JP2018523471A5

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Publication number: JP2018523471A5
Application number: JP2018502006A
Authority: JP
Filing date: 2016-07-15
Publication date: 2019-08-29

Description

[本発明1001]
EUナンバリングでV266C、G316C、H285C、R301C、V303C、T307C、Y436CおよびL441Cからなる群より選択される置換アミノ酸残基を含む、システイン置換免疫グロブリンポリペプチド。
[本発明1002]
免疫グロブリンポリペプチドがヒトIgG重鎖定常領域に由来する、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1003]
IgGが、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4からなる群より選択されるアイソタイプである、本発明1002のポリペプチド。
[本発明1004]
アイソタイプがIgG1である、本発明1003のポリペプチド。
[本発明1005]
システイン置換をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
[本発明1006]
EUナンバリングでV266C、G316C、H285C、R301C、V303C、T307C、Y436CおよびL441Cからなる群より選択される置換アミノ酸残基を含む、免疫グロブリンポリペプチド。
[本発明1007]
前記ヌクレオチド配列と機能的に連結された発現制御配列をさらに含む、本発明1005の核酸分子。
[本発明1008]
発現ベクターに含まれる、本発明1006の核酸分子。
[本発明1009]
EUナンバリングでV266C、G316C、H285C、R301C、V303C、T307C、Y436CおよびL441Cからなる群より選択される置換アミノ酸残基を含むシステイン置換免疫グロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子を含む、組換え細胞。
[本発明1010]
システイン置換ポリペプチドを作製する方法であって、EUナンバリングでV266C、G316C、H285C、R301C、V303C、T307C、Y436CおよびL441Cからなる群より選択される置換アミノ酸残基を含むシステイン置換免疫グロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子を含む組換え細胞を培養する工程を含む、方法。
[本発明1011]
重鎖定常領域中、EUナンバリングでV266C、G316C、H285C、R301C、V303C、T307C、Y436CおよびL441Cからなる群より選択される置換アミノ酸残基を含むシステイン置換免疫グロブリンポリペプチドを含む、システイン置換抗体。
[本発明1012]
重鎖定常領域が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択されるヒトIgGアイソタイプに由来する、本発明1010の抗体。
[本発明1013]
κおよびλからなる群より選択される免疫グロブリン軽鎖を含む、本発明1010の抗体。
[本発明1014]
軽鎖がκである、本発明1012の抗体。
[本発明1015]
CLL-1、GPR114、IL1RAP、TIM-3、CD19、CD20、CD22、ROR1、メソテリン、CD33、CD123/IL3Ra、c-Met、PSMA、前立腺酸性ホスファターゼ（PAP）、CEA、CA-125、Muc-1、AFP、糖脂質F77、EGFRvIII、GD-2、NY-ESO-1 TCR、チロシナーゼ、TRPI/gp75、gp100/pmel-17、Melan-A/MART-1、Her2/neu、WT1、EphA3、テロメラーゼ、HPV E6、HPV E7、EBNA1、BAGE、GAGEおよびMAGE A3 TCRSLITRK6、ENPP3、ネクチン-4、CD27、SLC44A4、CAIX、Cripto、CD30、MUC16、GPNMB、BCMA、Trop-2、組織因子（TF）、CanAg、EGFR、αv-インテグリン、CD37、葉酸受容体、CD138、CEACAM5、CD56、CD70、CD74、GCC、5T4、CD79b、Steap 1、Napi2b、Lewis Y抗原、LIV、c-RET、DLL3、EFNA4またはエンドシアリン／CD248に結合する、本発明1010の抗体。
[本発明1016]
可変軽鎖および可変重鎖を含み、
（a）可変軽鎖がCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3を含み、さらに
CDR-L1が

であり、
CDR-L2がLAS（SEQ ID NO:2）であり、
CDR-L3が

であり、
（b）可変重鎖がCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3を含み、さらに
CDR-H1が

であり、
CDR-H2が

であり、
CDR-H3が

である、または
（c）可変軽鎖がCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3をさらに含み、さらに
CDR-L1が

であり、
CDR-L2が

であり、
CDR-L3が

であり、
（d）可変重鎖がCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3をさらに含み、さらに
CDR-H1が

