JP2018525040A

JP2018525040A - 老化保護剤の可変投与量の終生服用、又はホルミシス事後適応向上用のデバイス

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Publication number: JP2018525040A
Application number: JP2017526706A
Authority: JP
Inventors: ヴィクトロヴィッチザズリア，アナトリ; アナトリヴィッチザズリア，ウラジーミル
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2016-05-10
Filing date: 2016-05-10
Publication date: 2018-09-06
Anticipated expiration: 2036-05-10
Also published as: RU2017110012A; JP6481911B2; US20180168927A1; WO2017196201A1

Abstract

本発明の技術的な内容は、ブリスター包装の組み合わせた成分というバイオテクノロジーシステムである。このエレメントは固体薬剤の治療量（経口）又は液体薬剤の治療量以下（舌下）を逐次に届ける素晴らしい方法を与える。
固体薬剤の治療量（経口）又は液体薬剤の治療量以下（舌下）の個別のデリバリーの組み合わせは薬物治療の定性的に新しい構造単位になり、ホルミシス事後適応効果を有効にする。新しいフォームの強点は薬の治療有効量の肝臓における前立腺代謝削除、全身バイオアベイラビリティの増加、胃のクロロ酪酸・アルカリ性腸による薬の破壊予防、身体の抵抗を高める機能である。
【選択図】なし

Description

本発明は医学と関係がある。本発明の内容は、固体形態医薬品と液体形態医薬品が入ったブリスター包装の作成である。

本発明の技術的な内容は、ブリスター包装の組み合わせた成分というバイオテクノロジーシステムである。このエレメントは固体薬剤用量（治療量、経口）又は液体薬剤（治療量以下、舌下）を逐次に届ける素晴らしい方法を与える。独立請求項：１、従属請求項：３、図：２。

本発明の一番近いアナログは参照１（特許文献１）で分かる（請求項１、図４）ブリスター包装である：ブリスターとともに形成された下のフィルムはフラットな上のフィルムと組み合わせている。上のフィルムはブリスターの二つ以上のパラレル列を含む。ブリスターの列はそれぞれの反対側に位置される。一つ目の列のブリスターには固体薬剤が入っている。発明されているブリスター包装（クレーム１項）と上記の参照１包装のの違いは次の通である。一つ目の列のブリスターには液体薬剤が入っている。固体薬剤が入っているブリスターを開けてから液体薬剤が入っているブリスターを開けるのが可能になる。

参照２（特許文献２）（請求項６、図２〜４）で液体薬剤が入っているブリスターが知られている。

参照３（特許文献３）（図１Ａ）でパーフォレーションが付いたブリスターが知られている。パーフォレーションを使って個々ブリスターを包装全体から離すことができる。

参照４（特許文献４）（概要）でブリスターのパラレル列が二つある包装が知られている。列の間の線で包装を折ると、一つ目の列は二つ目の列に対して動いて、一つ目の列と二つ目の列の個々のブリスターが合弁して、スペースを節約する。

２００５年に生物老年学者のグループはアフリカ地下でユニークな特徴のある哺乳類ハダカデバネズミ（Ｈｅｔｅｒｏｃｅｐｈａｌｕｓｇｌａｂｅｒ）を発見した。ハダカデバネズミの珍しい特徴は、年齢の無視である。年齢無視といのは、年齢と死亡の関係がゼロである。外見、遺伝子発現レベルは年齢にあまり依存しない。年齢無視達成の問題は人間の寿命・生活の質と関係があり、年齢無視用の薬剤は老化保護剤である。

老化保護剤（Ｇｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）とは、動物や人間寿命を延ばす能力が発見された物質グループの名前である。老化保護剤は生物の生活の質に対して良い影響を与え、その内、寿命を延ばし、ストレス対策を増やし、加齢に関連する病気を減速する等。動物を使った老化保護剤研究は人間老化プロセス研究に影響する。

老化保護剤は若さを延長し寿命を大分延長する。メトホルミンは最良研究された薬剤で信用できる医療で、細胞老化を減速させ、寿命を４〜３７％延ばせる［５］。アスピリンはガン、脳卒中、心臓発作を予防し、寿命延長を８％進化させる［６］。К１とК２ビタミンは死亡率を４３％減らし、ガン、脳卒中、心臓発作を予防する［７］。В３ビタミン（ニコチンアミドリボシド）はモデル生物の寿命を２４０％延ばし、ニコチン酸は獲得認知症（ペラグラ）、認知症、うつ病、侵略を予防する［８］。

