JP2018522830A - 1−メチル−d−トリプトファンの塩及びプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
【選択図】図6
Description
本出願は、2015年7月24日出願の米国仮出願シリアル番号62/196,671及び2016年3月9日出願の米国仮出願シリアル番号62/305,748の優先権を主張し、その内容の全体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
キヌレニンへのトリプトファン分解は、形質細胞様樹状細胞、胎盤、上皮細胞及び腫瘍細胞が発現するインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO1)並びに肝臓及び腫瘍細胞が主に発現するトリプトファン−2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO2)によって媒介される。
1.化学療法との併用において、インドキシモッドは、異所性黒色腫、結腸及び肺腫瘍の動物モデルにおいて、かつ同所及び自発性の乳房腫瘍モデルにおいて抗腫瘍効果を示す。インドキシモッドの抗腫瘍効果は、ヌードマウス及びIDO1−KOマウスにおいて失われる[6]。
2.インドキシモッドは、インビボで成熟Tregの活性化プロセスを防ぐことができ、炎症促進性TH17様T細胞へのTregのインビトロ及びインビボトランス分化を促進する[8、9]。
3.腫瘍ワクチン接種プロトコルにおいて、インドキシモッドとの2つの異なる抗腫瘍ワクチンの組み合わせは、併用抗腫瘍効果があり、より高い割合のTreg細胞のTH17様T細胞への変換に有効であった[9]。
4.黒色腫モデルにおいて、抗CTLA4(イピリムマブ)とインドキシモッドの組み合わせは、相乗的な抗腫瘍効果をもたらす[10]。
5.インビボで、インドキシモッドは、移植可能な黒色腫及び移植可能な乳癌(4T1)及び自発性の乳癌(mmTV−neu)のマウスモデルにおいて試験した場合、シクロホスファミド、パクリタキセル、又はゲムシタビンを用いる化学免疫療法レジメンにおいて抗癌剤としてより有効であった[6]。
6.IDO1はまた、GCN2に依存する機構を介して、Trp欠乏とTrp異化産物の存在の組み合わせ効果による、Tregへの未処理CD4 T細胞の分化に関与している[11、12]。この変換は、インドキシモッドの存在下で、インビボで遮断される。
7.同様に、IDO+pDCはまた、インビボで成熟Tregの活性化に関与しており、これもTreg集団における完全なGCN2経路を必要とした。この現象は、過剰のTrp又はインドキシモッドによって阻止され得る[8]。
8.成熟Treg細胞の活性化を阻止することに加えて、インドキシモッドは、インビトロ及びインビボで炎症促進性TH17細胞への抑制性FoxP3+Tregの変換を媒介することができる。TH17細胞へのTregのこの変換は、pDCにおける抗原の存在又はB7の関与、及びpDCにおける機能性IDO1及びGCN2遺伝子の存在を必要とした。インドキシモッドは、IDO1又はGCN2遺伝子消失の表現型の結果を模倣することができ[9]、それゆえに、IDO経路の阻害においてその役割を支持する。
9.IDO1−KOマウス又はIDO1−KOマウス由来のpDCを用いる抗腫瘍研究及び免疫学的研究は、インドキシモッドの有益な効果が、機能性IDO1を欠く遺伝的背景との関連で失われることを実証した[6]。特に、IDO1−KOマウスは、化学療法と組み合わせたインドキシモッドでの治療に感受性のない腫瘍を発症することが観察された。加えて、IDO1−KOマウスの腫瘍灌流リンパ節由来のpDCは、IDO(−)APCと同程度に、培養中のT細胞の増殖を刺激することができる。これらの観察は、インドキシモッドの薬理学的標的としてのIDO1の遺伝的検証として解釈された。しかし、このことはまた、インドキシモッドがIDO経路内のいくつかの他の作用点を遮断すると解釈できた。
10.インドキシモッドの投与による抗腫瘍及び免疫学的観察はまた、5−Br−ブラシニン、メナジオン、メチル−チオヒダントイン−トリプトファン、及びフェニルイミダゾールの類似体(未公開)などの他の十分に立証されたIDO1阻害剤(すなわち、インビトロ及び細胞ベースアッセイでIDO1の酵素活性を阻害する分子)の投与によって再現され、それによって、IDO1経路は薬理学的標的として確証された[4、13、14]。
11.前臨床動物モデルにおいて、インドキシモッドのインビボ薬力学的効果は、主に、腫瘍灌流リンパ節で観察され、その効果は、CD8α+細胞の活性化及び増殖、FoxP3+Tregの数の減少、免疫刺激性T細胞(CD40L+)へのTreg(CD40L−)の再プログラミング及びCD11c+/CD80/86−からCD80/86+表現型へのIDO+抗原提示細胞の再プログラミングとして観察される。
による化合物並びに式1a及び式1bによる化合物を含む医薬組成物について記載する。
a)遊離塩基として製剤化した等モル用量のインドキシモッドの投与と比較して、対象への経口投与後に1−メチル−D−トリプトファン(インドキシモッド)への曝露及び最大濃度の上昇をもたらす式1a、1b又は式2の化合物を含む医薬組成物、
b)それを必要とする対象におけるインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ経路の活性を調節するための、式1a、1b又は2の化合物を含む組成物の使用方法であって、そのような対象へ、適切な医薬形態又はビヒクル中の十分な量のそのような組成物を経口投与することを含む方法、
c)それを必要とする対象における癌の治療のための、式1a、1b又は2の化合物を含む組成物の使用方法であって、そのような対象へ、適切な医薬形態又はビヒクル中の十分な量のそのような組成物を経口投与することを含む方法、
d)それを必要とする対象における癌に関連する腫瘍特異的免疫抑制を治療するための、式1a、1b又は2の化合物を含む組成物の使用方法であって、そのような対象へ、適切な医薬形態又はビヒクル中の十分な量のそのような組成物を経口投与することを含む方法、
