KR20180034653A - 신경조절 디바이스 - Google Patents

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KR20180034653A
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워렌 머레이 그릴
제임스 아서 호칸슨
크리스토퍼 로렌스 랭데일
아룬 스리드하르
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갈바니 바이오일렉트로닉스 리미티드
듀크 유니버시티
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Abstract

본 발명은 방광 기능의 제어를 제공하기 위한 개선된 디바이스, 시스템 및 방법을 제공한다. 본 발명의 개시의 양태는 방광 기능에 대한 골반 신경의 구심성 섬유의 신경 활동을 조절하기 위한 장치, 시스템 및/또는 방법에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명의 개시는 신경조절 요법을 받는 환자에서의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

신경조절 디바이스
배경
자제 및 배뇨 반사에 의해 매개되는 효과적인 방광 기능은 조정된 교감신경, 부교감신경 및 체세포 신경 활동을 통해 달성된다[Beckel and Holstege Neurophysiology of the Lower Urinary Tract, in Urinary Tract (2011) Springer Berlin Heldelberg, 149-169]].
방광 기능장애에 대한 치료는 행동 요법, 운동 요법, 및 약물요법을 포함한다. 행동 및 운동 요법은 제한된 효능을 가지며, 약물요법은 용량-제한 부작용을 갖는다. 절박, 빈뇨 및 요실금을 발생시키는 과다활동 방광(OAB)은 의학적 합병증 및 감소된 삶의 질을 초래하는 매우 유행하는 질환이다[Latini & Giannantoni (2011), Expert Opinion on Pharmacotherapy 12:1017-1027].
방광의 부교감신경 조절은 천골 척수 분절 S2-S4로부터 유래된다. 방광 벽 내의 기계수용체는 척수에 대한 내장 구심성 정보 및 뇌간에서의 더 높은 자율중심을 제공한다. 방광벽 내 또는 방광벽 근처에서의 부교감신경 신경절 내의 내장 운동 뉴런에 원심성 신경분포가 제공된다. 방광은 방광으로의 하복 및 골반 신경내에서의 신경절이후 섬유 이동을 통해 척수의 T10-L2 영역으로부터의 교감신경 신경분포를 수용한다. 교감신경 활동은 내부 요도를 닫고, 배뇨근의 수축을 억제한다. 방광의 충전은 부교감신경 긴장을 증가시키고, 교감신경 활동을 감소시켜, 궁극적으로 내부 요도 괄약근을 이완시키고, 배뇨근을 수축시킨다[Purves et al., Neuroscience 2nd Ed. (2001) Sinauer Associates].
비-반응성이거나, 질환이 보존 치료에 의해 부적절하게 제어되는 환자에서, 문헌[Gaunt and Prochazka (Progress in Brain Research 152:163-94 (2006))]에 요약된 바와 같이 전기 디바이스를 이용하여 방광의 기능을 제어하려는 시도가 이루어졌다. 천골 척추 신경을 표적으로 하는 천골 신경조절(SNM)의 FDA-승인 용도(Medtronic, Inc(Minneapolis, MN)의 INTERSTIM™ 요법)는 부분적으로 성공적인 것으로 입증되었다. 메드트로닉(Medtronic) 시스템은 S3 척추 신경에 인접한 S3 천추공(골반 내의 뼈 터널)에 삽입된 원통형 전극을 사용한다. 스크리닝된 대상체의 대략 절반이 이식을 받으며, 이식 수용체의 약 75%만이 누출 에피소드에서의 50% 이상의 감소를 경험한다(Schmidt, et al. Sacral nerve stimulation for treatment of refractory urinary urge incontinence, (1999) J Urol. 162(2):352-7). 또한, 98명의 이식 환자의 다중-센터 임상 연구에서, 수용자의 32.5%에서 수술적 교정이 요구되었고, 이는 척추 신경 접근법의 복잡성을 예시한다(Van Voskuilen AC, et al. Medium-term experience of sacral neuromodulation by tined lead implantation. BJU Int 2007;99:107-10; Pham K, et al. Unilateral versus bilateral stage I neuromodulator lead placement for the treatment of refractory voiding dysfunction. Neurourol Urodyn 2008; 27:779-81).
방광 기능은 충전 단계(소변 저장) 및 배뇨 단계(소변 배출)의 2 단계로 구성된다. 이러한 2단계 과정에도 불구하고, 인공 전기 자극 프로토콜은 이들 단계의 목적이 정반대임에도 불구하고 상기 단계 사이를 구별하지 못한다. 대신, 하루 전체에 걸쳐 고정된 자극 진폭, 속도 및 펄스폭으로 자극하는 것이 일반적이다. 진보된 기능은 자극 및 자극 없음의 개재 기간(순환)을 가능하게 하나, 이는 주로 소변 저장 또는 배뇨를 특이적으로 표적화하기 보다는 배터리 수명을 연장시키는 것이며(Medtronic INTERSTIM™ Programming Guide), 자제(저장) 또는 배뇨(배뇨)의 기간과 관련하여 시간 조정되지 않는다.
파인테크-브린들리(Finetech-Brindley) 방광 제어 시스템(Finetech Medical, Hertfordshire, UK)은 과활동성 반사를 제거하기 위해 천골 후근의 수술적 가로절단과 조합되는 방광을 활성화시키기 위한 천골 전근 상에 이식된 커프(cuff) 타입 전극을 조합한다. 이러한 접근법은 방광 기능 회복에 매우 효과적이나, 고도의 침습성 수술적 절차 및 천골 감각 신경의 비가역적 가로절단을 필요로 하며, 완전한 척수 손상을 갖는 사람으로 제한된다.
다른 사람들이 방광 기능을 제어하기 위해 말초 신경을 조절하려고 시도하였다. 문헌[Dalmose (Scand J Urol Nephrol Suppl 210:34-45 (2002))]에는 방광 수축을 촉진하는 골반 신경의 원심성 섬유의 자극이 기재되어 있다. 문헌[Jezernik et al. J Urol. 163:1309-14 (2000)]에는 방광 압력에서의 변화를 검출하기 위한 수단으로서 돼지의 골반 신경으로부터의 전기 기록이 기재되어 있다.
문헌[Grill et al.(US 6,907,293) 및 Boggs II et al. (US 7,571,000 및 US 8,396,555)]에는 하부 요로에서의 기능을 제어하기 위한 음부 신경 또는 이의 분지, 또는 천골근을 자극하기 위한 장치가 기재되어 있다. 문헌[Boggs II et al.]에는 심부 회음부 신경 내의 구심성 신경 섬유 및/또는 음부 신경에 구심성인 요도 근처에 자극 전극이 위치하고, 방광 수축을 억제하거나, 역으로 수축을 유발시키기 위해 자극 파형의 주파수에서의 변동을 이용하는 장치가 기재되어 있다.
문헌[Rijkhoff et al. (US 6,836,684)]에는 기록 전극이 방광 수축의 발생을 감지하는 방식으로 신경에 위치되고, 자극 전극이 억제 신경 회로를 활성화시키는 방식으로 신경에 위치되는 OAB를 제어하는 방법이 기재되어 있다. 억제 신경 회로는 바람직하지 않은 방광 수축에 대한 반응으로 자극 전극에 의해 활성화된다. 본 발명자는 기록된 신경 신호가 방광 벽 및/또는 배뇨근 내의 기계수용체를 자극하는 구심성 신경 섬유로부터 유래되고, 자극 전극이 방광에 대한 강한 억제 효과를 갖는 음경 또는 음핵의 귀두를 자극하는 구심성 신경 섬유를 활성화시키는 것을 제시한다.
방광 기능의 제어를 제공하기 위한 개선된 장치 및 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
발명의 개요
본 발명자는 과활동성 방광의 동물 모델을 발생시키는 기능이상을 특성규명하고 정량화하였고, 방광 기능이상의 치료를 위한 표적으로서 방광 및/또는 하부 요로를 자극하는 말초 신경(골반 및 임의로 음부 신경)을 확인하였다. 골반 신경은 방광 및 내부 요도 괄약근을 자극하고, 구심성 및 원심성 신경 신호를 전달하는 천골 척추로부터 유래되는 자율신경(부교감 신경)이다(도 1). 음부 신경은 요도, 외부 요도 괄약근, 외부 항문 괄약근, 및 회음 피부를 자극하고, 구심성 및 원심성 신호를 전달하는 체세포 신경(즉, 자율신경이 아님)이다(도 1). 방광 및 하부 요로를 자극하는 다른 말초 신경은 방광을 자극하고, 구심성 및 원심성 신호를 전달하는 자율신경(교감 신경)인 하복 신경을 포함한다(도 1).
본원에 제공된 장치 및 방법은 골반 신경의 구심성 섬유 및 임의로 환자의 음부 신경의 구심성 섬유를 표적화함으로써 전기 디바이스를 이용하여 방광 기능이상을 치료하는 문제를 다룬다. 이들 장치 및 방법은 디바이스를 상기 신경과 신호전달 접촉하도록 위치시키기 위해 중요하고 잠재적으로 위험한 척추 수술을 요구하지 않으면서 방광 기능의 더 큰 제어를 제공하는 장점을 갖는다. 또한, 본 발명자는 적어도 골반 신경의 구심성 섬유에서의 신경 활성을 조절(임의로 증가)하는 것이 방광 용량을 증가시키고, 배뇨 효율을 증가시키는 놀라운 효과를 발생시키는 것을 추가로 발견하였다. 따라서, 본 발명자는 비정상적인 방광 기능의 동물 모델에서 정상 방광 활동의 많은 양상이 회복될 수 있음을 제시하였고, 이에 따라 상기 조절이 척추 신경에 작용할 필요 없이 방광 기능이상의 효과적인 치료를 제공한다는 것을 제시하였다. 또한, 골반 신경의 구심성 섬유에서의 신경 활동의 선택적 조절(임의로, 증가)이 특히 유리하다. 골반 신경의 구심성 섬유에서의 신경 활동의 상기 선택적 조절(임의로, 선택적 자극)은 골반 신경의 원심성 신경 섬유에서의 신경 활동을 조절하지 않고 구심성 섬유에서의 신경 활동을 외부 요도 괄약근의 활동이 증가하거나, 요도 압력이 감소하는 역치 수준까지 신호 조절(예를 들어, 증가)하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는, 상기 선택적 조절(예를 들어, 자극)은 골반 신경의 원심성 신경 섬유에서의 신경 신호전달을 조절(예를 들어, 증가)하지 않는다.
따라서, 첫번째 양태에서, 본 발명은 환자의 적어도 하나의 골반 신경의 구심성 섬유의 신경 활동을 조절하기 위한 장치를 제공하고, 상기 장치는 환자의 상기 적어도 하나의 골반 신경에 제1 신호를 적용하도록 구성된 제1 작동기; 및 제1 작동기에 커플링된 제어기를 포함하며, 상기 제어기는 신호가 상기 적어도 하나의 골반 신경의 구심성 섬유의 신경 활동을 조절하여 환자에서 생리학적 반응을 발생시키도록 작동기에 의해 적용되는 신호를 제어한다.
특정 구현예에서, 장치는 제어기에 커플링되고 환자의 음부 신경에 제2 신호를 적용하도록 구성된 제2 작동기를 포함하며, 상기 제어기는 신호가 음부 신경의 구심성 섬유의 신경 활동을 조절하여 환자에서 생리학적 반응을 발생시키도록 제2 작동기에 의해 적용되는 신호를 제어한다.
특정 구현예에서, 조절은 신경의 구심성 섬유의 신경 활동에서의 증가이다. 특정 구현예에서, 조절은 골반 신경의 구심성 섬유의 신경 활동에서의 선택적 증가이다. 즉, 구현예에서, 신경 활동의 조절은 골반 신경의 원심성 신경 섬유에서의 신경 신호전달을 증가시키지 않거나, 대안적으로 골반 신경의 원심성 신경 섬유에서의 신경 활동을 방광 압력을 증가시키는 역치 수준까지 증가시키지 않는다.
두번째 양태에서, 본 발명은 첫번째 양태에 따른 장치를 환자에 이식하는 단계; 장치의 제1 작동기를 환자의 적어도 하나의 골반 신경과 신호전달 접촉하도록 위치시키는 단계; 및 장치를 작동시키는 단계를 포함하는, 환자에서 방광 기능이상, 임의로 과활동성 방광(절박, 빈뇨 및 요실금), 신경성 방광, 복압성 요실금, 요폐를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 방법은 장치의 제2 작동기를 환자의 적어도 하나의 음부 신경과 신호전달 접촉하도록 위치시키는 단계를 추가로 포함한다.
세번째 양태에서, 본 발명은 환자에서 방광 기능이상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자의 적어도 하나의 골반 신경에 제1 신호를 적용하여 환자에서 상기 신경의 구심성 신경 섬유의 신경 활동을 조절하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 방법은 과활동성 방광(절박, 빈뇨 및 요실금), 신경성 방광, 복압성 요실금, 요폐를 치료하는 방법이다. 특정 구현예에서, 제2 신호는 환자의 음부 신경에 적용되어 환자에서 상기 신경의 구심성 신경 섬유의 신경 활동을 조절한다. 특정 구현예에서, 신호 또는 신호들은 각각의 신호를 적용하도록 구성된 적어도 하나의 작동기를 포함하는 신경조절 장치에 의해 적용된다.
특정 구현예에서, 조절은 신경의 구심성 섬유의 신경 활동에서의 증가이다. 특정 구현예에서, 조절은 골반 신경의 구심성 섬유의 신경 활동에서의 선택적 증가이다. 즉, 구현예에서, 신경 활동의 조절은 골반 신경의 원심성 신경 섬유에서의 신경 신호전달을 증가시키지 않거나, 대안적으로 골반 신경의 원심성 신경 섬유에서의 신경 활동을 방광 압력을 감소시키는 역치 수준까지 증가시키지 않는다.
네번째 양태에서, 본 발명은 환자에서 방광 기능이상을 치료하는데 사용하기 위한 신경조절 전기 파형을 제공하며, 상기 파형은 환자의 골반 신경에 적용되는 경우 상기 파형이 신호가 적용되는 골반 신경의 구심성 신경 섬유에서의 신경 신호전달을 증가시키고, 임의로 신호가 적용되는 골반 신경의 구심성 신경 섬유에서의 신경 신호전달을 선택적으로 증가시키도록 하는 0.5-20 Hz의 펄스 반복 주파수를 갖는 맥동 AC 파형인 서브-킬로헤르츠 주파수이다. 즉, 구현예에서, 파형은 골반 신경의 원심성 신경 섬유에서의 신경 신호전달을 증가시키지 않거나, 대안적으로 골반 신경의 원심성 신경 섬유에서의 신경 활동을 방광 압력을 증가시키는 역치 수준까지 증가시키지 않는다.
다섯번째 양태에서, 본 발명은 환자의 적어도 하나의 골반 신경에서의 신경 활동을 자극하고, 임의로 환자의 적어도 하나의 골반 신경의 구심성 신경 섬유에서의 신경 활동을 선택적으로 자극함으로써 환자의 방광 기능이상을 치료하기 위한 신경조절 장치의 용도를 제공한다.
여섯번째 양태에서, 본 발명은 신경조절 시스템을 제공하며, 상기 시스템은 첫번째 양태에 따른 복수의 장치를 포함한다. 상기 시스템에서, 각각의 장치는 적어도 하나의 다른 장치, 임의로 시스템 내의 모든 장치와 통신하도록 배열될 수 있다. 특정 구현예에서, 시스템은 사용시 장치가 환자의 골반 신경의 구심성 섬유의 신경 활동을 양측으로 조절하도록 위치되도록 배열된다. 특정 구현예에서, 시스템은 사용시 장치가 환자의 적어도 하나의 골반 신경의 구심성 섬유의 신경 활동을 조절하고, 환자의 음부 신경의 구심성 섬유의 활동을 조절하도록 위치되도록 배열된다.
일곱번째 양태에서, 본 발명은 대상체의 방광 기능이상을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 방광 기능이상을 치료하기 위한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 두번째 양태 또는 본 발명의 세번째 양태에 따른 방법이고, 상기 방법은 대상체에 약학적 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
여덞번째 양태에서, 본 발명은 대상체의 방광 기능이상을 치료하는데 사용하기 위한 방광 기능이상을 치료하기 위한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 대상체는 첫번째 양태에 따른 장치가 이식된 대상체이다.
일곱번째 또는 여덞번째 양태의 특정 구현예에서, 방광 기능이상을 치료하기 위한 화합물은 항무스카린 화합물, 예를 들어, 다리페나신(darifenacin), 히오시아민(hyoscyamine), 옥시부티닌(oxybutynin), 톨테로딘(tolterodine), 솔리페나신(solifenacin), 트로스퓸(trospium), 또는 페소테로딘(fesoterodine)이다. 특정 구현예에서, 방광 기능이상을 치료하기 위한 화합물은 β-아드레날린 수용체 효능제, 임의로 β3-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어, 미라베그론(mirabegron)이다. 대안적 구현예에서, 화합물은 보툴리눔 독소이다.
도면
도 1: 방광, 내부 요도 괄약근(IUS), 외부 요도 괄약근(EUS) 및 전립선의 신경분포를 나타내는 개략도. 음부 신경의 감각 분지(SN), 음부 신경의 직장 회음부 분지(RP), 음부 신경의 두개 감각 분지(CSN), 음부 신경의 음경등신경 분지(DNP; 또는 음핵), 음부 신경의 심부 서혜 분지(dPN) 및 음부 신경의 뒤쪽 직장 분지(CR).
도 2: 본 발명에 따른 장치, 디바이스 및 방법이 수행될 수 있는 방법을 제시하는 개략도.