ドキシサイクリンという抗生物質は体全体の老化を減速させ、脳の老化を遅らせる［９］。グルコサミン硫酸はガン死亡率を１３％減らし、呼吸器疾患のを４１％減らす［１０］などの効果がある。

ＲＵ２３１４７８６Ｃ２２０．０１．２００８（参照１）ＲＵ２５４８４７６Ｃ２２０．０４．２０１５（参照２）ＲＵ２４８３７０８Ｃ２１０．０６．２０１３（参照３）ＵＳ６２５３９２０Ｂ１０３．０７．２００１（参照４）

ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅａｇａｉｎｓｔａｇｉｎｇ．ｃｏｍ／Ｂｏｏｋｓ／ＯＢＺＯＲ＿ｒａｚｖｏｒｏｔ−ｆｉｎａｌ．ｐｄｆ（参照５）ｈｔｔｐ：／／ｃａｎｃｅｒｒｅｓ．ａａｃｒｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／７４／１９＿Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ／２１５３．ａｂｓｔｒａｃｔ（参照６）ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２４６４７３９３（参照７）ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｎｃｈｅｍｂｉｏ／ｊｏｕｒｎａｌ／ｖ９／ｎ１１／ｆｕｌｌ／ｎｃｈｅｍｂｉｏ．１３５２．ｈｔｍｌ（参照８）ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／９９７２１４１（参照９）ｈｔｔｐ：／／ｌｉｎｋ．ｓｐｒｉｎｇｅｒ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／１０．１００７％２５２Ｆｓ１０６５４−０１２−９７１４−６（参照１０）７Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ，９：２０９-２２４，２０１１ＦｏｒｍｅｒｌｙＮｏｎｌｉｎｅａｒｉｔｙｉｎＢｉｏｌｏｇｙ，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅＣｏｐｙｒｉｇｈｔ c ２０１１ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓＩＳＳＮ：１５５９−３２５８ＤＯＩ：１０．２２０３／ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ．１０−００４．Ｗｉｅｇａｎｔ（参照１１）薬剤形態技術。Ｌ．Ａ．イワノワ編集。Ｍ．，メディツィーナ、１９９１．（参照１２）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ２８１３３４９／（参照１３）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／１８４０７２９０（参照１４）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／１１５１０７５９（参照１５）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２２９０３４３３（参照１６）ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｓｐｒｉｎｇｅｒ．ｃｏｍ／ｌｅａｆ−ｐｒｉｃｉｎｇ／ｃｈａｐｔｅｒ／１０．１００７／９７８−３−３１９−１５１２６−７＿４５（参照１７）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ２９９４３９５／（参照１８）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ２９９４３９５／（参照１９）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／１１３８３６４（参照２０）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／３６１６６０７（参照２１）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２１８５０９２８（参照２２）

健康な人の老化と関係がある病気（軽度の免疫活性化、真性糖尿病、心臓血管系疾患、腫瘍疾患）治療のために作った老化保護剤（薬剤）は健康な長生きを延ばせる。ここは、「予防は治療より良い」という古い規則に従える。老化保護剤を老化予防ファクターとして認められることは保健に取って大事な役割を果たす可能性が高い。

人間の老化上病気の終生服用予防・治療の弱点は体の補償適応反応に寄る投与量の漸増必要である。従って、長期治療安全の問題が発生する。副作用だけでなく、治療中発生する老化保護剤にする抵抗も課題になる。薬剤への習慣性は薬剤治療の長期的な停止の原因になる。そのせいで、老化保護結果が失われ、新しい薬剤の選定が必要になる。

本発明の技術的な内容は、ブリスター包装の組み合わせた成分というバイオテクノロジーシステムである。この構造設計は固体薬剤（治療量、経口）又は液体薬剤（治療量以下、舌下）を逐次に届ける素晴らしい方法を与え、治療の効率を向上させる。