e)それを必要とする対象における感染症(例えば、HIV−1感染、インフルエンザ)に関連する免疫抑制を治療するための、式1a、1b又は2の化合物を含む組成物の使用方法であって、そのような対象へ、適切な医薬形態又はビヒクル中の十分な量のそのような組成物を経口投与することを含む方法、
を提供する。
一実施形態において、インドキシモッドの塩が開示される。一実施形態において、該塩は、式1a:
による構造を有する。
による構造を有する。一実施形態において、該陽イオンは、確実に分子を電荷中性にする化学量論比mで存在する。一実施形態において、該C+p mは、Li+、Na+、K+、Mg+2及びCa+2からなる群から選択される。一実施形態において、pが+1である場合、mは1であり、pが+2である場合、mは1/2である。
R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、−OC1−3アルキル−R3、−NHC(S)HR4(COOH)、−NHC(R)HR4(COOH)、−OC1−6アルキルR6、−OC1−2アルキル、−C(S)H(NH2)(COOH)、又は−OC1−2アルキル−C(R)H(NH2)(COOH)であり;
R2は、−H、−C(O)C(S)H(NH2)R4、−C(O)C(R)H(NH2)R4、−C(O)CH2C(S)H(NH2)−C(O)OCH3、−C(O)OR5、又は−C(O)NHR5であり;
R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
式中、R4は、H、−C1−5アルキル、−(CH2)1−2SH、C1−5アルキルSC1−5アルキル、−C1−5アルキルOC1−5アルキル、−CH2−R6、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−(CH2)1−2C(O)NH2、−(CH2)1−3C(O)OH、−(CH2)1−4NH2、又は−(CH2)1−3NC(=NH2)NH2であり;
式中、R4が−Hではない場合、C(S)及びC(R)は、それぞれS又はR立体化学を有する炭素を表し、式中、R5は、−H、C1−6アルキルR6、又はR6であり;
式中、R6は、H、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、そのようなアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、1、2又は3個のR7基で任意に置換されており;
各R7は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、又は−N(R)C(O)N(R)2であり;
式中、Rは−H又はC1−4アルキルであり;
ただし、R1は、R2が−Hである場合、−OHではあり得ず、該化合物は、
Nα−tert−ブトキシカルボニル−1−メチル−D−トリプトファン、
エチル Nα−ベンジル−1−メチル−D−トリプトファナート、
ベンジル Nα−(tert−ブトキシカルボニル)−1−メチル−D−トリプトファナートではあり得ず、
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、C6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、nは、生じた塩を確実に電荷中性にする0、0.5、1又は2の化学量論比である)
の化合物によって表される。
R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、又は−OC1−3アルキル−R3であり、
R2は、H、又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり、
R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
式中、R4は、H、−C1−5アルキル、−(CH2)1−2SH、−(CH2)1−3SCH3、−(CH2)1−3OCH3、−CH2−R6、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−(CH2)1−2C(O)NH2、−(CH2)1−3C(O)OH、−(CH2)1−4NH2、又は−(CH2)1−3NC(=NH2)NH2であり;
式中、R4がHではない場合、C(S)はS立体化学を有する炭素を表し;
式中、R6は、H、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、そのようなアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、1、2又は3個のR7基で任意に置換されており;
式中、各R7は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、又は−N(R)C(O)N(R)2であり;
式中、RはH又はC1−4アルキルであり;
ただし、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず;
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、C6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、nは、生じた塩を確実に電荷中性にする0、0.5、1又は2の化学量論比である)
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを提供する。
R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、又は−OC1−3アルキル−R3であり、
R2は、H、又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり、
R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