도 3: A - 방광 기능이상의 PGE2 및 SHR 모델에서의 평균 배뇨 효율. 이러한 코호트에서, PGE2 래트는 대조군에 비한 배뇨 효율에서의 통계적으로 유의하지 않은 감소를 나타내었다. 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. N 값은 표시된 바와 같다. B - A에 표시된 개별적 PGE2 및 SHR 래트에서의 배뇨 효율. PGE2 설치 전의 각각의 PGE2 래트가 이의 자체 대조군으로 이용되며, 각각의 데이터 포인트는 각각의 실험에 대한 평균을 나타낸다.
도 4: A - 방광 기능이상의 PGE2 및 SHR 모델에서의 최대 방광 압력(상단) 및 역치 방광 압력(하단). PGE2 및 SHR 래트는 대조군에 비해 역치 압력 및 최대 압력에서 감소를 나타내었다. 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. N 값은 표시된 바와 같다. B - A에 표시된 개별적 PGE2 및 SHR 래트에서의 최대 방광 압력(상단) 및 역치 방광 압력(하단). PGE2 설치 전의 각각의 PGE2 래트가 이의 자체 대조군으로 이용되며, 각각의 데이터 포인트는 각각의 실험에 대한 평균을 나타낸다.
도 5: A - 방광 기능이상의 PGE2 및 SHR 모델에서의 평균 방광 용량. PGE2 래트는 대조군에 비해 방광 용량에서 감소를 나타내었다. 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. N 값은 표시된 바와 같다. B - A에 표시된 개별적 PGE2 및 SHR 래트에서의 방광 용량. PGE2 설치 전의 각각의 PGE2 래트가 이의 자체 대조군으로 이용되며, 각각의 데이터 포인트는 각각의 실험에 대한 평균을 나타낸다.
도 6: A - 방광 기능이상의 PGE2 및 SHR 모델에서의 평균 Δ방광 압력. PGE2 및 SHR 래트는 대조군에 비해 Δ방광 압력에서 감소를 나타내었다. Δ방광 압력은 역치 방광 압력으로부터 기저 방광 압력을 공제함으로써 계산되었다. 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. N 값은 표시된 바와 같다. B - A에 표시된 개별적 PGE2 및 SHR 래트에서의 Δ방광 압력. PGE2 설치 전의 각각의 PGE2 래트가 이의 자체 대조군으로 이용되며, 각각의 데이터 포인트는 각각의 실험에 대한 평균을 나타낸다.
도 7: A - 방광 기능이상의 PGE2 및 SHR 모델에서의 평균 방광 순응도. SHR 래트는 대조군에 비해 방광 순응도에서 증가를 나타내었다. 방광 순응도는 방광 용량을 Δ방광 압력으로 나눔으로써 계산되었다. 적색 박스는 방광 순응도를 계산하기 위해 사용된 파라미터가 대조군과 비교한 경우 감소된 것을 나타낸다. 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. N 값은 표시된 바와 같다. B - A에 표시된 개별적 PGE2 및 SHR 래트에서의 방광 순응도. PGE2 설치 전의 각각의 PGE2 래트가 이의 자체 대조군으로 이용되며, 각각의 데이터 포인트는 각각의 실험에 대한 평균을 나타낸다.
도 8: A - 방광 기능이상의 PGE2 및 SHR 모델에서의 평균 비-배뇨 수축(NVC) 크기(곡선하 방광 압력 영역으로 측정됨). PGE2 및 SHR 래트는 대조군에 비해 NVC 크기에서 감소를 나타내었다. 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. N 값은 표시된 바와 같다. B - A에 표시된 개별적 PGE2 및 SHR 래트에서의 NVC 크기. PGE2 설치 전의 각각의 PGE2 래트가 이의 자체 대조군으로 이용되며, 각각의 데이터 포인트는 각각의 실험에 대한 평균을 나타낸다.
도 9: A - 방광 기능이상의 PGE2 및 SHR 모델에서의 NVC 지속기간. PGE2 및 SHR 래트는 대조군에 비해 NVC 지속기간에서 감소를 나타내었다. 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. N 값은 표시된 바와 같다. B - A에 표시된 개별적 PGE2 및 SHR 래트에서의 NVC 지속기간. PGE2 설치 전의 각각의 PGE2 래트가 이의 자체 대조군으로 이용되며, 각각의 데이터 포인트는 각각의 실험에 대한 평균을 나타낸다.
도 10: A - 방광 기능이상의 PGE2 및 SHR 모델에서의 NVC 빈도(방광내압곡선의 충전 단계 동안 계산된 NVC 사건의 수에 의해 측정됨). SHR 래트는 대조군에 비해 NVC 빈도에서 증가를 나타내었다. 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. N 값은 표시된 바와 같다. B - A에 표시된 개별적 PGE2 및 SHR 래트에서의 NVC 빈도. PGE2 설치 전의 각각의 PGE2 래트가 이의 자체 대조군으로 이용되며, 각각의 데이터 포인트는 각각의 실험에 대한 평균을 나타낸다.
도 11: A - 방광 기능이상의 PGE2 및 SHR 모델에서 근전도검사(EMG)에 의해 측정된 바와 같은 CMG 사건의 단계 동안의 평균 외부 요도 괄약근(EUS) 활동(n 값은 표시된 바와 같음). 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. PGE2 및 SHR 래트는 대조군에 비해 충전 및 배뇨 단계 동안 EUS EMG 활동에서 증가를 나타낸다.
도 12: A - 골반 신경 자극은 PGE2 래트에서 방광 용량을 회복시킨다. 표시된 전기 신호가 PGE2 처리된 래트의 골반 신경에 적용되었다(n 값은 표시된 바와 같음). 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. 적용되는 신호의 결과로서 골반 신경에서의 신경 활동의 자극은 방광 용량을 회복시킨다. B - 표시된 신호가 골반 신경에 적용된 개별적 래트에 대해 제시된 A에 표시된 데이터. 각각의 데이터 포인트는 각각의 실험에 대한 평균을 나타낸다.
도 13: A - 골반 신경 자극은 PGE2 래트에서 배뇨 효율을 회복시킨다. 표시된 전기 신호가 PGE2 처리된 래트의 골반 신경에 적용되었다(n 값은 표시된 바와 같음). 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. 적용된 신호의 결과로서 골반 신경에서의 신경 활동의 자극은 배뇨 효율을 회복시킨다. B - 표시된 신호가 골반 신경에 적용된 개별적 래트에 대해 제시된 A에 표시된 데이터. 각각의 데이터 포인트는 각각의 실험에 대한 평균을 나타낸다.
도 14: A - 골반 신경 자극은 SHR 래트에서 방광 용량을 회복시킨다. SHR 래트의 골반 신경을 자극하기 위한 표시된 전기 신호의 적용은 비자극 대조군에 비해 방광 용량을 증가시켰다. 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. 적용된 신호의 결과로서 골반 신경에서의 신경 활동의 자극은 방광 용량을 회복시킨다. B - 표시된 신호가 골반 신경에 적용된 개별적 래트에 대해 제시된 A에 표시된 데이터. 각각의 데이터 포인트는 각각의 실험에 대한 평균을 나타낸다. C - 골반 신경 자극은 SHR 래트에서 배뇨 효율을 회복시킨다. SHR 래트의 골반 신경을 자극하기 위한 표시된 전기 신호의 적용은 비자극 대조군에 비해 배뇨 효율을 증가시켰다. 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. 적용된 신호의 결과로서 골반 신경에서의 신경 활동의 자극은 배뇨 효율을 회복시킨다. D - 표시된 신호가 골반 신경에 적용된 개별적 래트에 대해 제시된 C에 표시된 데이터. 각각의 데이터 포인트는 각각의 실험에 대한 평균을 나타낸다.
도 15: 방광 기능이상의 PGE2 모델에서의 골반 신경의 자극전 및 자극후 평균 방광 용량. PGE2 래트는 PGE2(자극 없음) 조건에 비해 자극 후에 방광 용량에서의 증가를 나타내었다. PGE2 설치 전의 각각의 PGE2 래트가 이의 자체 대조군으로 이용된다. 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. n = 11. * p < 0.05 vs 100 uM PGE2.
도 16: 방광 기능이상의 PGE2 모델에서의 골반 신경의 자극전 및 자극후 배뇨 효율. PGE2 래트는 PGE2(자극 없음) 조건에 비해 자극 후에 배뇨 효율에서의 증가를 나타내었다. 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. N 값은 표시된 바와 같다. N = 11. PGE2 설치 전의 각각의 PGE2 래트가 이의 자체 대조군으로 이용된다.
도 17: 방광 기능이상의 고양이 PGE2 모델에서의 평균 방광 용량. PGE2 고양이는 대조군에 비해 방광 용량에서 용량 의존 감소를 나타내었다. 데이터는 평균 ± SE로 표현된다. N 값은 표시된 바와 같다. PGE2 설치 전의 각각의 PGE2 고양이가 이의 자체 대조군으로 이용된다. N = 3. * p < 0.05 vs 대조군.
도 18: 방광 기능이상의 고양이 PGE2 모델에서의 골반 신경의 자극전 및 자극후 평균 방광 용량. PGE2 고양이에서의 예비 실험은 5 μM PGE2에 비해 방광 용량에서 자극 의존성 증가를 나타낸다. 데이터는 다수의 실험의 평균(단일 대상체) ± SE로 표현된다. N =1.
본원에서 사용되는 용어는 하기에 달리 정의되지 않는 한 당업자가 이해하는 당 분야의 통상적인 정의를 갖는다. 임의의 불일치 또는 의심스러운 경우, 본원에 제공된 정의가 우선해야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 신호의 적용은 신호의 의도된 효과를 수행하기 위한 적절한 형태의 에너지의 전달과 동일할 수 있다. 즉, 신경 또는 신경들로의 신호의 적용은 의도된 효과를 수행하기 위해 신경(들)로의(또는 신경(들)로부터의) 에너지의 전달과 동일할 수 있다. 예를 들어, 전달되는 에너지는 전기, 기계(초음파와 같은 음향을 포함함), 전자기(예를 들어, 광), 자기 또는 열 에너지일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 신호의 적용은 약학적 개입을 포함하지 않는 것이 인지된다.
본원에서 사용되는 "작동기"는 신경 또는 얼기로 신호를 적용시키는 임의의 요소, 예를 들어, 전극, 다이오드, 펠티에 요소 또는 초음파 작동기를 의미하는 것으로 간주된다.
본원에서 사용되는 신경의 "신경 활동"은 신경의 신호전달 활동, 예를 들어, 신경에서의 활동 전위의 증폭, 주파수 및/또는 패턴을 의미하는 것으로 간주된다.
본원에서 사용되는 신경 활동의 조절은 신경의 신호전달 활동이 기저 신경 활동, 즉, 임의의 개입 전의 환자에서의 신경의 신호전달 활동으로부터 변경되는 것을 의미하는 것으로 간주된다. 상기 조절은 기저 활동에 비해 신경 활동을 증가시키거나, 억제하거나, 차단하거나, 달리 변화시킬 수 있다.
신경 활동의 조절이 신경 활동의 증가인 경우, 이는 전체 신경의 전체 신호전달 활동에서의 증가일 수 있거나, 신경의 신경 섬유의 서브셋의 전체 신호전달 활동이 신경의 상기 부분에서의 기저 신경 활동에 비해 증가되는 것일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 신경 활동의 조절은 신경의 구심성 섬유의 신호전달 활동에서의 증가, 임의로 신경의 구심성 섬유의 신호전달 활동에서의 선택적 증가이다. 구심성 섬유의 신경 활동에서의 선택적 증가는 골반 신경의 원심성 신경 섬유에서의 신경 신호전달을 증가시키지 않거나, 대안적으로 골반 신경의 원심성 신경 섬유에서의 신경 활동을 방광 압력을 증가시키는 역치 수준까지 증가시키지 않는다.
신경 활동의 조절이 신경 활동의 억제인 경우, 상기 억제는 부분적 억제일 수 있다. 부분적 억제는 전체 신경의 전체 신호전달 활동이 부분적으로 감소되거나, 신경의 신경 섬유의 서브셋의 전체 신호전달 활동이 완전히 감소되거나(즉, 신경의 섬유의 상기 서브셋에서 신경 활동이 없음), 신경의 신경 섬유의 서브셋의 전체 신호전달이 신경의 섬유의 상기 서브셋에서의 기저 신경 활동에 비해 부분적으로 감소되는 것일 수 있다. 신경 활동의 조절이 신경 활동의 억제인 경우, 이는 또한 신경에서의 신경 활동의 완전한 억제, 즉, 전체 신경에서 신경 활동이 없는 것을 포함한다.
신경 활동의 억제가 신경 활동에 대한 차단인 경우, 상기 차단은 부분적 차단, 즉, 신경의 신경 섬유의 서브셋에서의 신경 활동의 차단일 수 있다. 대안적으로, 상기 차단은 완전한 차단, 즉, 전체 신경에서의 신경 활동의 차단일 수 있다. 신경 활동에 대한 차단은 차단 지점을 지나서 계속되는 신경 활동의 차단으로 이해된다. 즉, 차단이 적용되는 경우, 활동 전위는 신경 또는 신경 섬유의 서브셋을 따라 차단 지점까지 이동할 수 있으나, 차단 지점을 넘어 이동할 수 없다.
신경 활동의 조절은 또한 활동 전위의 패턴에서의 변경일 수 있다. 활동 전위의 패턴은 전체 주파수를 반드시 변화시키지 않고도 조절될 수 있음이 인지될 것이다. 예를 들어, 신경 활동의 조절은 활동 전위의 패턴이 질병 상태가 아닌 건강한 상태에 더 밀접하게 유사하도록, 즉, 건강한 개체에서의 패턴과 더 밀접하게 유사하도록 변경되는 것일 수 있다.
신경 활동의 조절은 신경 활동을 다양한 다른 방식으로 변경시키고, 예를 들어, 신경 활동의 특정 부분을 증가시키거나 억제하고/하거나, 활동의 새로운 요소, 예를 들어, 특히 시간 간격, 특히 주파수 밴드를 특정 패턴 등에 따라 자극하는 것을 포함할 수 있다. 신경 활동의 상기 변경은, 예를 들어, 기저 활동과 관련하여 증가 및/또는 감소 둘 모두일 수 있다.
신경 활동의 조절은 일시적일 수 있다. 본원에서 사용되는 "일시적"은 조절되는 신경 활동(조절이 신경 활동의 증가, 억제, 차단 또는 다른 조절이거나 기저 활동에 비한 패턴에서의 변화이건 간에)이 영구적이지 않은 것을 의미하는 것으로 간주된다. 즉, 신호의 중단 후의 신경 활동은 신호가 적용되기 전, 즉, 조절 전의 신경 활동과 실질적으로 동일하다.
신경 활동의 조절은 지속적일 수 있다. 본원에서 사용되는 "지속적"은 조절되는 신경 활동(조절이 신경 활동의 증가, 억제, 차단 또는 다른 조절이거나 기저 활동에 비한 패턴에서의 변화이건 간에)이 연장된 효과를 갖는 것을 의미하는 것으로 간주된다. 즉, 신호의 중단시, 신경에서의 신경 활동은 신호가 적용되는 경우와 실질적으로 동일하게 남아 있고, 즉, 조절 동안 및 후의 신경 활동은 실질적으로 동일하다.
신경 활동의 조절은 교정성일 수 있다. 본원에서 사용되는 "교정성"은 조절되는 신경 활동(조절이 신경 활동의 증가, 억제, 차단 또는 다른 조절이거나 기저 활동에 비한 패턴에서의 변화이건 간에)이 건강한 개체에서의 신경 활동의 패턴으로 신경 활동을 변경시키는 것을 의미하는 것으로 간주된다. 즉, 신호의 중단시, 신경에서의 신경 활동은 조절 전보다 건강한 대상체에서 관찰되는 신경에서의 활동 전위의 패턴과 더 밀접하게 유사하며, 바람직하게는 건강한 대상체에서 관찰되는 신경에서의 활동 전위의 패턴과 실질적으로 완전히 유사하다.
신호에 의해 야기되는 상기 교정성 조절은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 조절일 수 있다. 예를 들어, 신호의 적용은 신경 활동에 대한 차단을 발생시킬 수 있고, 신호의 중단시, 신경에서의 활동 전위의 패턴은 건강한 대상체에서 관찰되는 활동 전위의 패턴과 유사하다. 추가 예로서, 신호의 적용은 신경 활동이 건강한 대상체에서 관찰되는 활동 전위의 패턴과 유사하도록 하는 조절을 발생시킬 수 있으며, 신호의 중단시, 신경에서의 활동 전위의 패턴은 건강한 개체에서 관찰되는 활동 전위의 패턴과 유사하다.
본원에서 사용되는 "건강한 개체" 또는 "건강한 대상체"는 정상 방광 활동의 임의의 붕괴 또는 교란을 나타내지 않는 개체이다.
본원에서 사용되는 "방광 기능이상"은 환자 또는 대상체가 건강한 개체에 비해 방광 기능의 붕괴를 나타내는 것을 의미하는 것으로 간주된다. 방광 기능이상은 건강한 개체에 비해 야간뇨, 증가된 요폐, 증가된 요실금, 증가된 배뇨 절박 또는 증가된 소변 빈도와 같은 증상을 특징으로 할 수 있다. 방광 기능이상은 과활동성 방광(OAB), 신경성 방광, 복압성 요실금, 및 만성 요폐와 같은 질환을 포함한다.
본원에서 사용되는 "측정 가능한 생리학적 파라미터에서의 개선"은 임의의 제공된 생리학적 파라미터에 대해 개선이 정상 값 또는 상기 값에 대한 정상 범위로, 즉, 건강한 개체에서의 예상되는 값으로 환자에서의 상기 파라미터의 값에서의 변화를 의미하는 것으로 간주된다.
