JP2018524378A - 複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、式(I):
[式中、各記号は明細書中で定義した通りである。]
で表される化合物またはその塩に関する。
【選択図】なし
Description
HDACは、ヒストンを脱アセチル化するタンパク質の総称で、主に細胞の核内において、遺伝子発現制御を行っている。HDACは、多くの種類があり、免疫、炎症、がん、神経系疾患など病態とも深く関連することが報告されている。HDACによる遺伝子発現調節は、細胞の種類や作用する標的タンパク質、あるいは細胞の環境にも依存している(非特許文献1)。
で示される化合物が開示されている。
で示される化合物が開示されている。
すなわち、本発明は以下の通りである。
Xは、CHまたはNを示し、
YおよびZは、いずれか一方がC(O)で、他方がC(R2)(R3)を示し、
R2およびR3は、独立して、水素原子または置換基を示し、
R1は、置換されていてもよい環状基を示す。]
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)と称する場合がある)。
R2およびR3が、共に水素原子であり;
Y-N-ZのNと直結するR1上の原子がCであり;かつ
R1が、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよく、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
R2およびR3が、共に水素原子であり;
Y-N-ZのNと直結するR1上の原子がCであり;かつ
R1が、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、および
(c)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)アミノ基、
(c)C6−14アリール基、
(d)C7−16アラルキル基、
(e)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、および
(v)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基、
(g)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(h)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(v)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(i)1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基、
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基、
(k)(i)オキソ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C6−14アリール基、
(vi)C1−6アルキル−カルボニル基、および
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基、
(l)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基、
(m)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基、
(n)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基、
(o)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイルアミノ基、および
(p)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基、または
(3)(a)オキソ基、
(b)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基、および
(iii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(c)C7−16アラルキル基、
(d)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(f)C3−10シクロアルキル−カルボニル基、
(g)C6−14アリール−カルボニル基、
(h)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基、
(i)カルバモイル基、
(j)C1−6アルキル−カルバモイル基、
(k)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(l)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(m)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基、
(n)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、
(o)ヒドロキシ基、
(p)アミノ基、および
(q)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
R2およびR3が、共に水素原子であり;
Y-N-ZのNと直結するR1上の原子がCであり;かつ
R1が、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)C6−14アリール基、
(c)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、
(d)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(f)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(v)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(g)C6−14アリール−カルボニルアミノ基、
(h)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基、および
(iii)C6−14アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基、
(i)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基、
(j)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基、
(k)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基、
(l)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイルアミノ基、および
(m)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、または
(2)(a)C6−14アリール基、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)C3−10シクロアルキル−カルボニル基、
(e)C6−14アリール−カルボニル基、
(f)カルバモイル基、
(g)C1−6アルキル−カルバモイル基、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基、および
(k)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
R2およびR3が、共に水素原子であり;かつ
R1が、置換されていてもよいシクロヘキシル基または置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
YがC(O)であり;
ZがC(R2)(R3)であり;
R2およびR3が、共に水素原子であり;
Y-N-ZのNと直結するR1上の原子がCであり;かつ
R1が、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよく、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
XがCHであり;
YがC(O)であり;
ZがC(R2)(R3)であり;
R2およびR3が、共に水素原子であり;かつ
R1が、置換されていてもよいシクロヘキシル基または置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
[9] (2S)-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド、またはその塩。
[10] 2-ヒドロキシ-2-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド、またはその塩。
[11] (1S)-2,2-ジフルオロ-N-((3S,4R)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
[12] (1S)-2,2-ジフルオロ-N-((3S,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
[14] ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、上記[13]記載の医薬。
[15] 神経変性疾患の予防または治療剤である、上記[13]記載の医薬。
[16] シャルコー・マリー・トゥース病の予防または治療剤である、上記[13]記載の医薬。
[18] シャルコー・マリー・トゥース病の予防または治療に使用するための、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[20] 上記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経変性疾患の予防または治療方法。
[21] 上記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるシャルコー・マリー・トゥース病の予防または治療方法。
[23] シャルコー・マリー・トゥース病の予防または治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニレン基」としては、例えば、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH=CH−C(CH3)2−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH=CH−が挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニレン基」としては、例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−、−C(CH3)2−C≡C−、−C≡C−C(CH3)2−、−CH2−C≡C−CH2−、−CH2−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−、−C≡C−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C≡C−が挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
Xは、好ましくはCHである。
好ましくは、YがC(O)で、ZがC(R2)(R3)である。
R2およびR3は、独立して、水素原子または置換基を示す。
R2およびR3は、好ましくは共に水素原子である。
(1)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)アミノ基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d)C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(e)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、モルホリニル))、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)シアノ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、および
(v)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピラゾリジニル、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、2−メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、3−メチルブタノイルアミノ)、
(g)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(v)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、ビシクロ[1.1.1]ペンチルカルボニルアミノ)、
(i)1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ)、
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ))、
(k)(i)オキソ基、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(iv)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(v)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジルカルボニルアミノ、イミダゾリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロピリダジニルカルボニルアミノ、オキセパニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、1,1−ジオキシドチオモルホリニルカルボニルアミノ、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルカルボニルアミノ、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニルカルボニルアミノ、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチルカルボニルアミノ)、
(l)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基(例、ジイソプロピルカルバモイルアミノ)、
(m)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基(例、シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(n)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基(例、N−メチル−N−シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(o)3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(例、オキセタニルカルバモイルアミノ))、および
(p)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基(例、シクロプロピルスルホニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル)、または
(3)(a)オキソ基、
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)C7−16アラルキル基(例、ベンジル、1−フェニルエチル)、
(d)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾオキサゾリル))で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(f)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、
(g)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(h)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、
(i)カルバモイル基、
(j)C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、
(k)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(l)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)、および
(m)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、1−アザスピロ[4.5]デシル)
である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))、
(d)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、2−メチルプロパノイルアミノ、3−メチルブタノイルアミノ)、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(v)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、ビシクロ[1.1.1]ペンチルカルボニルアミノ)、
(g)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ)、
(h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、1,1−ジオキシドチオモルホリニルカルボニルアミノ、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルカルボニルアミノ、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニルカルボニルアミノ)、
(i)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基(例、ジイソプロピルカルバモイルアミノ)、
(j)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基(例、シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(k)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基(例、N−メチル−N−シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(l)3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(例、オキセタニルカルバモイルアミノ))、および
(m)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基(例、シクロプロピルスルホニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2)(a)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(d)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、
(e)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(f)カルバモイル基、
(g)C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)、および
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル))
である。
(1)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい1ないし3個の3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ))で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル))
である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(b)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、および
(c)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)アミノ基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d)C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(e)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、モルホリニル))、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)シアノ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、および
(v)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピラゾリジニル、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、2−メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、3−メチルブタノイルアミノ)、
(g)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(v)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、ビシクロ[1.1.1]ペンチルカルボニルアミノ)、
(i)1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ)、
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ))、
(k)(i)オキソ基、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(iv)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(v)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジルカルボニルアミノ、イミダゾリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロピリダジニルカルボニルアミノ、オキセパニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、1,1−ジオキシドチオモルホリニルカルボニルアミノ、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルカルボニルアミノ、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニルカルボニルアミノ、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチルカルボニルアミノ)、
(l)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基(例、ジイソプロピルカルバモイルアミノ)、
(m)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基(例、シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(n)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基(例、N−メチル−N−シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(o)3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(例、オキセタニルカルバモイルアミノ))、および
(p)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基(例、シクロプロピルスルホニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル)、または
(3)(a)オキソ基、
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)C7−16アラルキル基(例、ベンジル、1−フェニルエチル)、
(d)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾオキサゾリル))で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(f)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、
(g)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(h)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、
(i)カルバモイル基、
(j)C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、
(k)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(l)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)、
(m)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ))、
(n)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))、および
(o)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、1−アザスピロ[4.5]デシル)
である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))、
(d)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、2−メチルプロパノイルアミノ、3−メチルブタノイルアミノ)、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(v)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、ビシクロ[1.1.1]ペンチルカルボニルアミノ)、
(g)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ)、
(h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、1,1−ジオキシドチオモルホリニルカルボニルアミノ、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルカルボニルアミノ、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニルカルボニルアミノ)、
(i)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基(例、ジイソプロピルカルバモイルアミノ)、
(j)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基(例、シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(k)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基(例、N−メチル−N−シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(l)3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(例、オキセタニルカルバモイルアミノ))、および
(m)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基(例、シクロプロピルスルホニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2)(a)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(d)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、
(e)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(f)カルバモイル基、
(g)C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)、
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ))、および
(k)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル))
である。
(1)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい1ないし3個の3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ))で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)、および
(b)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル))
である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(b)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、および
(c)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)アミノ基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d)C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(e)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、モルホリニル))、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(iii)シアノ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、および
(v)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピラゾリジニル、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、2−メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、3−メチルブタノイルアミノ、2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)、
(g)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(v)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、ビシクロ[1.1.1]ペンチルカルボニルアミノ)、
(i)1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ)、
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ))、
(k)(i)オキソ基、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(iv)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(v)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(vi)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジルカルボニルアミノ、イミダゾリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロピリダジニルカルボニルアミノ、オキセパニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、1,1−ジオキシドチオモルホリニルカルボニルアミノ、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルカルボニルアミノ、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニルカルボニルアミノ、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチルカルボニルアミノ)、
(l)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基(例、ジイソプロピルカルバモイルアミノ)、
(m)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基(例、シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(n)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基(例、N−メチル−N−シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(o)3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(例、オキセタニルカルバモイルアミノ))、および
(p)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基(例、シクロプロピルスルホニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル)、または
(3)(a)オキソ基、
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)C7−16アラルキル基(例、ベンジル、1−フェニルエチル)、
(d)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾオキサゾリル))で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(f)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、
(g)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(h)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、
(i)カルバモイル基、
(j)C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、
(k)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(l)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)、
(m)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ))、
(n)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))、
(o)ヒドロキシ基、
(p)アミノ基、および
(q)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、1−アザスピロ[4.5]デシル)
である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))、
(d)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、2−メチルプロパノイルアミノ、3−メチルブタノイルアミノ)、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(v)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、ビシクロ[1.1.1]ペンチルカルボニルアミノ)、
(g)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ)、
(h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、1,1−ジオキシドチオモルホリニルカルボニルアミノ、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルカルボニルアミノ、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニルカルボニルアミノ)、
(i)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基(例、ジイソプロピルカルバモイルアミノ)、
(j)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基(例、シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(k)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基(例、N−メチル−N−シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(l)3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(例、オキセタニルカルバモイルアミノ))、および
(m)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基(例、シクロプロピルスルホニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2)(a)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(d)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、
(e)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(f)カルバモイル基、
(g)C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)、
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ))、および
(k)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル))
である。
(1)(a)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ))、および
(b)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、2−メチルプロパノイルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル))
である。
当該態様において、R1は、さらに好ましくは、置換されていてもよいシクロヘキシル基または置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基である。
(1)(a)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ))、および
(b)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、2−メチルプロパノイルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、または
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基
である。
Xが、CHまたはNであり;
YおよびZのいずれか一方がC(O)で、他方がC(R2)(R3)であり;
R2およびR3が、共に水素原子であり;かつ
R1が、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(ベンゼン環と縮合していてもよい)または置換されていてもよい非芳香族複素環基である、
化合物(I)。
Xが、CHまたはNであり;
YおよびZのいずれか一方がC(O)で、他方がC(R2)(R3)であり;
R2およびR3が、共に水素原子であり;かつ
R1が、
(1)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)アミノ基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d)C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(e)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、モルホリニル))、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)シアノ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、および
(v)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピラゾリジニル、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、2−メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、3−メチルブタノイルアミノ)、
(g)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(v)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、ビシクロ[1.1.1]ペンチルカルボニルアミノ)、
(i)1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ)、
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ))、
(k)(i)オキソ基、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(iv)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(v)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジルカルボニルアミノ、イミダゾリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロピリダジニルカルボニルアミノ、オキセパニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、1,1−ジオキシドチオモルホリニルカルボニルアミノ、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルカルボニルアミノ、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニルカルボニルアミノ、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチルカルボニルアミノ)、
(l)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基(例、ジイソプロピルカルバモイルアミノ)、
(m)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基(例、シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(n)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基(例、N−メチル−N−シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(o)3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(例、オキセタニルカルバモイルアミノ))、および
(p)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基(例、シクロプロピルスルホニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル)、または
(3)(a)オキソ基、
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)C7−16アラルキル基(例、ベンジル、1−フェニルエチル)、
(d)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾオキサゾリル))で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(f)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、
(g)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(h)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、
(i)カルバモイル基、
(j)C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、
(k)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(l)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)、および
(m)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、1−アザスピロ[4.5]デシル)
である、化合物(I)。
Xが、CHまたはNであり;
YおよびZのいずれか一方がC(O)で、他方がC(R2)(R3)であり
(好ましくは、YがC(O)で、ZがC(R2)(R3)である。);
R2およびR3が、共に水素原子であり;かつ
R1が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))、
(d)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、2−メチルプロパノイルアミノ、3−メチルブタノイルアミノ)、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(v)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、ビシクロ[1.1.1]ペンチルカルボニルアミノ)、
(g)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ)、
(h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、1,1−ジオキシドチオモルホリニルカルボニルアミノ、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルカルボニルアミノ、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニルカルボニルアミノ)、
(i)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基(例、ジイソプロピルカルバモイルアミノ)、
(j)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基(例、シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(k)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基(例、N−メチル−N−シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(l)3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(例、オキセタニルカルバモイルアミノ))、および
(m)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基(例、シクロプロピルスルホニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2)(a)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(d)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、
(e)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(f)カルバモイル基、
(g)C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)、および
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル))
である、化合物(I)。
Xが、CHであり;
YおよびZのいずれか一方がC(O)で、他方がC(R2)(R3)であり
(好ましくは、YがC(O)で、ZがC(R2)(R3)である。);
R2およびR3が、共に水素原子であり;かつ
R1が、
(1)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい1ないし3個の3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ))で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル))
である、化合物(I)。
Xが、CHまたはNであり;
YおよびZのいずれか一方がC(O)で、他方がC(R2)(R3)であり;
R2およびR3が、共に水素原子であり;かつ
R1が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(b)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、および
(c)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)アミノ基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d)C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(e)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、モルホリニル))、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)シアノ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、および
(v)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピラゾリジニル、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、2−メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、3−メチルブタノイルアミノ)、
(g)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(v)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、ビシクロ[1.1.1]ペンチルカルボニルアミノ)、
(i)1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ)、
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ))、
(k)(i)オキソ基、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(iv)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(v)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジルカルボニルアミノ、イミダゾリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロピリダジニルカルボニルアミノ、オキセパニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、1,1−ジオキシドチオモルホリニルカルボニルアミノ、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルカルボニルアミノ、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニルカルボニルアミノ、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチルカルボニルアミノ)、
(l)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基(例、ジイソプロピルカルバモイルアミノ)、
(m)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基(例、シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(n)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基(例、N−メチル−N−シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(o)3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(例、オキセタニルカルバモイルアミノ))、および
(p)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基(例、シクロプロピルスルホニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル)、または
(3)(a)オキソ基、
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)C7−16アラルキル基(例、ベンジル、1−フェニルエチル)、
(d)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾオキサゾリル))で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(f)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、
(g)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(h)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、
(i)カルバモイル基、
(j)C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、
(k)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(l)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)、
(m)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ))、
(n)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))、および
(o)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、1−アザスピロ[4.5]デシル)
である、化合物(I)。
Xが、CHまたはNであり;
YおよびZのいずれか一方がC(O)で、他方がC(R2)(R3)であり
(好ましくは、YがC(O)で、ZがC(R2)(R3)である。);
R2およびR3が、共に水素原子であり;かつ
R1が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))、
(d)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、2−メチルプロパノイルアミノ、3−メチルブタノイルアミノ)、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(v)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、ビシクロ[1.1.1]ペンチルカルボニルアミノ)、
(g)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ)、
(h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、1,1−ジオキシドチオモルホリニルカルボニルアミノ、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルカルボニルアミノ、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニルカルボニルアミノ)、
(i)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基(例、ジイソプロピルカルバモイルアミノ)、
(j)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基(例、シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(k)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基(例、N−メチル−N−シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(l)3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(例、オキセタニルカルバモイルアミノ))、および
(m)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基(例、シクロプロピルスルホニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2)(a)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(d)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、
(e)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(f)カルバモイル基、
(g)C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)、