であり、
CDR-H2が

であり、
CDR-H3が

である、本発明1014の抗体。
[本発明1017]
本発明1010〜1017の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
[本発明1018]
発現制御配列と機能的に連結されている、本発明1017の核酸分子。
[本発明1019]
発現ベクターをさらに構成する、本発明1018の核酸分子。
[本発明1020]
本発明1019の核酸分子を含む、組換え細胞。
[本発明1021]
本発明1001の組換え細胞を培養する工程を含む、抗体を作製する方法。
[本発明1022]
抗体を単離する工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1023]
抗体中の置換アミノ酸残基（システイン）からリンカーを介して、薬物、放射性核種、蛍光体、ビオチン、RNA、抗生物質、タンパク質および検出可能な部分からなる群より選択される部分にコンジュゲートされている本発明1001〜1004または1010〜1015のいずれかの抗体を含む、抗体コンジュゲート。
[本発明1024]
薬物にコンジュゲートされている、本発明1001の抗体コンジュゲート。
[本発明1025]
薬物が、単量体または二量体のベンゾジアゼピン誘導体、メイタンシノイド、アウリスタチン、ドラスタチン、チューブリシン、クリプトフィシン、ピロロベンゾジアゼピン（PBD）ダイマー、インドリノベンゾジアゼピンダイマー、イソキノリジノベンゾジアゼピンダイマー、α-アマニチン、トリコテン、SN-38、デュオカルマイシン、CC1065、カリケアミシン、エンジイン系抗生物質、タキサン、ドキソルビシン誘導体、アントラサイクリン、アザノフィド（azanofide）、およびそれらの立体異性体、同配体、類似体または誘導体からなる群より選択される、本発明1001の抗体コンジュゲート。
[本発明1026]
薬物がイソキノリジノベンゾジアゼピンダイマーである、本発明1001の抗体コンジュゲート。
[本発明1027]
リンカーが薬物と共有結合されている、本発明1022〜1025のいずれかの抗体コンジュゲート。
[本発明1028]
リンカーが、チオールと、マレイミド、ハライドおよびスルホニルから選択されるチオール反応性基との間の反応を介して抗体と結合されている、本発明1022〜1025のいずれかの抗体コンジュゲート。
[本発明1029]
リンカーがジスルフィド結合を介して薬物と接続されている、本発明1023〜1025のいずれかの抗体コンジュゲート。
[本発明1030]
ジスルフィド結合がピリジルジスルフィド部分である、本発明1028の抗体コンジュゲート。
[本発明1031]
リンカーが標的の微小環境中で切断可能である、本発明1022〜1025のいずれかの抗体コンジュゲート。
[本発明1032]
検出可能な部分にコンジュゲートされている、本発明1022の抗体コンジュゲート。
[本発明1033]
検出可能な部分が、A488、BMCC-ビオチンおよびHPDP-ビオチンからなる群より選択される、本発明1031の抗体コンジュゲート。
[本発明1034]
本発明1010〜1032のいずれかの抗体またはコンジュゲート抗体と、アジュバントとを含む、組成物。
[本発明1035]
薬学的に許容可能である、本発明1001の組成物。
[本発明1036]
関心対象の細胞の存在を検出する方法であって、
（a）細胞と、該細胞に結合することができる有効量の、本発明1001〜1004または1010〜1015のいずれかの抗体とを、接触させる工程、および
（b）該細胞への該抗体の結合を検出する工程
を含み、該結合が該関心対象の細胞を示す、方法。
[本発明1037]
関心対象の細胞がCLL-1を発現する、本発明1001の方法。
[本発明1038]
抗体が検出可能な部分にコンジュゲートされている、本発明1001の方法。
[本発明1039]
疾患を診断する方法であって、
（a）個体からの生物学的試料を、病変細胞に結合することができる有効量の、本発明1001〜1004または1010〜1015のいずれかの抗体と接触させる工程；および
（b）病変細胞への該抗体の結合を検出する工程
を含み、結合が該疾患の存在を示す、方法。
[本発明1040]
抗体が検出可能な部分にコンジュゲートされている、本発明1001の方法。
[本発明1041]
疾患ががんであり、抗体が腫瘍関連抗原またはがん幹細胞関連抗原に結合する、本発明1001の方法。
[本発明1042]
腫瘍関連抗原またはがん幹細胞関連抗原がCLL-1である、本発明1001の方法。
[本発明1043]
疾患が骨髄増殖性疾患である、本発明1001の方法。
[本発明1044]
骨髄増殖性疾患が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫および骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1042の方法。
[本発明1045]
細胞分裂を阻害する方法であって、細胞と、該細胞にとって細胞傷害性である薬物にコンジュゲートされている、該細胞に結合することができる少なくとも有効量の、本発明1022〜1032のいずれかの抗体コンジュゲートとを、接触させる工程を含む、方法。
