合により0.8T〜2.0Tの強度を有するAC波形である、上記神経調節電気波形を提供する。特定の実施形態において、波形は、神経に印加される場合、患者の膀胱機能を改善する。

第5の態様において、本発明は、患者の骨盤神経における神経活動を増加させ、好ましくは前記神経の求心性線維における神経活動を増加させ、好ましくは前記神経の求心性線維における神経活動を選択的に増加させることにより患者における膀胱機能障害を治療するための、神経調節装置の使用を提供する。

第6の態様において、本発明は、複数の第1の態様に記載の装置を含む、神経調節システムを提供する。このようなシステムにおいて、各装置は、システム中の少なくとも1つの他の装置、場合によりシステム中の全ての装置と通信するように配置され得る。特定の実施形態において、上記システムは、使用中に、上記装置が患者の骨盤神経の求心性線維の神経活動を両側的に調節するように配置されるように配置される。特定の実施形態において、上記システムは、使用中に、上記装置が患者の少なくとも1つの骨盤神経の求心性線維の神経活動を調節し、且つ患者の陰部神経の求心性線維の活動を調節するように配置されるように配置される。

このような実施形態において、上記システムは、上記システムの上記装置と通信するように配置された付加的な構成成分、例えばプロセッサ、データ入力ファシリティ、及び/又はデータ表示モジュールをさらに含み得る。特定のこのような実施形態において、上記システムは、プロセッサをさらに含む。特定のこのような実施形態において、プロセッサは、携帯デバイス(例えばスマートフォン)又はコンピューター内に含まれる。

第7の態様において、本発明は、被験体における膀胱機能障害を治療する方法において使用するための、膀胱機能障害を治療するための化合物を含む医薬組成物であって、上記方法が、本発明の第2の態様に記載の方法又は本発明の第3の態様に記載の方法であり、上記方法が有効量の医薬組成物を被験体に投与するステップをさらに含む、上記医薬組成物を提供する。医薬組成物が、膀胱機能障害を治療する方法において使用するためのものであり、上記方法が、第1信号(信号は神経調節装置により印加される)を前記患者の骨盤神経の一部又は全てに印加して患者における前記神経の神経活動を刺激するステップを含むことが好ましい実施形態である。

第8の態様において、本発明は、被験体における膀胱機能障害の治療において使用するための、膀胱機能障害を治療するための化合物を含む医薬組成物であって、被験体が埋め込まれた第1の態様に記載される装置を有する、上記医薬組成を提供する。すなわち、医薬組成物は、埋め込まれた第1の態様に記載される装置を有している被験体の治療において使用するためのものである。当業者であれば、装置が、記載されているとおりに装置を操作するために好適な様式で埋め込まれていることを理解するだろう。埋め込まれた第1の態様に記載される装置を有する患者におけるこのような医薬組成物の使用が特に効果的であろうが、これは、上記使用が、膀胱機能障害を治療するための化合物と組み合わせて作動する装置の組み合わせの結果としての累積的効果又は相乗的効果を可能にするためである。

第7又は第8の態様の特定の実施形態において、膀胱機能障害を治療するための化合物は、抗ムスカリン化合物及びβ-アドレナリン受容体アゴニスト、場合によりβ3-アドレナリン受容体アゴニストから選択される。特定の実施形態において、抗ムスカリン化合物は、ダリフェナシン、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、トロスピウム、又はフェソテロジンから選択される。特定の実施形態において、β-アドレナリン受容体アゴニストは、β3-アドレナリン受容体アゴニスト、例えばミラベグロンである。別の実施形態において、医薬組成物はボツリヌス毒素である。特定の実施形態において、医薬組成物は、OABの治療において使用するためのものである。

特定の実施形態において、医薬組成物は医薬用担体を含んでいてよく、その中に治療上有効量の膀胱機能障害を治療するための化合物を分散させることができる。組成物は固体であっても液体であってもよい。医薬用担体は、一般的に、使用される投与の種類に基づいて選択され、医薬用担体は、例えば、固体であっても液体であってもよい。本発明の化合物は、医薬用担体と同じ相に存在していてもよいし、異なる相に存在していてもよい。

医薬組成物は、それらの特定の用途及び目的に従って、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング材、乳化剤、懸濁剤、溶媒、安定化剤、吸収増強剤及び/又は軟膏基剤を混合することにより製剤化することができる。上記組成物は、経口投与、注射投与もしくは注入投与(例えば膀胱への直接投与)、直腸投与又は局所投与に好適であり得る。