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ))、および
(k)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル))
である、化合物(I)。
Xが、CHであり;
YおよびZのいずれか一方がC(O)で、他方がC(R2)(R3)であり
(好ましくは、YがC(O)で、ZがC(R2)(R3)である。);
R2およびR3が、共に水素原子であり;かつ
R1が、
(1)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい1ないし3個の3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ))で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)、および
(b)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル))
である、化合物(I)。
Xが、CHまたはNであり;
YおよびZのいずれか一方がC(O)で、他方がC(R2)(R3)であり;
R2およびR3が、共に水素原子であり;
Y-N-ZのNと直結するR1上の原子がCであり;かつ
R1が、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよく、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基である、
化合物(I)。
Xが、CHまたはNであり;
YおよびZのいずれか一方がC(O)で、他方がC(R2)(R3)であり;
R2およびR3が、共に水素原子であり;
Y-N-ZのNと直結するR1上の原子がCであり;かつ
R1が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(b)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、および
(c)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)アミノ基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d)C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、
(e)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、モルホリニル))、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(iii)シアノ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロペンチル)、および
(v)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピラゾリジニル、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、2−メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、3−メチルブタノイルアミノ、2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)、
(g)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(v)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、ビシクロ[1.1.1]ペンチルカルボニルアミノ)、
(i)1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ)、
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは5または6員単環式芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ))、
(k)(i)オキソ基、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iii)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(iv)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(v)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(vi)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジルカルボニルアミノ、イミダゾリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロピリダジニルカルボニルアミノ、オキセパニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、1,1−ジオキシドチオモルホリニルカルボニルアミノ、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルカルボニルアミノ、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニルカルボニルアミノ、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチルカルボニルアミノ)、
(l)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基(例、ジイソプロピルカルバモイルアミノ)、
(m)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基(例、シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(n)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基(例、N−メチル−N−シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(o)3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(例、オキセタニルカルバモイルアミノ))、および
(p)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基(例、シクロプロピルスルホニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル)、または
(3)(a)オキソ基、
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)C7−16アラルキル基(例、ベンジル、1−フェニルエチル)、
(d)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾオキサゾリル))で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(f)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、
(g)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(h)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、
(i)カルバモイル基、
(j)C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、
(k)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(l)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)、
(m)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ))、
(n)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))、
(o)ヒドロキシ基、
(p)アミノ基、および
(q)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、1−アザスピロ[4.5]デシル)
である、化合物(I)。
Xが、CHまたはNであり;
YおよびZのいずれか一方がC(O)で、他方がC(R2)(R3)であり
(好ましくは、YがC(O)で、ZがC(R2)(R3)である。);
R2およびR3が、共に水素原子であり;
Y-N-ZのNと直結するR1上の原子がCであり;かつ
R1が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))、
(d)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、2−メチルプロパノイルアミノ、3−メチルブタノイルアミノ)、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(v)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、ビシクロ[1.1.1]ペンチルカルボニルアミノ)、
(g)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ)、
(h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、1,1−ジオキシドチオモルホリニルカルボニルアミノ、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチルカルボニルアミノ、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルカルボニルアミノ、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプチルカルボニルアミノ、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニルカルボニルアミノ)、
(i)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基(例、ジイソプロピルカルバモイルアミノ)、
(j)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基(例、シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(k)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基(例、N−メチル−N−シクロプロピルカルバモイルアミノ)、
(l)3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルバモイルアミノ基(例、オキセタニルカルバモイルアミノ))、および
(m)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基(例、シクロプロピルスルホニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2)(a)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(d)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、
(e)C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)、
(f)カルバモイル基、
(g)C1−6アルキル−カルバモイル基(例、エチルカルバモイル)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)、
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ))、および
(k)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル))
である、化合物(I)。
Xが、CHまたはNであり;
YおよびZのいずれか一方がC(O)で、他方がC(R2)(R3)であり
(好ましくは、YがC(O)で、ZがC(R2)(R3)である。);
R2およびR3が、共に水素原子であり;かつ
R1が、置換されていてもよいシクロヘキシル基または置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基である、
化合物(I)。
Xが、CHまたはNであり;
Yが、C(O)であり;
Zが、C(R2)(R3)であり;
R2およびR3が、共に水素原子であり;
Y-N-ZのNと直結するR1上の原子がCであり;かつ
R1が、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよく、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基である、
化合物(I)。
Xが、CHであり;
Yが、C(O)であり;
Zが、C(R2)(R3)であり;
R2およびR3が、共に水素原子であり;かつ
R1が、
(1)(a)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ))、および
(b)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、2−メチルプロパノイルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル))
である、化合物(I)。
Xが、CHであり;
Yが、C(O)であり;
Zが、C(R2)(R3)であり;
R2およびR3が、共に水素原子であり;かつ
R1が、置換されていてもよいシクロヘキシル基または置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基である、
化合物(I)。
Xが、CHであり;
Yが、C(O)であり;
Zが、C(R2)(R3)であり;
R2およびR3が、共に水素原子であり;かつ
R1が、
(1)(a)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員(好ましくは4ないし10員)非芳香族複素環カルボニルアミノ基(好ましくは3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ))、および
(b)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、2−メチルプロパノイルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、または
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例、シクロプロピルカルボニルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基
である、化合物(I)。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
保護されたアルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、t−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基;t−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル基などが挙げられる。
保護されたアルデヒドのカルボニル基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール基;環状1,3−ジオキサンなどの環状アセタール基などが挙げられる。
保護されたケトンのカルボニル基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール基;環状1,3−ジオキサンなどの環状ケタール基;O−メチルオキシムなどのオキシム基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン基などが挙げられる。
保護されたカルボキシル基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド基などが挙げられる。
保護されたチオールとしては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル基などが挙げられる。
保護されたアミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート基;アセトアミドなどのアミド基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
化合物(IXa)から化合物(XIa)を製造する反応も本反応と同様に行うことができる。
化合物(IXb)から化合物(XIb)を製造する反応も本反応と同様に行うことができる。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシン等)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(東ソー社製)あるいは、CHIRALシリーズ(ダイセル化学工業社製)等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液等)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、2−プロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内にヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物(I)の結晶は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
また、化合物(I)は、同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125Iなど)などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
互変異性体も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、PETトレーサーとして用いてもよい。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、毒性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性)が低いことが期待でき、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等)に対して、HDAC、好ましくはクラスII HDAC、さらに好ましくはHDAC6関連疾患、より具体的には、以下(1)〜(7)に記載の疾患の予防または治療剤として用い得る。
(2)自己免疫疾患(例、関節リウマチ(rheumatoid arthritis)、乾癬(psoriasis)、炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease)(例、クローン病(Crohn's disease)、潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis)等)、シェーグレン症候群(Sjogren's syndrome)、ベーチェット病(Behcet's syndrome)、多発性硬化症(multiple sclerosis)、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus)、ループス腎炎(lupus nephritis)、円板状紅班性狼瘡(discoid lupus erythematosus)、キャッスルマン病(Castleman's disease)、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎(DM)、結節性多発性動脈炎(PN)、混合性結合性組織症(MCTD)、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、I型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、天疱瘡、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変(primary biliary cirrhosis)等)、
(3)骨・関節変性疾患(例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等)、
(4)腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫(multiple myeloma)、慢性肉腫、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質(cachexia)、乳がんの転移等、がん(例、大腸がん(例、家族性大腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍など)、肺がん(例、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫など)、中皮腫、膵臓がん(例、膵管がんなど)、胃がん(例、乳頭腺がん、粘液性腺がん、腺扁平上皮がんなど)、乳がん(例、浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がんなど)、卵巣がん(例、上皮性卵巣がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など)、前立腺がん(prostate cancer)(例、ホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がんなど)、肝臓がん(例、原発性肝がん、肝外胆管がんなど)、甲状腺がん(例、甲状腺髄様がんなど)、腎臓がん(例、腎細胞がん、腎盂と尿管の移行上皮がんなど)、子宮がん、脳腫瘍(例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など)、黒色腫(メラノーマ)、肉腫、膀胱がん、多発性骨髄腫を含む造血器の腫瘍等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、胸腺腫、食道がん、十二指腸がん、結腸がん、直腸がん、肝細胞がん、膵内分泌腫瘍、胆管がん、胆嚢がん、陰茎がん、尿管がん、精巣腫瘍、外陰がん、子宮頚部がん、子宮体部がん、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣がん、皮膚がん、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、成人T細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明がんなど)、白血病(leukemia)(例、急性白血病(例、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病など)、慢性白血病(例、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病など)、骨髄異形成症候群)、子宮肉腫(例、子宮中胚葉性混合腫瘍、子宮平滑筋肉腫(uterine leiomyosarcoma)、子宮内膜間質腫瘍など)、骨髄線維症(myelofibrosis)など〕、
(5)神経変性疾患および/または中枢性疾患
(i)精神疾患[例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害(季節性情動障害など)、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、自閉症スペクトラム症候群、脆弱X症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症(例、陽性症状、陰性症状、認知症状)、統合失調症に伴う認知機能障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、遺伝性痙性対麻痺]、
(ii)神経変性疾患[例、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、筋ジストロフィー、認知症を伴うパーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭葉型変性症、前頭側頭葉型認知症、パーキンソン型認知症、進行性核上性麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変性症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、Rubinstein-Taybi症候群、シャルコー・マリー・トゥース病(Charcot-Marie-Tooth病)、HIV性認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経原性疾患(MND)、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症、家族性自律神経失調症]、
(iii)加齢に伴う認知・記憶障害[例、加齢性記憶障害、老人性認知症]、
(iv)睡眠障害[例、内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠など)、外在因性睡眠障害、概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒など)、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群]、
(v)麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
(vi)外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、HIV感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、
(vii)痛み、
(6)慢性心不全(chronic heart failure)または急性心不全(acute heart failure) や急性非代償性心不全(acute decompensated heart failure)、虚血性心疾患(Ischemic Heart Disease)、心筋症(Cardiomyopathy)、心筋炎(myocarditis)、弁膜症(valvular disease)、
(7)末梢神経障害等。
さらにより好ましくは、アルツハイマー病、前頭側頭葉型変性症、進行性核上性麻痺等の神経変性疾患、シャルコー・マリー・トゥース病等の予防または治療剤として用い得る。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約0.01重量%〜約100重量%である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者(体重約60kg)に対し、経口剤として、1日当たり、有効成分(化合物(I))として約0.01mg/kg体重〜約500mg/kg体重、好ましくは約0.1mg/kg体重〜約50mg/kg体重、さらに好ましくは約1mg/kg体重〜約30mg/kg体重を、1日1回〜数回に分けて投与し得る。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用い得る。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物(I)の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物)、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、1週間に約0.1から約100mgの化合物(I)が投与製剤から放出されるようにすればよい。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
(1)非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)
(i)Classical NSAIDs
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、ケトフェニルブタゾン、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、テノキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ブコローム、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
(ii)シクロオキシゲナーゼ抑制薬(COX−1選択的阻害薬、COX−2選択的阻害薬等)
サリチル酸誘導体(例、セレコキシブ、アスピリン)、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
(iii)Nitric oxide遊離型 NSAIDs
(iv)JAK阻害薬
トファシチニブ(Tofacitinib)、ルキソリチニブ(Ruxolitinib)等。
(i)金製剤
オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム等。
(ii)ペニシラミン
D−ペニシラミン等。
(iii)アミノサルチル酸製剤
スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、バルサラジド等。
(iv)抗マラリア薬
クロロキン等。
(v)ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
(vi)プログラフ
(I)タンパク質製剤
(i)TNF阻害薬
エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
(ii)インターロイキン-1阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
(iii)インターロイキン-6阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
(iv)インターロイキン-10薬
インターロイキン-10等。
(v)インターロイキン-12/23阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ(抗インターロイキン-12/23抗体)等。
(II)非タンパク質製剤
(i)MAPK阻害薬
BMS-582949等。
(ii)遺伝子調節薬
NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
(iii)サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
(iv)TNF−α変換酵素阻害薬
(v)インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
VX-765等。
(vi)インターロイキン-6拮抗薬
HMPL-004等。
(vii)インターロイキン-8阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
(viii)ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬(CCX-282, CCX-025)、MCP-1拮抗薬等。
(ix)インターロイキン-2受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
(x)Therapeutic vaccines
TNF-αワクチン等。
(xi)遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
(xii)アンチセンス化合物
ISIS-104838等。
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
(5)免疫調節薬(免疫抑制薬)
メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
(6)ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール、酢酸パラメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、ジフルプレドナード、プロピオン酸ベタメタゾン、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸デキサメタゾン等。
(7)アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。
カンデサルタン シレキセチル(TCV−116)、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
(9)利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド、ブメタニド、エタクリン酸等。
(10)強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
(11)β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
(12)Ca感受性増強薬
MCC−135等。
(13)Caチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、塩酸ロメリジン、ベシル酸アムロジピン等。
(14)抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン、ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン等。
(15)HMG−CoA還元酵素阻害薬
アトロバスタチン、シンバスタチン等。
(16)血管拡張薬
リラキシン等。
(17)アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬
LCZ696等。
(18)心拍数低下薬
イバブラジン等。
(19)尿酸低下薬
プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット等。
(20)抗アルドステロン薬
スピロノラクトン、エプレレノン等。
(21)レニン阻害薬
アリスキレン等。
(22)アルファ遮断薬
ドキサゾシン等。
(23)経口吸着薬
クレメジン等。
(24)高カリウム血症治療薬
カルチコール等。
(25)高リン血症治療薬
セベラマー、炭酸ランタン等。
(26)代謝アシドーシス改善薬
重炭酸ナトリウム等。
(27)活性型ビタミン
(28)カルシュウム受容体作動薬
シナカルセト等。
(29)静注強心薬
h−ANP等。
(i)性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体(プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525)あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体(エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール)との合剤等。
(ii)抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
(iii)殺精子薬
ウシェルセル等。
(i)T細胞阻害薬
(ii)イノシン一リン酸脱水素酵素(IMPDH)阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
(iii)接着分子阻害薬
ISIS-2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
(iv)サリドマイド
(v)カテプシン阻害薬
(vi)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)阻害薬
V-85546等。
(vii)グルコース−6−リン酸脱水素酵素阻害薬
(viii)Dihydroorotate脱水素酵素(DHODH)阻害薬
(ix)ホスホジエステラーゼIV(PDEIV)阻害薬
ロフルミラスト、CG-1088等。
(x)ホスホリパーゼA2阻害薬
(xi)iNOS阻害薬
VAS-203等。
(xii)Microtuble刺激薬
パクリタキセル、ドセタキセル水和物等。
(xiii)Microtuble阻害薬
リューマコン等。
(xiv)MHCクラスII拮抗薬
(xv)Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
(xvi)CD4拮抗薬
ザノリムマブ等。
(xvii)CD23拮抗薬
(xviii)LTB4受容体拮抗薬
DW-1305等。
(xix)5−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
(xx)アセチルコリンエステラーゼ阻害薬
塩酸ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン、塩化アンベノニウム、塩化エドロホニウム等。
(xxi)チロシンキナーゼ阻害薬
Tyk2阻害薬(WO2010142752)等。
(xxii)カテプシンB阻害薬
(xxiii)Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
(xxiv)骨形成刺激薬
(xxv)ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
(xxvi)コラーゲン作働薬
(xxvii)Capsaicinクリーム
(xxviii)ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
(xxix)硫酸グルコサミン
(xxx)アミプリローゼ
(xxxi)CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
(xxxii)BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
(xxxiii)CD52阻害薬
アレムツズマブ等。
(xxxiv) IL−17阻害薬
セクキヌマブ(AIN−457)、LY−2439821、AMG827等。
(xxxv)PDE4阻害薬
ロフルミラスト(Roflumilast)、アプレミラスト(Apremilast)等。
(xxxvi)アルツハイマー病治療薬
メマンチン等。
(xxxvii)パーキンソン病治療薬
レボドパ、ドロキシドパ、塩酸アマンタジン、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸セレギレン等。
(xxxviii)ALS治療薬
リルゾール、神経栄養因子等。
(xxxix)不眠症治療薬
エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等。
(xxxx) 抗ADHD薬
塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等。
(xxxxi) 免疫チェックポイント阻害薬
抗CTLA-4抗体(イピリムマブ、トレメリムマブ等)、抗PD-1抗体(ニボルマブ、ペンブロリズマブ、AMP-224、ピディリズマブ等)、抗PD-L1抗体(BMS-936559、アテゾリズマブ、MEDI4736、アベルマブ等)
(xxxxii)プロテアソーム阻害薬
ボルテゾミブ、Ixazomib等
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール(塩酸エタンブトール)、パラアミノサリチル酸(パラアミノサリチル酸カルシウム)、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル、ホスカルネットナトリウム、インフルエンザHAワクチン、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、塩酸アマンタジン等。
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル、ラミブジン、硫酸アバカビル、ネビラピン、エファビレンツ、メシル酸サキナビル、メシル酸ネルフィナビル、アンプレナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス(J.Antibiotics),38,877−885(1985)〕、アゾール系化合物〔2−〔(1R,2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル〕−4−〔4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕−3−(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕、セフトリアキソンナトリウム、塩酸バンコマイシン、ベンジルペニシリンカリウム、クロラムフェニコール、アモキシシリン、アモキシシリン・クラブラン酸カリウム、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、エリスロマイシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロサキシン、イミペネム・シラスタチンナトリウム、アンピシリン・クロキサシリン、セフォキシチンナトリウム、セフォテタンナトリウム、塩酸クリンダマイシン、クラリスロマイシン、硫酸ネチルマイシン、スルベニシリンナトリウム、アンピシリンナトリウム・スルバクタムナトリウム、セフロキシムナトリウム、アズトレオナム等。
(i)ポリエチレン系抗生物質(例、アムホテリシンB、ナイスタチン、トリコマイシン)
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬(例、フルシトシン)
(iv)イミダゾール誘導体(例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール)
(v)トリアゾール誘導体(例、フルコナゾール、イトラコナゾール)
(vi)チオカルバミン酸誘導体(例、トリナフトール)等。
(3)抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシメテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
(5)鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
(6−1)局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
(6−2)全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬(例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン)、
(ii)静脈麻酔薬(例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール)等。
(7)抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストロン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン、臭化プロパンテリン、ミソプロストール、オルノプロスチル等。
(8)不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬(例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン、酢酸フレカイニド、塩酸プロパフェノン)、
(ii)β遮断薬(例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール)、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬(例、アミオダロン、塩酸ソタロール)、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬(例、ベラパミル、ジルチアゼム)、
(v)硝酸薬(例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド)等。
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、D−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン、グリセリン、カルペリチド、トラセニド等。
(10)抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ等。
(11)精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、クロラゼブ酸カリウム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン、ニトラゼパム、トリアゾラム、アルプラゾラム等。
(12)抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン、チオチキセン等。
(i)殺細胞性抗がん剤
6−O−(N−クロロアセチルカルバモイル)フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−5−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン、イフォスファミド、ブスルファン、ラニムスチン、ダカルバシン、ネダプラチン、カルボプラチン、塩酸ゲムシタビン、塩酸フルダラビン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド、L-アスパラギナーゼ等。
(ii)ホルモン治療薬
クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、塩酸ファドロゾール水和物、フルタミド、ビカルタミド等。
(14)抗高脂血症薬や動脈硬化治療薬
クロフィブラート、2−クロロ−3−〔4−(2−メチル−2−フェニルプロポキシ)フェニル〕プロピオン酸エチル〔Chem. Pharm. Bull,38,2792−2796(1990)〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム、コレスチミド、ニコチン酸、ニセリトロール、クロフィブラート、フェノフィブラート等。
(15)筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
(16)抗てんかん薬
フェニトイン、エトスクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。
イミプラミン、クロミプラミン、塩酸デシプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン、塩酸パロキセチン水和物、炭酸リチウム、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシル酸レボキセチン等)、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬(塩酸ブプロピオン等)、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5−HT1A作動薬(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン)等。
(18)抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
(19)強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G−ストロファンチン、ミルリノン、ベスナリノン、ドカルパミン等。
(20)血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ、塩酸ヒドララジン等。
(21)血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
(22)降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
(23)糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリピジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン、グリクラジド、ナテグリニド、ボグリボース、インスリン等。
(24)抗肥満薬
グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)製剤等。
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
(26)脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンA類:ビタミンA1、ビタミンA2およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンD類:アルファカルシドール、カルシトリオール、ビタミンD1、D2、D3、D4およびD5
(iii)ビタミンE類:α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
(iv)ビタミンK類:メナテトレノン、ビタミンK1、K2、K3およびK4
(v)葉酸(ビタミンM)等。
(27)ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、5,6−トランス−コレカルシフェロール、2,5−ヒドロキシコレカルシフェロール、1−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンD3誘導体、5,6−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンD2誘導体等。
(28)抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン、エピネフリン、プロピオン酸フルチカゾン、ザフィルルカスト等。
(29)頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
(30)アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
(32)昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G−ストロファンチン等。
(33)麻薬性鎮痛薬
塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ徐放錠、モルヒネ・アトロピン、塩酸ペチジン、クエン酸フェンタニル等。
(34)非麻薬性鎮痛薬
ペンタゾシン、塩酸ブプレノルフィン等。
(35)眼疾患治療薬
塩酸ピロカルピン、臭化ジスチグミン、ヨウ化エコチオパート、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、ドルゾラミド、イソプロピルウノプロストン、ラタノプラスト等。
(36)嘔吐・嘔気治療薬
ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、塩酸プロメタジン、塩酸ジフェンヒドラミン・ジプロフィリン配合剤、臭化ブチルスコポラミン、塩酸グラニセトロン、塩酸オンダンセトロン、塩酸アザセトロン、塩酸ラモセトロン等。
(37)便秘・下痢治療薬
カルメロースナトリウム、ラクツロース、D-ソルビトール、クエン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、センナエキス、センノシド、ピコスルファートナトリウム、ビサコジル、シサプリド、塩酸イトプリド、塩酸ロペラミド等。
(38)骨粗鬆症治療薬
アルファカルシドール、カルシトリオール、エストリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エチドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物等。
(39)甲状腺機能異常症治療薬
リオチロニンナトリウム、プロピルチオウラシル、チアマゾール、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、レボチロキシンナトリウム等。
(40)その他
ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類。
(41)中枢疾患治療薬など
ベンゾジアゼピン(クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等)、L−型カルシウムチャネル阻害薬(プレガバリン等)、三環性又は四環性抗うつ薬(塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシル酸レボキセチン等)、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬(塩酸ブプロピオン等)、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5−HT1A作動薬(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等)、5−HT3拮抗薬(シアメマジン等)、心臓選択的ではないβ阻害薬(塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等)、ヒスタミンH1拮抗薬(塩酸ヒドロキシジン等)、統合失調症治療薬(クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等)、CRF拮抗薬、その他の抗不安薬(メプロバメート等)、タキキニン拮抗薬(MK−869、サレデュタント等)、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β3アドレナリン拮抗薬(塩酸アミベグロン等)、GAT−1阻害薬(塩酸チアガビン等)、N−型カルシウムチャネル阻害薬、2型炭酸脱水素酵素阻害薬、NMDAグリシン部位作動薬、NMDA拮抗薬(メマンチン等)、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1a拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン(T3、T4)、TSH、TRH、MAO阻害薬(硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等)、5−HT2A拮抗薬、5−HT2A逆作動薬、COMT阻害薬(エンタカポン等)、双極性障害治療薬(炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等)、カンナビノイドCB1拮抗薬(リモナバント等)、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬(塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等)、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬(エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等)、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬(ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等)、パーキンソン病治療薬(レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ラサギリン、ゾニサミド、エンタカポン、アマンタジン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、ビペリテン、ピロヘプチン、プロフェナミン、プロメタジン、ドロキシドパ、これらの薬剤の組み合わせ等)、認知症を伴うパーキンソン病治療薬(リバスチグミン)、レヴィー小体型認知症治療薬(ドネペジル)、ALS治療薬(リルゾール、神経栄養因子等)、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬(スタチンシリーズ(プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブレート(クロフィブレート等)、スクワレン合成阻害薬)、異常行動又は認知症による放浪癖の治療薬(鎮静薬、抗不安薬等)、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬(DMARD)、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体(プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬(メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等)、ステロイド(デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPカイネース阻害薬等)、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬等。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与)等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜約100重量%、好ましくは約0.1〜約50重量%、さらに好ましくは約0.5〜約20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜約99.99重量%、好ましくは約10〜約90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分〜1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、塩基性と記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
EDCI:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU:O -(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸
TEA:トリエチルアミン
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
N:規定
M:モル濃度
1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
1H NMRの測定結果の表記には以下の略号を使用する。
s:シングレット(singlet)、d:ダブレット(doublet)、dd:ダブルダブレット(double doublet)、dt:ダブルトリプレット(double triplet)、t:トリプレット(triplet)、q:カルテット(quartet)、m:マルチプレット(multiplet)、brs:ブロードシングレット(broad singlet)、quin:クインテット(quintet)、J:カップリング定数(coupling constant)、Hz:ヘルツ(Hertz)。
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。データは実測値(found)を記載した。
2-フェニル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
4-ブロモ-2-メチル安息香酸(25.0 g)とMeOH (200 mL)の混合液に硫酸(12.4 mL)を室温で加え、その混合溶液を60 ℃で終夜攪拌した。反応液を1N 水酸化ナトリウム水溶液で0 ℃にて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、標題化合物(26.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.35 (1H, s), 7.71 (1H, d, J= 8.3 Hz).