式中、R4は、H、−C1−5アルキル、−CH2−R6、−(CH2)1−2C(O)NH2、−(CH2)2SCH3、−(CH2)1−3C(O)OH、又は−(CH2)1−4NH2であり;
式中、R4が−Hではない場合、C(S)はS立体化学を有する炭素を表し;
式中、R6は、−H、アリール、アルキルアリール又はヘテロアリールであり、そのようなアリール、アルキルアリール又はヘテロアリールは、1個のR7基で任意に置換されており;
式中、R7は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、又は−N(R)C(O)N(R)2から選択され;
式中、Rは−H又はC1−4アルキルであり;
ただし、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず;
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、又はC6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)の群から選択される酸であり、nは、生じた塩を確実に電荷中性にする0、0.5、1又は2の化学量論比である)
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを提供する。
R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、又は−OC1−3アルキル−R3であり、
R2は、H、又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり、
R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
式中、R4は、−CH2CH(CH3)2、−C(S)H(CH)3CH2CH3、−(CH2)2SCH3、−CH2−R6、−(CH2)2C(O)NH2、−(CH2)3C(O)OH、又は−(CH2)4NH2であり;
式中、C(S)はS立体化学を有する炭素を表し;
式中、R6はフェニルであり;
ただし、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず;
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、及びC6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)からなる群から選択される酸であり、nは、生じた塩を確実に電荷中性にする0、0.5、1又は2の化学量論比である)
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを提供する。
R1は、−OC2−3アルキル、又は−OCH2CH(OH)CH2OHであり、
R2は、H、又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり、
式中、R4は、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)2SCH3、又は−(CH2)2C(O)NH2であり;
式中、C(S)はS立体化学を有する炭素を表し;
ただし、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず、
HAは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)又はC6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)の群から選択される酸であり、nは、生じた塩を確実に電荷中性にする0、0.5、1又は2の化学量論比である)
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、式1a及び1b
の化合物によって表されるような、インドキシモッドの塩を含む医薬組成物を提供する。
R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、−OC1−3アルキル−R3、−NHC(S)HR4(COOH)、−NHC(R)HR4(COOH)、−OC1−6アルキルR6、−OC1−2アルキル、−C(S)H(NH2)(COOH)、又は−OC1−2アルキル−C(R)H(NH2)(COOH)であり;
R2は、−H、−C(O)C(S)H(NH2)R4、−C(O)C(R)H(NH2)R4、−C(O)CH2C(S)H(NH2)−C(O)OCH3、−C(O)OR5、又は−C(O)NHR5であり、
R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
式中、R4は、H、−C1−5アルキル、−(CH2)1−2SH、−C1−5アルキルSC1−5アルキル、−C1―5アルキルOC1−5アルキル、−CH2−R6、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−(CH2)1−2C(O)NH2、−(CH2)1−3C(O)OH、−(CH2)1−4NH2、又は−(CH2)1−3NC(=NH2)NH2であり;
式中、R4が−Hではない場合、C(S)及びC(R)は、それぞれS又はR立体化学を有する炭素を表し、式中、R5は、−H、C1−6アルキルR6、又はR6であり;
式中、R6は、H、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、そのようなアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、1、2又は3個のR7基で任意に置換されており;
式中、各R7は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、又は−N(R)C(O)N(R)2であり;
式中、Rは−H又はC1−4アルキルであり;
ただし、R1は、R2が−Hである場合、−OHではあり得ず、該化合物は、