例えば、上記医薬組成物は、例えば錠剤、コーティングされた錠剤、硬ゼラチンカプセル剤又は軟ゼラチンカプセル剤、液剤、エマルション剤、又は懸濁剤の形態で、経口的に投与することができる。投与は、直腸的に(例えば坐剤を用いて)、局所的に又は経皮的に(例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を用いて)、又は非経口的に(例えば注射液剤を用いて)行うこともできる。

錠剤、コーティングされた錠剤又は硬ゼラチンカプセル剤の調製のため、膀胱機能障害を治療するための化合物は、製薬上不活性な無機もしくは有機賦形剤と混合することができる。好適な賦形剤の例として、例えばラクトース、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク又はステアリン酸もしくはそれらの塩などが挙げられる。軟ゼラチンカプセル剤と共に使用するための好適な賦形剤としては、例えば、植物油、ワックス、脂肪及び半固体又は液体ポリオールが挙げられる。

液剤及びシロップ剤の調製のため、賦形剤としては、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースが挙げられる。注射液剤のため、賦形剤としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油が挙げられる。坐剤、並びに局所的及び経皮的適用のため、賦形剤としては、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪及び半固体又は液体ポリオールが挙げられる。

上記医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着臭剤、緩衝剤、コーティング剤及び/又は抗酸化剤も含み得る。

従って、経口投与用の医薬製剤は、例えば、粒剤、錠剤、糖コーティング錠剤、カプセル剤、丸剤、懸濁液剤又はエマルション剤であり得る。例えば静脈内用途、筋肉内用途又は皮下用途用の非経口注射のため、他の物質(例えば、溶液等張性を作出するための塩及び/又はグルコースなど)を含有し得る滅菌水溶液を提供することができる。化合物は、坐剤又はペッサリーの形態で投与されてもよいし、又はローション、液剤、クリーム剤、軟膏剤又は散粉性粉末剤の形態で局所的に適用されてもよい。

本発明の全ての態様の好ましい実施形態において、被験体又は患者は、哺乳動物、より好ましくはヒトである。特定の実施形態において、被験体又は患者は、膀胱機能障害に罹患している。

前述の詳細な説明は説明及び例示の目的で提供されており、添付の特許請求の範囲の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書中に示される本発明の好ましい実施形態における多くの変形は、当技術分野において通常の技能を有する者に理解され、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内にあるだろう。

実施例1：モデルバリデーション
以下の実施例において、2つの認可された膀胱機能障害の動物モデルを使用した。第1のモデルは、ラットへのPGE2の導入が過活動膀胱応答を誘導するPGE2(プロスタグランジンE2)モデルであった。第2のモデルは、動物が(例えば、それらの親系統のWistarラットと比較して)異常な膀胱活動を本質的に示す自発性高血圧ラット(SHR)モデルであった。

膀胱機能障害の動物モデルは、齧歯類(例えばラット)の排尿行動がヒトの排尿行動とは異なるという事実を考慮に入れる必要性がある。しかしながら、以下のパラメータ(Andersson et al. Neurourology and Urodynamics, 30：636-646 (2011)に定義されるパラメータ、この文献は参照により本明細書中に組み込まれる)は、それに対して治療的介入を評価し得ると認められた測定値(Andersson文献から適合させた)：
(a) ベースライン圧力：2回の排尿間の最小圧力。このパラメータは、本手法の内部対照として重要である。
(b) 排尿間圧力：2回の排尿間の平均圧力。このIMPは、非排尿収縮(NVC)の発生に関連している。NVCがより頻回でより高い振幅を有するほど、IMPも高いであろう。
(c) 閾値圧力：排尿直前の膀胱内圧力。
(d) 最大圧力：排尿サイクル中の最大膀胱圧。ピーク圧力、最大排尿圧力、又は最大膀胱内圧力としても知られている。この圧力は、排尿圧力と同一ではないことに留意すべきである。真の排尿圧力は、流体が流れ始める圧力である。
(e) 自然発生的活動(SA)又は平均排尿間発振圧力：排尿間圧力マイナスベースライン圧力。このパラメータは、排尿間の自然な膀胱収縮の近似指数である。SAは、排尿間に頻回のNVCが存在する場合に増加するだろう。
(f) 非排尿収縮(NVC)：流体の放出を伴わない膀胱内圧測定中の膀胱内圧の増加として定義される。これらは、排尿筋過活動患者において示され得る充填中の不随意収縮のサロゲートとして用いられる場合がある。
(g) 膀胱容量(BC)：排尿の際に保持されていた容量、排尿容量+残りの容量として計算される。
(h) 排尿容量：所与の排尿事象において排尿された容量。
(i) 残りの容量(RV)：排尿後に膀胱に残っている容量。
(j) デルタ(Δ)圧力：閾値圧力マイナスベースライン圧力。
(k) 膀胱コンプライアンス：膀胱容量をΔ圧力で割った値。閾値圧力は排尿開始時の圧力であるため、閾値圧力からベースライン圧力を引くと、排尿間の圧力変動が得られる。
(l) 排尿効率：膀胱容量のパーセントとして表される排尿容量(すなわち
排尿容量/膀胱容量*100)
(m) 外尿道括約筋筋電図検査：外尿道括約筋中に電極を配置し、膀胱充填中及び膀胱排尿中に筋電図検査が記録される。
である。