メチル 4-ブロモ-2-メチルベンゾアート(25.0 g)と(トリフルオロメチル)ベンゼン(400 mL)の混合物に、N-ブロモスクシンイミド(19.4 g)と2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)(1.79 g)を室温にてゆっくり加えた。混合物は窒素雰囲気下、80 ℃で18時間加熱撹拌した後、室温まで冷却した。不溶物をろ過し、得られたろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(33.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (3H, s), 4.99 (2H, s), 7.65-7.73 (1H, m), 7.78-7.84 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz).
メチル 4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート(500 mg)とTHF(30 mL)の混合物に、DIEA(0.340 mL)およびアニリン(0.178 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(303 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.58 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.26 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.47-6.56 (3H, m), 7.05 (2H, dd, J = 8.3, 7.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz).
メチル 4-ブロモ-2-((フェニルアミノ)メチル)ベンゾアート(300 mg)とMeCN(5 mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.072 mL)を加え、80 ℃にて30分間撹拌した。室温に冷却後、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥を行い、標題化合物(195 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.85 (2H, s), 7.16-7.24 (1H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.62-7.70 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82-7.87 (2H, m).
5-ブロモ-2-フェニルイソインドリン-1-オン(100 mg)、シアン化亜鉛(II)(48.9 mg)、亜鉛粉末(11.4 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(201 mg)、無水DMF(10 mL)の混合溶液をマイクロウェーブを用いて、窒素雰囲気下140 ℃で30分間撹拌した。反応溶液は酢酸エチルで希釈し、セライトろ過を行った。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(61.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.11 (2H, s), 7.18-7.27 (1H, m), 7.42-7.51 (2H, m), 7.88-8.04 (4H, m), 8.21 (1H, s).
1-オキソ-2-フェニルイソインドリン-5-カルボニトリル(59.0 mg)とエタノール(8 mL)の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩(35.0 mg)と水(1 mL)の混合物、炭酸ナトリウム(42.7 mg)と水(2 mL)の混合物を加え、5時間還流した。得られた反応混合液を濃縮し、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、標題化合物(49.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 (2H, s), 7.16-7.25 (1H, m), 7.40-7.51 (3H, m), 7.82-7.89 (1H, m), 7.93 (3H, d, J = 7.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.13 (1H, s), 8.19 (1H, brs).
(Z)-N'-ヒドロキシ-1-オキソ-2-フェニルイソインドリン-5-カルボキシイミドアミド(46.0 mg)とTHF(6 mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(0.073 mL)を0 ℃にて加え、50 ℃で5時間撹拌した。得られた反応混合液を濃縮し、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(18.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.16 (2H, s), 7.18-7.28 (1H, m), 7.48 (2H, t, J= 7.9 Hz), 7.93 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.37 (1H, s).
tert-ブチル trans-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート
メチル 5-ブロモ-2-メチルベンゾアート(3.5 g)、N-ブロモスクシンイミド(3.0 g)、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)(0.251 g)、(トリフルオロメチル)ベンゼン(40 mL)の混合物を窒素雰囲気下80℃で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル-ヘキサンの混合物で希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(3.88 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz).
メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート(485 mg)、tert-ブチルtrans-3-アミノ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート(485 mg)、DIEA(0.330 ml)、THF(30 ml)の混合物を窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (515 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 3.34-3.57 (2H, m), 3.60-3.76 (1H, m), 3.87-4.06 (2H, m), 4.23-4.39 (2H, m), 5.14 (1H, quin, J = 9.4 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.27-7.35 (5H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.1 Hz).
tert-ブチル trans-3-(6-ブロモ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート(515 mg)、シアン化亜鉛(II)(264 mg)、亜鉛粉末(37 mg)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(58 mg)およびDMF(10 ml)の混合物をマイクロウェーブ照射下140℃で60分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過で除去し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (417 mg) を得た。
MS (API-), found: 402.0.
tert-ブチル trans-3-(6-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート(417 mg)、メタノール(5 ml)およびエタノール(5 ml)の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.317 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣とTHF(10 ml)の混合物にトリフルオロ酢酸 無水物(0.365 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(479 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 3.36-3.60 (2H, m), 3.64-3.80 (1H, m), 3.88-4.09 (2H, m), 4.37-4.54 (2H, m), 5.11-5.29 (1H, m), 7.27-7.36 (5H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.57 (1H, s).
trans-2-(4-フェニルピロリジン-3-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩
tert-ブチル trans-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート(469 mg)とメタノール(15 ml)の混合物に、4 M塩化水素-CPME溶液(4 ml)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(404 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.68 (1H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.55-3.66 (1H, m), 3.69-3.87 (2H, m), 4.61-4.82 (2H, m), 5.03-5.24 (1H, m), 7.21-7.37 (3H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 9.10 (2H, brs).
trans-2-(1-アセチル-4-フェニルピロリジン-3-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
trans-2-(4-フェニルピロリジン-3-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(75 mg)、TEA(0.070 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(6.1 mg)およびTHF(5 ml)の混合物に無水酢酸(0.022 ml)を0℃で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をDiol (3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲル)シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化して標題化合物(50.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.11 (3H, s), 3.41-3.92 (3H, m), 3.98-4.30 (2H, m), 4.37-4.54 (2H, m), 5.09-5.29 (1H, m), 7.27-7.38 (5H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 8.29 (1H, ddd, J = 7.9, 3.4, 1.5 Hz), 8.58 (1H, d, J = 5.7 Hz).
trans-2-(3-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
エチル 5-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(50 g)、ジエチルエーテル(400 ml)、THF(100 ml)の混合物に60%油性水素化ナトリウム(17.4 g)を室温下で加え、1時間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(99 g)を室温下で加え、2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(500 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(68 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.18 (2H, t, J = 2.4 Hz), 4.31 (2H, q, J = 6.8 Hz).
エチル 5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(65 g)、フェニルボロン酸(28.7 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7.43 g)、炭酸カリウム(71 g)、THF(500 ml)の混合物を窒素雰囲気下60-70℃で20時間撹拌した。反応混合物を水(500 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(45 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.50-2.60 (2H, m), 3.80-3.95 (4H, m), 4.30 (2H, t, J = 2.8 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.30-7.40 (3H, m).
エチル 5-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(25 g)、エタノール(600 ml)、10%パラジウム-炭素(50%wet, 3.75 g)の混合物を3.4気圧の水素加圧下35-60℃で16時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(22 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.70-1.80 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.80-4.00 (3H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J = 11.2, 4.8 Hz), 7.15-7.30 (3H, m), 7.30-7.50 (2H, m).
エチル cis-3-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(22 g)、脱水エタノール(250 ml)、ナトリウムエトキシド(7.68 g)の混合物を18時間加熱還流した後、減圧下濃縮した。飽和塩化アンモニウム水溶液(300 ml)を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(10.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.85 (1H, td, J = 11.2, 4.8 Hz), 3.11 (1H, td, J = 11.2, 4.4 Hz), 3.39 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.85-4.00 (3H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.25-7.35 (2H, m).
エチル trans-3-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(10.4 g)、メタノール(160 ml)の混合物に2 M水酸化ナトリウム水溶液(80 ml)を加え、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、水(50 ml)で希釈し、メチル tert-ブチルエーテルで洗浄した。水層を2 M塩酸で酸性にし(pH=2)、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を石油エーテル-酢酸エチルの混合物で洗浄し、標題化合物(8.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85-2.00 (2H, m), 2.87 (1H, td, J = 11.2, 4.8 Hz), 3.08 (1H, td, J = 11.2, 4.4 Hz), 3.34 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.50 (1H, td, J = 11.2, 3.2 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.6, 4.4 Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 7.15-7.35 (5H, m).
trans-3-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(8.0 g)、TEA(5.89 g)、脱水トルエン(200 ml)、ジフェニルリン酸アジド(16 g)の混合物を室温下で1時間撹拌した。反応混合物にベンジルアルコール(8.39 g)を加え、70-75℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1 M水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣を石油エーテル-酢酸エチルの混合物で洗浄し、標題化合物(9.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.70 (1H, m), 2.10-2.30 (1H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 3.40 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.59 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 11.6, 4.4 Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 4.90-5.05 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m).
ベンジル trans-(3-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート(9.0 g)、メタノール(200 ml)、10%パラジウム-炭素(50%wet, 1.8 g)の混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(4.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (2H, brs), 1.50-1.70 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.54 (1H, td, J = 10.8, 4.4 Hz), 3.10 (1H, td, J = 10.8, 4.4 Hz), 3.38 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.58 (1H, td, J = 12.0, 2.0 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 11.6, 4.4 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 11.6, 4.8 Hz), 7.20-7.40 (5H, m).
メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート(300 mg)、trans-3-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(207 mg)、DIEA(0.204 ml)、THF(20 ml)の混合物を窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して得られた残渣(271 mg)、シアン化亜鉛(II)(171 mg)、亜鉛粉末(24 mg)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(37 mg)およびDMF(5 ml)の混合物をマイクロウェーブ照射下140℃で60分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過で除去し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (223 mg) を得た。
MS (API+), found: 319.1.
trans-3-オキソ-2-(3-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イソインドリン-5-カルボニトリル(223 mg)、メタノール(2.5 ml)およびエタノール(2.5 ml)の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.215 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で3時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣とTHF(6 ml)の混合物にトリフルオロ酢酸 無水物(0.223 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(200 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.91-2.14 (2H, m), 3.21 (1H, td, J = 11.2, 4.3 Hz), 3.45 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.73 (1H, td, J = 11.7, 3.0 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 11.5, 4.0 Hz), 4.12-4.24 (2H, m), 4.36-4.49 (1H, m), 4.94 (1H, td, J = 11.3, 4.9 Hz), 7.12-7.24 (1H, m), 7.26-7.30 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.9 Hz).
tert-ブチル trans-(2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
メチル 5-ブロモ-2-メチルベンゾアート(14.4 g)のDMF(60 ml)溶液にシアン化銅(I)(8.45 g)を加え、窒素雰囲気下150℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、得られた画分に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて室温で30分間撹拌した。不溶物をろ別し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(9.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.68 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.9 Hz).
メチル 5-シアノ-2-メチルベンゾアート(8.9 g)とN-ブロモスクシンイミド(9.5 g)の(トリフルオロメチル)ベンゼン(200 mL)懸濁液に2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)(0.834 g)を室温で加え、窒素雰囲気下80℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温で水に注ぎ、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(8.05 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.98 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.9 Hz).
メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアート(250 mg)、tert-ブチルtrans-(2-アミノシクロヘキシル)カルバマート(253 mg)、DIEA(0.206 ml)、THF(15 ml)の混合物を窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (308 mg) を得た。
MS (API+), found: 256.1(M+1-Boc).
tert-ブチル trans-(2-(6-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(308 mg)、メタノール(4 ml)およびエタノール(4 ml)の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.266 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で3時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣とTHF(6 ml)の混合物にトリフルオロ酢酸 無水物(0.202 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(377 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.07 (9H, s), 1.33-1.44 (2H, m), 1.59-1.73 (1H, m), 1.85-1.97 (4H, m), 2.07-2.14 (1H, m), 3.58-3.74 (1H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.78 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.59 (1H, s).
trans-2-(2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩
tert-ブチル trans-(2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(373 mg)とメタノール(10 ml)の混合物に、4 M塩化水素-CPME溶液(4 ml)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(295 mg)を得た。
trans-N-(2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
trans-2-(2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(75 mg)、TEA(0.078 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(6.8 mg)およびTHF(5 ml)の混合物に無水酢酸(0.025 ml)を0℃で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル-酢酸エチルの混合物/ヘキサンから結晶化して標題化合物(23.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.52 (3H, m), 1.68 (1H, dd, J = 11.9, 3.2 Hz), 1.74 (3H, s), 1.79-2.02 (3H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.94-4.10 (1H, m), 4.13-4.26 (1H, m), 4.34-4.71 (2H, m), 5.75 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz), 8.58 (1H, s).
trans-N-(2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)ベンズアミド
trans-2-(2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(75 mg)、TEA(0.078 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(6.8 mg)およびTHF(5 ml)の混合物にベンゾイルクロリド(0.030 ml)を0℃で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化して標題化合物(25.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.40-1.54 (3H, m), 1.67-2.11 (4H, m), 2.20-2.36 (1H, m), 4.14-4.30 (1H, m), 4.31-4.41 (1H, m), 4.42-4.74 (2H, m), 6.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.28-7.44 (3H, m), 7.60 (3H, d, J = 8.3 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.52 (1H, s).
trans-2-(1-ベンゾイル-4-フェニルピロリジン-3-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
trans-2-(4-フェニルピロリジン-3-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(75 mg)、TEA(0.070 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(6.1 mg)およびTHF(5 ml)の混合物にベンゾイルクロリド(0.027 ml)を0℃で加えた後、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化して標題化合物(46.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.59-3.81 (2H, m), 3.83-4.05 (2H, m), 4.11-4.38 (1H, m), 4.38-4.61 (2H, m), 5.01-5.52 (1H, m), 7.27-7.48 (8H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 8.28 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 12.8 Hz).
trans-2-(1-(シクロプロピルカルボニル)-4-フェニルピロリジン-3-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
trans-2-(4-フェニルピロリジン-3-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(75 mg)、TEA(0.070 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(6.1 mg)およびTHF(5 ml)の混合物にシクロプロパンカルボニルクロリド(0.021 ml)を0℃で加えた後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル/ヘキサン-ジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化して標題化合物(17.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.76-0.89 (2H, m), 0.97-1.10 (2H, m), 1.57-1.69 (1H, m), 3.44-4.34 (5H, m), 4.38-4.56 (2H, m), 5.16-5.30 (1H, m), 7.27-7.39 (5H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, ddd, J = 7.9, 4.3, 1.7 Hz), 8.58 (1H, d, J = 5.3 Hz).
trans-N-(2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
trans-2-(2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(50 mg)、TEA(0.052 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(4.6 mg)およびTHF(5 ml)の混合物にシクロプロパンカルボニルクロリド(0.016 ml)を0℃で加えた後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物(30.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.07-0.21 (1H, m), 0.32-0.46 (1H, m), 0.49-0.62 (1H, m), 0.67-0.80 (1H, m), 1.08-1.23 (1H, m), 1.22-1.33 (1H, m), 1.34-1.51 (3H, m), 1.59-1.77 (1H, m), 1.83-2.00 (2H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 3.94-4.14 (1H, m), 4.14-4.28 (1H, m), 4.31-4.72 (2H, m), 5.78 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.55-7.67 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.59 (1H, s).
tert-ブチル (3R,4R)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート
メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアート(200 mg)、DIEA(0.302 ml)、tert-ブチル (3R,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート 4-メチルベンゼンスルホナート(353 mg)、THF(15 ml)の混合物を窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (240 mg) を得た。
MS (API-), found: 416.0.
tert-ブチル (3R,4R)-4-(6-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート(240 mg)、メタノール(3 ml)およびエタノール(3 ml)の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.176 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で2時間30分間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣とTHF(10 ml)の混合物にトリフルオロ酢酸 無水物(0.203 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で9時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(230 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 1.83-2.01 (2H, m), 2.75-2.91 (1H, m), 3.03 (2H, td, J = 11.4, 3.6 Hz), 4.13-4.43 (4H, m), 4.83 (1H, td, J = 11.5, 4.2 Hz), 7.11-7.19 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.27-7.32 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.50 (1H, s).
tert-ブチル (3R,4S)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート
メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアート(200 mg)、DIEA(0.165 ml)、tert-ブチル (3R,4S)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート(261 mg)、THF(15 ml)の混合物を窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌した後、75℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (221 mg) を得た。
MS (API-), found: 416.0.
tert-ブチル (3R,4S)-4-(6-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート(221 mg)、メタノール(6 ml)およびエタノール(3 ml)の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.176 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣とTHF(10 ml)の混合物にトリフルオロ酢酸 無水物(0.187 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で9時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(240 mg)を得た。
2-((3R,4R)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩
tert-ブチル (3R,4R)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート(225 mg)とメタノール(7 ml)の混合物に、4 M塩化水素-CPME溶液(2 ml)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(186 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.90-2.12 (1H, m), 2.16-2.37 (1H, m), 3.19-3.30 (2H, m), 3.35-3.54 (3H, m), 4.32-4.53 (2H, m), 4.67-4.83 (1H, m), 7.11-7.20 (1H, m), 7.25 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.17-8.27 (1H, m), 8.80 (2H, brs).