[本発明1046]
細胞分裂の阻害が細胞死を生じさせる、本発明1001の方法。
[本発明1047]
細胞が腫瘍またはがん幹細胞であり、抗体が腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原に結合する、本発明1001の方法。
[本発明1048]
腫瘍またはがん幹細胞が骨髄増殖性疾患に由来する、本発明1001の方法。
[本発明1049]
骨髄増殖性疾患が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1050]
腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原がCLL-1である、本発明1001の方法。
[本発明1051]
がんを処置する方法であって、治療有効量の、本発明1022〜1032のいずれかの抗体コンジュゲートを患者に投与する工程を含み、該抗体コンジュゲートが腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原に結合することができる、方法。
[本発明1052]
がんが骨髄増殖性疾患である、本発明1001の方法。
[本発明1053]
骨髄増殖性疾患が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫および骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1054]
腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原がCLL-1である、本発明1001の方法。
[本発明1055]
単量体または二量体のベンゾジアゼピン誘導体、メイタンシノイド、アウリスタチン、ドラスタチン、チューブリシン、クリプトフィシン、ピロロベンゾジアゼピン（PBD）ダイマー、インドリノベンゾジアゼピンダイマー、イソキノリジノベンゾジアゼピンダイマー、α-アマニチン、トリコテン、SN-38、デュオカルマイシン、CC1065、カリケアミシン、エンジイン系抗生物質、タキサン、ドキソルビシン誘導体、アントラサイクリン、アザノフィド、およびそれらの立体異性体、同配体、類似体または誘導体にシステインを介して連結された重鎖中のS156（Kabatナンバリング）に置換アミノ酸残基を含むシステイン置換免疫グロブリンポリペプチドを含む、抗体コンジュゲート。
[本発明1056]
インドリノベンゾジアゼピンダイマーまたはイソキノリジノベンゾジアゼピンダイマーがリンカーを介して抗体に結合し、該リンカーがジスルフィド結合を介して薬物に接続されている、本発明1054の抗体コンジュゲート。
[本発明1057]
ジスルフィド結合がピリジルジスルフィド部分である、本発明1054の抗体コンジュゲート。
[本発明1058]
リンカーが標的の微小環境中で切断可能である、本発明1054の抗体コンジュゲート。
[本発明1059]
本発明1054〜1057のいずれかの抗体またはコンジュゲート抗体と、アジュバントとを含む、組成物。
[本発明1060]
薬学的に許容可能である、本発明1058の組成物。
[本発明1061]
細胞分裂を阻害する方法であって、細胞と、少なくとも有効量の、本発明1054〜1057のいずれかの抗体コンジュゲートとを、接触させる工程を含む、方法。
[本発明1062]
細胞分裂の阻害が細胞死を生じさせる、本発明1060の方法。
[本発明1063]
細胞が腫瘍またはがん幹細胞であり、抗体が腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原に結合する、本発明1060の方法。
[本発明1064]
腫瘍またはがん幹細胞が骨髄増殖性疾患に由来する、本発明1062の方法。
[本発明1065]
骨髄増殖性疾患が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1063の方法。
[本発明1066]
腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原がCLL-1である、本発明1062の方法。
[本発明1067]
がんを処置する方法であって、治療有効量の、本発明1054〜1057のいずれかの抗体コンジュゲートを患者に投与する工程を含み、該抗体コンジュゲートが腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原に結合することができる、方法。
[本発明1068]
がんが骨髄増殖性疾患である、本発明1066の方法。
[本発明1069]
骨髄増殖性疾患が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫および骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1067の方法。
[本発明1070]
腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原がCLL-1である、本発明1066の方法。
以下の詳細な説明および特許請求の範囲を読むことにより、本開示の他の目的が当業者に明らかになり得る。