上記の多数のパラメータを、PGE2ラット及びSHRラットの両方について測定した。これらは図3〜11に示される。

方法：
外科手術：
PE-90ポリエチレンカテーテルを、膀胱ドームの尖部における小切開を通じて膀胱管腔に挿入した。膀胱カテーテルを注入ポンプ及び圧力トランスデューサーに連結して膀胱圧を測定した。さらに、2本のPFAコーティングされた白金イリジウムワイヤー(直径0.0055インチ)を、外尿道括約筋(EUS)の両側に経皮的に挿入し、EUS-EMGを記録した。あるいは、二極性パドル電極を、腹腔内的に外尿道括約筋(EUS)と恥骨結合の間に配置し(白金-イリジウムが対向する尿道と接触する)、EUS-EMGを記録した。

膀胱内圧曲線(CMG)：
実験の開始時に、室温にて、注入ポンプを使用し開放尿道を用いて45分間、膀胱に生理学的生理食塩水を連続的に充填し、手術後の回復を可能とした。その後膀胱を空にし、CMGを記録した。単一のCMG事象を、静期間、充填期間及び排尿期間によって特徴付けた。排尿事象の最後に、注入ポンプの電源をオフにした。次いで、膀胱を空にし、その後CMGを行った。

動物モデル：
PGE2：対照CMGを生理食塩水注入下で行った。2〜3回の後続の対照CMG事象の後、次いで膀胱にPGE2溶液を1時間連続的に注入し、膀胱が薬物関連定常状態に到達するのを可能とした。その後、複数回のCMGを行った。
SHR：全てのCMGを生理食塩水注入下で行った。

測定されたパラメータ
記録されたCMGパラメータは、実施例1：モデルバリデーションにおいて上記に概略されるとおり、Andersson文献により先に記載されている。
非排尿収縮(NVC)パラメータ：各CMGについての充填フェーズ中、非排尿収縮(Andersson文献により記載される)を同定し、以下のとおりに定義した：
膀胱圧曲線下面積(AUC)：これはNVC中の膀胱圧の積分である。
NVC期間：NVC事象の開始と終了の間の期間。
NVC頻度：CMG事象の充填フェーズ中のNVC事象の数。

これらのデータは、PGE2ラットが排尿効率の減少を示し(すなわちPGE2ラットが数回の尿閉を示し)、閾値及び最大膀胱圧の低下、Δ圧力の低下及び膀胱容量の低下を示すことを示す。SHRラットは、閾値及び最大圧力の低下、Δ圧力の低下、及び膀胱コンプライアンスの増加を示した。両モデルにおいて、これらの変化は、過活動膀胱の症状の動物モデルを示す。

PGE2ラット及びSHRラットは、NVCのマグニチュード及び持続時間の減少も示し、SHRラットは、NVCの頻度の増加を示す。PGE2ラット及びSHRラットはいずれも、異常な外尿道括約筋(EUS)活動も示した(図11)。

これらの図は、これらの2つのモデルが、これらを本発明の装置及び方法の評価に適したモデルとしている、少なくとも1つの関連するパラメータの破壊によって特徴付けられることを示す。

実施例2-神経調節の治療効果
実施例1において検証されたモデルのPGE2ラット及びSHRラットは、骨盤神経における神経活動が、信号の神経への印加によって調節される治療を受けた。