2-((3R,4S)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩
tert-ブチル (3R,4S)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート(225 mg)とメタノール(7 ml)の混合物に、4 M塩化水素-CPME溶液(2 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(190 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13-2.42 (2H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.43-3.66 (3H, m), 3.71-3.87 (1H, m), 4.24-4.55 (2H, m), 4.79 (1H, q, J = 4.5 Hz), 7.07-7.31 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 9.05 (2H, brs).
trans-2-(2-フェニルシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアート(100 mg)、trans-2-フェニルシクロヘキサンアミン(76 mg)、DIEA(0.082 ml)、THF(7 ml)の混合物を窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (73 mg) を得た。
MS (API+), found: 317.2.
trans-3-オキソ-2-(2-フェニルシクロヘキシル)イソインドリン-5-カルボニトリル(70 mg)、メタノール(2 ml)およびエタノール(2 ml)の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.071 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣とTHF(4 ml)の混合物にトリフルオロ酢酸 無水物(0.082 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(99 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-2.10 (8H, m), 2.88 (1H, td, J = 11.6, 3.6 Hz), 4.13-4.43 (2H, m), 4.62 (1H, td, J = 11.6, 3.6 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.17-7.25 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.48 (1H, s).
trans-2-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
trans-2-(2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(36 mg)、TEA(0.037 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(3.3 mg)およびTHF(5 ml)の混合物に4-クロロブタノイルクロリド(0.014 ml)を0℃で加えた後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(42 mg)を得た。
MS (API+), found: 471.2.
trans-4-クロロ-N-(2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)ブタンアミド(42 mg)、THF(5 ml)の混合物に60%油性水素化ナトリウム(10.7 mg)を0℃で加えた後、室温で3時間30分間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣を分取HPLC (カラム:L-Column 2 ODS, 移動相:アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液)にて精製し、得られた留分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(4.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55-2.08 (11H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 3.25-3.39 (1H, m), 3.64 (1H, dt, J = 9.3, 6.7 Hz), 4.18 (1H, td, J = 11.4, 3.6 Hz), 4.29-4.46 (2H, m), 4.75 (1H, d, J = 17.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.55 (1H, s).
tert-ブチル (3S,4R)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート
メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアート(200 mg)、DIEA(0.072 ml)、tert-ブチル (3S,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート(100 mg)、THF(7 ml)の混合物を窒素雰囲気下75℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (102 mg) を得た。
MS (API-), found: 416.0.
tert-ブチル (3S,4R)-4-(6-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート(102 mg)、メタノール(3 ml)およびエタノール(1.5 ml)の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.176 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣とTHF(5 ml)の混合物にトリフルオロ酢酸 無水物(0.086 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(115 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, brs), 1.68-1.79 (1H, m), 2.08-2.26 (1H, m), 2.91 (1H, d, J = 18.1 Hz), 2.97-3.12 (1H, m), 3.34-3.52 (2H, m), 4.00 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.37-4.64 (2H, m), 4.74 (1H, dt, J = 13.1, 4.6 Hz), 7.06-7.23 (5H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 8.64 (1H, s).
2-((3R,4R)-1-アセチル-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
2-((3R,4R)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(50 mg)、TEA(0.045 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(3.9 mg)およびTHF(5 ml)の混合物に無水酢酸(0.020 ml)を0℃で加えた後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をDiol (3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲル)シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化して標題化合物(35.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.96 (1H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 2.14-2.22 (3H, m), 2.55-2.90 (1H, m), 2.97-3.11 (1H, m), 3.17-3.48 (1H, m), 3.91-4.08 (1H, m), 4.10-4.21 (1H, m), 4.27-4.39 (1H, m), 4.78-5.01 (2H, m), 7.10-7.24 (2H, m), 7.27-7.32 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.46-8.54 (1H, m).
2-((3R,4S)-1-アセチル-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
対応するアミンを用いて、実施例20と同様の方法により標題化合物を得た。
2-((3S,4R)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩
tert-ブチル (3S,4R)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート(110 mg)とメタノール(5 ml)の混合物に、4 M塩化水素-CPME溶液(1 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(95 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11-2.33 (2H, m), 3.33-3.41 (1H, m), 3.38-3.68 (3H, m), 3.71-3.87 (1H, m), 4.25-4.54 (2H, m), 4.73-4.84 (1H, m), 7.10-7.27 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.98 (2H, brs).
2-((3S,4R)-1-アセチル-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
2-((3S,4R)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(45 mg)、TEA(0.040 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(3.6 mg)およびTHF(4 ml)の混合物に無水酢酸(0.018 ml)を0℃で加えた後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をDiol (3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲル)シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(40 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.91 (1H, m), 2.06-2.11 (3H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.81-3.02 (2H, m), 3.49-3.61 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 13.8, 4.0 Hz), 3.94-4.06 (1H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 4.74-4.85 (1H, m), 4.94-5.17 (1H, m), 7.04-7.25 (5H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.17-8.28 (1H, m), 8.59-8.69 (1H, m).
2-((1S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
メチル 5-シアノ-2-メチルベンゾアートを用いて、実施例6の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.69 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.9 Hz).
メチル 5-シアノ-2-メチルベンゾアート(1.08 g)、メタノール(20 ml)の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.89 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチル-THFの混合物で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣(250 mg)、THF(15 ml)の混合物にトリフルオロ酢酸無水物(0.424 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(228 mg)を得た。
メチル 2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアートを用いて、実施例6の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.00 (3H, s), 5.01 (2H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.9 Hz).
メチル 2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアート(2.91 g)の(トリフルオロメチル)ベンゼン(60 ml)の懸濁液にN-ブロモスクシンイミド(1.90 g)、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)(0.167 g)を加え、窒素雰囲気下80℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.62 g) を得た。
メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアート(50 mg)、(S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン(0.022 ml)、DIEA(0.021 ml)、THF(3 ml)の混合物を窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化して標題化合物(24 mg)を得た。
2-((1R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
実施例24と同様の方法により標題化合物を得た。
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアート(200 mg)、tert-ブチル((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート(202 mg)、THF(15 ml)の混合物に、DIEA(0.165 ml)を室温で加え、窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (230 mg) を得た。
MS (API+), found: 256.2(M+1-Boc).
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(6-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(230 mg)、メタノール(3 ml)およびエタノール(3 ml)の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.198 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で3時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣とTHF(6 ml)の混合物にトリフルオロ酢酸 無水物(0.183 ml)を加え、窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した後、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(277 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07 (9H, s), 1.32-1.45 (2H, m), 1.58-1.71 (1H, m), 1.79-2.01 (4H, m), 2.03-2.17 (1H, m), 3.58-3.76 (1H, m), 4.08-4.21 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.55-4.68 (1H, m), 4.78 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.24-8.34 (1H, m), 8.59 (1H, s).
tert-ブチル ((1S,2S)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
対応するアミンを用いて、実施例26と同様の方法により標題化合物を得た。
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(272 mg)とメタノール(6 ml)の混合物に、4 M塩化水素-CPME溶液(3 ml)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(220 mg)を得た。
2-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩
対応するアミンを用いて、実施例28と同様の方法により標題化合物を得た。
tert-ブチル (3S,4S)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート
(3S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-カルボン酸 (1S)-1-フェニルエタンアミン塩(3.05 g)に酢酸エチル(100 ml)、10%クエン酸水溶液(100 ml)を加えて撹拌した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物 (2.18 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.65-1.88 (1H, m), 1.94-2.08 (1H, m), 2.64-2.98 (4H, m), 4.06-4.37 (2H, m), 7.18-7.25 (3H, m), 7.27-7.33 (2H, m).
The 1H peak of COOH group was not observed.
(3S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-カルボン酸(1.0 g)、TEA(0.502 ml)、ジフェニルリン酸アジド(0.774 ml)、トルエン(25 ml)の混合物を窒素雰囲気下50分間還流した後、ベンジルアルコール(0.409 ml)を加えて窒素雰囲気下5時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエンで希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、減圧下濃縮して標題化合物 (1.02 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.13-2.28 (1H, m), 2.47-2.62 (1H, m), 2.68-2.95 (2H, m), 3.86-4.00 (1H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.40-4.54 (1H, m), 4.70 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.95 (2H, s), 7.13-7.23 (5H, m), 7.28-7.38 (5H, m).
tert-ブチル (3S,4S)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート(1.02 g)、メタノール(25 ml)、10%パラジウム-炭素(50%wet, 0.20 g)の混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(0.658 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.70-2.15 (4H, m), 2.33-2.47 (1H, m), 2.67-2.92 (2H, m), 3.00 (1H, td, J = 10.8, 4.2 Hz), 4.02-4.31 (2H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.28-7.37 (3H, m).
メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアート(147 mg)、DIEA(0.121 ml)、 tert-ブチル(3S,4S)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート(192 mg)、THF(10 ml)の混合物を窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (150 mg) を得た。
MS (API-), found: 416.2.
tert-ブチル (3S,4S)-4-(6-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート(150 mg)、メタノール(2 ml)およびエタノール(2 ml)の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.110 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で2時間30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣とTHF(5 ml)の混合物にトリフルオロ酢酸 無水物(0.125 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(180 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 1.82-2.02 (2H, m), 2.75-2.92 (1H, m), 2.95-3.12 (2H, m), 4.12-4.42 (4H, m), 4.83 (1H, td, J = 11.5, 4.2 Hz), 7.11-7.19 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.27-7.32 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.50 (1H, d, J = 0.8 Hz).
2-((3S,4S)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩
tert-ブチル (3S,4S)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート(175 mg)とメタノール(5 ml)の混合物に、4 M塩化水素-CPME溶液(1.5 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(143 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.90-2.09 (1H, m), 2.16-2.39 (1H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.36-3.59 (3H, m), 4.43 (2H, s), 4.66-4.83 (1H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07-8.13 (1H, m), 8.22 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.92 (1H, brs).
The 1H peak of HCl was not observed.
N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(75 mg)、TEA(0.078 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(6.8 mg)およびTHF(5 ml)の混合物にシクロプロパンカルボニルクロリド(0.024 ml)を0℃で加えた後、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(76 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.07-0.22 (1H, m), 0.32-0.45 (1H, m), 0.49-0.62 (1H, m), 0.68-0.81 (1H, m), 1.09-1.22 (1H, m), 1.34-1.52 (3H, m), 1.60-1.76 (1H, m), 1.79-2.01 (3H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 3.98-4.11 (1H, m), 4.14-4.28 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.80 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.55-7.65 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 0.8 Hz).
N-((1S,2S)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
対応するアミンを用いて、実施例32と同様の方法により標題化合物を得た。
trans-2-(3-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
trans-2-(3-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オンのジアステレオマー混合物(140 mg)を下記条件でHPLCにて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(65.4 mg)を得た。
カラム:CHIRALPAK IA (RC068)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製
移動相:ヘキサン/エタノール = 40/60(v/v)
流速:0.5 ml/min
温度:30 ℃
検出:UV 220nm
濃度:0.5 mg/ml
注入量:0.010 ml
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.90-2.16 (2H, m), 3.21 (1H, td, J = 11.1, 4.2 Hz), 3.45 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.73 (1H, td, J = 11.6, 2.8 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 11.5, 4.3 Hz), 4.12-4.25 (2H, m), 4.36-4.48 (1H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.12-7.22 (1H, m), 7.26-7.31 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 0.8 Hz).
trans-2-(3-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
trans-2-(3-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オンのジアステレオマー混合物(140 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK IA (RC068)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 40/60(v/v))にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (66.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.91-2.16 (2H, m), 3.21 (1H, td, J = 11.1, 4.5 Hz), 3.45 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.73 (1H, td, J = 11.6, 2.8 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 11.7, 3.8 Hz), 4.13-4.26 (1H, m), 4.13-4.26 (2H, m), 4.37-4.47 (1H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.26-7.34 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 0.8 Hz).
1-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(50 mg)、TEA(0.052 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(4.6 mg)およびTHF(3 ml)の混合物に1-メチルシクロプロパンカルボニルクロリド(30 mg)を0℃で加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(55 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.14-0.23 (1H, m), 0.31-0.43 (1H, m), 0.85-0.97 (1H, m), 1.17 (3H, s), 1.23-1.33 (1H, m), 1.37-1.50 (3H, m), 1.63-1.77 (1H, m), 1.78-2.04 (3H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 3.95-4.09 (1H, m), 4.15-4.28 (1H, m), 4.32-4.42 (1H, m), 4.56-4.67 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.58-7.64 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.1 Hz).
N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(50 mg)、TEA(0.052 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(4.6 mg)およびTHF(3 ml)の混合物にテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロリド(0.022 ml)を0℃で加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(58 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.56 (7H, m), 1.62-1.78 (1H, m), 1.82-2.01 (3H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 3.15-3.33 (2H, m), 3.70-3.79 (1H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 3.95-4.09 (1H, m), 4.14-4.27 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.67 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 8.55 (1H, s).
6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
アクロレイン(100 g)、ジクロロメタン(1500 ml)の混合物に臭素(96.3 ml)を-63℃で滴下した後、TEA(658 ml)を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、1 Mクエン酸水溶液を加えて酸性(pH = 4)にした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(112.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.18 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.27(1H, d, J = 2.5 Hz), 9.32 (1H, s).
2-ブロモアクリルアルデヒド(220 g)、酢酸(1500 ml)の混合物に、酢酸アンモニウム(502.5 g)、エチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート(180 g)を室温で加え、48時間撹拌した。反応混合物に氷水(3000 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(28.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.66 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.4 Hz).
エチル 5-ブロモ-2-メチルニコチナート(8.6 g)、N-ブロモスクシンイミド(6.27 g)、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)(0.579 g)、(トリフルオロメチル)ベンゼン(80 ml)の混合物を窒素雰囲気下80℃で18時間撹拌した。反応混合物の不溶物をろ別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (4.2 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.33-1.37 (3H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.94 (2H, s), 8.44 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).
エチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ニコチナートおよび対応するアミンを用いて、実施例2、3、4と同様の方法により標題化合物を得た。
対応するアミンを用いて、実施例38と同様の方法により実施例39〜41の化合物を得た。
3-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-カルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(41 mg)、TEA(0.043 ml)、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸(16.6 mg)、DMF(3 ml)の混合物に0℃でHATU(61.9 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)およびDiol (3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲル)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(33 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, s), 1.38-1.57 (3H, m), 1.68-1.81 (1H, m), 1.81-2.05 (3H, m), 2.06-2.20 (1H, m), 3.99-4.16 (2H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 4.36-4.51 (2H, m), 4.61-4.74 (2H, m), 5.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.52-8.58 (1H, m).
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(90 g)、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸(31.1 g)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン-4-イウム(87 g)、2-プロパノール(360 ml)、水(180 ml)の混合物に室温でTEA(37.4 ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン-4-イウム(12.37 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水(360 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。同じ操作を別のバッチで繰り返した。2バッチから得られた残渣を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル)で精製し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物(179 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, s), 1.27-1.89 (8H, m), 3.78-4.15 (4H, m), 4.30 (1H, d, J = 6.04 Hz), 4.43 (1H, d, J = 5.67 Hz), 4.48-4.74 (2H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 0.76 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 7.93, 1.51 Hz).
元素分析:Anal. for C22H23F3N4O4
計算値 C:56.89, H:4.99, N:12.06.
実測値 C:56.64, H:4.88. N:12.07.
(3R,4R)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド
2-((3R,4R)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(45 mg)、TEA(0.040 ml)、THF(1.5 ml)の混合物に0℃でイソシアナト(トリメチル)シラン(0.026 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物(34.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.84-2.09 (2H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 3.05-3.24 (2H, m), 4.08-4.23 (3H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.45-4.57 (2H, m), 4.88 (1H, td, J = 11.3, 4.5 Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 7.26-7.32 (4H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.5 Hz).
(3R,4R)-N-エチル-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド
2-((3R,4R)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(45 mg)、TEA(0.040 ml)、THF(1.5 ml)の混合物に0℃でイソシアナトエタン(0.015 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物(40.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.82-2.07 (2H, m), 2.88 (1H, dd, J = 13.2, 11.3 Hz), 3.02-3.17 (2H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 4.08-4.21 (3H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.46 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.86 (1H, td, J = 11.5, 4.2 Hz), 7.12-7.20 (1H, m), 7.26-7.34 (4H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.50 (1H, s).
対応するアミンを用いて、実施例24の工程Cと同様の方法により得た化合物を酢酸エチルで希釈し、4 M塩化水素-CPME溶液を加えて終夜撹拌した。反応混合物にヘキサンを加え、生じた固体をろ取してヘキサンで洗浄し、実施例45〜58の化合物を得た。
対応するアミンを用いて、実施例24の工程Cと同様の方法により、実施例59〜66の化合物を得た。
対応するアミンおよび酸クロリドを用いて、実施例38と同様の方法により実施例67〜70の化合物を得た。
メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアートおよびtert-ブチル 3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例13と同様の方法により実施例71の化合物を得た。
実施例71で得られた化合物を用いて、実施例15と同様の方法により実施例72の化合物を得た。
実施例72で得られた化合物を用いて、実施例20と同様の方法により実施例73の化合物を得た。
対応するアミンを用いて、実施例38と同様の方法により実施例74〜77の化合物を得た。
メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアートおよびtert-ブチル 4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例13と同様の方法により実施例78の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, s), 1.76-2.03 (2H, m), 2.72-2.91 (1H, m), 3.05 (2H, td, J = 11.3, 4.2 Hz), 4.12-4.22 (1H, m), 4.24-4.46 (3H, m), 4.81 (1H, td, J = 11.6, 4.3 Hz), 7.11-7.19 (1H, m), 7.20-7.32 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.09 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz).
実施例78で得られた化合物を用いて、実施例15と同様の方法により実施例79の化合物を得た。
実施例79で得られた化合物を用いて、実施例20と同様の方法により実施例80の化合物を得た。
tert-ブチル ((3S,4R)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバマート
エチル 5-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(10 g)、(1R)-1-フェニルエタンアミン(8.13 ml)、トリス(トリフルオロメタンスルホナト)イッテルビウム(III)(1.80 g)、トルエン(100 ml)の混合物をディーン・スターク装置を用いて1時間加熱還流した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(13.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.33 (3H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.34 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.54-3.75 (2H, m), 3.91 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.14-4.22 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.35-4.47 (1H, m), 7.19-7.26 (3H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 8.97 (1H, d, J = 7.2 Hz).
エチル 5-(((1R)-1-フェニルエチル)アミノ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(10.24 g)、酢酸(3.08 ml)、酸化白金(IV)(1.098 g)、エタノール(280 ml)、THF(20 ml)の混合物を水素雰囲気下室温で10分間撹拌した後、35℃で終夜撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液に酸化白金(IV)(1.098 g)を加え、水素雰囲気下室温で10分間撹拌した後、35℃で終夜撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(5.42 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.35 (6H, m), 1.60-1.72 (1H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.69 (1H, dt, J = 10.6, 4.3 Hz), 3.00-3.09 (1H, m), 3.30-3.44 (2H, m), 3.62 (1H, dd, J = 11.5, 4.0 Hz), 3.75-3.81 (1H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.16-4.27 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.27-7.33 (4H, m).
エチル (3S,4S)-3-(((1R)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(2.2 g)、エタノール(54 ml)の混合物に20%ナトリウムエトキシド-エタノール溶液(6.22 ml)を加え、窒素雰囲気下65℃で3.5時間撹拌した。反応混合物に2 M塩化水素-エタノール溶液(9.91 ml)を0℃で加えて酸性にし(pH=3〜4)、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(1.334 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26-1.35 (6H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.29-2.44 (1H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 3.23-3.35 (1H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 3.76-3.89 (2H, m), 4.08-4.26 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.27-7.33 (4H, m).