예를 들어, 방광 기능이상을 갖는 환자에서, 측정 가능한 파라미터에서의 개선은 요실금 에피소드의 수의 감소, 배뇨 절박의 감소, 배뇨 빈도의 감소, 방광 용량의 증가, 방광 배뇨 효율의 증가, 및/또는 건강한 개체의 외부 요도 괄약근(EUS) 활동으로의 EUS 활동의 변화일 수 있으며, 환자는 각각의 파라미터에 대해 비정상적 값을 나타내는 것으로 가정된다.
본원에서 사용되는 생리학적 파라미터는 개입이 수행되지 않은 경우 대상체 또는 환자에 의해 나타난 파라미터의 평균 값으로부터 조절의 결과로서 파라미터가 변화하지 않은 경우, 즉, 상기 파라미터에 대한 기저 값으로부터 벗어나지 않는 경우 생리학적 파라미터는 신경 활동의 조절에 의해 영향을 받지 않는다.
당업자는 개체에서의 임의의 신경 활동 또는 생리학적 파라미터에 대한 기저가 고정된 값 또는 특정된 값일 필요는 없으며, 오히려 정상 범위 내에서 변동될 수 있거나, 관련된 오차 및 신뢰 구간을 갖는 평균 값일 수 있음을 인지할 것이다. 기저 값을 결정하기 위한 적합한 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 측정 가능한 생리학적 파라미터는 검출시 환자에 의해 나타나는 상기 파라미터에 대한 값이 결정되는 경우에 환자에서 검출된다. 또한, 생리학적 파라미터의 검출은 측정된 신호의 특징, 예를 들어, 주파수의 범위에 걸친 진폭 또는 강도의 검출을 포함할 수 있다. 검출기는 상기 결정을 내릴 수 있는 임의의 요소이다.
생리학적 파라미터에 대한 "소정의 역치 값"은 개입이 적용되기 전 그 값 이상이 대상체 또는 환자에 의해 나타나야 하는 상기 파라미터에 대한 값이다. 임의의 제공된 파라미터에 대해, 역치 값은 병리학적 상태(예를 들어, 환자가 소변의 비정상적 보유를 경험함) 또는 특정 생리학적 상태(예를 들어, 환자가 잠듬)를 나타내는 값으로 정의될 수 있다. 상기 소정의 역치 값의 예는 역치 부교감신경 또는 교감신경 긴장보다 큰 부교감신경 또는 교감신경 긴장(신경, 혈류역학(예를 들어, 심박수, 혈압, 심박수 변동성) 또는 순환 혈장/소변 바이오마커); 건강한 개체에 비한 비정상적 방광 압력, 건강한 개체에 비한 비정상적 방광 용량, 건강한 개체보다 낮은 방광 배뇨 효율, 건강한 개체에 비한 비정상적 골반 신경 활동(예를 들어, 골반 신경 활동의 감소), 건강한 개체에 비한 비정상적 EUS 활동(예를 들어, EUS 활동의 증가), 비정상적 음부 신경 활동(예를 들어, 음부 구심성 활동의 감소), 비정상적 하복 신경 활동(예를 들어, 하복 신경 활동의 증가), 또는 비정상적 변화율, 예를 들어, 방광 압력의 증가를 포함한다. 제공된 생리학적 파라미터에 대한 상기 역치 값은 환자에 의해 나타난 값이 역치 값을 넘어서는 경우, 즉, 나타난 값이 소정의 역치 값보다 상기 파라미터에 대해 정상 또는 건강한 값으로부터 크게 벗어나는 경우에 초과된다.
측정 가능한 생리학적 파라미터는 환자의 하나 이상의 신경에서의 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴을 포함할 수 있으며, 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴은 방광 기능이상과 관련된다. 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴을 검출하기에 적합한 신경은 골반 신경, 음부 신경 및/또는 하복 신경을 포함한다. 특정 구현예에서, 측정 가능한 생리학적 파라미터는 골반 신경에서의 활동 전위의 패턴을 포함한다. 측정 가능한 생리학적 파라미터는 근육 근전도검사 활동일 수 있으며, 근전도검사 활동은 근육에서의 활동의 수준을 나타낸다. 상기 활동은 통상적으로 방광 배뇨근 근육, 내부 요도 괄약근, 외부 요도 괄약근, 및 외부 항문 괄약근으로부터 측정될 수 있다.
본원에서 이용되는 방광 기능이상의 치료는 요실금 에피소드 수의 감소, 소변 절박의 감소, 소변 빈도의 감소, 방광 용량의 증가, 방광 배뇨 효율의 증가, 요폐의 감소, 건강한 개체의 외부 요도 괄약근(EUS) 활동으로의 EUS 활동의 변화, 및/또는 건강한 개체의 활동 전위 또는 활동의 패턴으로의 골반 신경, 음부 신경 또는 하복 신경의 활동 전위 또는 활동의 패턴에서의 변화 중 어느 하나 이상을 특징으로 할 수 있다.
방광 기능이상의 치료는 예방적 또는 치료적 치료일 수 있다.
본원에서 사용되는 "신경조절 장치"는 신경의 신경 활동을 조절하도록 구성된 장치 또는 디바이스이다. 본원에 기재된 바와 같은 신경조절 장치 또는 디바이스는 신경으로 신호를 효과적으로 적용할 수 있는 적어도 하나의 작동기를 포함한다. 신경조절 장치가 환자에게 적어도 부분적으로 이식되는 구현예에서, 환자에 이식되는 장치의 요소는 이들이 상기 이식에 적합하도록 구성된다. 상기 적합한 구성은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 실제로, Medtronic, Inc(Minneapolis, MN)의 INTERSTIM™ 디바이스, 파인테크-브린들리(Finetech-Brindley) 방광 제어 시스템(Finetech Medical, Hertfordshire, UK) 및 Advanced Bionics Corp.의 BION™ 디바이스와 같은 다양한 완전히 이식 가능한 신경조절 디바이스가 인간 환자에 이식되었다.
본원에서 사용되는 "이식된"은 환자의 신체 내에 위치되는 것을 의미하는 것으로 간주된다. 부분적 이식은 장치의 단지 일부가 이식되고, 즉, 장치의 단지 일부가 환자의 신체 내에 위치되고, 장치의 다른 요소가 환자의 신체 외부에 위치되는 것을 의미한다. 완전히 이식된은 전체 장치가 환자의 신체 내에 위치되는 것을 의미한다. 의심의 여지를 피하기 위해, "완전히 이식되는" 장치는 장치와 독립적이지만, 기능에 있어서 실제로 유용하고(예를 들어, 원격 무선 충전 유닛 또는 원격 무선 수동 오버라이드 유닛), 환자의 신체 외부에 독립적으로 형성되는 추가 요소를 배제하지 않는다.
DC 전류와 관련하여 본원에서 사용되는 "전하-평형화"는 적용되는 DC 전류의 결과로서 임의의 시스템(예를 들어, 신경)으로 도입되는 양성 또는 음성 전하가 전체(즉, 알짜) 중성을 달성하기 위해 반대 전하의 도입에 의해 평형을 이루는 것을 의미하는 것으로 간주된다.
본원에서 사용되는 "약학적 조성물"은 대상체 또는 환자로의 투여에 적합한 조성물이다.
본원에서 사용되는 "방광 기능이상을 치료하기 위한 화합물"은 방광 기능이상을 치료할 수 있는 약리학적 화합물을 의미하는 것으로 간주된다. 상기 화합물은 항무스카린 화합물, 예를 들어, 다리페나신, 히오시아민, 옥시부티닌, 톨테로딘, 솔리페나신, 트로스퓸, 또는 페소테로딘을 포함한다. 다른 예는 β-아드레날린 수용체 효능제 화합물, 임의로 β3-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어, 미라베그론이다. 또 다른 예는 보툴리눔 독소이다.
상세한 설명
본 발명의 첫번째 양태에 따르면, 환자의 적어도 하나의 골반 신경의 구심성 섬유의 신경 활동을 조절하기 위한 장치가 제공되며, 상기 장치는 상기 적어도 하나의 신경에 제1 신호를 적용하도록 구성된 제1 작동기; 및 제1 작동기에 커플링되고 신호가 골반 신경의 구심성 섬유의 신경 활동을 조절하여 환자에서 생리학적 반응을 발생시키도록 제1 작동기에 의해 적용되는 신호를 제어하는 제어기를 포함한다.
특정 구현예에서, 장치는 제어기에 커플링되고 환자의 음부 신경에 제2 신호를 적용하도록 구성된 제2 작동기를 포함하며, 상기 제어기는 신호가 음부 신경의 구심성 신경 섬유의 신경 활동을 조절하여 환자에서 생리학적 반응을 발생시키도록 제2 작동기에 의해 적용되는 신호를 제어한다.
특정 구현예에서, 상기 장치는 상기 환자의 좌측 또는 우측 골반 신경 중 하나에만 상기 제1 신호를 적용하도록 구성된 하나의 작동기를 포함한다. 이러한 구현예에서, 장치는 상기 환자의 좌측 또는 우측 음부 신경 중 하나에만 상기 제2 신호를 적용하도록 구성된 제2 작동기를 추가로 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 신경 또는 신경들의 구심성 섬유의 신경 활동의 조절은 선택적이다. 신호가 골반 신경 및/또는 음부 신경의 원심성 섬유의 신경 활동을 조절하지 않거나, 신호가 방광 압력 또는 방광의 배뇨에서의 증가를 발생시키는 원심성 섬유의 조절 정도 미만(예를 들어, 문헌[Andersson et al. Neurourology and Urodynamics, 30: 636-646 (2011)]에 정의된 바와 같은 역치 압력까지 방광 압력을 증가시키는 조절 정도 미만)으로 상기 신경의 원심성 섬유의 신경 활동을 조절하는 경우에 신호는 골반 신경 및/또는 음부 신경의 구심성 섬유의 신경 활동을 선택적으로 조절한다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 작동기에 의해 적용되는 신호는 비파괴 신호이다. 본원에서 사용되는 "비파괴 신호"는 적용되는 경우 기초 신경 신호 전달 능력을 비가역적으로 손상시키지 않는 상기 정의된 바와 같은 신호이다. 즉, 비파괴 신호의 적용은 신호의 적용이 중단되는 경우 비록 비파괴 신호의 적용의 결과로서 전도가 실제로 억제되거나 차단된다 할지라도 활동 전위를 전도하는 신경 또는 신경들(또는 이의 섬유)의 능력을 유지한다.
장치가 적어도 제1 작동기 및 제2 작동기를 갖는 구현예에서, 작동기 각각이 적용하도록 구성되는 신호는 다른 작동기에 의해 적용되는 신호로부터 독립적으로 선택된다.
하기 구절들에서, 신호의 기재된 구현예는 제1 신호에 적용되며, 적용 가능한 경우, 제1 신호와 독립적으로 제2 신호에도 적용될 수 있다.
특정 구현예에서, 제1 또는 제2 작동기가 적용하도록 구성되는 신호는 전기 신호, 광 신호, 초음파 신호, 및 열 신호로부터 선택되는 방식의 신호이다. 즉, 각각의 작동기는 상이한 신호 방식을 적용하도록 구성될 수 있다. 대안적으로, 특정 구현예에서, 각각의 작동기는 동일한 신호 방식을 적용하도록 구성된다.
특정 구현예에서, 각각의 작동기는 하나 이상의 전극, 하나 이상의 광자원, 하나 이상의 초음파 변환기, 하나 이상의 열원, 또는 신호가 작용하도록 배열된 하나 이상의 다른 유형의 작동기로 구성될 수 있다.
특정 구현예에서, 작동기는 전극이고, 작동기에 의해 적용되는 신호는 전기 신호, 예를 들어, 전압 또는 전류이다. 특정한 상기 구현예에서, 적용되는 신호는 직류(DC) 파형, 예를 들어, 전하 평형 직류 파형, 또는 교류(AC) 파형, 또는 DC 및 AC 파형 둘 모두를 포함한다.
특정 구현예에서, 신호는 서브-킬로헤르츠 주파수 AC 파형을 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 신호는 0.1-500 Hz, 바람직하게는 0.1-50Hz, 바람직하게는 1-50Hz 또는 0.5-20 Hz, 바람직하게는 1-15Hz, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 Hz, 바람직하게는 1-10Hz, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 Hz, 바람직하게는 1 또는 10 Hz의 주파수를 갖는 AC 파형을 포함한다.
통상적으로, 본 발명에 따른 방광 기능이상(예를 들어, 과활동성 방광(OAB), 신경성 방광 또는 하부 요로의 다른 기능이상)의 증상의 효과적인 치료는 적절한 자극 파라미터의 선택을 필요로 한다. 자극 파라미터는 자극 펄스 진폭/강도, 자극 펄스 지속기간, 및 자극 주파수를 포함한다.
상대 자극 펄스 강도는 "T"의 배수(0.1, 0.8, 1, 2, 5 등)로 표현될 수 있다. "T"는 외부 요도 괄약근(EUS)에서 반사 근전도(EMG) 반응을 유발하는데 필요한 역치 자극 강도이다.
예를 들어, T는 다음과 같이 결정될 수 있다: 통상적으로 1 Hz의 저주파수 전기 신호가 적용되고, 골반 신경 자극 펄스가 EUS에서 반사 EMG 반응을 발생시킬 때까지 자극의 강도가 증가(신호의 전압 또는 전류, 바람직하게는 전류를 증가시킴에 의함)된다. 이러한 자극 강도는 T로 지정된다. 절대 역치 자극 강도는 개체마다 다를 수 있으며, 후속 실험 또는 치료 강도가 T의 배수로 지정되어 등가의 상대 자극 강도를 제공한다.
원하는 자극 강도(즉, 역치 강도 "T"의 원하는 배수)는 신호의 전류 또는 전압, 바람직하게는 전류의 제어된 변화를 통해 달성될 수 있다.
특정 구현예에서, 전기 신호는 0.1 T 내지 5.0 T의 진폭 값을 가지며, 여기서 T는 골반 신경 또는 음부 신경으로의 자극의 적용 후에 외부 요도 괄약근 또는 외부 항문 괄약근에서 반사 반응을 일으키는 자극 신호에 대한 역치의 경험적 측정을 통해 획득된 역치이다. 특정 구현예에서, 전기 신호는 0.1T-5.0T, 0.5T-2.5T 또는 0.2-3.0T, 0.25T-2.0T, 예를 들어, 0.8T 또는 2.0T의 T 값을 갖는다. 특정한 바람직한 구현예에서, 신호는 0.8T 또는 2.0T의 T 값을 갖는다.
특정한 바람직한 구현예에서, 신호는 0.8T 1Hz, 0.8T 10Hz, 2.0T 1Hz, 또는 2.0T 10Hz의 AC 파형을 포함하는 전기 신호이다.
하나 이상의 작동기에 의해 적용되는 신호가 열 신호인 특정 구현예에서, 신호는 신경의 온도를 감소시킨다(즉, 신경을 냉각시킨다). 특정한 대안적 구현예에서, 신호는 신경의 온도를 증가시킨다(즉, 신경을 가열한다). 특정 구현예에서, 신호는 신경을 가열시키고 냉각시킨다.
하나 이상의 작동기에 의해 적용되는 신호가 열 신호인 구현예에서, 하나 이상의 작동기 중 적어도 하나는 열 신호를 적용하도록 구성된다. 특정한 상기 구현예에서, 모든 작동기는 열 신호, 임의로 동일한 열 신호를 적용하도록 구성된다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 작동기 중 하나 이상은 열 신호를 적용하도록 구성된 펠티에 요소를 포함하며, 임의로 하나 이상의 작동기 모두는 펠티에 요소를 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 작동기 중 하나 이상은 열 신호를 적용하도록 구성된 레이저 다이오드를 포함하며, 임의로 하나 이상의 작동기 모두는 열 신호를 적용하도록 구성된 레이저 다이오드(예를 들어, 적외선을 방출하도록 구성된 다이오드)를 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 작동기 중 하나 이상은 열 신호를 적용하도록 구성된 전기 저항성 요소를 포함하며, 임의로 하나 이상의 작동기 모두는 열 신호를 적용하도록 구성된 전기 저항성 요소를 포함한다.
특정한 대안적 구현예에서, 하나 이상의 작동기에 의해 적용되는 신호는 열 신호가 아니다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 작동기에 의해 적용되는 신호는 기계 신호, 임의로 초음파 신호이다. 특정한 대안적 구현예에서, 하나 이상의 작동기에 의해 적용되는 기계 신호는 압력 신호이다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 작동기에 의해 적용되는 신호는 전자기 신호, 임의로 광 신호이다. 특정한 상기 구현예에서, 하나 이상의 작동기는 광 신호를 적용하도록 구성된 레이저 및/또는 발광 다이오드를 포함한다. 일부 구현예에서, 장치는 상기 하나 이상의 작동기로부터 상기 적어도 하나의 신경으로 상기 신호를 적용하도록 구성된 광섬유 인터페이스를 추가로 포함한다.
장치가 하나 초과의 작동기를 포함하는 구현예에서, 각각의 작동기에 의해 적용되는 신호는 다른 작동기(들)에 의해 적용되는 신호로부터 독립적으로 선택되는 것이 인지될 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 장치는 골반 신경의 구심성 섬유에서 신경 활동을 자극하기 위해 골반 신경에 서브-킬로헤르츠 주파수 AC 파형을 적용하도록 구성된 하나의 작동기, 및 음부 신경에서의 신호전달을 억제하거나 차단하기 위해 음부 신경에 고주파수 AC 파형을 적용하도록 구성된 제2 작동기를 포함할 수 있다. 대안적으로, 제1 및 제2 작동기는 골반 신경 및 음부 신경에서 각각 신경 활동을 자극하도록 구성될 수 있다.