骨盤神経の外科的単離：
右骨盤(PelN、主要骨盤神経節の中心)神経を単離し、二極性刺激電極を配置した(テフロンコーティングされたPt/Irワイヤー、10Ir7T)。PelNを電極の上へ配置する前に、腹部皮膚を金属フレームに結び付けてへこみを創出した。次いで、腹腔に温かい鉱油を充填した。幾つかのラット実験において、右骨盤(PelN、主要骨盤神経節の中心)神経を単離し、CorTec製の二極性刺激カフ電極(垂直リードを有するAirRay research Micro Cuff Tunnel 200μM、CorTec GmbH、フレイバーグ、ドイツ)を配置した。手術が完了した後、湿気及び温度を維持するために腹部をセロファンで覆った。

刺激及びCMG：
調節された電流(フェーズ当たり100μsの二相性パルス)の刺激を、ある範囲の周波数(1〜30Hz)及び振幅(EUS-EMG(骨盤EUS-EM)において反射活動を誘発する閾値に対して0.25〜2.0倍)にわたって送信した。SHRモデルの対照CMG及びPGE2モデルのPGE2 CMGの後、後続のCMGの間に骨盤神経の刺激を評価した。充填フェーズの開始時に刺激を開始し、その後排尿事象が完了した後に電源をオフした。次いで、上記の排尿パラメータを対照と比較した。

図12は、PGE2ラットにおける骨盤神経の刺激が、膀胱容量の喪失を対照ラットの膀胱容量のレベルに戻るまで回復させることを示す。0.8T 10Hz及び2.0T 1Hzの信号が特に効果的であった。

図13は、骨盤神経の刺激が、PGE2の導入を受けたラットの排尿効率を回復させることができたことを示す。

図14は、SHRラットにおいて、骨盤神経の刺激が膀胱容量の増加(A)をもたらし、幾つかの事例では排尿効率を増加させることができた(B-0.8T 1Hz)ことを示す。

より大きなサンプルセットを用いるさらなる実験は、骨盤神経の刺激の治療効果を裏付ける。図15は、図12のデータに同調し、骨盤神経の刺激がPGE2ラットの膀胱容量を増加させることを示す。

図16は同様に、幾つかの事例において、骨盤神経の刺激が排尿効率を改善し得ることを示す。有効性は個体間で変動するが、図16は、骨盤神経刺激の結果としての排尿効率の増加の傾向を示す。

OABのネコモデル
骨盤神経刺激は、OABの他のモデルにおいても有効である。ネコはヒトに類似した尿機能を示し、このため代表的なヒト疾患モデルとなり得る。ネコに対するPGE2の投与は、膀胱容量の用量依存性の低下をもたらす(図17)。しかしながら、骨盤神経の刺激は、対照において観察された膀胱容量の増加に近い膀胱容量の増加をもたらした(図18)。

これらのデータは、骨神経の神経調節が、膀胱機能障害の兆候及び症状を少なくとも部分的に治療することが可能であり、特定の場合には、膀胱パラメータを健常レベルまで完全に回復させることを示す。従って上記のデータは、本発明による神経調節装置及び方法が、膀胱機能障害の効果的な治療を提供することを示す。

本明細書中に示されるデータに基づいて、被験体の陰部神経の、骨盤神経の調節との共調節が、膀胱機能障害の治療において有利となることが予想される。排尿筋過活動を低下させるための陰部神経の調節は米国特許第7571000号に記載されており、本明細書中に記載される骨盤神経の神経活動を調節することの驚くべき効果に基づいて、本発明者らは、陰部神経の、骨盤神経との共調節(例えば刺激)が、同様に膀胱機能障害の有効な治療となると予想する。

Claims (58)