エチル (3S,4R)-3-(((1R)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(1.334 g)、20%水酸化パラジウム-炭素(50%wet, 0.204 g)、エタノール(35 ml)の混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣とTHF(25 ml)の混合物にTEA(2.021 ml)、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(1.346 ml)を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(1.32 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.30 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.84-2.00 (2H, m), 2.51-2.69 (1H, m), 3.21-3.34 (1H, m), 3.37-3.56 (1H, m), 3.77-3.99 (3H, m), 4.09-4.23 (2H, m), 4.76 (1H, brs).
エチル (3S,4R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(1.32 g)、THF(15 ml)、エタノール(15 ml)の混合物に2 M水酸化ナトリウム水溶液(15 ml)を加えて室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣を水で希釈し、水層をジエチルエーテルで洗浄し、2 M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物(0.876 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.60-4.11 (8H, m), 4.73-5.87 (1H, m).
(3S,4R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(876 mg)、ジフェニルリン酸アジド(0.921 ml)、TEA(0.597 ml)、トルエン(12 ml)の混合物を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物にベンジルアルコール(1.857 ml)を加え、窒素雰囲気下80℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(727 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.31-1.49 (9H, m), 1.97-2.13 (1H, m), 2.98-3.14 (1H, m), 3.31-3.66 (3H, m), 3.85-4.12 (2H, m), 4.45-4.77 (1H, m), 4.99-5.21 (2H, m), 7.27-7.42 (5H, m).
ベンジル tert-ブチル (3S,4R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルビスカルバマート(197 mg)、エタノール(10 ml)、10%パラジウム-炭素(50%wet, 29.9 mg)の混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣とTHF(10 ml)の混合物にメチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアート(203 mg)、DIEA(0.116 ml)を加え、窒素雰囲気下60℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(175 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (9H, s), 1.82-2.13 (2H, m), 3.20 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.54 (1H, td, J = 11.7, 2.3 Hz), 3.82-3.99 (1H, m), 4.12 (2H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 4.28-4.61 (3H, m), 4.74 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.61 (1H, s).
N-((3S,4R)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド
tert-ブチル ((3S,4R)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバマート(170 mg)とメタノール(6 ml)の混合物に、4 M塩化水素-CPME溶液(2 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(146 mg)を得た。
MS (API+), found: 369.0.
2-((3S,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(35 mg)、TEA(0.036 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(3.2 mg)およびTHF(2 ml)の混合物にシクロプロパンカルボニルクロリド(0.011 ml)を0℃で加えた後、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(35 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.34-0.56 (2H, m), 0.58-0.70 (1H, m), 0.74-0.86 (1H, m), 1.17-1.26 (1H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 1.99-2.16 (1H, m), 3.23 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.56 (1H, td, J = 11.7, 2.3 Hz), 4.07-4.33 (3H, m), 4.38-4.53 (2H, m), 4.57-4.69 (1H, m), 5.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.58-8.63 (1H, m).
3-メチル-N-((3S,4R)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オキセタン-3-カルボキサミド
2-((3S,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(35 mg)、TEA(0.036 ml)、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸(14 mg)、DMF(2 ml)の混合物に0℃でHATU(52.6 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をDiol (3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲル)シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(35 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, s), 1.89-2.01 (1H, m), 2.04-2.20 (1H, m), 3.17-3.31 (1H, m), 3.50-3.64 (1H, m), 4.09-4.31 (5H, m), 4.40-4.72 (5H, m), 6.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.54-8.61 (1H, m).
N-((1R,2R)-2-(5-オキソ-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
メチル 5-ブロモ-2-メチルニコチナート(3.33 g)、シアン化銅(I)(1.945 g)、DMF(15 ml)の混合物を窒素雰囲気下150℃で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (980 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.92 (3H, s), 3.97 (3H, s), 8.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.3 Hz).
メチル 5-シアノ-2-メチルニコチナート(980 mg)およびメタノール(20 mL)の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.704 ml)を加え、窒素下室温で5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にトルエンを加え、再び減圧下溶媒を留去して標題化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Cで用いた。
メチル 5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2-メチルニコチナートおよびTHF(56 mL)の混合物にトリフルオロ酢酸 無水物(2.336 g)を加え、窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌した後、トリフルオロ酢酸 無水物(0.584 g)を加え4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1.440 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.00 (3H, s), 4.01 (3H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.40 (1H, d, J = 1.9 Hz).
メチル 2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ニコチナート(300 mg)、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(195 mg)、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)(17.15 mg)、(トリフルオロメチル)ベンゼン(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下80℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (103.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 5.10 (2H, s), 8.96 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.40 (1H, d, J = 2.3 Hz).
メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ニコチナート(103.9 mg)、tert-ブチル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート(66.9 mg)、DIEA(44.0 mg)、N,N-ジメチルアセトアミド(1.4 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下100℃で2時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (27.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09 (9H, s), 1.33-1.49 (3H, m), 1.61-1.76 (1H, m), 1.81-2.00 (3H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 3.57-3.77 (1H, m), 4.19 (1H, td, J = 11.3, 3.4 Hz), 4.45 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.59 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.89 (1H, d, J = 18.1 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.45 (1H, d, J = 1.9 Hz).
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(5-オキソ-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)シクロヘキシル)カルバマート(27.2 mg)およびメタノール(1.0 mL)の混合物に4 M塩化水素-CPME溶液(0.25 mL)を加え室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、減圧下で乾燥し、標題化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Gで用いた。
6-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン塩酸塩(24.2 mg)、シクロプロパンカルボニル クロリド(9.4 mg)、TEA(18.19 mg)、THF(0.3 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (8.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.14-0.28 (1H, m), 0.36-0.50 (1H, m), 0.53-0.65 (1H, m), 0.69-0.82 (1H, m), 1.11-1.24 (1H, m), 1.37-1.54 (3H, m), 1.62-1.78 (1H, m), 1.82-2.02 (3H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 3.96-4.15 (1H, m), 4.19-4.33 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.76 (1H, d, J = 18.5 Hz), 5.84 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.78 (1H, s), 9.47 (1H, brs).
tert-ブチル ((1S,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアート(226 mg)、tert-ブチル((1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート(229 mg)、THF(10 ml)の混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物にDIEA(0.186 ml)を加え、窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した後、50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (205 mg) を得た。
MS (API-), found: 354.1.
tert-ブチル ((1S,2R)-2-(6-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(205 mg)、メタノール(3 ml)およびエタノール(3 ml)の混合物に50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.177 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で3時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣とTHF(6 ml)の混合物にトリフルオロ酢酸 無水物(0.162 ml)を加え、窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(90 mg)を得た。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(110 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81-1.36 (10H, m), 1.38-1.52 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.76-2.02 (5H, m), 4.22-4.40 (2H, m), 4.44-5.17 (3H, m), 7.47-7.64 (1H, m), 8.19-8.35 (1H, m), 8.63 (1H, s).
N-((1S,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
tert-ブチル ((1S,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマートを用いて、実施例84の工程Fと同様の方法により得られた2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(35 mg)、TEA(0.036 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(3.2 mg)、THF(2 ml)の混合物にシクロプロパンカルボニルクロリド(0.011 ml)を0℃で加えた後、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(33.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.80 (3H, m), 0.85-0.96 (1H, m), 1.38-1.44 (1H, m), 1.45-1.53 (2H, m), 1.60-1.72 (2H, m), 1.83-2.09 (3H, m), 2.39-2.58 (1H, m), 3.94 (1H, dt, J = 12.6, 3.7 Hz), 4.44-4.55 (2H, m), 4.56-4.65 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.54-7.62 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.5 Hz).
N-((1R,2R)-4,4-ジフルオロ-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド
エチル (1R,2R)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート(184 mg)、エタノール(10 ml)、10%パラジウム-炭素(50%wet, 28.7 mg)の混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣とTHF(4 ml)の混合物にTEA(0.226 ml)、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(0.151 ml)を0℃で加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(166 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.42 (9H, s), 1.70-2.37 (6H, m), 2.51-2.69 (1H, m), 3.65-3.89 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.39-4.70 (1H, m).
エチル (1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート(166 mg)、THF(3 ml)、エタノール(3 ml)の混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液(3 ml)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1 M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣とトルエン(1.8 ml)の混合物にジフェニルリン酸アジド(0.231 ml)、TEA(0.150 ml)を加え、窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物にベンジルアルコール(0.261 ml)を加え、窒素雰囲気下80℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣とエタノール(10 ml)、10%パラジウム-炭素(50%wet, 26.7 mg)の混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣とTHF(5 ml)の混合物にメチル2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアート(85 mg)、DIEA(0.065 ml)を加え、窒素雰囲気下60℃で終夜撹拌した後、70℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(36 mg)を得た。
MS (API+), found: 403.2(M+1-Boc).
tert-ブチル ((1R,2R)-4,4-ジフルオロ-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(36 mg)とメタノール(1.5 ml)の混合物に、4 M塩化水素-CPME溶液(1 ml)を加え、室温で終夜撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣とDMF(1 ml)の混合物にTEA(0.029 ml)、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸(11 mg)、HATU(41.6 mg)を0℃で加えた後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をDiol (3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲル)シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(28.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34 (3H, s), 1.67-1.82 (1H, m), 1.83-2.02 (1H, m), 2.08-2.32 (3H, m), 2.37-2.53 (1H, m), 4.10-4.28 (3H, m), 4.34-4.49 (2H, m), 4.55-4.73 (3H, m), 6.06 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.30-8.37 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 0.8 Hz).
tert-ブチル (3R,4R)-4-(5-オキソ-3-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート
メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ニコチナート(73 mg)、tert-ブチル (3R,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート 4-メチルベンゼンスルホナート(89 mg)、DIEA(56.7 mg)、THF(4 mL)の混合物を50℃で終夜撹拌した後、70℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、標題化合物 (17.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 1.81-2.10 (2H, m), 2.72-3.21 (3H, m), 4.16-4.48 (4H, m), 4.85 (1H, td, J = 11.6, 4.3 Hz), 7.10-7.36 (5H, m), 8.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.36 (1H, d, J = 1.9 Hz).
N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロプロパンスルホンアミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(35 mg)、TEA(0.036 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(3.2 mg)およびTHF(2 ml)の混合物にシクロプロパンスルホニルクロリド(0.126 ml)を0℃で加えた後、室温で2時間撹拌した。更に、反応混合物にTEA(0.072 ml)、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.126 ml)を0℃で加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をDiol (3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲル)シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(40 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.67-0.81 (2H, m), 0.93-1.06 (2H, m), 1.29-1.54 (3H, m), 1.62-1.77 (1H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 3.41-3.62 (1H, m), 4.23 (1H, td, J = 11.5, 3.8 Hz), 4.40-4.52 (1H, m), 4.62-4.71 (1H, m), 4.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 8.61 (1H, s).
(2S)-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(32 mg)、(S)-テトラヒドロ-2-フランカルボン酸(11 mg)、DIEA(0.034 ml)、HATU(37 mg)、DMF(1 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取HPLC (カラム:YMC Triart C18, 移動相:アセトニトリル/10 mM 炭酸アンモニウム水溶液) で精製した。得られた留分の溶媒を60℃に加温しながら空気を吹き付けて蒸発させ、標題化合物(16.6 mg)を得た。
(S)-テトラヒドロ-2-フランカルボン酸(21.57 ml)およびDMF(0.673 ml)の脱水 THF(490 ml)溶液に塩化チオニル(16.49 ml)を室温で加え、2時間撹拌した。得られた反応混合物を2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(70 g)およびTEA(121 ml)のTHF(700 ml)溶液に氷冷下、30分間かけて加えた後、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500 ml)を氷冷下で加え、さらに水(500 ml)を加えた。同じ操作を別のバッチで繰り返した。2バッチから得られた混合物を合わせ、酢酸エチル(4200 ml)で抽出し、有機層を水(500 ml)および飽和食塩水(500 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、減圧下濃縮した。残渣をメチルtert-ブチルエーテル/ヘプタンから結晶化して標題化合物(133 g)を得た。
融点:132℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.13 (1H, m), 1.17-1.55 (4H, m), 1.58-1.88 (7H, m), 3.53-3.64 (1H, m), 3.67-3.78 (1H, m), 3.84-4.05 (2H, m), 4.07-4.21 (1H, m), 4.46-4.69 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.82 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.93 Hz), 8.21 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J = 7.93, 1.51 Hz).
元素分析:Anal. for C22H23F3N4O4
計算値 C:56.89, H:4.99, N:12.06.
実測値 C:56.95, H:5.05. N:12.02.
対応するカルボン酸を用いて、実施例90と同様の方法により実施例91〜94の化合物を得た。
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(200 mg)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(72.4 mg)、HATU(302 mg)、TEA(151 mg)、DMF(5 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製した。さらに分取HPLC (カラム:L-Column 2 ODS, 移動相:アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸水溶液)で精製して標題化合物 (157.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (3H, s), 1.18-2.16 (11H, m), 3.87-4.05 (1H, m), 4.12-4.27 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.75 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.1 Hz).
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(100 g)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(38.8 g)、DMF(1167 ml)の混合物にDIEA(91 ml)を5℃で加え、15分間撹拌した。反応混合物にEDCI塩酸塩(95 g)、HOBtの1水和物(76 g)を5℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(96 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.35 (2H, brs), 1.54-1.71 (2H, m), 1.72-1.83 (4H, m), 3.81-3.95 (1H, m), 4.07-4.20 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 1.00 Hz), 4.64 (1H, d, J = 1.00 Hz), 5.19 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 9.82 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.93 Hz), 8.19 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 7.74 Hz).
3-ヒドロキシ-3-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)ブタンアミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(200 mg)、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(82 mg)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン-4-イウム(206 mg)、TEA(201 mg)、エタノール(5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (47.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.32-1.53 (3H, m), 1.64-1.78 (1H, m), 1.81-2.02 (3H, m), 2.04-2.27 (3H, m), 3.92-4.30 (3H, m), 4.38-4.54 (1H, m), 4.60-4.78 (1H, m), 6.23 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.55 (1H, d, J = 0.8 Hz).
対応するカルボン酸を用いて、実施例90と同様の方法により実施例97〜124の化合物を得た。
3,3-ジフルオロ-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロブタンカルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(200 mg)、3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸(95 mg)、HATU(302 mg)、TEA(151 mg)、DMF(5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (197.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.54 (3H, m), 1.67-1.78 (1H, m), 1.80-2.02 (3H, m), 2.04-2.25 (2H, m), 2.28-2.48 (1H, m), 2.49-2.73 (3H, m), 3.90-4.12 (1H, m), 4.15-4.28 (1H, m), 4.35-4.48 (1H, m), 4.59-4.76 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 0.8 Hz).
対応するカルボン酸を用いて、実施例90と同様の方法により実施例126〜133の化合物を得た。
N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-3-フェニルオキセタン-3-カルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(31 mg)、TEA(0.032 ml)、3-フェニルオキセタン-3-カルボン酸(19.2 mg)、DMF(3 ml)の混合物に0℃でHATU(46.8 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(38 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06-1.49 (4H, m), 1.68-2.08 (4H, m), 3.87-4.18 (2H, m), 4.30-4.42 (1H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.74 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.84 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.08 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00-7.08 (2H, m), 7.11-7.25 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.53 (1H, s).
対応するアミンを用いて、実施例24と同様の方法により実施例135の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, s), 1.76-2.03 (2H, m), 2.72-2.91 (1H, m), 3.05 (2H, td, J = 11.3, 4.2 Hz), 4.12-4.22 (1H, m), 4.24-4.46 (3H, m), 4.81 (1H, td, J = 11.6, 4.3 Hz), 7.11-7.19 (1H, m), 7.20-7.32 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.09 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz).
実施例135で得られた化合物を用いて、実施例15と同様の方法により実施例136の化合物を得た。
実施例136で得られた化合物を用いて、実施例20と同様の方法により実施例137の化合物を得た。
3-エチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-カルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(33 mg)、TEA(0.034 ml)、3-エチルオキセタン-3-カルボン酸(0.013 ml)、DMF(1.5 ml)の混合物に0℃でHATU(49.8 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をDiol (3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲル)シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(39 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.49 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.36-1.52 (3H, m), 1.69-1.85 (4H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 4.21-4.34 (3H, m), 4.39-4.70 (4H, m), 6.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 8.1, 0.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 0.8 Hz).
N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)モルホリン-4-カルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(50 mg)、TEA(0.069 ml)、4,4-ジメチルアミノピリジン(4.6 mg)およびTHF(3 ml)の混合物にモルホリン-4-カルボニルクロリド(0.028 ml)を0℃で加え、室温で15分間撹拌した後、窒素雰囲気下45℃で20分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をDiol (3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲル)シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(56 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.46 (3H, m), 1.64-1.79 (1H, m), 1.80-2.06 (3H, m), 2.12-2.27 (1H, m), 3.11 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.37-3.54 (4H, m), 3.82-3.98 (1H, m), 4.20 (1H, td, J = 11.6, 3.6 Hz), 4.37-4.70 (2H, m), 4.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 0.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 0.8 Hz).
対応するアミンを用いて、実施例26と同様の方法により実施例140〜141の化合物を得た。
実施例140〜141で得られた化合物を用いて、実施例7と同様の方法により実施例142〜143の化合物を得た。
N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキサミド
tert-ブチル ((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバマート(8.10 g)をメチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアート(13.14 g)、DIEA(10.06 mL)、THF(300 mL)の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下60℃で終夜撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (13.79 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07 (9H, s), 1.31-1.54 (3H, m), 1.61-1.73 (1H, m), 1.78-2.01 (3H, m), 2.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.66 (1H, td, J = 10.7, 7.0 Hz), 4.06-4.23 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.62 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.78 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 0.8 Hz).
tert-ブチル ((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(13.79 g)のメタノール(220 mL)の混合物に、4 M塩化水素-CPME溶液(222 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(11.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.22-1.58 (3H, m), 1.79 (4H, brs), 2.11 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.44 (1H, td, J = 11.1, 4.2 Hz), 4.02-4.18 (1H, m), 4.51-4.68 (2H, m), 7.83-8.02 (4H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz).
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(2000 mg)、4-ニトロフェニルクロロカーボネート(1101 mg)、ピリジン(0.420 mL)、DIEA (0.867 mL)のTHF (40 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (2389 mg) を得た。
4-ニトロフェニル ((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート (203 mg)、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン トリフルオロアセタート (1:1)(81 mg)、DIEA (0.267 mL)のDMF(4 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物(117 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.31-1.55 (3H, m), 1.59-1.78 (2H, m), 1.81-2.02 (3H, m), 2.20 (1H, d, J = 9.1 Hz), 2.37-2.49 (1H, m), 3.48 (2H, ddd, J = 10.6, 5.1, 1.3 Hz), 3.85 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.89-4.02 (4H, m), 4.15-4.27 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.65-4.82 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.58 (1H, s).
N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
4-ニトロフェニル((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(182 mg)、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩(51 mg)、DIEA (0.239 mL)のDMF(4 mL)の混合物を室温で1時間30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物(107 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30-2.03 (11H, m), 2.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.23-3.48 (4H, m), 3.79-4.00 (3H, m), 4.16-4.27 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.72 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.55 (1H, s).