특정 구현예에서, 환자에서 발생된 생리학적 반응은 요실금 에피소드의 수의 감소, 요실금 에피소드(들)의 길이 및/또는 중증도의 감소, 배뇨 절박의 감소, 배뇨 빈도의 감소, 방광 용량의 증가, 방광 배뇨 효율의 증가, 요폐의 감소 및/또는 건강한 개체의 외부 요도 괄약근(EUS) 활동으로의 EUS 활동에서의 변화 중 하나 이상이다.
특정 구현예에서, 장치는 환자에서 하나 이상의 생리학적 파라미터를 검출하기 위한 하나 이상의 검출기 요소를 추가로 포함한다. 상기 검출기 요소는 하나 이상의 생리학적 파라미터를 검출하도록 구성될 수 있다. 즉, 상기 구현예에서, 각각의 검출기는 하나 초과의 생리학적 파라미터, 예를 들어, 모든 검출되는 생리학적 파라미터를 검출할 수 있다. 대안적으로, 상기 구현예에서, 하나 이상의 검출기 요소 각각은 검출되는 하나 이상의 생리학적 파라미터의 별도의 파라미터를 검출하도록 구성된다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 검출되는 생리학적 파라미터는 부교감신경 긴장, 교감신경 긴장, 방광 압력, 방광 부피, 외부 요도 괄약근 활동, 및 이들 파라미터 중 어느 하나의 변화율로부터 선택된다. 또한, 하나 이상의 검출되는 생리학적 파라미터는 골반 신경, 하복 신경 또는 음부 신경에서의 신경 활동; 방광 배뇨근 근육, 내부 요도 괄약근, 외부 요도 괄약근 또는 외부 항문 괄약근에서의 근육 활동; 및 이들 파라미터 중 어느 하나의 변화율로부터 선택될 수 있다. 당업자는 생리학적 파라미터의 검출이 상기 파라미터의 절대값 또는 검출 신호의 특징, 예를 들어, 주파수의 일정 범위에 걸친 진폭 또는 강도의 검출을 포함할 수 있음을 인지할 것이다.
구현예에서, 검출기 요소는 골반 신경에서의 신경 활동을 검출하도록 구성된다(임의로, 작동기가 좌측 또는 우측 골반 신경 중 하나에 신호를 적용하도록 구성되는 경우, 검출기 요소는 좌측 또는 우측 골반 신경의 다른 하나에서 신경 활동을 검출하도록 구성된다). 또 다른 구현예에서, 검출기 요소는 하복 신경에서의 신경 활동을 검출하도록 구성된다. 또 다른 구현예에서, 검출기 요소는 음부 신경에서의 신경 활동을 검출하도록 구성된다. 또 다른 구현예에서, 검출기 요소는 방광 배뇨근 근육에서의 근육 활동을 검출하도록 구성된다. 또 다른 구현예에서, 검출기 요소는 내부 요도 괄약근에서의 근육 활동을 검출하도록 구성된다. 또 다른 구현예에서, 검출기 요소는 외부 요도 괄약근에서의 근육 활동을 검출하도록 구성된다. 또 다른 구현예에서, 검출기 요소는 외부 항문 괄약근에서의 근육 활동을 검출하도록 구성된다.
상기 구현예에서, 제어기는 하나 이상의 생리학적 파라미터를 검출하도록 구성된 검출기 요소에 커플링되고, 생리학적 파라미터가 소정의 역치값을 충족하거나 초과하는 것으로 검출되는 경우에 작동기 또는 작동기들이 신호를 적용하도록 한다.
본 발명자는 방광 기능이상(특히, OAB)의 동물 모델에서 골반 신경 활동의 감소 및 하복 활동의 증가를 관찰하였다. 따라서, 특정 구현예에서, 하나 이상의 검출되는 생리학적 파라미터는 환자의 하나 이상의 신경에서의 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴을 포함하며, 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴은 방광 기능이상과 관련된다. 특정한 상기 구현예에서, 하나 이상의 신경은 골반 신경, 음부 신경 및 하복 신경, 바람직하게는 골반 신경으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 검출되는 생리학적 파라미터는 골반 신경 활동에서의 감소, 및/또는 하복 신경 활동에서의 증가이다.
지정된 생리학적 파라미터 중 임의의 2개 이상이 동시에 또는 연속적으로 검출될 수 있음이 인지될 것이다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 제어기는 환자의 방광 압력과 동시에 골반 신경에서의 활동 전위의 패턴을 검출하도록 구성된 검출기 또는 검출기들에 커플링된다.
특정 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절은 신호가 적용되는 신경에서의 신경 활동의 자극 또는 증가이다. 즉, 상기 구현예에서, 신호의 적용은 신경의 적어도 일부의 적어도 구심성 섬유에서의 신경 활동을 신경의 상기 부분에서의 기저 신경 활동에 비해 자극되거나 증가되도록 한다. 특정 구현예에서, 신경 활동은 전체 신경에 걸쳐 증가된다. 특정한 바람직한 구현예에서, 신경 활동은 신호가 적용되는 신경(예를 들어, 골반 신경)의 구심성 섬유에서 선택적으로 자극된다.
특정 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절은 신호가 적용되는 신경에서의 활동 전위의 패턴에 대한 변경이다. 특정한 상기 구현예에서, 신경 활동은 신경에서의 활동 전위의 결과로서 발생된 패턴이 건강한 대상체에서 관찰되는 신경 또는 신경들에서의 활동 전위의 패턴과 유사하도록 조절된다.
신경 활동의 조절은 신경 활동을 다양한 다른 방식으로 변경시키고, 예를 들어, 활동의 특정 부분을 증가시키거나 억제하고, 활동의 새로운 요소, 예를 들어, 특히 시간 간격, 특히 주파수 밴드를 특정 패턴 등에 따라 자극하는 것을 포함할 수 있다. 신경 활동의 상기 변경은, 예를 들어, 기저 활동과 관련하여 증가 및/또는 감소 둘 모두일 수 있다.
특정 구현예에서, 제어기는 신호가 간헐적으로 적용되도록 한다. 특정한 상기 구현예에서, 제어기는 신호가 제1 기간 동안 적용된 후, 제2 기간 동안 중지된 후, 제3 기간 동안 재적용된 후, 제4 기간 동안 중지되도록 한다. 상기 구현예에서, 제1, 제2, 제3 및 제4 기간은 순차적 및 연속적으로 수행된다. 제1, 제2, 제3 및 제4 기간의 시리즈가 1회의 적용 주기에 해당한다. 특정한 상기 구현예에서, 신호가 단계들 사이에 적용되고, 상기 단계들 사이에 신호가 적용되지 않도록 다수의 적용 주기가 연속적으로 수행될 수 있다. 특정 구현예에서, 제1 기간 동안 적용되는 신호 및 제3 기간 동안 적용되는 신호는 동일 파라미터(주파수, 진폭 등) 및 동일 방식의 신호이다. 다른 구현예에서, 제1 기간 및 제3 기간 동안 적용되는 신호는 상이한 파라미터, 및/또는 상이한 방식의 신호이다.
상기 구현예에서, 제1, 제2, 제3 및 제4 기간의 지속기간은 독립적으로 선택된다. 즉, 각각의 기간의 지속기간은 임의의 다른 기간과 동일하거나 상이할 수 있다. 특정한 상기 구현예에서, 제1, 제2, 제3 및 제4 기간 각각의 지속기간은 5초 내지 24시간, 30초 내지 12시간, 1분 내지 12시간, 5분 내지 8시간, 5분 내지 6시간, 10분 내지 6시간, 10분 내지 4시간, 30분 내지 4시간, 1시간 내지 4시간으로부터의 임의의 시간이다. 특정 구현예에서, 제1, 제2, 제3 및 제4 기간 각각의 지속기간은 5초, 10초, 30초, 60초, 2분, 5분, 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간이다.
제어기가 신호가 간헐적으로 적용되도록 하는 특정 구현예에서, 신호는 하루에 특정 시간 동안 적용된다. 특정한 상기 구현예에서, 신호는 하루에 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 동안 적용된다. 특정한 상기 구현예에서, 신호는 특정 시간 동안 지속적으로 적용된다. 특정한 대안적 상기 구현예에서, 신호는 전체 적용 시간이 특정 시간에 해당한다면 하루 전체에서 불연속적으로 적용될 수 있다.
제어기가 신호가 간헐적으로 적용되도록 하는 특정 구현예에서, 환자가 특정 생리학적 상태인 경우에만 신호가 적용된다. 특정한 상기 구현예에서, 환자가 특정 방광 압력을 나타내는 경우에만 신호가 적용된다. 특정한 상기 구현예에서, 환자가 자제 상태인 경우에만 신호가 적용된다. 특정한 상기 구현예에서, 환자가 배뇨 상태인 경우에만 신호가 적용된다. 특정한 상기 구현예에서, 환자가 수면 상태인 경우에만 신호가 적용된다.
특정한 상기 구현예에서, 장치는 환자의 상태(예를 들어, 이들이 잠들기 시작하는 상태)를 환자 또는 의사에게 나타낼 수 있는 통신 또는 입력 요소를 추가로 포함한다. 대안적 구현예에서, 장치는 환자의 상태를 검출하도록 구성된 검출기를 추가로 포함하며, 검출기가 환자가 특정 상태임을 검출하는 경우에만 신호가 적용된다.
장치의 특정 구현예에서, 신호의 적용에 의해 야기된 신경 활동에서의 조절(신경 활동의 증가, 억제, 차단 또는 다른 조절이건 간에)은 일시적이다. 즉, 신호의 중단시, 신경 또는 신경들에서의 신경 활동은 1-60초, 또는 1-60분, 또는 1-24시간, 임의로 1-12시간, 임의로 1-6시간, 임의로 1-4시간, 임의로 1-2시간 이내에 실질적으로 기저 신경 활동으로 복귀한다. 특정한 상기 구현예에서, 신경 활동은 기저 신경 활동으로 실질적으로 완전히 복귀한다. 즉, 신호의 중단 후의 신경 활동은 신호가 적용되기 전, 즉, 조절 전의 신경 활동과 실질적으로 동일하다.
특정한 대안적 구현예에서, 신호 또는 신호들의 적용에 의해 야기된 신경 활동에서의 조절은 실질적으로 지속적이다. 즉, 신호의 중단시, 신경 또는 신경들에서의 신경 활동은 신호가 적용되는 경우와 실질적으로 동일하고, 즉, 조절 동안 및 조절 후의 신경 활동은 실질적으로 동일하다.
특정 구현예에서, 신호의 적용에 의해 야기된 신경 활동에서의 조절은 부분적으로 교정성이고, 바람직하게는 실질적으로 교정성이다. 즉, 신호의 중단시, 신경 또는 신경들에서의 신경 활동은 조절 전보다 건강한 대상체에서 관찰되는 신경(들)에서의 활동 전위의 패턴과 더 밀접하게 유사하며, 바람직하게는 건강한 대상체에서 관찰되는 신경(들)에서의 활동 전위의 패턴과 실질적으로 완전히 유사하다. 상기 구현예에서, 신호에 의해 야기되는 조절은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 조절일 수 있다. 예를 들어, 신호의 적용은 신경 활동에 대한 차단을 발생시킬 수 있으며, 신호의 중단시, 신경 또는 신경들에서의 활동 전위의 패턴은 건강한 개체에서 관찰되는 활동 전위의 패턴과 유사하다. 추가 예로서, 신호의 적용은 신경 활동이 건강한 대상체에서 관찰되는 활동 전위의 패턴과 유사하도록 하는 조절을 발생시킬 수 있으며, 신호의 중단시, 신경 또는 신경들에서의 활동 전위의 패턴은 건강한 대상체에서 관찰되는 활동 전위의 패턴과 유사하다.
특정 구현예에서, 장치는 환자로의 적어도 부분적 이식에 적합하다. 특정한 상기 구현예에서, 장치는 환자에게 완전히 이식되기에 적합하다.
특정 구현예에서, 장치는 하나 이상의 전원 공급 요소, 예를 들어, 배터리, 및/또는 하나 이상의 통신 요소를 추가로 포함한다.
두번째 양태에서, 본 발명은 환자의 방광 기능이상을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 제1 양태에 따른 장치를 이식하는 단계, 장치의 제1 작동기를 환자의 골반 신경과 신호전달 접촉하도록 위치시키는 단계, 및 장치를 작동시키는 단계를 포함한다. 상기 구현예에서, 작동기는 신호가 신경에 효과적으로 적용될 수 있도록 위치되는 경우에 신경과 신호전달 접촉된다. 신호가 제어기에 의해 결정되는 바와 같이 적용되도록 장치가 작동 상태인 경우에 상기 장치가 작동된다.
특정 구현예에서, 골반 신경과 신호전달 접촉하도록 위치된 작동기 또는 작동기들은 상기 골반 신경에서 구심성 신경 활동을 자극하고, 바람직하게는 상기 골반 신경의 구심성 섬유를 선택적으로 자극하도록 신호를 적용한다. 특정 구현예에서, 제1 작동기는 좌측 또는 우측 골반 신경 중 하나와만 신호전달 접촉하도록 위치된다. 검출기 요소는 좌측 또는 우측 골반 신경의 다른 하나와 신호전달 접촉하도록 배치될 수 있다.
특정 구현예에서, 방법은 제1 양태에 따른 장치를 이식하는 단계, 제1 작동기를 환자의 골반 신경과 신호전달 접촉하도록 위치시켜 상기 골반 신경의 신경 활동을 조절하는 단계, 및 제2 작동기를 음부 신경과 신호전달 접촉하도록 위치시켜 상기 음부 신경의 신경 활동을 조절하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 작동기는 골반 신경하고만 신호전달 접촉하도록 위치되고, 제2 작동기는 음부 신경하고만 신호전달 접촉하도록 위치된다. 특정한 상기 구현예에서, 제1 작동기는 상기 골반 신경에서 신경 활동을 자극하기 위한 신호를 적용하도록 구성되고, 제2 작동기는 상기 음부 신경에서 신경 활동을 억제하거나 차단하기 위한 신호를 적용하도록 구성된다. 특정한 대안적 구현예에서, 제1 작동기는 상기 골반 신경에서 신경 활동을 자극하기 위한 신호를 적용하도록 구성되고, 제2 작동기는 상기 음부 신경에서 신경 활동을 자극하기 위한 신호를 적용하도록 구성된다.
특정 구현예에서, 방법은 과활동성 방광 또는 신경성 방광을 치료하기 위한 방법이다.
본 발명의 모든 양태(상기 및 하기 모두에 논의되는 바와 같음)의 이행은 도 2a-2c를 참조로 하여 추가로 인지될 것이다.
도 2a-2c는 본원에 기재된 다양한 방법 중 임의의 방법을 수행하기 위해 환자에게 이식되거나, 환자에게 위치되거나, 환자와 관련하여 달리 배치되는 하나 이상의 신경조절 장치를 이용하여 본 발명이 실시될 수 있는 방법을 제시한다. 이러한 방식으로, 하나 이상의 신경조절 장치는 적어도 골반 신경, 임의로 또한 음부 신경에서의 신경 활동을 조절함으로써 환자의 방광 기능이상을 치료하기 위해 이용될 수 있다.
도 2a에서, 상기 및 하기에서 논의되는 바와 같이 장치는 양측 신경조절(100, 도 2b 및 2c)을 위해 제공될 수 있으나 별도의 신경조절 장치(100)가 일방 신경조절을 위해 제공된다. 각각의 상기 신경조절 장치는 각각의 신경 또는 신경들의 신경조절을 제공하기 위해 환자에게 완전히 또는 부분적으로 이식될 수 있거나, 달리 위치될 수 있다. 도 2a는 또한 신경조절 장치(100) 중 하나의 절단된 구성요소를 개략적으로 제시하며, 상기 장치는 단일 유닛 내에 함께 그룹화되고, 환자에게 이식된 여러 요소, 구성요소 또는 기능부를 포함한다. 첫번째의 상기 요소는 환자의 골반 신경(90)에 근접하여 제시된 작동기(102)이다. 장치는 임의로 음부 신경에 근접하여 이식된 추가 작동기(제시되지 않음)를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 음부 신경에는 별도의 장치(100)(제시되지 않음)가 제공될 수 있다. 작동기(102)는 제어기 요소(104)에 의해 작동될 수 있다. 장치는 하나 이상의 추가 요소, 예를 들어, 통신 요소(106), 검출기 요소(108), 전원 공급 요소(110) 등을 포함할 수 있다. 각각의 신경조절 장치(100)는 독립적으로 작동할 수 있거나, 예를 들어, 각각의 통신 요소(106)를 이용하여 서로 통신하여 작동할 수 있다.
각각의 신경조절 장치(100)는 독립적으로 또는 하나 이상의 제어 신호에 반응하여 필요한 신경조절을 수행할 수 있다. 상기 제어 신호는 하나 이상의 검출기 요소(108)의 출력에 반응하고/하거나, 통신 요소를 이용하여 수신된 하나 이상의 외부 소스로부터의 통신에 반응하여 알고리즘에 따라 제어기(104)에 의해 제공될 수 있다. 본원에 논의된 바와 같이, 검출기 요소(들)은 다양한 상이한 생리학적 파라미터에 반응할 수 있다.