1. 患者の少なくとも1つの骨盤神経の求心性線維の神経活動を調節するための装置であって、該装置が、以下：
   第1信号を前記患者の少なくとも1つの骨盤神経に印加するように構成される第1アクチュエータ；及び
   第1アクチュエータに連結されたコントローラであって、該コントローラが、該アクチュエータにより印加される信号を、該信号が該神経の求心性線維の神経活動を調節して該患者において生理学的応答を生じさせるように制御する、前記コントローラ
   を含む、前記装置。
2. 前記装置が、前記コントローラに連結され、前記患者の陰部神経に第2信号を印加するように構成される第2アクチュエータを含み、該コントローラが、第2アクチュエータにより印加される信号を、該信号が陰部神経の神経活動を調節して患者において生理学的応答を生じさせるように制御する、請求項１に記載の装置。
3. 各信号が、電気信号、光信号、超音波信号及び熱信号から独立して選択される、請求項１又は請求項２に記載の装置。
4. 第1信号及び/又は第2信号が電気信号であり、前記電気信号を印加するように構成される1つ以上のアクチュエータが電極である、請求項３に記載の装置。
5. 第1信号及び/又は第2信号が交流(AC)波形を含む、請求項４に記載の装置。
6. 第1信号が、サブキロヘルツの周波数のAC波形、場合により0.5〜20Hz、好ましくは1〜10Hz、例えば1Hz、2Hz、3Hz、4Hz、5Hz、6Hz、7Hz、8Hz、9Hz、10Hz、11Hz、12Hz、13Hz、14Hz又は15Hzの周波数を有するAC波形を含む、請求項４又は請求項５に記載の装置。
7. 第2信号が、サブキロヘルツの周波数のAC波形、場合により0.5〜20Hz、好ましくは1〜10Hz、例えば1Hz、2Hz、3Hz、4Hz、5Hz、6Hz、7Hz、8Hz、9Hz、10Hz、11Hz、12Hz、13Hz、14Hz又は15Hzの周波数を有するAC波形を含む、請求項２〜６のいずれか1項に記載の装置。
8. 第1信号及び/又は第2信号が、0.1T〜5.0T、場合により0.2〜3.0T、場合により0.25〜2.0T、場合により0.8T〜2.0Tの信号強度を有する、請求項４〜７のいずれか1項に記載の装置。
9. 生理学的応答が、以下：失禁エピソード数の低下、失禁エピソード(1回又は複数回)の長さ及び/又は重篤度の低下、尿意切迫の減少、排尿回数の減少、膀胱容量の増加、膀胱排尿効率の増加、尿閉の減少、及び/又は外尿道括約筋(EUS)活動の健常な個体のEUS活動への変化の1つ以上である、請求項１〜８のいずれか1項に記載の装置。
10. 装置が、患者において1つ以上の生理学的パラメータを検出するための検出素子をさらに含む、請求項１〜９のいずれか1項に記載の装置。
11. コントローラが前記検出素子に連結されており、前記生理学的パラメータが所定の閾値に合致又は超過すると検出された場合に、印加される第1信号及び/又は第2信号を生じさせる、請求項１０に記載の装置。
12. 前記検出される生理学的パラメータの1つ以上が、交感神経系の緊張、副交感神経系の緊張、膀胱圧、膀胱容量、外尿道括約筋活動、及び前記パラメータのいずれか1つの変化率から選択される、請求項１０又は１１に記載の装置。
13. 前記1つ以上の検出される生理学的パラメータが、患者の神経における活動電位又は活動電位のパターンを含み、ここで該活動電位又は活動電位のパターンは膀胱機能障害に関連している、請求項１０〜１２のいずれか1項に記載の装置。
14. 前記活動電位又は活動電位のパターンが、骨盤神経、陰部神経又は下腹神経中のものである、請求項１３に記載の装置。
15. 前記第1信号の印加が、骨盤神経の少なくとも一部における神経活動を増加させ、場合により骨盤神経の求心性線維における神経活動を増加させ、場合により骨盤神経の求心性線維における神経活動を選択的に増加させる、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の装置。
16. 前記第2信号の印加が、陰部神経の少なくとも一部における神経活動、場合により陰部神経の求心性線維における神経活動を増加させる、請求項２〜１５のいずれか1項に記載の装置。
17. 前記第2信号の印加が、陰部神経の少なくとも一部における神経活動、場合により陰部神経の遠心性線維又は求心性線維における神経活動、場合により全神経にわたる神経活動を阻害する、請求項２〜１５のいずれか1項に記載の装置。
18. 前記1つ以上のアクチュエータが信号を印加する結果としての神経活動の調節が実質的に持続的である、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の装置。