N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキサミド
4-ニトロフェニル((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート (188 mg)、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(40 mg)、DIEA (0.185 mL)のDMF(4 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物(104 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.08-1.22 (1H, m), 1.31-2.03 (10H, m), 2.14 (1H, d, J = 9.4 Hz), 2.81-2.92 (2H, m), 3.20 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.31 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.83-4.01 (1H, m), 4.15-4.26 (3H, m), 4.40 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.70 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 8.57 (1H, s).
(1S)-2,2-ジフルオロ-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(1.0 g)、DMF(2滴)、THF(15 ml)の混合物にオキサリルクロリド(0.753 ml)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にTHF(20 ml)、塩化リチウム(1.736 g)、(4R)-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.404 g)、TEA(5.71 ml)を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1 M塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して(4R)-3-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)カルボニル)-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.645 g、Rf値の大きい成分)および(4R)-3-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)カルボニル)-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.770 g、Rf値の小さい成分)を得た。
(4R)-3-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)カルボニル)-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.81 (1H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 3.82-3.95 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 8.9, 4.0 Hz), 4.74 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 8.9, 4.0 Hz), 7.29-7.47 (5H, m).
(4R)-3-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)カルボニル)-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.82 (1H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 3.84-3.97 (1H, m), 4.27-4.32 (1H, m), 4.73 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 8.7, 3.8 Hz), 7.26-7.43 (5H, m).
(4R)-3-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)カルボニル)-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(611 mg)、THF(24 ml)、水(8 ml)の混合物に35%過酸化水素水(1.333 ml)、水酸化リチウム一水和物(192 mg)を0℃で加え、10分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム(2017 mg)と水(20 ml)の混合物を室温で加え、10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を6 M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加えて減圧下濃縮し、標題化合物(260 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.74-1.89 (1H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.36-2.54 (1H, m).
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(40 mg)、4-メチルモルホリン(0.033 ml)、(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(17 mg)、DMF(2 ml)の混合物に0℃でHATU(60.4 mg)を加え、10分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル-THFの混合物で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(40.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.55 (4H, m), 1.69-1.76 (1H, m), 1.79-2.02 (4H, m), 2.04-2.18 (2H, m), 4.01-4.17 (1H, m), 4.19-4.31 (1H, m), 4.33-4.64 (2H, m), 6.22 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.57 (1H, d, J = 0.8 Hz).
(1R)-2,2-ジフルオロ-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
(4R)-3-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)カルボニル)-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(718 mg)、THF(24 ml)、水(8 ml)の混合物に35%過酸化水素水(1.567 ml)、水酸化リチウム一水和物(225 mg)を0℃で加え、10分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム(2371 mg)と水(24 ml)の混合物を室温で加え、10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を6 M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加えて減圧下濃縮し、標題化合物(290 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.75-1.89 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.40-2.52 (1H, m).
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(40 mg)、4-メチルモルホリン(0.033 ml)、 (1R)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(17 mg)、DMF(2 ml)の混合物に0℃でHATU(60.4 mg)を加え、10分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル-THFの混合物で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(38.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.51 (4H, m), 1.62-1.76 (2H, m), 1.79-2.02 (3H, m), 2.04-2.21 (2H, m), 3.94-4.12 (1H, m), 4.17-4.29 (1H, m), 4.33-4.66 (2H, m), 6.10-6.21 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz).
(1S)-2,2-ジフルオロ-N-((3S,4R)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド
2-((3S,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(30 mg)、4-メチルモルホリン(0.024 ml)、(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(12.7 mg)、DMF(1.5 ml)の混合物に0℃でHATU(45.1 mg)を加え、10分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル-THFの混合物で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(32.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.61 (1H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.02-2.11 (1H, m), 2.12-2.29 (1H, m), 3.29 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.51-3.64 (1H, m), 4.09-4.22 (2H, m), 4.24-4.38 (1H, m), 4.39-4.70 (3H, m), 6.48-6.77 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (1H, s).
(1R)-2,2-ジフルオロ-N-((3S,4R)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド
2-((3S,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(30 mg)、4-メチルモルホリン(0.024 ml)、(1R)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(12.7 mg)、DMF(1.5 ml)の混合物に0℃でHATU(45.1 mg)を加え、10分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル-THFの混合物で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をDiol (3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲル)シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(32.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.55 (1H, m), 1.73-1.86 (1H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 2.01-2.26 (2H, m), 3.18-3.32 (1H, m), 3.50-3.63 (1H, m), 4.08-4.31 (3H, m), 4.42-4.66 (3H, m), 6.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.5 Hz).
対応するカルボニルクロリドを用いて、実施例32と同様の方法により実施例151〜152の化合物を得た。
1-(ヒドロキシメチル)-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(100 mg)、1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボン酸(34.6 mg)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン-4-イウム(103 mg)、TEA(100 mg)、エタノール(2 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (30.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.27 (1H, ddd, J = 9.5, 5.8, 4.3 Hz), 0.31-0.40 (1H, m), 0.41-0.51 (1H, m), 0.96 (1H, ddd, J = 9.7, 6.3, 4.0 Hz), 1.21-1.78 (4H, m), 1.82-2.15 (4H, m), 3.09 (1H, brs), 3.29 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.64-3.77 (1H, m), 3.97-4.25 (2H, m), 4.39 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.69 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 0.8 Hz).
1-シクロプロピル-3-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)尿素
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(100 mg)、TEA(50.2 mg)、THF(3 mL)の混合物にビス(トリクロロメチル) カルボナート(25.8 mg)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にシクロプロパンアミン(28.3 mg)およびTEA(25.1 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (18.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.27-0.42 (2H, m), 0.58-0.73 (2H, m), 1.32-1.50 (3H, m), 1.63-1.78 (1H, m), 1.80-2.03 (3H, m), 2.14-2.32 (2H, m), 3.80-4.00 (1H, m), 4.24 (1H, td, J = 11.4, 3.6 Hz), 4.41 (2H, d, J = 17.8 Hz), 4.71 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.16 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 0.8 Hz).
1-シクロプロピル-1-メチル-3-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)尿素
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(100 mg)、TEA(50.2 mg)、THF(1.3 mL)の混合物にビス(トリクロロメチル) カルボナート(25.8 mg)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にN-メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(53.4 mg)およびTEA(50.2 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製した。さらに残渣を分取HPLC (カラム:YMC Triart C18, 移動相:アセトニトリル/10 mM 炭酸アンモニウム水溶液)で精製して標題化合物 (18.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.61 (2H, m), 0.66-0.89 (2H, m), 1.29-1.58 (3H, m), 1.69 (1H, qd, J = 12.1, 3.0 Hz), 1.80-2.02 (3H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.25-2.39 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.78-4.01 (1H, m), 4.25 (1H, td, J = 11.6, 3.6 Hz), 4.40 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.70 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 0.8 Hz).
N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(50 mg)、DIEA(0.106 mL)、THF(5 mL)の混合物にビス(トリクロロメチル) カルボナート(12.9 mg)を室温で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 塩酸塩(25.2 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (36 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.55 (3H, m), 1.61-1.78 (3H, m), 1.81-2.03 (3H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 2.85-2.97 (1H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.33-3.41 (1H, m), 3.85-4.01 (1H, m), 4.14-4.27 (1H, m), 4.29-4.54 (4H, m), 4.67-4.77 (1H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.59-8.64 (1H, m).
N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキサミド
4-ニトロフェニル((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(63.8 mg)、DIEA(0.103 mL)、THF(5 mL)の混合物に2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 塩酸塩(4.4 mg)を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (46 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.55 (3H, m), 1.63-1.79 (3H, m), 1.80-2.04 (3H, m), 2.09-2.19 (1H, m), 2.85-2.97 (1H, m), 3.05-3.13 (1H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.33-3.41 (1H, m), 3.84-4.01 (1H, m), 4.14-4.27 (1H, m), 4.29-4.55 (4H, m), 4.66-4.78 (1H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.59-8.64 (1H, m).
N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)ピロリジン-1-カルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(63.8 mg)、1-ピロリジンカルボニル クロリド(0.055 mL)、THF(5 mL)の混合物にTEA(0.138 mL)および4,4-ジメチルアミノピリジン(9.1 mg)を0℃で加え、室温で15分撹拌した後、45℃で終夜撹拌した。反応混合物に1-ピロリジンカルボニル クロリド(0.055 mL)およびTEA(0.138 mL)を加え、45℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (47 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.51 (3H, m), 1.61-2.01 (8H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.89-3.01 (2H, m), 3.10-3.21 (2H, m), 3.85-4.00 (1H, m), 4.14-4.25 (1H, m), 4.34-4.49 (2H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 7.60-7.66 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.54-8.57 (1H, m).
N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(100 mg)、DIEA(0.212 mL)、THF(5 mL)の混合物にビス(トリクロロメチル) カルボナート(25.8mg)を室温で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物にアゼチジン 塩酸塩(34.8 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶することにより、標題化合物 (40 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.53 (3H, m), 1.63-1.76 (1H, m), 1.79-2.16 (6H, m), 3.53-3.65 (2H, m), 3.72-3.93 (3H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.34-4.44 (1H, m), 4.68-4.79 (1H, m), 7.61-7.67 (1H, m), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.59-8.63 (1H, m).
3-シアノ-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩の粗生成物 (133 mg)、メチル 3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシラート(50 mg)、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物(67.8 mg)、THF(3.0 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下110℃で60分間加熱した。反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(44 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34-1.51 (3H, m), 1.62-1.79 (1H, m), 1.79-2.14 (4H, m), 2.14-2.28 (6H, m), 3.85-4.03 (1H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4.49-4.62 (1H, m), 5.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 0.8 Hz).
2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンを用いて、実施例156と同様の方法により実施例161の化合物を得た。
3,3-ジフルオロ-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
4-ニトロフェニル((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(159 mg)のTHF(3 mL)溶液を、DIEA(0.256 mL)および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(58.3 mg)のTHF(2 mL)懸濁液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (45 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.55 (3H, m), 1.62-1.78 (1H, m), 1.81-2.04 (3H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 3.77-3.97 (3H, m), 4.04-4.25 (3H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 4.59-4.73 (2H, m), 7.60-7.67 (1H, m), 8.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.57-8.62 (1H, m).
3-メトキシアゼチジンを用いて、実施例157と同様の方法により実施例163の化合物を得た。
N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボキサミド
4-ニトロフェニル((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(159 mg)のTHF(3 mL)溶液を、DIEA(0.256 mL)および6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(61 mg)のTHF(2 mL)懸濁液に室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (60 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.60 (4H, m), 1.65-2.03 (4H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 3.00-3.23 (2H, m), 3.31-3.51 (3H, m), 3.89-4.05 (1H, m), 4.17-4.29 (1H, m), 4.37-4.57 (3H, m), 4.67-4.77 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.50-8.55 (1H, m).
1-(オキセタン-3-イル)-3-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)尿素
4-ニトロフェニル((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(80 mg)、THF (0.2 ml)、オキセタン-3-アミン(21.93 mg)、DIEA(103 mg)、THF(1.0 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (45.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.31-1.56 (3H, m), 1.68-1.78 (1H, m), 1.81-2.02 (3H, m), 2.13-2.27 (1H, m, J = 9.4 Hz), 3.78-3.97 (1H, m), 4.00-4.19 (2H, m), 4.28-4.52 (3H, m), 4.52-4.65 (1H, m), 4.66-4.79 (2H, m), 5.22 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.42 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.41 (1H, d, J = 0.8 Hz).
1,1-ジイソプロピル-3-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)尿素
4-ニトロフェニル((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(80 mg)、THF (0.2 ml)、N,N-ジイソプロピルアミン(30.4 mg)、DIEA(103 mg)、THF(1.0 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (62.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.85 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.32-1.52 (3H, m), 1.62-1.76 (1H, m), 1.80-2.00 (3H, m), 2.07-2.22 (1H, m), 3.47 (2H, spt, J = 6.7 Hz), 3.92-4.07 (1H, m), 4.12-4.26 (1H, m), 4.31-4.44 (2H, m), 4.86 (1H, d, J = 17.8 Hz), 7.53-7.65 (1H, m), 8.26 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.1 Hz).
N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキサミド
4-ニトロフェニル((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(159 mg)、THF (3.0 ml)、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン塩酸塩(49.1 mg)、DIEA(0.157 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (133 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.16-1.81 (9H, m), 1.82-2.03 (3H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2.31 (1H, td, J = 9.4, 5.7 Hz), 3.42 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.56 (2H, d, J = 10.6 Hz), 3.71 (3H, q, J = 11.7 Hz), 3.90-4.07 (1H, m), 4.14-4.26 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.71-4.87 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.9, 0.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.1 Hz).
N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)チオモルホリン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド
4-ニトロフェニル((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(159 mg)、THF (3.0 ml)、チオモルホリン1,1-ジオキシド(40.6 mg)、DIEA(0.052 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (95 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.22-1.33 (1H, m), 1.34-1.56 (3H, m), 1.72-2.03 (3H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.49-2.63 (2H, m), 2.76-2.91 (2H, m), 3.59 (2H, ddd, J = 14.9, 7.7, 2.6 Hz), 3.73-3.95 (3H, m), 4.15-4.26 (1H, m), 4.39-4.51 (1H, m), 4.63-4.76 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 0.8 Hz).
3,3-ジフルオロ-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)ピロリジン-1-カルボキサミド
4-ニトロフェニル((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(159 mg)、THF (3.0 ml)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(43.1 mg)、DIEA(0.157 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (118 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30-2.04 (7H, m), 2.10-2.32 (3H, m), 3.18-3.63 (4H, m), 3.80-3.98 (1H, m), 4.21 (1H, td, J = 11.6, 3.6 Hz), 4.37-4.47 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.56 (1H, s).
2,2-ジフルオロ-1-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド(光学活性体、保持時間 小)
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(105 mg)、4-メチルモルホリン(0.086 ml)、2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロパンカルボン酸(49.7 mg)、DMF(3 ml)の混合物に0℃でHATU(159 mg)を加え、10分間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル-THFの混合物で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をDiol (3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲル)シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(120 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94-1.13 (1H, m), 1.20-1.31 (3H, m), 1.32-1.55 (4H, m), 1.73-2.03 (4H, m), 2.07-2.22 (1H, m), 3.93-4.16 (1H, m), 4.19-4.32 (1H, m), 4.35-4.66 (2H, m), 6.14-6.35 (1H, m), 7.55-7.67 (1H, m), 8.23-8.36 (1H, m), 8.53-8.62 (1H, m).
2,2-ジフルオロ-1-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミドのジアステレオマー混合物(120 mg)を下記条件でHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (RC042)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/メタノール = 95/5(v/v))にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (45.6 mg)を得た。
カラム:CHIRALPAK AD (RC042)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/メタノール = 95/5(v/v)
流速:1.0 ml/min
温度:30 ℃
検出:UV 220nm
濃度:0.5 mg/ml
注入量:0.010 ml
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.13 (1H, m), 1.27-1.30 (3H, m), 1.36-1.51 (3H, m), 1.61-1.77 (1H, m), 1.80-2.04 (4H, m), 2.06-2.22 (1H, m), 3.99-4.12 (1H, m), 4.25 (1H, td, J = 11.5, 3.8 Hz), 4.34-4.60 (2H, m), 6.12 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 0.8 Hz).
2,2-ジフルオロ-1-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド(光学活性体、保持時間 大)
2,2-ジフルオロ-1-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミドのジアステレオマー混合物(120 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (RC042)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/メタノール = 95/5(v/v))にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (54.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97-1.06 (1H, m), 1.23-1.25 (3H, m), 1.36-1.51 (4H, m), 1.75-2.01 (4H, m), 2.07-2.20 (1H, m), 3.90-4.11 (1H, m), 4.21-4.33 (1H, m), 4.37-4.63 (2H, m), 6.12 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.57-7.67 (1H, m), 8.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 0.8 Hz).
(1S)-2,2-ジフルオロ-N-((3S,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
ベンジル tert-ブチル(3S,4R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルビスカルバマート(727 mg)、エタノール(30 ml)、10%パラジウム-炭素(50%wet, 110 mg)の混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(449 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.82-2.01 (1H, m), 2.63 (1H, td, J = 9.4, 4.2 Hz), 2.96-3.10 (1H, m), 3.20-3.53 (3H, m), 3.82-4.10 (3H, m), 4.30-5.06 (2H, m).
tert-ブチル ((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバマート(77.7 mg)、(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(61.4 mg)、TEA (0.150 ml)、DMF(2 ml)の混合物に0℃でHATU(219 mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣、酢酸エチル(2 ml)、THF(2 ml)の混合物に4 M塩化水素-酢酸エチル溶液(2 ml)を加えて室温で終夜撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣と、THF(5 ml)およびメチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアート(131 mg)の混合物にDIEA(0.163 ml)を室温で加え、窒素雰囲気下60℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) およびDiol (3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲル)シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLC (カラム:L-Column 2 ODS, 移動相:アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液)で精製し、得られた画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物(13.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46-1.57 (1H, m), 1.76-1.95 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 3.46-3.63 (2H, m), 4.04-4.12 (2H, m), 4.27-4.40 (2H, m), 4.40-4.54 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz).
tert-ブチル ((3S,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート(106 g)と2-プロパノール(500 ml)の混合物に4 M塩化水素-CPME溶液(600 ml)を加え、室温で22時間撹拌した。反応混合物に、4 M塩化水素-CPME溶液(100 ml)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物にCPME(800 ml)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、CPME(250 ml)で2回洗浄後、乾燥した。同じ操作を別のバッチで繰り返した。2バッチから得られた生成物を合わせ、2-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(164 g)を得た。得られた2-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(160 g)とDMF(1600 ml)の混合物に、DIEA(138 ml)、EDCI塩酸塩(114 g)、HOBtの1水和物(91 g)を0℃で加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル及び酢酸エチル) で精製した。得られた画分をエタノール/水から結晶化して、標題化合物(167 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.77 (3H, m), 1.82-1.91 (1H, m), 2.33-2.47 (1H, m), 3.43-3.62 (2H, m), 3.82 (1H, dd, J = 11.00, 4.65 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 11.37, 4.28 Hz), 4.14 (1H, td, J = 10.88, 4.65 Hz), 4.21-4.32 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 18.10 Hz), 4.64 (1H, d, J = 18.10 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.07 Hz), 8.23 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.22 Hz), 8.56 (1H, d, J = 9.05 Hz).
元素分析:Anal. for C20H17F5N4O4
計算値 C:50.85, H:3.63, N:11.86.
実測値 C:50.86, H:3.65. N:11.84.
1-ヒドロキシ-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロブタンカルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(100 mg)、TEA(0.104 ml)、1-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸(40.4 mg)、DMF(3 ml)の混合物に0℃でHATU(151 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル-THFの混合物/ヘキサン-ジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化して標題化合物(23.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.55 (3H, m), 1.59-1.82 (5H, m), 1.84-2.12 (5H, m), 2.22-2.37 (1H, m), 3.14 (1H, s), 3.89-4.24 (2H, m), 4.40 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.72 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 0.8 Hz).
1-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロブタンカルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(50 mg)、TEA(0.052 ml)、1-メチルシクロブタンカルボン酸(19.8 mg)、DMF(2 ml)の混合物に0℃でHATU(76 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(53.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10 (3H, s), 1.35-2.18 (14H, m), 3.97-4.14 (1H, m), 4.15-4.28 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.70 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.60 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz).
1-メトキシ-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)シクロブタンカルボキサミド
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(50 mg)、TEA(0.052 ml)、1-メトキシシクロブタンカルボン酸(22.6 mg)、DMF(2 ml)の混合物に0℃でHATU(76 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(54.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.56 (4H, m), 1.61-2.11 (9H, m), 2.19-2.32 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.96-4.15 (1H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.76 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.45 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.54 (1H, s).