도 2b는 도 2a의 장치가 상이하게 분포될 수 있는 일부 방식을 예시한다. 예를 들어, 도 2b에서, 신경조절 장치(100)는 골반 신경(90)에 근접하여 이식된 작동기(102)를 포함하고, 임의로 음부 신경에 근접하여 이식된 추가 작동기(제시되지 않음)를 추가로 포함하나, 다른 요소, 예를 들어, 제어기(104), 통신 요소(106) 및 전원 공급장치(110)가 환자에 또한 이식될 수 있거나 환자에 의해 운반될 수 있는 별도의 제어 유닛(130)에서 이행될 수 있다. 이후, 제어 유닛(130)은, 예를 들어, 작동기에 신호 및/또는 전원을 전달하기 위한 전선 및/또는 광섬유를 포함할 수 있는 연결부(132)를 통해 신경조절 장치 모두의 작동기를 제어한다.
도 2b의 배열에서, 하나 이상의 검출기(108)가 제어 유닛과 별도로 위치되나, 하나 이상의 상기 검출기는 제어 유닛(130) 내 및/또는 신경조절 장치(100) 중 하나 또는 둘 모두 내에 또한 위치되거나 대신 위치될 수 있다. 검출기는 환자의 하나 이상의 생리학적 파라미터를 검출하기 위해 사용될 수 있으며, 제어기 요소 또는 제어기 유닛은 이후 작동기가, 예를 들어, 검출되는 생리학적 파라미터가 소정의 역치 값을 충족하거나 초과하는 경우에만 검출된 파라미터(들)에 반응하여 신호를 적용하도록 한다. 상기 목적을 위해 검출될 수 있는 생리학적 파라미터는 역치 부교감신경 또는 교감신경 긴장보다 큰 부교감신경 또는 교감신신경 긴장(신경, 혈류역학(예를 들어, 심박수, 혈압, 심박수 변동성) 또는 순환 혈장/소변 바이오마커); 건강한 개체에 비한 비정상적 방광 압력, 건강한 개체에 비한 비정상적 방광 용량, 건강한 개체보다 낮은 방광 배뇨 효율, 건강한 개체에 비한 비정상적 골반 신경 활동(예를 들어, 골반 신경 활동에서의 감소), 건강한 개체에 비한 비정상적 EUS 활동(예를 들어, EUS 활동에서의 증가), 비정상적 음부 신경 활동(예를 들어, 음부 구심성 활동에서의 감소), 비정상적 하복 신경 활동(예를 들어, 하복 신경 활동에서의 증가), 또는 방광 압력 증가의 비정상적 속도를 포함한다. 검출될 수 있는 생리학적 파라미터는 또한 검출된 신호의 전력 스펙트럼(예를 들어, 고속 푸리에 변환(FFT) 또는 유사한 변환을 통함)을 포함한다.
다양한 기능 요소가 신경조절 장치, 제어 유닛(130) 및 다른 곳에 위치되고 그룹화될 수 있는 다양한 다른 방식이 물론 가능하다. 예를 들어, 도 2b의 하나 이상의 센서가 도 2a 또는 2c의 배열 또는 다른 배열에서 사용될 수 있다.
도 2c는 도 2a 또는 2b의 장치의 일부 기능이 환자에게 이식되지 않은 채로 제공되는 일부 방식을 예시한다. 예를 들어, 도 2c에서, 당업자에게 친숙한 방식으로 장치의 이식된 요소에 전원을 제공할 수 있는 외부 전원 공급장치(140)가 제공되며, 외부 제어기(150)가 제어기(104)의 기능의 일부 또는 전부를 제공하고/하거나, 장치의 제어의 다른 양태를 제공하고/하거나, 장치로부터의 데이터 판독을 제공하고/하거나, 데이터 입력 설비(152)를 제공한다. 데이터 입력 설비는 다양한 방식으로, 예를 들어, 활동 상태 또는 방광 압력과 관련된 데이터를 입력하기 위해 환자 또는 다른 작동자에 의해 사용될 수 있다.
각각의 신경조절 장치는 골반 신경, 임의로 또한 음부 신경에 신호를 적용하는 것을 통상적으로 수반하는 하나 이상의 물리적 작동 방식을 이용하여 요구되는 신경조절을 수행하도록 적합화될 수 있으며, 상기 신호 또는 신호들은 통상적으로 신경(들)으로의(또는 신경(들)로부터의) 에너지의 전달을 수반한다. 이미 논의된 바와 같이, 상기 방식은 전기 신호, 광 신호, 초음파 또는 다른 기계 신호, 열 신호, 자기 또는 전자기 신호, 또는 요구되는 조절을 수행하기 위한 일부 다른 용도에 에너지를 이용하여 신경 또는 신경들을 조절하는 것을 포함할 수 있다. 상기 신호는 비파괴 신호일 수 있다. 상기 조절은 신경 또는 신경들에서의 신경 활동의 패턴의 증가, 억제, 차단 또는 다른 변화를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조절은 신경 또는 신경들의 구심성 섬유에서의 신경 활동을 자극하고, 임의로 선택적으로 자극하는 것을 포함한다. 이를 위해, 도 2a에 예시된 작동기(90)는 하나 이상의 전극, 하나 이상의 광자원, 하나 이상의 초음파 변환기, 하나 이상의 열원, 또는 필요한 신경조절이 효과를 발휘하도록 배열된 하나 이상의 다른 유형의 작동기로 구성될 수 있다.
신경 조절 디바이스(들) 또는 장치는 전압 또는 전류, 예를 들어, 직류(DC), 예를 들어, 전하 평형 직류, 또는 AC 파형, 또는 둘 모두를 적용하기 위한 작동기(들)을 이용함으로써 신경, 예를 들어, 골반 신경 또는 음부 신경의 신경 활동을 자극(즉, 증가 또는 유도)하도록 배열될 수 있다. 디바이스 또는 장치는 AC 파형, 바람직하게는 0.1-50Hz, 바람직하게는 1-50Hz 또는 0.5-20 Hz, 바람직하게는 1-15Hz, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 Hz, 바람직하게는 1-10Hz, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 Hz, 바람직하게는 1 또는 10 Hz을 적용하기 위한 작동기(들)을 이용하도록 배열될 수 있다.
특정 구현예에서, AC 파형은 0.5 T 내지 2.5 T의 진폭을 가지며, 여기서 "T"는 제공된 주파수(통상적으로, 1Hz)에 대해 EUS에서 반사 EMG 반응을 생성시키는 자극의 강도이다. 당업자는 임의의 제공된 환자에서 T의 적절한 값을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
특정 구현예에서, 전기 신호는 0.1T-5.0T, 0.5T-2.5T, 0.2T-3.0T, 0.25T-2.0T, 또는 0.8T-2.0T, 예를 들어, 0.8T, 0.9T, 1.0T, 1.1T, 1.2T, 1.3T, 1.4T, 1.5T, 1.6T, 1.8T, 1.9T, 2.0T, 2.5T, 3.0T의 T 값을 갖는다. 특정한 바람직한 구현예에서, 신호는 0.8T 또는 2.0T, 특히 0.8T의 T 값을 갖는다.
특정한 바람직한 구현예에서, 신호는 0.8T 1Hz, 0.8T 10Hz, 2.0T 1Hz, 또는 2.0T 10Hz의 AC 파형을 포함하는 전기 신호이다.
신경 조절 디바이스(들) 또는 장치는 전압 또는 전류, 예를 들어, 직류(DC), 예를 들어, 전하 평형 직류, 또는 AC 파형, 또는 둘 모두를 적용시키기 위한 작동기(들)을 이용함으로써 신경, 예를 들어, 골반 신경 또는 음부 신경의 신경 활동을 억제하도록 배열될 수 있다. 디바이스 또는 장치는 DC 램프를 적용한 후, 제1 AC 파형을 적용(여기서, 파형의 진폭은 파형이 적용되는 기간 동안 증가함)한 후, 제2 AC 파형을 적용하기 위한 작동기(들)을 이용하도록 배열될 수 있다. AC 파형(들)은 5 내지 50 KHz, 임의로 5-10 KHz의 주파수를 가질 수 있다.
신경조절의 열적 방법은 통상적으로 신호 전파를 억제하기 위해 신경의 온도를 조작한다. 예를 들어, 문헌[Patberg et al. (Blocking of impulse conduction in peripheral nerves by local cooling as a routine in animal experimentation. Journal of Neuroscience Methods 1984;10:267-75, 참조로서 본원에 포함됨)]에는 신경을 냉각시키는 것이 발생 반응 없이 신호 전도를 차단하는 방식이 논의되어 있으며, 상기 차단은 가역적이고, 최대 수십초의 발생으로 신속히 작용한다. 신경을 가열하는 것이 또한 전도를 차단하는데 이용될 수 있으며, 이는, 예를 들어, 신속하고, 가역적이고, 공간적으로 매우 국소화된 가열 효과를 제공하기 위해 사용될 수 있는 레이저 다이오드로부터의 적외선 또는 전기 저항 요소와 같은 가열원을 이용하여 작은 이식 가능하거나 국소화되는 작동기 또는 디바이스에서 일반적으로 수행하기가 용이하다(예를 들어, 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Duke et al. J Neural Eng. 2012 Jun;9(3):036003. Spatial and temporal variability in response to hybrid electro-optical stimulation] 참조). 가열 또는 냉각, 또는 가열 및 냉각 둘 모두는 펠티에 요소를 이용하여 제공될 수 있다.
광유전학은 이후에 세포 기능을 조절하도록 광으로 활성화될 수 있는 감광성 특징을 발현하도록 세포를 유전학적으로 변형시키는 기술이다. 신경 발화를 억제하기 위해 사용될 수 있는 많은 상이한 광유전학 도구가 개발되었다. 신경 활동을 억제하기 위한 광유전학 도구의 목록이 집계된 적이 있다(Epilepsia. 2014 Oct 9. doi: 10.1111/epi.12804. WONOEP appraisal: Optogenetic tools to suppress seizures and explore the mechanisms of epileptogenesis. Ritter LM et al., 참조로서 본원에 포함됨). 아크릴아민-아조벤젠-사차 암모늄(AAQ)은 많은 유형의 K+ 채널을 차단하는 광변색 리간드이며, 시스 입체형태에서, K+ 채널 차단의 경감은 발화를 억제한다(Nat Neurosci. 2013 Jul;16(7):816-23.doi: 10.1038/nn.3424. Optogenetic pharmacology for control of native neuronal signaling proteins. Kramer RH et al, 참조로서 본원에 포함됨). 채널로돕신-2를 적합화시키고, 이를 렌티바이러스와 함께 포유동물 뉴런으로 도입시킴으로써, 억제 시냅스 전달을 제어하는 것이 가능하다(Boyden ES 2005). 레이저 또는 발광 다이오드와 같은 외부 광원을 이용하는 것 대신에, 반딧불이 루시페라제를 기초로 한 유전자를 도입시킴으로써 광이 내부적으로 발생될 수 있다(Land BB 2014). 내부적으로 발생된 광은 억제를 발생시키기에 충분하였다.
신경조절의 기계적 형태는 이식되는 초음파 변환기 대신 외부를 이용하여 편리하게 수행될 수 있는 초음파의 사용을 포함할 수 있다. 기계적 신경조절의 다른 형태는 압력의 이용을 포함한다(예를 들어, 참조로서 본원에 포함되는 문헌["The effects of compression upon conduction in myelinated axons of the isolated frog sciatic nerve" by Robert Fern and P. J. Harrison Br.j. Anaesth. (1975), 47, 1123] 참조).
신경조절의 일부 전기 형태는 하나 이상의 전극을 이용하여 신경에 적용되는 직류(DC) 또는 교류(AC) 파형을 이용할 수 있다. DC 블록은 DC 파형 진폭을 서서히 증가시킴으로써 달성될 수 있다(Bhadra and Kilgore, IEEE Transactions on Neural systems and rehabilitation engineering, 2004 12(3) pp313-324, 참조로서 본원에 포함됨). 일부 AC 기술은 가역 블록을 제공하기 위해 HFAC 또는 KHFAC(고주파수 또는 킬로헤르츠 주파수)를 포함한다(예를 들어, 내용이 모든 목적상 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Kilgore and Badra, 2004, Medical and Biological Engineering and Computing] 참조). 킬고어(Kilgore) 및 바드라(Bhadra)의 연구에서, 제안된 파형은 3-5 kHz에서 정현파 또는 직사각형이었고, 블록을 발생시킨 통상적인 신호 진폭은 3-5 볼트 또는 0.5 내지 2.0 밀리암페어 피크 대 피크였다.
HFAC는 통상적으로 100%의 동작 비율에서 1 내지 50 kHz의 주파수에서 적용될 수 있다(Bhadra, N. et al., Journal of Computational Neuroscience, 2007, 22(3), pp 313-326, 참조로서 본원에 포함됨). 5-10 kHz의 주파수를 갖는 파형의 적용에 의해 신경의 활동을 선택적으로 차단하기 위한 방법은 US 7,389,145호(참조로서 본원에 포함됨)에 기재되어 있다. 유사하게, US 8,731,676호(참조로서 본원에 포함됨)에는 신경에 5-50 kHz 주파수 파형을 적용시킴으로써 감각 신경 통증을 완화시키는 방법이 기재되어 있다.
일부 상업적으로 이용 가능한 신경 차단 시스템은 Enteromedics Inc.(Minnesota, USA)로부터 이용 가능한 마에스트로(Maestro)(RTM) 시스템을 포함한다. 유사한 신경조절 디바이스는 US2014/214129호 및 다른 곳에 더욱 일반적으로 논의되어 있다.
상기 논의된 기술은 주로 신경 활동의 차단에 관한 것이다. 다양한 방식으로 활동을 증가시키거나 활동을 달리 변형시킴에 의한 조절이 필요한 경우, 신경 또는 신경의 특정 부분에 인접하거나 이와 접촉하고, 예를 들어, 특정 신경 섬유에 접촉한 전극이 다양한 방식으로 활동을 자극하기 위한 전기 신호를 제공하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 인지되며, 본원에 기재되어 있다. 추가 예로서, 음부 신경에서 신경 활동을 자극하기 위한 디바이스는 각각이 참조로서 본원에 포함되는 US7571000호 및 US8396555호에 기재되어 있다.
세번째 양태에서, 본 발명은 환자에서 방광 기능이상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자의 적어도 하나의 골반 신경에 제1 신호를 적용하여 환자에서 상기 골반 신경의 신경 활동을 조절하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 환자의 음부 신경에 제2 신호를 적용하여 상기 음부 신경의 신경 활동을 조절하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 신호는 신호를 적용하도록 구성된 하나 이상의 작동기를 포함하는 신경조절 장치에 의해 적용된다. 특정한 바람직한 구현예에서, 신경조절 장치는 환자에 적어도 부분적으로 이식된다. 특정한 바람직한 구현예에서, 신경조절 장치는 환자에 완전히 이식된다. 의심의 여지를 피하기 위해, "완전히 이식되는" 장치는 장치와 독립적이지만, 기능에 있어서 실제로 유용하고(예를 들어, 원격 무선 충전 유닛 또는 원격 무선 수동 오버라이드 유닛), 환자의 신체 외부에 독립적으로 형성되는 추가 요소를 배제하지 않는다.
특정 구현예에서, 방법은 일방으로 적용된다. 즉, 상기 구현예에서, 신호 또는 신호들은 좌측 또는 우측 골반 신경에만 적용된다. 신호가 또한 음부 신경에 적용되는 구현예에서, 이는 해당 음부 신경에만 적용될 수 있다(즉, 신호는 좌측 골반 신경 및 좌측 음부 신경, 또는 우측 골반 신경 및 우측 음부 신경에 적용된다). 이들 구현예에서, 하나 이상의 검출기 요소는 좌측 또는 우측 골반 신경의 다른 하나(신호가 적용되지 않는 신경)에서의 신경 활동을 검출하도록 구성될 수 있다. 특정한 대안적 구현예에서, 방법은 양측으로 적용된다. 즉, 상기 구현예에서, 신호는 좌측 및 우측 골반 신경에 적용된다. 신호가 또한 환자의 음부 신경에 적용되는 특정한 상기 구현예에서, 상기 신호 또는 신호들은 양측 또는 일방(즉, 좌측 또는 우측만, 또는 둘 모두의 음부 신경)으로, 바람직하게는 둘 모두의 음부 신경에 적용될 수 있다.
특정한 바람직한 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동의 조절은 신경 활동의 증가이다.
특정한 바람직한 구현예에서, 신호 또는 신호들은 신호가 적용되는 신경의 구심성 섬유에서 신경 활동을 조절(바람직하게는, 자극)한다. 특정한 바람직한 구현예에서, 신경은 신호가 적용되는 신경(즉, 골반 신경 및 임의로 음부 신경)의 구심성 섬유에서 신경 활동을 선택적으로 조절(바람직하게는, 선택적으로 자극)한다. 특정한 바람직한 구현예에서, 신호는 골반 신경의 구심성 섬유에서 신경 활동을 선택적으로 자극한다. 구심성 섬유의 신경 활동에서의 선택적 증가는 골반 신경의 원심성 신경 섬유에서의 신경 신호전달을 증가시키지 않거나, 대안적으로 골반 신경의 원심성 신경 섬유에서의 신경 활동을 방광 압력을 증가시키는 역치 수준까지 증가시키지 않는다.
특정 구현예에서, 방법은 과활동성 방광을 치료하는 방법이다. 특정 구현예에서, 방법은 신경성 방광을 치료하는 방법이다. 특정 구현예에서, 방법은 야간뇨를 치료하는 방법이다. 특정 구현예에서, 방법은 요실금을 치료하는 방법이다. 특정 구현예에서, 방법은 요폐를 치료하는 방법이다. 상기 방법이 단일 환자에 의해 나타나는 이들 질환 중 하나 초과를 치료할 수 있고, 즉, 상기 방법이 동일 환자에서의 야간뇨 및 요폐 둘 모두를 치료할 수 있음이 인지될 것이다.