19. 前記神経活動の調節が一時的である、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の装置。
20. 前記神経活動の調節が補正的である、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の装置。
21. 装置が、患者への少なくとも部分的な埋め込み、場合により患者への完全埋め込みに適している、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の装置。
22. 患者における膀胱機能障害、場合により神経因性膀胱又は過活動膀胱を治療する方法であって、以下のステップ：
    i. 請求項１〜２１のいずれか1項に記載の装置を患者に埋め込むステップ；
    ii. 装置の第1アクチュエータを患者の骨盤神経と信号伝達において接触するように配置するステップ；
    iii. 装置を作動させるステップ
    を含む、前記方法。
23. ステップ(ii)が、装置の第2アクチュエータを患者の陰部神経と信号伝達において接触するように配置するステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
24. 患者における膀胱機能障害を治療する方法であって、該方法が、第1信号を前記患者の骨盤神経の一部又は全てに印加して患者における前記神経の神経活動を調節するステップを含む、前記方法。
25. 前記方法が、神経因性膀胱又は過活動膀胱を治療する方法である、請求項２４に記載の方法。
26. 第2信号が前記患者の陰部神経に印加される、請求項２４又は２５に記載の方法。
27. 前記信号(1つ又は複数)が、各信号を印加するように構成される少なくとも1つのアクチュエータを含む神経調節装置により印加される、請求項２４〜２６のいずれか1項に記載の方法。
28. 前記神経調節装置が、患者に少なくとも部分的に埋め込まれ、場合により患者に完全に埋め込まれている、請求項２７に記載の方法。
29. 症状の治療が、測定可能な生理学的パラメータの改善によって示され、前記測定可能な生理学的パラメータが、以下：失禁エピソード数の低下、尿意切迫の減少、排尿回数の減少、膀胱容量の増加、膀胱排尿効率の増加、及び/又は外尿道括約筋(EUS)活動の健常な個体のEUS活動への変化の少なくとも1つである、請求項２４〜２８のいずれか1項に記載の方法。
30. 前記第1信号の印加の結果としての神経活動の調節が、骨盤神経の少なくとも一部における神経活動の増加、場合により骨盤神経の求心性線維における神経活動の増加であり、場合により第1信号の印加の結果が、骨盤神経の求心性線維における神経活動の選択的増加である、請求項２４〜２９のいずれか1項に記載の方法。
31. 前記第2信号の印加の結果としての神経活動の調節が、陰部神経の少なくとも一部における神経活動の増加、場合により陰部神経の求心性線維における神経活動の増加、場合により全神経にわたる神経活動の増加である、請求項２４〜３０のいずれか1項に記載の方法。
32. 前記第2信号の印加の結果としての神経活動の調節が、陰部神経の少なくとも一部における神経活動の阻害、場合により陰部神経の少なくとも一部における神経活動のブロックである、請求項２４〜３０のいずれか1項に記載の方法。
33. 前記神経活動の調節が実質的に持続的である、請求項２４〜３２のいずれか1項に記載の方法。
34. 前記神経活動の調節が一時的である、請求項２４〜３２のいずれか1項に記載の方法。
35. 前記神経活動の調節が補正的である、請求項２４〜３２のいずれか1項に記載の方法。
36. 各信号が、電気信号、光信号又は超音波信号から独立して選択される、請求項２４〜３５のいずれか1項に記載の方法。
37. 前記第1信号及び/又は第2信号が電流であり、第1信号及び/又は第2信号が神経調節装置により印加される場合、信号(1つ又は複数)を印加するように構成されるアクチュエータ(1つ又は複数)は電極である、請求項２４〜３６のいずれか1項に記載の方法。
38. 前記第1信号が、サブキロヘルツの周波数のAC波形、場合により0.5〜20Hz、好ましくは1〜10Hz(例えば1Hz、2Hz、3Hz、4Hz、5Hz、6Hz、7Hz、8Hz、9Hz又は10Hz)の周波数を有するAC波形を含む、請求項２４〜３７のいずれか1項に記載の方法。
39. 前記第2信号が、サブキロヘルツの周波数のAC波形、場合により0.5〜20Hz、好ましくは1〜10Hz(例えば1Hz、2Hz、3Hz、4Hz、5Hz、6Hz、7Hz、8Hz、9Hz又は10Hz)の周波数を有するAC波形を含む、請求項２４〜３８のいずれか1項に記載の方法。