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩
tert-ブチル ((1S,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート(105 mg)とメタノール(3 ml)の混合物に、4 M塩化水素-CPME溶液(2 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(91 mg)を得た。
メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアートと対応するアミンを用いて、実施例24の工程Cと同様の方法により実施例177〜179の化合物を得た。
2-((3S,4R)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
ベンジルtert-ブチル (3S,4R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルビスカルバマート(20 g)、エタノール(200 ml)、10%パラジウム-炭素(50%wet, 2 g)の混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して、標題化合物(10.3 g)を得た。
MS (API+), found: 217.3.
tert-ブチル((3S,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート (1.0 g)およびTEA(0.77 ml)のTHF(20 ml)溶液に4-クロロブタノイル クロリド(0.57 ml)を0℃で加えた。同温度で30分間撹拌した後、カリウムtert-ブトキシド (1621 mg)を加えた。混合物を同温度で1時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を0.1M塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物(1.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (9H, s), 1.50-1.95 (4H, m), 2.14 (2H, m, J = 8.69 Hz), 3.17 (1H, q, J = 7.55 Hz), 3.25-3.32 (2H, m), 3.44-3.85 (5H, m), 6.85 (1H, d, J = 9.06 Hz).
tert-ブチル((3S,4R)-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート(1.19 g)の酢酸エチル(5 ml)溶液に4 M塩化水素−酢酸エチル溶液(10.5 ml)を加え、室温で8時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(860 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.78 (1H, m), 1.80-2.09 (3H, m), 2.11-2.39 (2H, m), 3.16-3.29 (1H, m), 3.29-3.36 (1H, m), 3.37-3.49 (2H, m), 3.51-3.62 (1H, m), 3.62-3.73 (1H, m), 3.78-3.96 (2H, m), 8.18 (3H, brs).
1-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩(3.0 g)およびDIEA(12 ml)のアセトニトリル(60 ml)溶液にメチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアート(5.5 g)を80℃で加えた。混合物を10時間還流した。反応混合物に室温で1 M塩酸を加え、1時間撹拌した。得られた固体をろ取することにより、標題化合物(3.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.93 (4H, m), 1.95-2.16 (2H, m), 3.19-3.30 (1H, m), 3.42-3.68 (3H, m), 3.80 (1H, dd, J= 10.8, 4.7 Hz), 3.96 (1H, dd, J= 11.4, 3.8 Hz), 4.05-4.19 (1H, m), 4.44-4.69 (3H, m), 7.84-7.91 (1H, m), 8.22-8.25 (1H, m), 8.25-8.31 (1H, m).
メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアートと対応するアミンを用いて実施例24の工程Cおよび実施例34と同様の方法で実施例181の化合物を得た。
実施例178の化合物を用いて実施例34と同様の方法で実施例182の化合物を得た。
実施例178の化合物を用いて実施例35と同様の方法で実施例183の化合物を得た。
メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアートと対応するアミンを用いて、実施例1の工程C、D、FおよびGと同様の方法を用いて実施例184の化合物を得た。
メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアートと対応するアミンを用いて、実施例1の工程CおよびDと同様の方法を用いて実施例185の化合物を得た。
メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ニコチナートと対応するアミンを用いて、実施例84の工程Eと同様の方法を用いて実施例186の化合物を得た。
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩と対応するアミンを用いて、実施例156と同様の方法により実施例187の化合物を得た。
N,N-ジメチル-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンズアミド
メチル 2-(ブロモメチル)-5-シアノベンゾアート(300 mg)と2-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミド(194 mg)のDMF(5 ml)溶液にDIEA(458 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で50℃で15時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (262 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95 (6H, brs), 3.89 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.03 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.60 (1H, td, J = 7.4, 1.1 Hz), 7.00-7.14 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.9 Hz).
メチル 5-シアノ-2-(((2-(ジメチルカルバモイル)フェニル)アミノ)メチル)ベンゾアート(258 mg)のメタノール(5 ml)溶液に1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 ml)を室温で加えた。混合物を1時間撹拌した後、1 M塩酸を加え、減圧下濃縮した。残渣にDMF (5 ml)、TEA(0.32 ml)およびHATU(436 mg)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (158 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.84 (3H, s), 2.91 (3H, s), 4.95 (2H, s), 7.37-7.51 (2H, m), 7.53-7.63 (2H, m), 7.82-7.93 (1H, m), 8.05-8.18 (1H, m), 8.24 (1H, s).
2-(6-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド (150 mg)のメタノール(3 ml)溶液に50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.15 ml)を室温で加えた。混合物を室温で5時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残留物にTHF(3 ml)を加え、混合物にトリフルオロ酢酸無水物(0.21 ml)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下50℃で15時間攪拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (160 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.85 (3H, s), 2.93 (3H, s), 4.98 (2H, brs), 7.40-7.49 (2H, m), 7.51-7.64 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.31 (1H, s), 8.33-8.40 (1H, m).
2-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(500 g)とトルエン(6600 ml)の混合物に、1 Mリチウム 1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン-2-イド THF溶液(5500 ml)を-70 ℃で加えた。混合物を-70 ℃で30分撹拌した後、エチル カルボノクロリダート(611 g)を加え、室温で20分撹拌した。反応混合物に酢酸(777 g)と水(1100 ml)を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にトルエン(1300 ml)を加え、(1R)-1-フェニルエタンアミン(153 g)とp−トルエンスルホン酸(24 g)を加え、混合物を終夜加熱還流した。混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(189 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz),2.02-2.06 (1H, m),2.35-2.40 (1H, m),3.60-3.71 (2H, m),4.13-4.19 (2H, m), 4.30 (2H, s),4.59-4.62 (1H, m),7.21-7.26 (3H, m),7.30-7.34 (2H, m), 9.10-9.11 (1H, m).
エチル 4-(((1R)-1-フェニルエチル)アミノ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシラート(189 g)とトルエン(1300 ml)の混合物に硫酸マグネシウム(329 g)を加え、室温で20分間撹拌した後、酢酸(216 ml)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(216 g)を0 ℃で加え、室温で5時間撹拌した。混合物に水を加え、濃アンモニア水でpHを8にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(162 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.34 (6H, m), 1.56-1.64 (1H, m), 1.81-1.98 (1H, m), 2.18 (1H, brs), 2.78-2.85 (2H, m), 3.31-3.47 (2H, m), 3.85-3.96 (2H, m), 4.14-4.26 (3H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.29-7.38 (4H, m).
エチル (3R,4R)-4-(((1R)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシラート(80 g)、10%パラジウム−炭素(50%wet, 15 g)、エタノール(1000 ml)の混合物を3.4気圧の水素雰囲気下45 ℃で12時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(48 g)を得た。
エチル (3R,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシラート(95 g)、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(127 g)、TEA(141.7 g)、メタノール/ジクロロメタン(1/1)混合物(2000 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(148.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s),1.70 (1H, d, J = 13.6 Hz), 1.96-2.10 (1H, m), 2.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 3.40-3.52 (1H, m), 3.57 (1H, dd, J = 11.80, 2.4 Hz), 3.88-4.02 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24-4.36 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 8.8 Hz).
ナトリウム(18.6 g)をエタノール(715 ml)に0 ℃で加え、ナトリウムが溶解するまで0 ℃で撹拌し、ナトリウム エタノラートを調製した。エチル (3R,4R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシラート(148.3 g)とエタノール(382 ml)の混合物を、調製したナトリウム エタノラートに加え、室温で終夜撹拌した。混合物に0.5 M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(89.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (9H, s), 1.97-2.07 (1H, m), 2.48 (1H, m), 3.42-3.61 (2H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 4.03 (1H, dd, J = 11.6, 4.0 Hz), 4.14 (2H, m), 4.64 (1H, brs).
エチル (3S,4R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシラート(30 g)、THF(300 ml)、エタノール(300 ml)の混合物に2 M 水酸化ナトリウム水溶液(300 ml)を加え、室温で1時間撹拌し、混合物を減圧下濃縮した。混合物に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に2 M 塩酸を加え、pHを5程度にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して、標題化合物(25 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.04 (1H, m), 2.54 (1H, s), 3.43-3.65 (2H, m), 3.96 (2H, d, J = 11.6 Hz), 4.03-4.14 (1H, m), 4.75 (1H, s).
(3S,4R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸(75.8 g)、ジフェニルリン酸アジド(80 ml)、TEA(51.6 ml)およびトルエン(1000 ml)の混合物を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物にベンジルアルコール(160 ml)を加えた後、窒素雰囲気下80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、減圧下濃縮した。得られた残渣を石油エーテル/酢酸エチルから結晶化して標題化合物(32.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 1.95 (1H, m), 3.04 (1H, t, J = 10.4Hz), 3.33-3.44 (1H, m), 3.46-3.63 (2H, m), 3.97 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.04-5.14 (2H, m), 5.38 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.33 (5H, m).
ベンジル tert-ブチル (3S,4R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルビスカルバマート(32.5 g)、10% パラジウム-炭素(50%wet, 6 g)およびエタノール(320 ml)の混合物を3.4気圧の水素雰囲気下45 ℃で12時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(20 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.96-2.09 (1H, m), 2.51-2.65 (1H, m), 3.05 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.29-3.48 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.87-4.01 (2H, m), 4.61 (1H, brs).
tert-ブチル ((3S,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート(20 g)、メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアート(33.8 g)、DIEA(19.3 ml)およびTHF(1500 ml)の混合物を窒素雰囲気下60 ℃で終夜撹拌し、混合物を減圧下濃縮した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(28.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (9H, s), 2.05-2.10 (1H, m), 3.46-3.57 (2H, m), 3.90-3.99 (1H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 4.30-4.39 (2H, m), 4.70-4.85 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 (1H, s).
tert-ブチル ((3S,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート(4.9 g)と4 M塩化水素-ジオキサン溶液(50 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌し、減圧濃縮して、標題化合物(4.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.72-1.82 (1H, m), 2.11-2.14 (1H, m), 3.35 (1H, brs), 3.43 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.62 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.82-3.95 (3H, m), 4.17-4.24 (1H, m), 4.54-4.72 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26-8.32 (5H, m).
(1R)-2,2-ジフルオロ-N-((3S,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
2-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(2.8 g)、4-メチルモルホリン(2.0 g)、2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(1.05 g)、DMF(35 ml)の混合物に0℃でHATU(3.76 g)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製して、標題化合物(1.15 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.74 (3H, m), 1.84-1.90 (1H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 3.46 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.55 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.2, 4.8 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 11.2, 4.4 Hz), 4.12 (1H, td, J = 10.8, 4.8 Hz), 4.22-4.31 (1H, m), 4.54-4.65 (2H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.23 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.8 Hz).
2-((1R,2R)-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン
メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアートと対応するアミンを用いて、実施例24の工程Cと同様の方法により実施例191の化合物を得た。
3-メチル-N-((3S,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキセタン-3-カルボキサミド
2-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(100 mg)、TEA(0.103 ml)、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸(34.4 mg)、DMF(5 ml)の混合物に0℃でHATU(150 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物(80 mg)を得た。
3-メチル-N-((1S,2S)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-カルボキサミド
2-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩と3-メチルオキセタン-3-カルボン酸を用いて、実施例42と同様の方法により実施例193の化合物を得た。
3-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-3-カルボキサミド塩酸塩
tert-ブチル 3-メチル-3-(((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシラート(450 mg)のメタノール(6 mL)溶液に、4 M塩酸-CPME溶液(6.0 mL, 24.0 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮した。残渣をヘキサンに懸濁させ、ろ取し、標題化合物(389 mg)を得た。
1-アセチル-3-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-3-カルボキサミド
3-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-3-カルボキサミド塩酸塩(100 mg)のテトラヒドロフラン(2.0 mL)溶液に無水酢酸(20 μL)およびDIEA(70 μL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(88 mg)を得た。
1,3-ジメチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-3-カルボキサミド
3-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)アゼチジン-3-カルボキサミド塩酸塩(270 mg)のメタノール(3.0 mL)溶液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(343 mg)、37%ホルムアルデヒド溶液(80 μL)およびDIEA(94 μL)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(165 mg)を得た。
tert-ブチル 3-メチル-3-(((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシラート
2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩と1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸を用いて、実施例42と同様の方法により実施例197の化合物を得た。
tert-ブチル (cis-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマート
メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアート(500 mg)、cis-N1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2-シクロヘキサンジアミン(308 mg)、DIEA(0.383 mL)、THF(6 mL)の混合物を窒素雰囲気下60℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物(172 mg)を得た。
2-(cis-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩
tert-ブチル (cis-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)カルバマートを用いて、実施例194と同様の方法により実施例199の化合物を得た。
3-メチル-N-(cis-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-カルボキサミド
3-メチルオキセタン-3-カルボン酸(38.1 mg)、2-(cis-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(120 mg)、HATU (136 mg)、DIEA (0.156 mL)、DMF (3 mL)の混合液を室温で5時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶を行い、標題化合物(116 mg)を得た。
(1S)-2,2-ジフルオロ-N-((3R,4S)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
(1R)-2,2-ジフルオロ-N-((3R,4S)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
tert-ブチル ((3R,4S)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマートを用いて、実施例7および実施例147の工程Cと同様の方法により実施例201-202の化合物を得た。
3-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-N-(trans-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(実施例203: 低極性)、及び、
3-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-N-(trans-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(実施例204: 高極性)
trans-シクロヘキサ-4-エン-1,2-ジアミン二塩酸塩(200 mg)のメタノール(3 mL)溶液に8 M水酸化ナトリウム水溶液(0.135 mL)を氷冷下加えた。反応液を室温で10分間撹拌後、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(0.251 ml)のメタノール(1 mL)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を1 M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物(231 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.49 (11H, m), 1.85-2.03 (2H, m), 2.38-2.58 (2H, m), 2.78 (1H, td, J = 8.9, 5.4 Hz), 3.35-3.75 (1H, m), 4.35-5.03 (1H, m), 5.52-5.66 (2H, m).
tert-ブチル (trans-6-アミノシクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバマート(228 mg)、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸(137 mg)、EDCI塩酸塩(247 mg)、HOBtの1水和物(181 mg)、DMF(5.0 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘプタン−酢酸エチルから再結晶を行い、標題化合物(157 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.89-2.10 (2H, m), 2.47 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.65 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.68-3.82 (1H, m), 3.87-4.00 (1H, m), 4.37 (2H, dd, J = 5.9, 3.4 Hz), 4.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.90 (2H, dd, J = 12.2, 5.9 Hz), 5.60 (2H, brs), 6.56 (1H, d, J = 4.6 Hz).
tert-ブチル (trans-6-(((3-メチルオキセタン-3-イル)カルボニル)アミノ)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバマート(157 mg)のメタノール(4 mL)溶液に、4 M塩酸-CPME溶液(3.8 mL, 15.2 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物(99 mg)を得た。
MS (API+), found: 247.3.
N-(trans-6-アミノシクロヘキサ-3-エン-1-イル)-3-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパンアミド(97 mg)、メタノール(5 mL)、10%パラジウム-炭素(50%wet, 50 mg)の混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(94 mg)を得た。
MS (API+), found: 249.3.
3-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-N-(trans-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(実施例204: 高極性)
N-(trans-2-アミノシクロヘキシル)-3-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパンアミド(94 mg)、メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアート(161 mg)、DIEA(0.123 mL)、THF(5.0 mL)の混合物を窒素雰囲気下60℃で終夜撹拌した。反応液に炭酸カリウム(122 mg)を加え、窒素雰囲気下60℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、極性の低い3-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-N-(trans-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドのエナンチオマー混合物(63 mg, 実施例203)と、極性の高い3-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-N-(trans-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドのエナンチオマー混合物(41 mg, 実施例204)を得た。
N-((3S,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
2-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩とテトラヒドロフラン-3-カルボン酸を用いて、実施例203の工程Bと同様の方法により、実施例205の化合物を得た。(但し、原料に由来する3R,4S体を含む)。
(3R)-N-((3S,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
N-((3S,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド(120mg、但し、原料に由来する3R,4S体を含む)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD(SL013)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/イソプロピルアルコール = 60/40) にて分取し、保持時間の最も小さいピーク(tR1-1,2)を回収し、HPLC (カラム:CHIRALPAK IC(KK012)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 45/55) にて分取し、保持時間の大きいピーク(IC-tR2)を標題化合物(52 mg)として得た。
tert-ブチル ((3R,4S)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(15 g)とトルエン(300 ml)の混合物に、1Mリチウム 1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン-2-イド THF溶液(121 ml)をアルゴン下0 ℃で加えて5分撹拌した後、エチル カルボノクロリダート(14.99 ml)を0 ℃で加え、5分撹拌した。反応混合物に酢酸(50 ml)と水(50 ml)を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に(1S)-1-フェニルエタンアミン(19.99 ml)とトルエン(300 ml)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(13.32 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.99-2.11 (1H, m), 2.33-2.43 (1H, m), 3.56-3.75 (2H, m), 4.16 (2H, qd, J = 7.1, 1.8 Hz), 4.30 (2H, s), 4.61 (1H, quin, J = 7.0 Hz), 7.18-7.26 (3H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 9.11 (1H, d, J = 7.3 Hz).
エチル 4-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシラート(25.28 g)、無水硫酸マグネシウム(44.2 g)およびトルエン(180 ml)の混合物を室温で30分撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(29.2 g)と酢酸(30.0 ml)を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、濃アンモニア水でpH 8にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(14.76 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.36 (6H, m), 1.55-1.65 (1H, m), 1.82-2.01 (2H, m), 2.78-2.87 (2H, m), 3.36 (1H, ddd, J = 11.5, 10.0, 3.2 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 11.7, 2.9 Hz), 3.84-3.96 (2H, m), 4.14-4.19 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.29-7.37 (4H, m).
エチル (3S,4S)-4-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシラート(14.76 g)、10% パラジウム−炭素(2.83 g)、エタノール(140 ml)の混合物を水素雰囲気下50 ℃で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(8.90 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73-1.93 (2H, m), 2.73 (1H, dt, J = 7.1, 3.8 Hz), 3.29-3.39 (1H, m), 3.56 (1H, ddd, J = 11.3, 6.5, 4.4 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 11.6, 3.8 Hz), 3.87 (1H, ddd, J = 11.4, 7.2, 4.2 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 11.7, 6.8 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz).
エチル (3S,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシラート(8.9 g)、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(14.32 ml)、TEA(14.32 ml)、THF(120 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(12.48 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.65-1.74 (1H, m), 1.94-2.14 (1H, m), 2.70-2.81 (1H, m), 3.48 (1H, td, J = 11.6, 2.8 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 11.9, 3.1 Hz), 3.87-4.03 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 11.9, 1.6 Hz), 5.60 (1H, d, J = 9.0 Hz).
エチル (3S,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシラート(5.78 g)とエタノール(60 ml)の混合物にナトリウム エタノラート(20% エタノール溶液)(16.19 ml)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に0.1 M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.85 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.45-1.56 (1H, m), 1.98-2.09 (1H, m), 2.48 (1H, td, J = 10.4, 4.2 Hz), 3.49 (1H, td, J = 11.7, 2.4 Hz), 3.57 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.95 (2H, dt, J = 11.7, 3.3 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 11.6, 4.3 Hz), 4.09-4.20 (2H, m), 4.57 (1H, brs).