특정 구현예에서, 방광 기능이상의 치료는 예방적 치료이다. 즉, 본 발명의 방법은 방광 기능이상의 발생을 예방한다. 예를 들어, 방법은 위험 환자, 예를 들어, 당뇨병, 비타민 B12 결핍, 중추신경계의 질병(예를 들어, 뇌종양, 다발경화증, 척추갈림증)을 갖는 환자, 임신 중인 환자 또는 척추 수술을 받는 환자에서 방광 기능이상의 발생을 예방하거나 개선시킬 수 있다.
예방적 치료는 또한 방광 기능이상의 에피소드를 예방하도록 하는 것일 수 있다. 즉, 방광 기능이상을 갖는 것으로 공지된 환자에서, 본 발명의 방법은, 예를 들어, 요실금 에피소드의 발생을 예방하기 위한 방법을 이용함으로써 방광 기능이상 에피소드의 개시를 예방하기 위해 이용될 수 있다.
특정 구현예에서, 방광 기능이상의 치료는 치료적 치료이다. 즉, 본 발명의 방법은 환자의 방광 기능을 적어도 부분적으로 회복시킨다. 예를 들어, 본 발명에 따른 방법은 건강한 환자의 수준에 가까운 요폐, 요실금, 야간뇨, 절박 및/또는 배뇨 빈도의 수준을 나타내는 환자를 발생시킬 수 있다.
치료 방법의 특정 구현예에서, 방법은 중재적 방법일 수 있다. 즉, 요실금 에피소드 동안의 상기 방법의 적용은, 예를 들어, 에피소드의 길이 및/또는 중증도가 감소되도록 하거나, 에피소드가 완전히 중단되도록 한다.
특정 구현예에서, 방광 기능이상의 치료는 측정 가능한 생리학적 파라미터에서의 개선, 예를 들어, 요실금 에피소드의 수의 감소, 요실금 에피소드(들)의 길이 및/또는 중증도의 감소, 배뇨 절박의 감소, 배뇨 빈도의 감소, 방광 용량의 증가, 방광 배뇨 효율의 증가, 요폐의 감소, 및/또는 건강한 개체의 외부 요도 괄약근(EUS) 활동으로의 EUS 활동에서의 변화로 나타난다.
임의의 제공된 파라미터에 대한 값을 결정하기에 적합한 방법은 당업자에 의해 인지될 것이다.
특정 구현예에서, 질환의 치료는 신호가 적용되는 신경 또는 신경들에서의 신경 활동 프로파일에서의 개선으로 나타난다. 즉, 질환의 치료는 건강한 개체에서의 신경 활동에 근접한 신경(들)에서의 신경 활동으로 나타난다.
하나 초과의 신호가 적용될 수 있는 구현예(예를 들어, 골반 신경에 대한 제1 신호 및 음부 신경에 대한 제2 신호, 및/또는 상기 방법이 양측으로 적용되는 경우 좌측 및 우측 신호)에서, 각각의 신호는 다른 신호와 독립적으로 선택된다. 하기 기재되는 바와 같이, 신호의 구현예는 각각의 상기 신호에 적용될 수 있고, 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절은 신호가 적용되는 신경에서의 신경 활동의 증가이다. 즉, 상기 구현예에서, 신호의 적용은 신경의 적어도 일부에서의 신경 활동이 신경의 상기 부분에서의 기저 신경 활동에 비해 증가되도록 하는 자극을 발생시킨다.
특정한 바람직한 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절은 신경 또는 신경들의 구심성 섬유에서의 신경 활동의 증가이다. 특정한 바람직한 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절은 신경 또는 신경들의 구심성 섬유에서의 신경 활동의 선택적 증가이다. 구심성 섬유에서의 신경 활동을 선택적으로 증가시키는 신호는 상기 신경(들)의 원심성 섬유에서의 신경 활동을 자극하지 않거나, 상기 신호가 상기 신경의 원심성 섬유에서의 신경 활동을 자극하는 경우, 이는 방광 압력 또는 방광의 배뇨에서의 증가를 발생시키는 원심성 섬유의 자극 정도(예를 들어, 문헌[Andersson et al. Neurourology and Urodynamics, 30: 636-646 (2011)]에 정의된 바와 같은 역치 압력까지 방광 압력을 증가시키는 조절 정도) 미만이다.
특정한 대안적 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절은 신경의 원심성 및 구심성 섬유 둘 모두에서의 신경 활동의 증가이다. 특정 구현예에서, 신호 적용의 결과는 전체 신경에 걸친 신경 활동에서의 증가이다. 특정 구현예에서, 원심성 섬유에서의 신경 활동은 증가될 수 있으나, EUS의 활성을 증가시키는 신경 활동의 수준 미만인 정도까지 증가될 수 있다.
구심성 신경 활동의 자극은 하류 반사 원심성 신경 활동을 발생시킬 수 있음이 당업자에 의해 인지될 것이다. 의심의 여지를 없애기 위해, 상기 반사 원심성 신경 활동은 신호 적용의 결과로서의 신경 활동의 조절의 일부로 간주되지 않으며, 신경 활동에서의 조절은 신경의 적용에 의해 직접적으로 야기되는 활성으로 간주되며, 임의의 반사 반응은 아니다. 예를 들어, 골반 신경의 구심성 섬유의 선택적 자극은 원심성 신경 활동을 직접적으로 자극하지 않지만(적어도 방광 압력을 증가시키고/시키거나 요도 압력을 감소시키는데 필요한 정도는 아님, 상기 참조), 반사 반응으로 인해 신경에서 이후의 원심성 활동을 발생시킬 수 있다. 신호 적용의 결과로서의 직접적인 신경조절과 반사 반응에 의해 유도된 신경조절 사이를 구별하는 것은 당업자의 능력 내이다.
특정 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절은 신호가 적용되는 신경에서의 신경 활동의 억제이다. 즉, 상기 구현예에서, 신호의 적용은 신경의 적어도 일부에서의 기저 신경 활동에 비해 신경의 상기 부분에서의 신경 활동이 감소되도록 한다. 특정 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절은 신경의 원심성 섬유에서의 신경 활동의 억제이다. 특정 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절은 신경의 구심성 섬유에서의 신경 활동의 억제이다. 특정 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절은 신경의 원심성 및 구심성 섬유 둘 모두에서의 신경 활동의 억제이다.
특정 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 억제는 신호가 적용되는 신경에서의 신경 활동에 대한 차단이다. 즉, 상기 구현예에서, 신호의 적용은 활동 전위가 신경의 적어도 일부에서 차단 지점을 넘어 이동하는 것을 차단한다. 특정한 상기 구현예에서, 조절은 부분적 차단이다. 특정한 대안적 구현예에서, 조절은 완전한 차단이다. 특정 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절은 신경의 원심성 섬유에서의 신경 활동의 차단이다. 특정 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절은 신경의 구심성 섬유에서의 신경 활동의 차단이다. 특정 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절은 신경의 원심성 및 구심성 섬유 둘 모두에서의 신경 활동의 차단이다.
특정 구현예에서, 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절은 신호가 적용되는 신경에서의 활동 전위의 패턴에 대한 변경이다. 특정한 상기 구현예에서, 신경 활동은 신경에서의 활동 전위의 결과로서 발생된 패턴이 건강한 대상체에서 관찰되는 신경에서의 활동 전위의 패턴과 유사하도록 조절된다.
특정 구현예에서, 신호는 간헐적으로 적용된다. 특정한 상기 구현예에서, 신호는 제1 기간 동안 적용된 후, 제2 기간 동안 중지된 후, 제3 기간 동안 재적용된 후, 제4 기간 동안 중지된다. 상기 구현예에서, 제1, 제2, 제3 및 제4 기간은 순차적 및 연속적으로 수행된다. 제1, 제2, 제3 및 제4 기간의 시리즈가 1회의 적용 주기에 해당한다. 특정한 상기 구현예에서, 신호가 단계들 사이에 적용되고, 상기 단계들 사이에 신호가 적용되지 않도록 다수의 적용 주기가 연속적으로 수행될 수 있다.
상기 구현예에서, 제1, 제2, 제3 및 제4 기간의 지속기간은 독립적으로 선택된다. 즉, 각각의 기간의 지속기간은 임의의 다른 기간과 동일하거나 상이할 수 있다. 특정한 상기 구현예에서, 제1, 제2, 제3 및 제4 기간 각각의 지속기간은 5초 내지 24시간, 30초 내지 12시간, 1분 내지 12시간, 5분 내지 8시간, 5분 내지 6시간, 10분 내지 6시간, 10분 내지 4시간, 30분 내지 4시간, 1시간 내지 4시간으로부터의 임의의 시간이다. 특정 구현예에서, 제1, 제2, 제3 및 제4 기간 각각의 지속기간은 5초, 10초, 30초, 60초, 2분, 5분, 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간이다.
신호가 간헐적으로 적용되는 특정 구현예에서, 신호는 하루에 특정 시간 동안 적용된다. 특정한 상기 구현예에서, 신호는 하루에 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 동안 적용된다. 특정한 상기 구현예에서, 신호는 특정 시간 동안 지속적으로 적용된다. 특정한 대안적 상기 구현예에서, 신호는 전체 적용 시간이 특정 시간에 해당한다면 하루 전체에서 불연속적으로 적용될 수 있다.
신호가 간헐적으로 적용되는 특정 구현예에서, 환자가 특정 상태인 경우에만 신호가 적용된다. 예를 들어, 환자가 특정 방광 압력을 나타내거나, 환자가 요실금의 에피소드를 경험하는 경우에만 신호가 적용된다. 특정한 상기 구현예에서, 환자가 수면 상태인 경우에만 신호가 적용된다. 특정한 상기 구현예에서, 환자가 자제 상태인 경우에만 신호가 적용된다. 특정한 상기 구현예에서, 환자가 배뇨 상태인 경우에만 신호가 적용된다. 상기 구현예에서, 환자의 상태(예를 들어, 이들이 잠들려고 하거나, 요실금의 에피소드를 경험함)는 환자에 의해 나타날 수 있다. 대안적인 상기 구현예에서, 환자의 상태는 환자로부터의 임의의 입력으로부터 독립적으로 검출될 수 있다. 신호가 신경조절 장치에 의해 적용되는 특정 구현예에서, 장치는 환자의 상태를 검출하도록 구성된 검출기를 추가로 포함하며, 검출기가 환자가 특정 상태임을 검출하는 경우에만 신호가 적용된다.
본 발명에 따른 방법의 특정 구현예에서, 방법은 환자의 하나 이상의 생리학적 파라미터를 검출하는 단계를 추가로 포함하며, 검출된 생리학적 파라미터가 소정의 역치 값을 충족하거나 초과하는 경우에만 신호가 적용된다. 하나 초과의 생리학적 파라미터가 검출되는 상기 구현예에서, 검출된 파라미터 중 어느 하나가 이의 역치 값을 충족하거나 초과하는 경우, 대안적으로 검출된 파라미터 전부가 이들의 역치 값을 충족하거나 초과하는 경우에만 신호가 적용될 수 있다. 신호가 신경조절 장치에 의해 적용되는 특정 구현예에서, 장치는 하나 이상의 생리학적 파라미터를 검출하도록 구성된 적어도 하나의 검출기 요소를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 검출되는 생리학적 파라미터는 부교감신경 긴장, 교감신경 긴장, 방광 압력, 방광 부피, 외부 요도 괄약근 활동, 및 이들 파라미터 중 어느 하나의 변화율 중 하나 이상이다. 측정 가능한 생리학적 파라미터는 환자의 하나 이상의 신경에서의 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴을 포함할 수 있으며, 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴은 방광 기능이상과 관련된다. 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴을 검출하기에 적합한 신경은 골반 신경, 음부 신경 및 하복 신경을 포함한다. 특정 구현예에서, 측정 가능한 생리학적 파라미터는 골반 신경에서의 활동 전위의 패턴을 포함한다. 측정 가능한 생리학적 파라미터는 근육 근전도 활동 또는 근육 근전도 활동의 변화율일 수 있으며, 근전도 활동은 근육에서의 활동 수준을 나타내며, 이러한 활동은 방광 배뇨근 근육, 내부 요도 괄약근, 외부 요도 괄약근, 및 외부 항문 괄약근으로부터 측정될 수 있다.
특정 구현예에서, 검출되는 생리학적 파라미터는 환자의 하나 이상의 신경에서의 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴이며, 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴은 방광 기능이상과 관련된다. 특정한 상기 구현예에서, 신경 또는 신경들은 골반 신경, 하복 신경 및/또는 음부 신경으로부터 선택된다. 특정한 상기 구현예에서, 검출되는 생리학적 파라미터는 골반 신경 활동에서의 감소 및/또는 하복 신경 활동에서의 증가이다.
당업자는 생리학적 파라미터의 검출이 상기 파라미터의 절대값 또는 검출 신호의 특징, 예를 들어, 주파수의 일정 범위에 걸친 진폭 또는 강도의 검출을 포함할 수 있음을 인지할 것이다.
지정된 생리학적 파라미터 중 임의의 2개 이상이 동시에 또는 연속적으로 검출될 수 있음이 인지될 것이다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 골반 신경에서의 활동 전위의 패턴은 방광 압력과 동시에 검출될 수 있다.
특정한 대안적 구현예에서, 신호는 영구적으로 적용된다. 즉, 일단 시작되면, 신호는 신경 또는 신경들에 지속적으로 적용된다. 신호가 일련의 펄스인 구현예에서, 펄스 사이의 갭은 신호가 연속적으로 적용되지 않는 것을 의미하지 않는다는 것이 인지될 것이다.
방법의 특정 구현예에서, 신호의 적용에 의해 야기된 신경 활동에서의 조절(신경 활동의 증가, 억제, 차단 또는 다른 조절이건 간에)은 일시적이다. 즉, 신호의 중단시, 신경 또는 신경들의 신경 활동은 1-60초, 또는 1-60분, 또는 1-24시간, 임의로 1-12시간, 임의로 1-6시간, 임의로 1-4시간, 임의로 1-2시간 이내에 실질적으로 기저 신경 활동으로 복귀한다. 특정한 상기 구현예에서, 신경 활동은 기저 신경 활동으로 실질적으로 완전히 복귀한다. 즉, 신호의 중단 후의 신경 활동은 신호가 적용되기 전, 즉, 조절 전의 신경 활동과 실질적으로 동일하다.
특정한 대안적 구현예에서, 신호의 적용에 의해 야기된 신경 활동에서의 조절은 실질적으로 지속적이다. 즉, 신호의 중단시, 신경 또는 신경들에서의 신경 활동은 신호가 적용되는 경우와 실질적으로 동일하게 유지되고, 즉, 조절 동안 및 조절 후의 신경 활동은 실질적으로 동일하다.
특정 구현예에서, 신호의 적용에 의해 야기된 신경 활동에서의 조절은 부분적으로 교정성이고, 바람직하게는 실질적으로 교정성이다. 즉, 신호의 중단시, 신경 또는 신경들에서의 신경 활동은 조절 전보다 건강한 대상체에서 관찰되는 활동 전위의 패턴과 더 밀접하게 유사하며, 바람직하게는 건강한 대상체에서 관찰되는 활동 전위의 패턴과 실질적으로 완전히 유사하다. 상기 구현예에서, 신호에 의해 야기되는 조절은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 조절일 수 있다. 예를 들어, 신호의 적용은 신경 활동에 대한 차단을 발생시킬 수 있으며, 신호의 중단시, 신경 또는 신경들에서의 활동 전위의 패턴은 건강한 대상체에서 관찰되는 활동 전위의 패턴과 유사하다. 추가 예로서, 신호의 적용은 신경 활동이 건강한 대상체에서 관찰되는 활동 전위의 패턴과 유사하도록 하는 조절을 발생시킬 수 있으며, 신호의 중단시, 신경에서의 활동 전위의 패턴은 건강한 대상체에서 관찰되는 활동 전위의 패턴과 유사하다. 상기 교정 효과는 양성 피드백 루프의 결과인 것으로 가정된다.
특정한 상기 구현예에서, 일단 적용되면, 신호는 상기 구현예에 기재된 바와 같이 간헐적 또는 영구적으로 적용될 수 있다.
조절이 양측성인 특정 구현예에서, 각각의 신호는 단일 신경조절 장치에 의해 적용된다. 특정한 대안적 구현예에서, 좌측 신호(들)은 하나의 신경조절 장치에 의해 적용되며, 우측 신호(들)은 다른 신경조절 장치에 의해 적용된다.
특정 구현예에서, 적용되는 신호는 비파괴 신호이다.
본 발명에 따른 방법의 특정 구현예에서, 적용되는 신호는 전기 신호, 전자기 신호(임의로, 광 신호), 기계(임의로, 초음파) 신호, 열 신호, 자기 신호 또는 임의의 다른 유형의 신호이다.
신호가 적어도 하나의 작동기를 포함하는 신경조절 장치에 의해 적용되는 특정 구현예에서, 작동기는 하나 이상의 전극, 하나 이상의 광자원, 하나 이상의 초음파 변환기, 하나 이상의 열원, 또는 신호가 효과를 발휘하도록 배열된 하나 이상의 다른 유형의 작동기로 구성될 수 있다.
특정 구현예에서, 신호는 전기 신호, 예를 들어, 전압 또는 전류이다. 특정한 상기 구현예에서, 신호는 직류(DC) 파형, 예를 들어, 전하 평형 DC 파형, 또는 교류(AC) 파형, 또는 DC 및 AC 파형 둘 모두를 포함한다. 신호가 전기 신호이고, 신경조절 장치에 의해 적용되는 구현예에서, 작동기는 전극이다.