Nα−tert−ブトキシカルボニル−1−メチル−D−トリプトファン、
エチル Nα−ベンジル−1−メチル−D−トリプトファナート、
ベンジル Nα−(tert−ブトキシカルボニル)−1−メチル−D−トリプトファナートではあり得ず、
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、C6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、nは、生じた塩を確実に電荷中性にする0、0.5、1又は2の化学量論比である)
の化合物によって表される。
R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、又は−OC1−3アルキル−R3であり、
R2は、H、又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり、
R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
式中、R4は、H、−C1−5アルキル、−(CH2)1−2SH、−(CH2)1−3SCH3、−(CH2)1−3OCH3、−CH2−R6、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−(CH2)1−2C(O)NH2、−(CH2)1−3C(O)OH、−(CH2)1−4NH2、又は−(CH2)1−3NC(=NH2)NH2であり;
式中、R4がHではない場合、C(S)はS立体化学を有する炭素を表し;
式中、R6は、H、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、そのようなアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、1、2又は3個のR7基で任意に置換されており;
式中、各R7は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、又は−N(R)C(O)N(R)2であり;
式中、RはH又はC1−4アルキルであり;
ただし、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず、
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、C6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、nは、生じた塩を確実に電荷中性にする0、0.5、1又は2の化学量論比である)
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、又は−OC1−3アルキル−R3であり、
R2は、H、又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり、
R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
式中、R4は、H、−C1−5アルキル、−CH2−R6、−(CH2)1−2C(O)NH2、−(CH2)2SCH3、−(CH2)1−3C(O)OH、又は−(CH2)1−4NH2であり、
式中、R4が−Hではない場合、C(S)はS立体化学を有する炭素を表し;
式中、R6は、−H、アリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールであり、そのようなアリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールは、1個のR7基で任意に置換されており;
式中、R7は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、又は−N(R)C(O)N(R)2であり;
式中、Rは−H又はC1−4アルキルであり;
ただし、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず、
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、又はC6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)の群から選択される酸であり、nは、生じた塩を確実に電荷中性にする0、0.5、1又は2の化学量論比である)
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、又は−OC1−3アルキル−R3であり、
R2は、H、又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり、
R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
式中、R4は、−CH2CH(CH3)2、−C(S)H(CH)3CH2CH3、−(CH2)2SCH3、−CH2−R6、−(CH2)2C(O)NH2、−(CH2)3C(O)OH、又は−(CH2)4NH2であり;
式中、C(S)はS立体化学を有する炭素を表し;
式中、R6はフェニルであり;
ただし、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず、
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、又はC6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)からなる群から選択される酸であり、nは、生じた塩を確実に電荷中性にする0、0.5、1又は2の化学量論比である)
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
R1は、−OC2−3アルキル、又は−OCH2CH(OH)CH2OHであり、
R2は、H又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり、