エチル (3R,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシラート(4.44 g)、THF(20 ml)およびエタノール(20 ml)の混合物に2 M 水酸化ナトリウム水溶液(40.6 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に塩酸(40.6 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(3.84 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (10H, s), 1.95-2.08 (1H, m), 2.54 (1H, td, J = 10.0, 4.2 Hz), 3.43-3.67 (2H, m), 3.95 (2H, dt, J = 11.6, 3.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 11.5, 4.4 Hz), 4.66 (1H, brs).
(3R,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸(4 g)、 ジフェニル ホスホルアジダート(4.21 ml)、TEA(2.73 ml)およびトルエン(65 ml)の混合物を窒素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物にフェニルメタノール(8.48 ml)を加えた後、窒素雰囲気下80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.18 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 1.51-1.69 (1H, m), 1.95 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.03 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.39 (1H, td, J = 11.9, 2.2 Hz), 3.46-3.66 (2H, m), 3.91-4.02 (1H, m), 4.05-4.16 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.97-5.15 (2H, m), 5.36 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.28-7.40 (5H, m).
ベンジル tert-ブチル (3R,4S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイルビスカルバマート(1 g)、10% パラジウム-炭素(0.304 g)およびエタノール(30 ml)の混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(0.630 g)を得た。
tert-ブチル ((3R,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート(600 mg)、メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアート(1013 mg)、DIEA(0.727 ml)および脱水THF(14 ml)の混合物を窒素雰囲気下60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物(327.2 mg)を得た。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(921 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (9H, s), 1.73 (1H, qd, J = 12.4, 4.6 Hz), 2.09 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.43-3.65 (2H, m), 3.94 (1H, qd, J = 10.8, 4.4 Hz), 4.02-4.10 (2H, m), 4.26-4.43 (2H, m), 4.67 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.83 (1H, d, J = 16.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.61 (1H, s).
(3S)-N-((3S,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
N-((3S,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド(120mg、但し、原料に由来する3R,4S体を含む)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD(SL013)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/イソプロピルアルコール = 60/40) にて分取し、保持時間の最も小さいピーク(tR1-1,2)を回収し、HPLC (カラム:CHIRALPAK IC(KK012)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 45/55) にて分取し、保持時間の小さいピーク(IC-tR1)を標題化合物(46.7 mg)として得た。
(3R)-N-((3R,4S)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
N-((3S,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド(120 mg、但し、原料に由来する3R,4S体を含む)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD(SL013)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/イソプロピルアルコール = 60/40) にて分取し、保持時間の2番目に小さいピーク(tR2)を標題化合物(7.6 mg)として得た。
(3S)-N-((3R,4S)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
N-((3S,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド(120 mg、但し、原料に由来する3R,4S体を含む)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD(SL013)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/イソプロピルアルコール = 60/40) にて分取し、保持時間の最も大きいピーク(tR3)を標題化合物(11.8 mg)として得た。
(1R)- or (1S)-2,2-ジフルオロ-N-((3R,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(120 g)、メタノール(1200 mL)および TEA(124 g)の混合物に、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(240 g)とメタノール(530 mL)の混合物を35分以上かけて加え、添加に使用した容器をメタノール(30 ml)で洗いこんだ後、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、ジクロロメタン(1000 ml)を加え、1 M 塩酸(500 ml)と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(200 g)を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.34-1.38 (10H, m), 1.80-1.84 (1H, m), 2.86-2.91 (1H, m), 3.15-3.26 (2H, m), 3.35-3.41 (1H, m), 3.67-3.77 (2H, m), 4.80 (1H,s), 6.64 (1H, d, J = 8.0 Hz).
1,5-アンヒドロ-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(197 g)、TEA(137 g)およびジクロロメタン(900 mL)の混合物に、メタンスルホニル クロリド(114 g)とジクロロメタン(100 mL)の混合物を0℃で滴下し、30分撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物を1 M 塩酸(500 ml)で洗浄後、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(270 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.93-1.94 (1H, m), 2.17-2.19 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.43-3.46 (1H, m), 3.48-3.66 (2H, m), 3.83-3.88 (1H, m), 3.98-4.02 (1H,m), 4.75-4.73 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 6.8 Hz).
1,5-アンヒドロ-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,4-ジデオキシ-3-O-(メチルスルホニル)-L-threo-ペンチトール(100 g)、酢酸ナトリウム(55.0 g)、アジ化ナトリウム(43.0 g)、およびDMF(500 mL)の混合物を95 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水(2 L)と酢酸エチル(1.5 L)を加え、5分撹拌した後、酢酸エチル(1 L)で抽出した。有機層を水(2 l)で2回洗浄後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(46 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (9H, s), 1.84-1.85 (2H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 3.54-3.56 (2H, m), 3.65-3.69 (1H, m), 3.84 (2H, m), 4.97 (1H, s).
tert-ブチル ((3R,4R)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバマート(120 g)、酸化白金(15.0 g)およびエタノール(1.2 l)の混合物を水素雰囲気下で室温で終夜撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下でセライトろ過し、エタノール(500 ml)で2回洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(105 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (2H, s), 1.46-1.53 (10H, m), 1.68-1.72 (1H, m), 3.01-3.03 (1H, m), 3.41-3.52 (2H, m), 3.73-3.75 (1H, m), 3.79-3.82 (1H,m), 3.88-3.91 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 7.2 Hz).
tert-ブチル ((3R,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバマートとメチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアートを用いて、実施例172と同様の方法により実施例211の化合物を得た。
(1R)- or (1S)-2,2-ジフルオロ-N-((3R,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例211と同様の方法により実施例212の化合物を得た。
(1R)- or (1S)-2,2-ジフルオロ-N-((3S,4S)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、及び、
(1R)- or (1S)-2,2-ジフルオロ-N-((3S,4S)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
対応するアミノアルコールを用いて、実施例211の工程A-Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
tert-ブチル ((3S,4S)-3-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート(3.91 g)、10% パラジウム-炭素(0.8 g)、およびメタノール(60 ml)の混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(3.45 g)を得た。
(1R)- or (1S)-2,2-ジフルオロ-N-((3S,4S)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
tert-ブチル ((3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート、メチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアートと対応するカルボン酸を用いて、実施例207の工程I、実施例7および実施例147の工程Cと同様の方法により実施例213-214の化合物を得た。
2-クロロ-N-((3S,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド
2-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(50 mg)、クロロアセチル クロリド(14.76 μl)、TEA(51.7 μl)およびTHF(600 μl)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(34.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84 (1H, qd, J = 12.4, 4.9 Hz), 2.08-2.18 (1H, m), 3.46-3.66 (2H, m), 3.72-3.93 (2H, m), 4.10 (2H, dd, J = 11.0, 4.6 Hz), 4.24-4.39 (2H, m), 4.50 (1H, td, J = 10.9, 4.8 Hz), 4.67 (1H, d, J = 17.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.0 Hz).
2-クロロ-N-((3R,4S)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((3R,4S)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマートを用いて、実施例215と同様の方法により実施例216の化合物を得た。
(2S)-N-((1S,2S)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド
2-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソインドリン-1-オン塩酸塩(50 mg)、(2S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(17.78 μl)、EDCI塩酸塩(47.6 mg)、HOBt (33.5 mg, 0.25 mmol)、DIEA(64.2 mg)およびDMF(700 μl)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(33.9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.39 (2H, m), 1.41-1.63 (4H, m), 1.66-1.81 (5H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.68-3.75 (1H, m), 3.83-3.97 (2H, m), 4.07-4.19 (1H, m), 4.51-4.70 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz).
対応するカルボン酸を用いて、実施例217と同様の方法により実施例218−219の化合物を得た。
(1S)-2,2-ジフルオロ-N-((3R,4S)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド(実施例220)、及び
(1R)-2,2-ジフルオロ-N-((3R,4S)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド(実施例221)
tert-ブチル ((3R,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマート(260 mg)、2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(176 mg)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン-4-イウム(398 mg)、THF(3 ml)および2-プロパノール(3 ml)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取し、水で洗浄して、標題化合物(243 mg)を得た。
(1R)-2,2-ジフルオロ-N-((3R,4S)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド(実施例221)
tert-ブチル ((3R,4S)-3-(((2,2-ジフルオロシクロプロピル)カルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバマートとメチル 2-(ブロモメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾアートを用いて、実施例172の工程Bと同様の方法により実施例220-221の化合物を得た。
HDAC1/6 酵素阻害アッセイ
全長 HDAC1 および HDAC6 遺伝子を各々Sf-9昆虫細胞に形質導入し、GSTアフィニティカラムによって精製したHDAC1酵素およびHDAC6酵素をSignalChem 社より購入した。これらの酵素を用いて本発明化合物のHDAC1および/またはHDAC6の酵素阻害活性評価を実施した。酵素は-70℃で保存した上で使用した。本発明化合物のHDAC1 または HDAC6 酵素阻害活性は、HDAC-GloTM I/II Assay キット(Promega社製) を用い以下の実験法で測定した。アッセイバッファー (24 mM Tris-HCl (pH 7.5)、1 mM MgCl2、0.35 mM KCl、135 mM NaCl、0.6 mM Glutathione、0.01% Tween-20) で希釈した被検化合物を、384ウェルプレートに2μLずつ添加した。次に、アッセイバッファーで希釈したHDAC1 または HDAC6 酵素溶液を4μLずつ添加し、室温にて 60 分間インキュベーションした。インキュベーション後、アッセイキットに添付のPromega 社プロトコールに従い調製した HDAC 基質-Developer溶液を、384ウェルプレートに2μLずつ添加し酵素反応を開始した。室温にて20分間反応させた後、プレートリーダーEnvision (PerkinElmer社製) にて発光強度を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの発光強度を100 %阻害とする相対活性値として算出した。結果を表2に示す。
全長 HDAC9 遺伝子をSf-9昆虫細胞に形質導入し、Ni-NTA アフィニティーカラムによって精製して酵素を調製し、HDAC9酵素阻害活性評価を実施した。酵素は-70℃で保存した上で使用した。被検化合物のHDAC9 酵素阻害活性はHDAC-Glo Class IIa (Promega社製) を用い以下の実験法で測定した。アッセイバッファー (24 mM Tris-HCl (pH 7.5)、1 mM MgCl2、0.35 mM KCl、135 mM NaCl、0.6 mM Glutathione、0.01% Tween-20) で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに2μLずつ添加した。次に、アッセイバッファーで希釈したHDAC9 酵素溶液を2μLずつ添加し、室温にて 60 分間インキュベーションした。インキュベーション後、Promega 社プロトコールに従い調製した HDAC 基質-Developer 溶液を384ウェルプレートに4μLずつ添加し酵素反応を開始した。室温にて20分間反応させた後、プレートリーダーEnvision (PerkinElmer社製) にて発光強度を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの発光強度を100 %阻害とする相対活性値として算出した。結果を表2に示す。
投薬とサンプルの回収: BALB/cマウス(雌性、日本チャールスリバー、使用時8週齢)を使用した。化合物は、0.5% メチルセルロース(以後、MC)/蒸留水(以後、DW)に懸濁し、30 mg/kg(10 mL/kg)で経口投与した。1、4、8、24時間後に動物をイソフルラン麻酔下にて頚椎脱臼し死亡を確認後、開腹して脾臓を摘出した。脾臓を約30 mg切り取り、ビーズ入りチューブ(Lysing Matrix I)に回収し、直ちに液体窒素に浸けて凍結し、使用まで-80℃にて凍結保存した。Lysing Matrix Iチューブに入れた脾臓に、protease inhibitor(Nacalai tesque)を添加した0.5 mL RIPA bufferを加え、専用の機械にて粉砕した。サンプルチューブを遠心(15,000 rpm、4℃、5分)し、上清を別チューブに移し、再度遠心操作をし、上清を96 well plateに分注し、Western blotting測定まで-80℃にて保存した。サンプルのタンパク量は、Pierce BCA protein assay kitを用いて測定した。各投与群は、1群3例で実施し、データは平均値±標準誤差で示した。
Western blotting: 1 M DTT溶液(Sigma)をsample buffer(BioRAD)で10倍に希釈した0.1 M DTT/sample buffer溶液を脾臓サンプルと1:1で混合し、100℃で3分間boilした。15 % 28 well gel(DRC)にサンプルをタンパク量が5〜10 μg/laneとなるようにアプライし、42 mA/gelで40分間電気泳動した。電気泳動後ゲル中のタンパクをセミドライブロッティング(2 mA/cm2、 60分)によりPVDFメンブレンへ移した。メンブレンは、blocking reagent(Can Get Signal)中に室温で1時間浸したのち洗浄し、Ac-tubulinに対する1次抗体(Anti-mouse Ac-tubulin mAb、Cat#T7451、Sigma)と4℃で一晩反応させた。洗浄後2次抗体(Anti-mouse IgG-HRP、Cat#7076、CST)と室温で1時間反応させた後、ECL prime検出液(GE)に浸し、ルミノイメージアナライザー(LAS3000、Fuji Photo Film)で化学発光を検出した。Ac-tubulinの蛋白発現量は、52kDa付近に検出されたバンドの濃さをLAS3000によって定量化し、Vehicle投与群に対する倍率(fold increase)で示した。結果を図1に示す。
投薬とサンプルの回収: C57BL/6マウス(雄性、日本チャールスリバー、使用時9週齢)を使用した。化合物は、0.5% MC/DWに懸濁し、30 mg/kg(10 mL/kg)で経口投与した。1、2、4、8、24時間後に動物をイソフルラン麻酔下にて頚椎脱臼し死亡を確認後、開腹して脾臓を摘出した。脾臓を約20 mg切り取り、ビーズ入りチューブに回収し、直ちに液体窒素に浸けて凍結し、使用まで-80℃にて凍結保存した。ビーズ入りチューブに入れた脾臓に、protease inhibitorを添加した0.5 mL RIPA bufferを加え、専用の機械にて粉砕した。サンプルチューブを遠心(15,000 rpm、4℃、5分)し、上清を別チューブに移し、再度遠心操作をし、上清を96 well plateに分注し、Western blotting測定まで-80℃にて保存した。サンプルのタンパク量は、Pierce BCA protein assay kitを用いて測定した。各投与群は、1群4例で実施し、データは平均値±標準誤差で示した。
Western blotting: 試験例2と同様の方法にてWestern blotを実施した。結果を図2に示す。
ヒト全血は、社内インフォームドコンセント後に健康なボランティア(3〜6名)より採血した。丸底96 well plateにヒト全血を25 μLずつ添加し、そこに10% FBSを含むRPMI1640培地(GIBCO)で100倍希釈した化合物を10 μLずつ添加した。用いた全ての化合物は、100% dimethyl sulfoxide(DMSO、Wako)に溶解した。またコントロール群においては、最終濃度が0.1%になるようにDMSOを添加した。化合物を添加後37℃にて30分間静置した。その後、65 μLのPRMI1640培地を加え、さらに3.5時間、37℃にて静置した。
化合物処置したヒト全血をassay block(Costar)に移し、DWにて希釈したLyse/Fix buffer(BD Biosciences)を添加し十分にピペッティングした。サンプルを10分間室温にて静置した後、400xgで5分間遠心した。遠心後、上清を除き、250 μLのPerm/Wash buffer I(BD Biosciences)を添加し、サンプルをV底96 well plateに移し、20分間氷上にて静置した。これらのサンプルを400xg、室温にて5分間遠心し上清を除去した。サンプルをZenon AF647 conjugated Ac-tubulin(Cat#ab179484、Abcam)またはisotype control(Cat#ab172730、Abcam)にて約20-30分間氷上にて染色した。Zenon Rabbit IgG Labeling Kit, AF647(Molecular Probes)は、添付のプロトコルに従い使用した。サンプルを400xgで5分間遠心後、上清を除去し、200 μLのPerm/Wash buffer Iにて洗浄した。再び遠心し上清を除いた後、200 μLのFACS stain buffer(1% FBS/PBS)に懸濁し、フローサイトメーター(BD Fortessa)にて細胞を解析し、結果をFlowJo softwareにて解析した。データは平均値±標準誤差で示した。結果を図3および図4に示す。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (23)
- 式:
[式中、
Xは、CHまたはNを示し、
YおよびZは、いずれか一方がC(O)で、他方がC(R2)(R3)を示し、
R2およびR3は、独立して、水素原子または置換基を示し、
R1は、置換されていてもよい環状基を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R2およびR3が、共に水素原子であり;
Y-N-ZのNと直結するR1上の原子がCであり;かつ
R1が、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよく、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - R2およびR3が、共に水素原子であり;
Y-N-ZのNと直結するR1上の原子がCであり;かつ
R1が、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、および
(c)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)アミノ基、
(c)C6−14アリール基、
(d)C7−16アラルキル基、
(e)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、
(f)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、および
(v)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基、
(g)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(h)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(v)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(i)1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基、
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基、
(k)(i)オキソ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C6−14アリール基、
(vi)C1−6アルキル−カルボニル基、および
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基、
(l)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基、
(m)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基、
(n)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基、
(o)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイルアミノ基、および
(p)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−10シクロアルキル基、または
(3)(a)オキソ基、
(b)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基、および
(iii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(c)C7−16アラルキル基、
(d)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(f)C3−10シクロアルキル−カルボニル基、
(g)C6−14アリール−カルボニル基、
(h)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基、
(i)カルバモイル基、
(j)C1−6アルキル−カルバモイル基、
(k)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(l)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(m)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基、
(n)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、
(o)ヒドロキシ基、
(p)アミノ基、および
(q)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R2およびR3が、共に水素原子であり;
Y-N-ZのNと直結するR1上の原子がCであり;かつ
R1が、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)C6−14アリール基、
(c)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、
(d)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(f)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(v)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(g)C6−14アリール−カルボニルアミノ基、
(h)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基、および
(iii)C6−14アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基、
(i)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルアミノ基、
(j)C3−10シクロアルキル−カルバモイルアミノ基、
(k)(C1−6アルキル)(C3−10シクロアルキル)カルバモイルアミノ基、
(l)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイルアミノ基、および
(m)C3−10シクロアルキルスルホニルアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、または
(2)(a)C6−14アリール基、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基、
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)C3−10シクロアルキル−カルボニル基、
(e)C6−14アリール−カルボニル基、
(f)カルバモイル基、
(g)C1−6アルキル−カルバモイル基、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(j)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基、および
(k)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R2およびR3が、共に水素原子であり;かつ
R1が、置換されていてもよいシクロヘキシル基または置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - YがC(O)であり;
ZがC(R2)(R3)であり;
R2およびR3が、共に水素原子であり;
Y-N-ZのNと直結するR1上の原子がCであり;かつ
R1が、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよく、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - XがCHであり;
YがC(O)であり;
ZがC(R2)(R3)であり;
R2およびR3が、共に水素原子であり;かつ
R1が、置換されていてもよいシクロヘキシル基または置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 3-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)オキセタン-3-カルボキサミド、またはその塩。
- (2S)-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド、またはその塩。
- 2-ヒドロキシ-2-メチル-N-((1R,2R)-2-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド、またはその塩。
- (1S)-2,2-ジフルオロ-N-((3S,4R)-4-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
- (1S)-2,2-ジフルオロ-N-((3S,4R)-3-(1-オキソ-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、請求項13記載の医薬。
- 神経変性疾患の予防または治療剤である、請求項13記載の医薬。
- シャルコー・マリー・トゥース病の予防または治療剤である、請求項13記載の医薬。
- 神経変性疾患の予防または治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- シャルコー・マリー・トゥース病の予防または治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるヒストン脱アセチル化酵素阻害方法。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経変性疾患の予防または治療方法。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるシャルコー・マリー・トゥース病の予防または治療方法。
- 神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- シャルコー・マリー・トゥース病の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
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