특정 구현예에서, 신호는 0.1-500 Hz, 바람직하게는 0.1-50Hz, 바람직하게는 1-50Hz 또는 0.5-20 Hz, 바람직하게는 1-15Hz, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 Hz, 바람직하게는 1-10Hz, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 Hz, 바람직하게는 1 또는 10 Hz의 AC 파형이다. 상기 신호는 신경 활동을 증가시키거나 자극하는데 특히 적합하다.
특정 구현예에서, 전기 신호는 0.1 T 내지 5.0 T의 강도 값을 가지며, 여기서 "T"는 제공된 주파수(통상적으로, 1Hz)에 대해 EUS에서 반사 EMG 반응이 생성되는 자극의 강도이다. 특정 구현예에서, 전기 신호는 0.1T-5.0T, 0.5T-2.5T, 0.2-3.0T, 0.25T-2.0T, 또는 0.8T-2.0T, 예를 들어, 0.8T, 0.9T, 1.0T, 1.1T, 1.2T, 1.3T, 1.4T, 1.5T, 1.6T, 1.8T, 1.9T, 2.0T, 2.5T, 3.0T의 T 값을 갖는다. 특정한 바람직한 구현예에서, 신호는 0.8T 또는 2.0T의 T 값을 갖는다.
특정한 바람직한 구현예에서, 신호는 0.8T 1Hz, 0.8T 10Hz, 2.0T 1Hz, 또는 2.0T 10Hz의 AC 파형을 포함하는 전기 신호이다.
특정 구현예에서, 신호는 DC 램프 후, 플래토 및 전하-평형 후, 제1 AC 파형의 진폭이 제1 AC 파형이 적용되는 기간 동안 증가하는 제1 AC 파형, 후 제1 AC 파형보다 낮은 진폭 및/또는 낮은 주파수를 갖는 제2 AC 파형을 포함한다. 특정한 상기 구현예에서, DC 램프, 제1 AC 파형 및 제2 AC 파형이 실질적으로 순차적으로 적용된다. 신호가 하나 이상의 AC 파형을 포함하는 특정 구현예에서, AC 파형 중 적어도 하나는 1 내지 50 kHz, 임의로 5 내지 50 KHz, 임의로 5-10 KHz의 주파수를 갖는다. 상기 신호는 신경 활동을 억제하거나 차단하는데 특히 적합하다.
신호가 열 신호인 특정 구현예에서, 신호는 신경의 온도를 감소시킨다(즉, 신경을 냉각시킨다). 특정한 대안적 구현예에서, 신호는 신경의 온도를 증가시킨다(즉, 신경을 가열한다). 특정 구현예에서, 신호는 신경을 가열시키고 냉각시킨다.
신호가 기계 신호인 특정 구현예에서, 신호는 초음파 신호이다. 특정한 대안적 구현예에서, 기계 신호는 압력 신호이다.
특정한 바람직한 구현예에서, 본 발명은 방광 기능이상(특히, 과활동성 방광)을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자의 골반 신경의 일부 또는 전부에 서브-킬로헤르츠 주파수 AC 전기 신호를 적용하여 바람직하게는 상기 신경의 구심성 섬유에서 상기 신경의 신경 활동을 증가시키고, 바람직하게는 상기 신경의 구심성 섬유에서의 신경 활동을 선택적으로 증가시키는 단계를 포함하며, 여기서 신호는 환자에 적어도 부분적으로 이식된 신경조절 장치에 의해 적용된다. 특정 구현예에서, 방법은 환자의 음부 신경의 일부 또는 전부에 서브-킬로헤르츠 주파수 AC 전기 신호를 적용하여 상기 음부 신경, 바람직하게는 상기 음부 신경의 구심성 섬유에서의 신경 활동을 자극하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
특정한 상기 구현예에서, 음부 신경에 적용되는 신호는 골반 신경에 신호를 적용하는 것과 동일한 신경조절 장치, 또는 대안적으로 제2 신경조절 장치에 의해 적용될 수 있다.
네번째 양태에서, 본 발명은 환자에서 방광 기능이상을 치료하는데 사용하기 위한 신경조절 전기 파형을 제공하며, 상기 파형은 0.5-20 Hz의 주파수 및 0.1T-5.0T, 임의로 0.25-2.0T, 임의로 0.8T-2.0T의 강도를 갖는 AC 파형이어서, 환자의 골반 신경에 적용되는 경우, 파형은 신경에서의 구심성 신경 신호전달을 선택적으로 자극한다. 특정 구현예에서, 신경에 적용되는 경우 파형은 환자의 방광 기능을 개선시킨다.
다섯번째 양태에서, 본 발명은 환자의 골반 신경에서 신경 활동을 증가시키고, 바람직하게는 상기 신경의 구심성 섬유에서 신경 활동을 증가시키고, 바람직하게는 상기 신경의 구심성 섬유에서 신경 활동을 선택적으로 증가시킴으로써 환자에서 방광 기능이상을 치료하기 위한 신경조절 장치의 용도를 제공한다.
여섯번째 양태에서, 본 발명은 신경조절 시스템을 제공하며, 상기 시스템은 첫번째 양태에 따른 복수의 장치를 포함한다. 상기 시스템에서, 각각의 장치는 적어도 하나의 다른 장치, 임의로 시스템 내의 모든 장치와 통신하도록 배열될 수 있다. 특정 구현예에서, 시스템은 사용시 장치가 환자의 골반 신경의 구심성 섬유의 신경 활동을 양측으로 조절하도록 위치되도록 배열된다. 특정 구현예에서, 시스템은 사용시 장치가 환자의 적어도 하나의 골반 신경의 구심성 섬유의 신경 활동을 조절하고, 환자의 음부 신경의 구심성 섬유의 활동을 조절하도록 위치되도록 배열된다.
상기 구현예에서, 시스템은 시스템의 장치와 통신하도록 배열된 추가 구성요소, 예를 들어, 프로세서, 데이터 입력 설비, 및/또는 데이터 디스플레이 모듈을 추가로 포함할 수 있다. 특정한 상기 구현예에서, 시스템은 프로세서를 추가로 포함한다. 특정한 상기 구현예에서, 프로세서는 모바일 디바이스(예를 들어, 스마트폰) 또는 컴퓨터 내에 포함된다.
일곱번째 양태에서, 본 발명은 대상체의 방광 기능이상을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 방광 기능이상을 치료하기 위한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 두번째 양태에 따르거나, 본 발명의 세번째 양태에 따른 방법이고, 상기 방법은 유효량의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 약학적 조성물이 방광 기능이상을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이 바람직한 구현예이며, 상기 방법은 상기 환자의 골반 신경의 일부 또는 전부에 제1 신호를 적용하여 환자에서 상기 신경의 신경 활동을 자극하는 단계를 포함하며, 신호는 신경조절 장치에 의해 적용된다.
여덞번째 양태에서, 본 발명은 대상체의 방광 기능이상을 치료하는데 사용하기 위한 방광 기능이상을 치료하기 위한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 대상체는 첫번째 양태에 따른 장치가 이식된 대상체이다. 즉, 약학적 조성물은 제1 양태에 따라 기재된 바와 같은 장치가 이식된 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 당업자는 장치가 기재된 바와 같이 작동하기에 적합한 방식으로 장치가 이식되는 것을 인지할 것이다. 첫번째 양태에 따른 장치가 이식된 환자에서의 상기 약학적 조성물의 용도는 방광 기능이상을 치료하기 위한 화합물 및 조합하여 작동하는 장치의 조합의 결과로서 누적 또는 상승작용적 효과를 가능하게 함에 따라 특히 효과적일 것이다.
일곱번째 또는 여덞번째 양태의 특정 구현예에서, 방광 기능이상을 치료하기 위한 화합물은 항무스카린 화합물 및 β-아드레날린 수용체 효능제, 임의로 β3-아드레날린 수용체 효능제로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 항무스카린 화합물은 다리페나신, 히오시아민, 옥시부티닌, 톨테로딘, 솔리페나신, 트로스퓸, 또는 페소테로딘으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, β-아드레날린 수용체 효능제는 β3-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어, 미라베그론이다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 보툴리눔 독소이다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 OAB를 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적 담체, 및 여기에 분산된 방광 기능이상을 치료하기 위한 치료적 유효량의 화합물을 포함할 수 있다. 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다. 약학적 담체는 일반적으로 이용되는 투여 유형을 기초로 하여 선택되며, 약학적 담체는, 예를 들어, 고체 또는 액체일 수 있다. 본 발명의 화합물은 약학적 담체와 동일한 상으로 존재하거나, 상이한 상으로 존재할 수 있다.
약학적 조성물은, 예를 들어, 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 코팅 물질, 유화제, 현탁제, 용매, 안정화제, 흡수 향상제 및/또는 연고 베이스와 혼합함으로써 이의 특정 용도 및 목적에 따라 제형화될 수 있다. 조성물은 경구, 주사 또는 주입(예를 들어, 방광으로의 직접 주입), 직장 또는 국소 투여에 적합할 수 있다.
예를 들어, 약학적 조성물은 경구, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들어, 좌약을 이용하여 직장내, 예를 들어, 연고, 크림, 젤 또는 용액을 이용하여 국소 또는 경피, 또는, 예를 들어, 주사 가능한 용액을 이용하여 비경구적으로 수행될 수 있다.
정제, 코팅된 정제 또는 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 방광 기능이상을 치료하기 위한 화합물은 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제의 예는 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탤크 또는 스테아르산 또는 이의 염을 포함한다. 연질 젤라틴 캡슐과 함께 사용하기에 적합한 부형제는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올을 포함한다.
용액 및 시럽의 제조를 위해, 부형제는, 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로스, 비활성 당 및 글루코스를 포함한다. 주사 가능한 용액을 위해, 부형제는, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일을 포함한다. 좌약 및 국소 및 경피 적용을 위해, 부형제는, 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올을 포함한다.
약학적 조성물은 또한 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 완충제, 코팅제 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다.
따라서, 경구 투여를 위한 약학적 제형은, 예를 들어, 과립, 정제, 당 코팅된 정제, 캡슐, 환약, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 예를 들어, 정맥내, 근내 또는 피하용의 비경구 주사를 위해, 용액을 등장성이 되도록 하기 위해 염 및/또는 글루코스를 포함하는 다른 물질을 함유할 수 있는 멸균 수용액이 제공될 수 있다. 화합물은 또한 좌약 또는 페서리의 형태로 투여될 수 있거나, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포 분제의 형태로 국소 적용될 수 있다.
본 발명의 모든 양태의 바람직한 구현예에서, 대상체 또는 환자는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간이다. 특정 구현예에서, 대상체 또는 환자는 방광 기능이상으로부터 고통받는 대상체 또는 환자이다.
상기 상세한 설명은 설명 및 예시로 제공된 것이며, 첨부된 청구항의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 본원에 예시된 본 발명의 바람직한 구현예의 많은 변화가 당업자에게 명백할 것이며, 첨부된 청구항 및 이의 등가물의 범위 내에 속한다.
실시예
실시예 1: 모델 검증
하기 실시예에서, 방광 기능이상의 2개의 허용되는 동물 모델을 이용하였다. 첫번째는 래트로의 PGE2의 설치가 과활동성 방광 반응을 유도하는 PGE2(프로스토글란딘 E2) 모델이었다. 두번째는 동물이 본질적으로 비정상의 방광 활동을 나타낸(예를 들어, 이들의 모 계통의 위스타 래트에 비함) 자발적 고혈압 래트(SHR) 모델이었다.
방광 기능이상의 동물 모델은 설치류(예를 들어, 래트) 배뇨 행동이 인간의 것과 상이하다는 사실을 고려할 필요가 있다. 그러나, 하기 파라미터(참조로서 본원에 포함되는 문헌[Andersson et al. Neurourology and Urodynamics, 30: 636-646 (2011)]에 정의된 바와 같음)가 치료 개입이 평가될 수 있는 허용되는 척도이다(문헌[Andersson et al.]으로부터 적합화됨):
(a) 기저 압력: 2회의 배뇨 사이의 최소 압력. 이러한 파라미터는 절차에 대한 내부 대조군으로서 중요하다.
(b) 배뇨간 압력: 2회의 배뇨 사이의 평균 압력. IMP는 비-배뇨 수축(NVC)의 발생과 관련된다. NVC가 더욱 빈번하고 진폭이 높을수록, IMP가 높아질 것이다.
(c) 역치 압력: 배뇨 직전의 방광 내압.
(d) 최대 압력: 배뇨 주기 동안의 최대 방광 압력. 피크 압력, 최대 배뇨 압력, 또는 최대 방광내 압력으로도 공지됨. 이러한 압력은 배뇨 압력과 동일하지 않음이 인지되어야 한다. 진정한 배뇨 압력은 유체가 유동하기 시작하는 압력이다.
(e) 자발적 활동(SA) 또는 평균 배뇨간 진동 압력: 배뇨간 압력 - 기저 압력. 이러한 파라미터는 배뇨 사이의 자발적 방광 수축의 대략적인 지표이다. SA는 배뇨 사이에 빈번한 NVC가 존재하는 경우에 증가할 것이다.
(f) 비-배뇨 수축(NVC): 유체의 방출과 관련되지 않은, 방광내압측정 동안의 방광 내압의 증가로 정의됨. 이들은 때로는 배뇨근 과다활동 환자에서 입증될 수 있는 충전 동안의 비자발적 수축에 대한 대리물로 이용된다.
(g) 방광 용량(BC): 배뇨시에 보유된 부피이며, 배뇨 부피 + 잔류 부피로 계산됨.
(h) 배뇨 부피: 제공된 배뇨(소변) 사건에서 배뇨된 부피.
(i) 잔류 부피(RV): 배뇨 후 방광에 남아있는 부피.
(j) 델타(Δ) 압력: 역치 압력 - 기저 압력.
(k) 방광 순응도: Δ압력에 의해 나누어진 방광 용량. 역치 압력은 배뇨의 발생시의 압력이므로, 역치 압력으로부터 기저 압력의 공제는 배뇨 사이의 압력 변화를 제공한다.
(l) 배뇨 효율: 방광 용량의 백분율(즉, 배뇨 부피/방광 용량 * 100)로 표현되는 배뇨 부피.
(m) 외부 요도 괄약근 근전도검사: 전극이 외부 요도 괄약근에 배치되고, 근전도검사가 방광 충전 및 배뇨 동안 기록된다.
상기 다수의 파라미터를 PGE2 및 SHR 래트 둘 모두에 대해 측정하였다. 이들은 도 3-11에 제시된다.
방법 :
수술적 절차:
PE-90 폴리에틸렌 카테터를 방광 천장의 정점에서의 작은 절개를 통해 방광 공간에 삽입하였다. 방광 카테터를 주입 펌프 및 방광 압력을 측정하기 위한 압력 변환기에 연결하였다. 또한, 2개의 PFA-코팅된 백금-이리듐 와이어(0.0055 인치 직경)를 외부 요도 괄약근(EUS)에 양측으로 경피 삽입하여 EUS EMG를 기록하였다. 대안적으로, 양극성 패들 전극을 외부 요도 괄약근(EUS)과 치골 결합(요도를 향한 백금-이리듐 접합부) 사이에 복강내 배치하여 EUS EMG를 기록하였다.
방광내압곡선(CMG):
실험 시작시, 방광을 주입 펌프를 이용하여 실온에서 생리식염수로 지속적으로 충전시키고, 45분 동안 요도를 개방 상태로 두어 수술후 회복시켰다. 이후, 방광을 비우고, CMG를 기록하였다. 단일 CMG 사건은 조용한 기간, 충전 기간, 및 배뇨 기간을 특징으로 하였다. 배뇨 사건 종료시, 주입 펌프를 껐다. 이후, 방광을 비운 후, CMG를 수행하였다.
동물 모델:
PGE2: 대조군 CMG를 염수 주입하에서 수행하였다. 2-3회의 후속 대조군 CMG 사건 후, 방광에 1시간 동안 PGE2 용액을 지속적으로 주입하여 방광이 약물 관련 항정 상태에 도달하도록 하였다. 이후, 다수의 CMG를 수행하였다.
SHR: 모든 CMG를 염수 주입하에서 수행하였다.
측정된 파라미터
기록된 CMG 파라미터는 실시예 1: 모델 검증에서 상기 기재된 바와 같이 문헌[Andersson et al.]에 의해 이전에 기재되었다.
비-배뇨 수축(NVC) 파라미터: 각각의 CMG에 대한 충전 단계 동안, 비-배뇨 수축(문헌[Andersson et al.]에 의해 기재된 바와 같음)을 하기와 같이 확인하고 정의하였다:
곡선하 방광 압력 영역(AUC): 이는 NVC 동안 방광 압력의 적분이다.
NVC 지속기간: NVC 사건의 시작과 종료 사이의 시간 간격.
NVC 빈도: CMG 사건의 충전 단계 동안 NVC 사건의 수.
이들 데이터는 PGE2 래트가 감소된 배뇨 효율(즉, 이들은 약간의 요폐를 나타냄)을 나타내고, 역치 및 최대 방광 압력에서의 감소, Δ압력에서의 감소 및 방광 용량에서의 감소를 나타내는 것을 제시한다. SHR 래트는 역치 및 최대 압력에서의 감소, Δ압력에서의 감소, 및 방광 순응도에서의 증가를 나타내었다. 둘 모두의 모델에서, 이들 변화는 과활동성 방광의 증상의 동물 모델을 나타낸다.
PGE2 및 SHR 래트는 또한 NVC의 감소된 크기 및 지속기간을 나타내었고, SHR 래트는 NVC의 증가된 빈도를 나타내었다. PGE2 및 SHR 래트 둘 모두는 또한 비정상적인 외부 요도 괄약근(EUS) 활동을 나타내었다(도 11).