「ホルミシス事後適応の見通し」［１１］という実験的および臨床的研究概要によるとＦ．Ａ．Ｃ．Ｗｉｅｇａｎｔ，Ｈ．Ａ．Ｂ．Ｐｒｉｎｓ，Ｒ．ＶａｎＷｉｊｋのグループは高用量のストレッサーを与えられた生物・細胞に対してストレッサーの低用量使用の有益な効果を検討していた。初段の高用量はセルフヒーリングの先天性のメカニズムを活性化させる。次の段階でストレッサーの低用量を使用して内因性の適応戦略を変化すると生物システムには有益な結果を与える。ＶａｎＷｉｊｋとＷｉｅｇａｎｔグループの研究プログラムは次の質問に答える目的があった：ホルミシス事後適応効果はストレスタンパク質（ｈｓｐｓ２８，ｈｓｐｓ６０，ｈｓｐｓ７０，ｈｓｐｓ９０、ｈｓｐｓ１００）の合成の分子レベルにも表示できるか、生存能力への影響があるかという問題であった。ＶａｎＷｉｊｋとＷｉｅｇａｎｔ（２００６，２０１０）はｉｎｖｉｔｒｏでＲｅｕｂｅｒＨ３５ライン鼠の肝癌培養細胞を利用し、上記の細胞に事前に大量の亜ヒ酸、銅、カドミウム、水銀、鉛、ｍｅｎａｄｉｏｎとｄｉｅｔｈｙｌｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅという酸化ストレッサー、熱ショックのストレスが与えられた。その後、上記のストレッサーの低用量が与えられた。事前に高用量が与えられない場合、研究で使われたストレッサー低用量はｈｓｐｓストレスタンパク質合成を刺激しないことが証明された。タンパク質は生存能力を影響しなかった。初段にストレス事情（高用量）を与えられた細胞培養は元のストレッサーの低用量（濃度１：１０〜１：１００）を利用しながらインキュベートされた。ホルミシス事後適応の結果、熱ショックのｈｓｐｓタンパク質合成も、生存能力も増加した（Ｏｖｅｌｇoｎｎｅｅｔａｌ．１９９５；Ｗｉｅｇａｎｔｅｔａｌ．１９９７）。その後の熱ショックタンパク質合成増加はポジティブな現象として解釈される。より多いシャペロンがストレス後の回復に関連するからである。

事前作用と後の作用の厳しさには関係があるのは明らかである。初段のストレス事情が厳しければ厳しいほど、熱ショックｈｓｐｓタンパク質合成・生存能力向上のために必要なストレッサー濃度は低いわけである。

バイオ医薬学によると、体内の病理学的プロセスに影響するのは、薬剤の活性物質だけでなく、薬剤の特性全体で、投薬形態全体が薬物治療の大切な構造単位である。従って、固体薬剤（治療量；経口）又は液体薬剤（治療量以下；舌下）の個別のデリバリーの組み合わせは薬物治療の定性的に新しい構造単位になり、ホルミシス事後適応効果を有効にする。薬物の液体形態・固体形態の長所は、使用の便利さ・簡単さ、ホルミシス事後適応効果、急速な作用開始である。新しいフォームの強点は薬の治療有効量の肝臓における前立腺代謝削除、全身バイオアベイラビリティの増加、胃のクロロ酪酸・アルカリ性腸による薬の破壊予防、身体の抵抗を高める機能である。

上記の理由で、固体薬剤（経口用）と液体薬剤（舌下用）が組み合わせたブリスター包装に入った医薬製剤生産は大きな見通しを持っている。最初、患者は固体治療用量を服用する。次の服用は液体治療用量である。薬はブリスターから水を加えずに舌、又はティースプーンに注ぎ、唾液の嚥下まで１、２分口の中に残る。

ブリスター包装の構成。ブリスター包装の構成。

本発明の技術的な内容は、ブリスター包装の組み合わせた成分というバイオテクノロジーシステムである。このシステムはブリスター包装の組み合わせたエレメントから成っている。包装は次の構成がある（図１、図２）：
ａ）比較的に硬い下のフィルム第１号。このフィルムにブリスターのパラレル列が二つ以上ある。一つ目の列に第３号の固体薬剤（治療用量）が入り、一つ目の列の前にもう一つのブリスターの列があり、それは第４号の液体薬剤（治療用量以下）が入ったブリスターである。
ｂ）上のフィルム第２号はブリスターの穴を閉めるシールである。
ｃ）液体薬剤が入ったブリスターの上のフィルムを開けるためのノッチ第５号
ｄ）フィルムについているパーフォレーション線第６号
下のフィルムの材料の例はアルミラミネート、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、低密度ポリエチレン（ＰＥＴ）、ポリプロピレン（ＰＰ）などのラミネート。

上のフィルムの材料の例は硬質アルミニウム、軟質アルミニウム、紙、ポリエステル、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）等。