40. 前記第1信号及び/又は第2信号が、0.1T〜5.0T、場合により0.2〜3.0T、場合により0.25〜2.0T、場合により0.8T〜2.0Tの信号強度を有する、請求項３７〜３９のいずれか1項に記載の方法。
41. 患者の1つ以上の生理学的パラメータを検出するステップをさらに含む、請求項２４〜４０のいずれか1項に記載の方法であって、検出される生理学的パラメータが所定の閾値に合致するか又は超過する場合にのみ信号が印加される、前記方法。
42. 1つ以上の検出される生理学的パラメータが、副交感神経系の緊張、交感神経系の緊張、膀胱圧、膀胱容量、外尿道括約筋活動、及びこれらのパラメータのいずれか1つの変化率から選択される、請求項４１に記載の方法。
43. 前記1つ以上の検出される生理学的パラメータが、患者の神経、場合により骨盤神経、陰部神経又は下腹神経における活動電位又は活動電位のパターンを含み、該活動電位又は活動電位のパターンは膀胱機能障害に関連している、請求項４１又は４２に記載の方法。
44. 前記神経調節装置が、前記1つ以上の生理学的パラメータを検出するように構成される検出器をさらに含む、請求項２７〜４３のいずれか1項に記載の方法。
45. 前記方法が、一側的に、あるいは両側的に適用される、請求項２４〜４４のいずれか1項に記載の方法。
46. 前記方法が両側的に適用される場合、患者の左側への該方法の適用は、第1神経調節装置により実施され、患者の右側への該方法の適用は、第2神経調節装置により実施される、請求項４５に記載の方法。
47. 前記方法が両側的に適用される場合、患者の左側への該方法の適用及び患者の右側への該方法の適用は、同じ神経調節装置によって実施される、請求項４５に記載の方法。
48. 患者における膀胱機能障害の治療において使用するための神経調節電気波形であって、該波形は、患者の骨盤神経に印加された場合に、該波形が、信号が印加される骨盤神経における神経信号伝達を増加させ、好ましくは信号が印加される骨盤神経の求心性線維における神経活動を増加させ、好ましくは信号が印加される骨盤神経の求心性線維における神経活動を選択的に増加させるような、0.5〜20Hzの周波数、及び0.1T〜5.0T、場合により0.25〜2.0T、場合により0.8T〜2.0Tの強度を有するAC波形である、前記神経調節電気波形。
49. 患者の骨盤神経における神経活動を増加させ、好ましくは骨盤神経の求心性線維における神経活動を増加させ、好ましくは骨盤神経の求心性線維における神経活動を選択的に増加させることにより患者における膀胱機能障害を治療するための、神経調節装置の使用。
50. 被験体における膀胱機能障害を治療する方法において使用するための、膀胱機能障害を治療するための化合物を含む医薬組成物であって、該方法が、請求項２２〜４７のいずれか1項に記載の方法であり、該方法が、有効量の該医薬組成物を該被験体に投与するステップをさらに含む、前記医薬組成物。
51. 被験体における膀胱機能障害の治療において使用するための、膀胱機能障害を治療するための化合物を含む医薬組成物であって、該被験体が、埋め込まれた請求項１〜２１のいずれか1項に記載の装置を有する、前記医薬組成物。
52. 請求項５０又は５１に記載の使用のための医薬組成物であって、前記膀胱機能障害を治療するための化合物が、抗ムスカリン化合物又はβ-アドレナリン受容体アゴニスト、場合によりβ3-アドレナリン受容体アゴニストである、前記医薬組成物。
53. 請求項５０、５１又は５２に記載の使用のための医薬組成物であって、前記膀胱機能障害を治療するための化合物が、ダリフェナシン、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、トロスピウム又はフェソテロジンから選択される抗ムスカリン化合物である、前記医薬組成物。
54. 請求項５０、５１又は５２に記載の使用のための医薬組成物であって、前記膀胱機能障害を治療するための化合物が、β3-アドレナリン受容体アゴニスト、場合によりミラベグロンである、前記医薬組成物。
55. 請求項１〜２１のいずれか1項に記載の複数の装置を含む、神経調節システム。
56. 各装置が、システム中の少なくとも1つの他の装置、場合によりシステム中の全ての装置と通信するように配置されている、請求項５５に記載の神経調節システム。
57. 前記システムの装置と通信するように配置されたプロセッサをさらに含む、請求項５５又は５６に記載の神経調節システム。
58. 前記患者が、哺乳動物患者、好ましくはヒト患者である、請求項１〜５７のいずれかに記載の装置、システム、方法、使用、使用のための神経調節電気波形、又は使用のための医薬組成物。