이들 도면은 이들 두 모델이 적어도 하나의 관련 파라미터의 붕괴를 특징으로 하며, 이는 이들을 본 발명의 장치 및 방법의 평가에 적합한 모델이 되도록 함을 제시한다.
실시예 2 - 신경조절의 치료 효과
실시예 1에서 검증된 모델의 PGE2 및 SHR 래트는 골반 신경에서의 신경 활동이 신경으로의 신호의 적용에 의해 조절되는 치료를 받았다.
골반 신경의 수술적 분리:
우측 골반(PelN, 주요 골반 신경절 중심) 신경을 분리하고, 양극 자극 전극을 배치하였다(테플론(Teflon)-코팅된 Pt/Ir 와이어, 10Ir7T). PelN을 전극에 배치하기 전, 복부 피부를 금속 프레임에 묶어 보울(bowl)을 만들었다. 이후, 복강을 따뜻한 무기질유로 충전시켰다. 일부 래트 실험에서, 우측 골반(PelN, 주요 골반 신경절 중심) 신경을 분리하고, CorTec으로부터의 양극 자극 커프 전극(수직 리드를 갖는 AirRay research Micro Cuff Tunnel 200μM, CorTec GmbH, Freiburg Germany)을 배치하였다. 수술이 완료된 후, 복부를 셀로판으로 덮어 수분 및 온도를 유지하는 것을 도왔다.
자극 및 CMG :
위상 2상 펄스 당 조절된 전류 100 ㎲의 자극을 다양한 주파수(1-30 Hz) 및 진폭(EUS EMG(골반-EUS EMG)에서의 반사 활동을 유발하기 위한 역치에 비해 0.25-2.0배)에 걸쳐 전달하였다. 대조군 CMG 후, SHR 및 PGE2 모델에서의 PGE2 CMG에서, 골반 신경의 자극을 후속 CMG 동안 평가하였다. 자극을 충전 단계의 시작시에 시작하였고, 이후 배뇨 사건이 완료된 후에 껐다. 이후, 상기 기재된 배뇨 파라미터를 대조군과 비교하였다.
도 12는 PGE2 래트에서의 골반 신경의 자극이 방광 용량의 손실을 대조군 래트에서의 수준으로 다시 회복시키는 것을 제시한다. 0.8T 10Hz 및 2.0T 1Hz의 신호가 특히 효과적이었다.
도 13은 골반 신경의 자극이 PGE2가 투여된 래트에서 배뇨 효율을 회복시킬 수 있음을 제시한다.
도 14는 SHR 래트에서 골반 신경의 자극이 방광 용량에서의 증가를 발생시키고(A), 일부 예에서, 배뇨 효율을 증가시킬 수 있음(B - 0.8T 1Hz)을 제시한다.
더 큰 샘플 세트를 이용한 추가 실험은 골반 신경을 자극하는 것의 치료 효과를 뒷받침한다. 도 15는 도 12의 데이터를 반복하며, 골반 신경의 자극이 PGE2 래트의 방광 용량을 증가시키는 것을 제시한다.
도 16은 다시 골반 신경의 자극이 일부 예에서 배뇨 효율을 개선시킬 수 있음을 입증한다. 효능은 개체 간에 가변적이지만, 도 16은 골반 신경 자극의 결과로서 증가된 배뇨 효율에 대한 경향을 입증한다.
OAB의 고양이 모델
골반 신경 자극은 또한 OAB의 다른 모델에서 효과적이다. 고양이는 인간과 유사한 배뇨 기능을 나타내므로, 인간 질병의 대표적인 모델일 수 있다. 고양이로의 PGE2의 투여는 방광 용량에서의 용량 의존적 감소를 발생시킨다(도 17). 그러나, 골반 신경의 자극은 대조군에서 관찰된 것과 가까운 방광 용량에서의 증가를 발생시켰다(도 18).
이들 데이터는 골반 신경의 신경조절이 방광 기능이상의 징후 및 증상을 적어도 부분적으로 치료할 수 있고, 특정 경우에, 방광 파라미터를 건강한 수준까지 완전히 회복시키는 것을 나타낸다. 따라서, 데이터는 본 발명에 따른 신경조절 장치 및 방법이 방광 기능이상에 대한 효과적인 치료를 제공하는 것을 제시한다.
본원에 제시된 데이터를 기초로 하여, 골반 신경의 조절과 함께 대상체의 음부 신경의 공동-조절이 방광 기능이상의 치료에 유리할 것으로 예상된다. 배뇨근 과다활동을 감소시키기 위한 음부 신경의 조절이 US7571000호에 기재되어 있으며, 본원에 기재된 바와 같은 골반 신경의 신경 활동을 조절하는 놀라운 효과를 기초로 하여, 본 발명자는 골반 신경과 함께 음부 신경의 공동-조절, 예를 들어, 자극이 또한 방광 기능이상에 대한 효과적인 치료일 것으로 예상한다.

Claims (58)

  1. 환자의 적어도 하나의 골반 신경의 구심성 섬유의 신경 활동을 조절하기 위한 장치로서,
    환자의 상기 적어도 하나의 골반 신경에 제1 신호를 적용하도록 구성된 제1 작동기; 및
    제1 작동기에 커플링되고 작동기에 의해 적용되는 신호를 제어하여, 신호가 신경의 구심성 섬유의 신경 활동을 조절하여 환자에서 생리학적 반응을 발생시키도록 하는 제어기를 포함하는, 장치.
  2. 제1항에 있어서, 장치가 제어기에 커플링되고 환자의 음부 신경에 제2 신호를 적용하도록 구성된 제2 작동기를 포함하며, 상기 제어기가 신호가 음부 신경의 신경 활동을 조절하여 환자에서 생리학적 반응을 발생시키도록 제2 작동기에 의해 적용되는 신호를 제어하는, 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 신호가 전기 신호, 광 신호, 초음파 신호 및 열 신호로부터 독립적으로 선택되는 장치.
  4. 제3항에 있어서, 제1 신호 및/또는 제2 신호가 전기 신호이고, 상기 전기 신호를 적용하도록 구성된 하나 이상의 작동기가 전극인 장치.
  5. 제4항에 있어서, 제1 신호 및/또는 제2 신호가 교류(AC) 파형을 포함하는 장치.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 제1 신호가 서브-킬로헤르츠 주파수 AC 파형, 임의로 0.5-20 Hz, 바람직하게는 1-10 Hz, 예를 들어, 1 Hz, 2 Hz, 3 Hz, 4Hz, 5 Hz, 6Hz, 7 Hz, 8 Hz, 9 Hz, 10 Hz, 11 Hz, 12 Hz, 13 Hz, 14 Hz 또는 15 Hz의 주파수를 갖는 AC 파형을 포함하는 장치.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 신호가 서브-킬로헤르츠 주파수 AC 파형, 임의로 0.5-20 Hz, 바람직하게는 1-10Hz, 예를 들어, 1 Hz, 2 Hz, 3 Hz, 4Hz, 5 Hz, 6Hz, 7 Hz, 8 Hz, 9 Hz, 10 Hz, 11 Hz, 12 Hz, 13 Hz, 14 Hz 또는 15 Hz의 주파수를 갖는 AC 파형을 포함하는 장치.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 신호 및/또는 제2 신호가 0.1T-5.0T, 임의로 0.2-3.0T, 임의로 0.25-2.0T, 임의로 0.8T-2.0T의 신호 강도를 갖는 장치.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적 반응이 요실금 에피소드의 수의 감소, 요실금 에피소드(들)의 길이 및/또는 중증도의 감소, 배뇨 절박의 감소, 배뇨 빈도의 감소, 방광 용량의 증가, 방광 배뇨 효율의 증가, 요폐의 감소 및/또는 건강한 개체의 외부 요도 괄약근(EUS) 활동으로의 EUS 활동에서의 변화 중 하나 이상인 장치.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 장치가 환자에서 하나 이상의 생리학적 파라미터를 검출하기 위한 검출기 요소를 추가로 포함하는 장치.
  11. 제10항에 있어서, 제어기가 상기 검출기 요소에 커플링되고, 생리학적 파라미터가 소정의 역치 값을 충족하거나 초과하는 것으로 검출되는 경우에 제1 및/또는 제2 신호가 적용되도록 하는 장치.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 검출되는 생리학적 파라미터 중 하나 이상이 교감신경 긴장, 부교감신경 긴장, 방광 압력, 방광 부피, 외부 요도 괄약근 활동, 및 상기 파라미터 중 어느 하나의 변화율로부터 선택되는 장치.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 검출되는 생리학적 파라미터가 환자의 신경에서의 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴을 포함하며, 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴이 방광 기능이상과 관련된, 장치.
  14. 제13항에 있어서, 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴이 골반 신경, 음부 신경 또는 하복 신경에서의 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴인 장치.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 신호의 적용이 골반 신경의 적어도 일부에서의 신경 활동을 증가시키고, 임의로 골반 신경의 구심성 섬유에서의 신경 활동을 증가시키고, 임의로 골반 신경의 구심성 섬유에서의 신경 활동을 선택적으로 증가시키는 장치.
  16. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 신호의 적용이 음부 신경의 적어도 일부, 임의로 음부 신경의 구심성 섬유에서의 신경 활동을 증가시키는 장치.
  17. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 신호의 적용이 음부 신경의 적어도 일부, 임의로 음부 신경의 원심성 또는 구심성 섬유, 임의로 전체 신경에 걸쳐 신경 활동을 억제하는 장치.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 신호를 적용하는 하나 이상의 작동기의 결과로서의 신경 활동에서의 조절이 실질적으로 지속적인 장치.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 활동에서의 조절이 일시적인 장치.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 활동에서의 조절이 교정성인 장치.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 장치가 환자로의 적어도 부분적 이식, 임의로 환자로의 완전한 이식에 적합한 장치.
  22. 환자에서 방광 기능이상, 임의로 신경성 방광 또는 과활동성 방광을 치료하는 방법으로서,
    i. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 장치를 환자에 이식하는 단계;
    ii. 장치의 제1 작동기를 환자의 골반 신경과 신호전달 접촉하도록 위치시키는 단계;
    iii. 장치를 작동시키는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 단계 (ii)가 장치의 제2 작동기를 환자의 음부 신경과 신호전달 접촉하도록 위치시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  24. 환자의 방광 기능이상을 치료하는 방법으로서, 제1 신호를 상기 환자의 골반 신경 중 일부 또는 전부에 적용시켜 환자에서 상기 신경의 신경 활동을 조절하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 방법이 신경성 방광 또는 과활동성 방광을 치료하는 방법인 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 제2 신호가 환자의 음부 신경에 적용되는 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 신호 또는 신호들이 각각의 신호를 적용하도록 구성된 적어도 하나의 작동기를 포함하는 신경조절 장치에 의해 적용되는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 신경조절 장치가 환자에 적어도 부분적으로 이식되고, 임의로 환자에 완전히 이식되는 방법.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료가 측정 가능한 생리학적 파라미터에서의 개선에 의해 나타나고, 상기 측정 가능한 생리학적 파라미터가 요실금 에피소드의 수의 감소, 배뇨 절박의 감소, 배뇨 빈도의 감소, 방광 용량의 증가, 방광 배뇨 효율의 증가, 및/또는 건강한 개체의 외부 요도 괄약근(EUS) 활동으로의 EUS 활동에서의 변화 중 적어도 하나인 방법.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절이 골반 신경의 적어도 일부, 임의로 구심성 섬유에서의 신경 활동의 증가이고, 임의로 제1 신호 적용의 결과가 골반 신경의 구심성 섬유에서의 신경 활동의 선택적 증가인 방법.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절이 음부 신경의 적어도 일부, 임의로 구심성 섬유, 임의로 전체 신경에 걸친 신경 활동의 증가인 방법.
  32. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 신호 적용의 결과로서의 신경 활동에서의 조절이 음부 신경의 적어도 일부에서의 신경 활동의 억제, 임의로 음부 신경의 적어도 일부에서의 신경 활동의 차단인 방법.
  33. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 활동에서의 조절이 실질적으로 지속적인 방법.
  34. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 활동에서의 조절이 일시적인 방법.
  35. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 활동에서의 조절이 교정성인 방법.
  36. 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 신호가 전기 신호, 광 신호, 또는 초음파 신호로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  37. 제24항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및/또는 제2 신호가 전류이고, 제1 및/또는 제2 신호가 신경조절 장치에 의해 적용되는 경우, 신호 또는 신호들을 적용하도록 구성된 작동기 또는 작동기들이 전극인 방법.
  38. 제24항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 신호가 서브-킬로헤르츠 주파수 AC 파형, 임의로 0.5-20 Hz, 바람직하게는 1-10Hz, 예를 들어, 1 Hz, 2 Hz, 3 Hz, 4Hz, 5 Hz, 6Hz, 7 Hz, 8 Hz, 9 Hz 또는 10 Hz의 주파수를 갖는 AC 파형을 포함하는 방법.
  39. 제24항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 신호가 서브-킬로헤르츠 주파수 AC 파형, 임의로 0.5-20 Hz, 바람직하게는 1-10Hz, 예를 들어, 1 Hz, 2 Hz, 3 Hz, 4Hz, 5 Hz, 6Hz, 7 Hz, 8 Hz, 9 Hz 또는 10 Hz의 주파수를 갖는 AC 파형을 포함하는 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 신호 및/또는 제2 신호가 0.1T-5.0T, 임의로 0.2-3.0T, 임의로 0.25-2.0T, 임의로 0.8T-2.0T의 신호 강도를 갖는 방법.
  41. 제24항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 하나 이상의 생리학적 파라미터를 검출하는 단계를 추가로 포함하며, 검출된 생리학적 파라미터가 소정의 역치 값을 충족하거나 초과하는 경우에만 신호가 적용되는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 하나 이상의 검출되는 생리학적 파라미터가 부교감신경 긴장, 교감신경 긴장, 방광 압력, 방광 부피, 외부 요도 괄약근 활동, 및 이들 파라미터 중 어느 하나의 변화율로부터 선택되는 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 하나 이상의 검출되는 생리학적 파라미터가 환자의 신경, 임의로 골반 신경, 음부 신경 또는 하복 신경에서의 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴을 포함하며, 활동 전위 또는 활동 전위의 패턴이 방광 기능이상과 관련된, 방법.
  44. 제27항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 신경조절 장치가 하나 이상의 생리학적 파라미터를 검출하도록 구성된 검출기를 추가로 포함하는 방법.
  45. 제24항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 일방으로, 또는 대안적으로 양측으로 적용되는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 방법이 양측으로 적용되는 경우, 환자의 좌측으로의 방법의 적용이 제1 신경조절 장치에 의해 수행되고, 환자의 우측으로의 방법의 적용이 제2 신경조절 장치에 의해 수행되는 방법.
  47. 제45항에 있어서, 방법이 양측으로 적용되는 경우, 환자의 좌측 및 환자의 우측으로의 방법의 적용이 동일한 신경조절 장치에 의해 수행되는 방법.
  48. 환자에서 방광 기능이상을 치료하는데 사용하기 위한 신경조절 전기 파형으로서, 파형이 0.5-20 Hz의 주파수 및 0.1T-5.0T, 임의로 0.25-2.0T, 임의로 0.8T-2.0T의 강도를 갖는 AC 파형이어서, 환자의 골반 신경에 적용되는 경우, 파형이 신호가 적용되는 골반 신경에서의 신경 신호전달을 증가시키고, 바람직하게는 신호가 적용되는 골반 신경의 구심성 섬유에서의 신경 활동을 증가시키고, 바람직하게는 신호가 적용되는 골반 신경의 구심성 섬유에서의 신경 활동을 선택적으로 증가시키는, 신경조절 전기 파형.
  49. 환자의 골반 신경에서의 신경 활동을 증가시키고, 바람직하게는 골반 신경의 구심성 섬유에서의 신경 활동을 증가시키고, 바람직하게는 골반 신경의 구심성 섬유에서의 신경 활동을 선택적으로 증가시킴으로써 환자의 방광 기능이상을 치료하기 위한 신경조절 장치의 용도.
  50. 대상체의 방광 기능이상을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 방광 기능이상을 치료하기 위한 화합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 방법이 제22항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 방법이고, 상기 방법이 유효량의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  51. 대상체의 방광 기능이상을 치료하는데 사용하기 위한 방광 기능이상을 치료하기 위한 화합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 대상체가 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 장치가 이식된 대상체인, 약학적 조성물.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 방광 기능이상을 치료하기 위한 화합물이 항무스카린 화합물 또는 β-아드레날린 수용체 효능제, 임의로 β3-아드레날린 수용체 효능제인 약학적 조성물.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 방광 기능이상을 치료하기 위한 화합물이 다리페나신(darifenacin), 히오시아민(hyoscyamine), 옥시부티닌(oxybutynin), 톨테로딘(tolterodine), 솔리페나신(solifenacin), 트로스퓸(trospium), 또는 페소테로딘(fesoterodine)으로부터 선택되는 항무스카린 화합물인 약학적 조성물.
  54. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 방광 기능이상을 치료하기 위한 화합물이 β3-아드레날린 수용체 효능제, 임의로 미라베그론(mirabegron)인 약학적 조성물.
  55. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 복수의 장치를 포함하는 신경조절 시스템.
  56. 제55항에 있어서, 각각의 장치가 시스템 내의 적어도 하나의 다른 장치, 임의로 시스템 내의 모든 장치와 통신하도록 배열되는 신경조절 시스템.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 시스템의 장치와 통신하도록 배열된 프로세서를 추가로 포함하는 신경조절 시스템.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 포유동물 환자, 바람직하게는 인간 환자인 장치, 시스템, 방법, 용도, 사용을 위한 신경조절 전기 파형 또는 사용을 위한 약학적 조성물.
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