Claims

EUナンバリングでV266C、G316C、H285C、R301C、V303C、T307C、Y436CおよびL441Cからなる群より選択される置換アミノ酸残基を含む、システイン置換免疫グロブリンポリペプチド。
ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4重鎖定常領域に由来する、請求項1記載のシステイン置換免疫グロブリンポリペプチド。
請求項1記載のシステイン置換免疫グロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
請求項3記載の核酸分子を含む、組換え細胞。
請求項4記載の組換え細胞を培養する工程を含む、システイン置換免疫グロブリンポリペプチドを作製する方法。
重鎖定常領域中の請求項1記載のシステイン置換免疫グロブリンポリペプチドを含むシステイン置換抗体であって、重鎖定常領域がIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4からなる群より選択されるヒトIgGアイソタイプに由来する、システイン置換抗体。
κおよびλからなる群より選択される免疫グロブリン軽鎖をさらに含む、請求項6記載のシステイン置換抗体。
CLL-1、GPR114、IL1RAP、TIM-3、CD19、CD20、CD22、ROR1、メソテリン、CD33、CD123/IL3Ra、c-Met、PSMA、前立腺酸性ホスファターゼ（PAP）、CEA、CA-125、Muc-1、AFP、糖脂質F77、EGFRvIII、GD-2、NY-ESO-1 TCR、チロシナーゼ、TRPI/gp75、gp100/pmel-17、Melan-A/MART-1、Her2/neu、WT1、EphA3、テロメラーゼ、HPV E6、HPV E7、EBNA1、BAGE、GAGEおよびMAGE A3 TCRSLITRK6、ENPP3、ネクチン-4、CD27、SLC44A4、CAIX、Cripto、CD30、MUC16、GPNMB、BCMA、Trop-2、組織因子（TF）、CanAg、EGFR、αv-インテグリン、CD37、葉酸受容体、CD138、CEACAM5、CD56、CD70、CD74、GCC、5T4、CD79b、Steap 1、Napi2b、Lewis Y抗原、LIV、c-RET、DLL3、EFNA4またはエンドシアリン／CD248に結合する、請求項6記載のシステイン置換抗体。
可変軽鎖および可変重鎖を含み、
（a）可変軽鎖が、ESVDSYGNSF（SEQ ID NO:1）の配列を有するCDR-L1、LAS（SEQ ID NO:2）の配列を有するCDR-L2、およびQQNNYDPWT（SEQ ID NO:3）の配列を有するCDR-L3を含み、かつ可変重鎖が、GYTFTSYV（SEQ ID NO:4）の配列を有するCDR-H1、INPYNDGT（SEQ ID NO:5）の配列を有するCDR-H2、およびARPIYFDNDYFDY（SEQ ID NO:6）の配列を有するCDR-H3を含むか、または
（b）可変軽鎖が、RATQELSGYLS（SEQ ID NO:13）の配列を有するCDR-L1、AASTLDS（SEQ ID NO:14）の配列を有するCDR-L2、およびLQYAIYPYT（SEQ ID NO:15）の配列を有するCDR-L3を含み、かつ可変重鎖が、GYTFTSYFIH（SEQ ID NO:16）の配列を有するCDR-H1、FINPYNDGSK（SEQ ID NO:17）の配列を有するCDR-H2、およびDDGYYGYAMDY（SEQ ID NO:18）の配列を有するCDR-H3を含む
請求項6記載のシステイン置換抗体。
請求項6記載のシステイン置換抗体またはその一部をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
請求項10記載の核酸分子を含む、組換え細胞。
請求項11記載の組換え細胞を培養する工程を含む、抗体を作製する方法。
薬物、放射性核種、蛍光体、ビオチン、RNA、抗生物質、タンパク質および検出可能な部分からなる群より選択される部分にリンカーを介して共有結合でコンジュゲートされているシステイン置換抗体を含む、抗体コンジュゲートであって、
システイン置換抗体が、EUナンバリングでV266C、G316C、H285C、R301C、V303C、T307C、Y436CおよびL441Cからなる群より選択される置換アミノ酸残基を含むシステイン置換免疫グロブリンポリペプチドを含み、かつ
システイン置換抗体が、該抗体中の置換アミノ酸残基により共有結合でコンジュゲートされている
抗体コンジュゲート。
請求項13記載の抗体コンジュゲートとアジュバントとを含む、薬学的組成物。
治療有効量の請求項13記載の抗体コンジュゲートを含む、がんを処置するための薬学的組成物であって、該抗体コンジュゲートが腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原に結合することができる、薬学的組成物。
がんが、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫および骨髄線維症からなる群より選択される骨髄増殖性疾患である、請求項15記載の薬学的組成物。
腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原がCLL-1である、請求項15記載の薬学的組成物。
CLL-1を発現する細胞を検出する方法であって、
（a）細胞と、該細胞に結合することができる有効量の請求項6記載のシステイン置換抗体とを接触させる工程、および
（b）該細胞への該システイン置換抗体の結合を検出する工程
を含み、該結合がCLL-1を発現する細胞を示す、方法。
疾患を検出する方法であって、
（i）個体からの生物学的試料を、病変細胞に結合することができる有効量の請求項6記載のシステイン置換抗体と接触させる工程、および
（ii）該病変細胞への該システイン置換抗体の結合を検出する工程
を含み、該結合が該疾患の存在を示す、方法。
細胞分裂を阻害する方法であって、細胞と、該細胞に結合することができる少なくとも有効量の請求項13記載の抗体コンジュゲートとを接触させる工程を含む、方法。