式中、R4は、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)2SCH3、又は−(CH2)2C(O)NH2であり;
式中、C(S)はS立体化学を有する炭素を表し;
ただし、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず、
HAは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、又はC6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)の群から選択される酸であり、nは、生じた塩を確実に電荷中性にする0、0.5、1又は2の化学量論比である)
の化合物によって表されるような、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
本明細書で使用する用語は、命名された置換基とその親部分との間の結合の結合次数を示すために単一ダッシュ「−」又は二重ダッシュ「=」に先行するか、かつ/又はその後に続くことができ、単一のダッシュは単結合を示し、二重ダッシュは、二重結合又はスピロ置換基の場合には単結合の組を示す。単一又は二重ダッシュが存在しない場合には、単結合は置換基とその親部分との間に形成されると理解され、さらに、ダッシュが別段示さない限り、置換基は、「左から右」に読み取られることが意図される。例えば、C1−6アルコキシカルボニルオキシ及び−OC(O)C1−6アルキルは、同じ官能基を示し、同様に、アリールアルキル、アリールアルキル−、及び−アルキルアリールは、同じ官能基を示す。
(1)疾患の予防;例えば、疾患、病状若しくは障害にかかりやすいが、まだ疾患の病理若しくは症候を経験していないか、又は示さない個体における疾患、病状若しくは障害の予防;
(2)疾患の抑制;例えば、疾患、病状若しくは障害の病理又は症候を経験しているか、又は示している個体における疾患、病状若しくは障害の抑制;
(3)疾患の寛解;例えば、疾患の重症度の低減などの疾患、病状若しくは障害の病理又症候を経験しているか、又は示している個体における疾患、病状若しくは障害の寛解(すなわち、病理及び/又は症候の逆転)
に適切する量であり得る。
実施例1.試薬及び合成方法
全ての試薬及び溶媒は商業的供給源から購入した。全ての市販の試薬及び溶媒は、さらに精製することなく受け取ったまま使用した。反応は、0.25mm EMサイエンスシリカゲルプレート(60F−254)を用いて分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)を用いて監視した。開発したTLCプレートは、短波UV光(254nm)によるか、又は過マンガン酸カリウム溶液に浸漬した後、ホットプレート上で加熱することによって可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Selecto Scientific社製シリカゲル、32〜63μm粒径を用いて行った。全ての反応は、窒素雰囲気下で、火であぶるか又はオーブン乾燥したガラス器具中で行った。特に断りのない限り、全ての反応は周囲温度で磁気的に攪拌した。1H NMRスペクトルは、Bruker DRX400、Varian VXR400又はVXR300を用いて取得した。1H NMRスペクトルは、内部標準としてTMS(0.0)、DMSO−d6(2.50)又はCD3OD(4.80)に対する百万分率(δ)で報告した。特に断りのない限り、全ての1H NMRスペクトルは、CDCl3中で取得した。
ジオキサン(2mL)中の適切なtBoc保護アミンの溶液(0.707mmol)に、HCl溶液(1.77mL、ジオキサン中の4.0M溶液)を0℃で添加した。溶液を室温まで温め、2.5〜18時間激しく攪拌した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。固体を乾燥エーテル(15mL)で希釈し、生成物を濾過して、粗生成物を得た。粗生成物を高真空下で乾燥させ、所望の生成物を得た。
0℃のアセトニトリル(10mL)中のNLG−1558遊離塩基溶液(0.750mg、2.57mmol)にBoc2O(560mg、2.57mmol)を添加し、反応物を室温まで温め、4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(760mg、75%)を得た。1H NMR:1.34(s,9H),3.13−3.23(m,2H,3.35−3.38(m,1H),3.42−3.45(m,1H),3.67−3.72(m,4H),4.01−4.08(m,2H),5.01−5.04(m,1H),6.83(s,1H),7.05(t,1H,J=7.4Hz),7.16(t,1H,J=7.3Hz),7.23(d,1H,J=8.2Hz),7.49(d,1H,J=7.9Hz)。
0℃の乾燥ピリジン(2mL)中のNLG−1559−A−E24の溶液(650mg、1.66mmol)に、POCl3を添加し、溶液を室温まで温めた。一晩(18時間)攪拌した後、エタノール(1.5mL)を添加し、反応を4時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(460mg、57%)。1H NMR:1.13(t,3H,J=7.0Hz),1.30(s,9H),3.10−3.20(m,2H),3.47−3.55(m,1H),3.60(s,3H),41.9−4.44(m,3H),4.55−4.57(m,1H),5.23−5.27(m,1H),6.79及び6.83(2つのs,1H),7.01(t,1H,J=7.4Hz),7.12(t,1H,J=7.2Hz),7.18(d,1H,J=9.2Hz),7.46(d,1H,J=7.7Hz)。