ブリスター包装の一般的なシーリング方法は加熱方法であり、最低１枚のフィルムは熱可塑性を持たないといけない。

本発明の特徴は、固体薬剤を開けないと、ノッチを使って液体薬剤を開けることができない。患者はは視覚・触覚でブリスターの区別ができる。ブリスター包装には二つのグループが含まれたほうが良い。グループとは、薬剤の固体形態とその後で服用される液体形態（他のブリスター列に入っているもの）である。薬剤の固体形態と液体形態が入ったブリスターの単位は包装全体から分離できるように、パーフォレーションが作ったほうが良い。

本発明は上のフィルム・下のフィルムの全ての材料に適する。ブリスターは２列以上ある限り、一枚の包装にあるブリスター数には制限がない。

薬剤の固体形態の上のフィルムは、ブリスター包装の底を指で押すと破れる。その後、液体形態ブリスターのフィルムはノッチ線の通下のフィルムから剥離される。

ブリスター包装生産マシーンは普通なタイプの機会でもかまわないが、薬剤の固体形態と液体形態を一列ごとにブリスターに入れる設備を付ける必要がある。

ブリスターの中に入るバブルの形は様々である：円筒形、楕円形、半円形、平行六面体である。

下記の例は本発明を説明するためのものである
現代人間は定期的に海産物（ホタテ、アサリとムール貝）を食べない場合、食糧にタウリン不足がおきる［１３］．

「タウリントレーサーのノックアウトＴａｕＴＫＯ」ネズミを対象にした研究によると、ネズミの筋肉量の減少、細胞の速老化、寿命短縮が発生した［１４］。研究によると、タウリンの定期的な服用は冠状動脈性心臓病急死亡リスクを減らし、血圧を低くし、心臓老化を予防し、肥満病のリスクを減らす［１５］。タウリンというアミノ酸は脳の老化を遅らせ、高齢記憶力悪化と老年性認知症を減らす［１６］。タウリンというアミノ酸は老人性全身性炎症を抑える［１７］。タウリンは筋肉の高齢化、衰弱、しなやかさを抑える［１８］。

タウリンというアミノ酸は薬・アルコールが及ぼす肝臓と腎臓の病気を予防する効果がある。タウリン不足は網膜のジストロフィーを及ぼす［２０］。タウリン不足は死亡の原因になる心臓の重い病気（拡張型心筋症）をもたらす［２１］。

例１
女性、３６歳、血液ドナー、ヘモグロビンは普段１２５−１３５。病気予防のために２週間にかけタウリンを服用した（２５０ｍｇ、経口）。次回の献血の時ヘモグロビン１０３。ドナー女性は健康診断を受けたのに、病気が見つからなかった。動物研究によると、タウリンアミノ酸は血のヘモグロビンレベルを下げられる［２２］。

ホルミシス事後適応効果を利用し、タウリンの固体治療用量と液体治療用量でヘモグロビンレベルを調整した。そのために、タウリン２５０ｍｇ固体治療用量が入ったブリスター（朝の経口服用）を使い、タウリン２５ｍｇ液体治療用量（夜の舌下服用）を使った。このように２週間タウリン服用の後、調子が良くなり、作動性が高まった。ドナー女性の血のヘモグロビンレベルは１３０で、ノーマルになった。それで、固体治療用量と液体治療用量が入った薬剤のブリスター包装はホルミシス事後適応効果を活躍させる。

上記の理由で、固体治療用量と液体治療用量が組み合わせたブリスター包装に入ったタウリンという医薬製剤生産は大きな見通しを持っている。

Claims

ブリスターとともに形成された下のフィルムがフラットな上のフィルムと組み合わせられ、上のフィルムにはブリスターの二つ以上のパラレル列が含まれ、ブリスターの列はそれぞれの反対側に位置され、一つ目の列のブリスターには固体薬剤が入っており、二つ目の列のブリスターには液体薬剤が入っており、固体薬剤が入っているブリスターを開けてから液体薬剤が入っているブリスターを開けられる、ことを特徴とする、ブリスター包装。
薬の液体形態をあけるためのノッチ線はフラットな上のフィルムに位置し、薬の固体形態ブリスターの上に位置することを特徴とする、請求項１に記載のブリスター包装。
薬剤の固体形態と液体形態が入ったブリスターの単位は包装全体から分離できるように、パーフォレーションが作られることを特徴とする、請求項１に記載のブリスター包装。
薬剤の固体形態用のブリスターには錠剤カプセル、糖衣錠、顆粒、粉末の薬が入れられることを特徴とする、請求項１に記載のブリスター包装。