0℃の乾燥CH2Cl2(10mL)中のNLG−1559−B−E24溶液(550mg、1.14mmol)に無水HCl(1.4mL、ジオキサン中4M溶液)を添加し、混合物を室温まで温めた。2時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を乾燥エーテル(3×15mL)で洗浄した。白色固体を濾過し、生成物を減圧下で乾燥させた(0.241g、61%)。(CD3OD−d4) 1.20(td,3H,J=7.1,4.3Hz),3.26−3.42(m,2H),3.44(dd,1H,J=5.1,3.0Hz),3.48−3.56(m,1H),3.71(s,3H),3.95(h,2H,J=7.1Hz),4.21−4.36(m,3H),4.37−4.53(m,1H),7.02(t,1H,J=7.4Hz),7.07(d,1H,J=4.0Hz),7.10−7.17(m,1H),7.30(d,1H,J=8.2Hz),7.49(d,1H,J=7.4Hz)。
0℃でEtOH(5mL)中の遊離塩基(0.747mmol)の溶液にリン酸(0.747mmol、EtOH1mL中の溶液)又は(ジアミンの場合は1.494mmol)を添加し、混合物を室温まで温め、5〜18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメチルtert−ブチルエーテル(10mL)で希釈し、1〜5時間撹拌した後、固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、所望の生成物を得た。NLG−03380−02の場合は、遊離塩基を、イオン交換樹脂を用いてNLG−03380−01から生成した。
室温でエタノール(10mL)中の遊離塩基(0.25g、0.723mmol)の溶液に、メタンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸(ジアミンの場合は0.723mmol又は1.446mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。エタノールを蒸発させ、粗生成物を1〜5時間、メチルtert−ブチルエーテルで撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、対応するメタンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩を得た。
0℃の乾燥THF(10mL)中の遊離塩基(1.22mmol)の溶液に、THF(2mL)中の溶液として硫酸(0.611mmol又は1.22mmol)を添加し、溶液を室温まで温めた。2〜6時間攪拌した後、溶媒を蒸留して取り除き、粗生成物をメチルtert−ブチルエーテルで撹拌し、固体を濾過し、真空下で乾燥させ、所望の生成物を得た。
DMF(3mL)中の2−(1H−イミダゾール−4−イル)フェノール(1.0mmol)(J.Med.Chem.,2008,51(16),pp 4968−4977に従って調製した)の溶液に、トリエチルアミン(1.1mmol)を添加した。10分間撹拌した後、DMF(2mL)中の4,4’−ジメトキシトリチルクロリド(1.0mmol)の溶液を滴下した。窒素雰囲気下で一晩撹拌した後、反応混合物を氷水(10mL)に注いだ。固体を濾別し、冷水で洗浄し、酢酸エチルに溶解した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次の工程にもっていった。DCM(3mL)中の(R)−メチル 2−アミノ−3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパノアート(0.5mmol)(Paul Cox,Donald Craig,Stephanos Ioannidis,Volker S.Rahn,Tetrahedron Letters 2005,46,4687によって記載されたように調製した)の懸濁液に、0℃でトリホスゲン(0.5mmol)及びEt3N(2.0mmol)を添加した。溶液を1時間撹拌し、濃縮乾固した。粗残渣を精製することなく直ちに次の工程で使用した。粗残渣をDCM(5mL)に溶解し、フェニルイミダゾール誘導体(0.5mmol)及びDMAP(1.5mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルのプラグを通して濾過し、濃縮した。残渣にMeOH(3mL)及びAcOH(2mL)を添加し、溶液を室温で30分間攪拌した。溶液を水で希釈し、固体K2CO3(pH約8〜9)で塩基性にした。水溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。粗残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物(21%収率)を得た。1H NMR:3.20−3.48(m,2H),3.66(s,3H),3.70(s,3H),4.61−4.75(m,1H),6.57(d,1H,J=7.2Hz),6.90−7.30(m,7H),7.50−7.58(m,1H),7.10−7.76(m,2H)。
D−1MT(HPLC純度99.6%)遊離塩基は白色粉末であり、偏光顕微鏡(PLM)下及びX−線粉末分散分光法(XRPD)によって複屈折、針状及び結晶の外観を示す(図1)。D−1MTは、熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量測定(DSC)によって293.8℃で開始し、30〜200℃で約0.01重量%を失った単一の溶融吸熱ピークのみを示すことから、これが無水物の形態であることを示す。この結晶形態は、非吸湿性(0〜80%RHで0.09重量%増加)であり、動的蒸気収着法(DVS)後に変化を示さない。さらに、固体粉末形態の安定性研究は、D−1MTが試験条件(25℃/60%RH、40℃、40℃/75%RH、60℃及び70℃)で4週間、化学的に安定であることを示す。加えて、0.1NのHCl、及び50mMのリン酸緩衝液pH2〜8の溶液中で、24時間、25℃でも安定であるが、0.3%H2O2を有するpH2及びpH8の緩衝液中で多少の分解(0.45%〜3.3%)を示す(ほとんどの不純物がRRT=0.58であった)。
緩衝溶液又は非緩衝溶液、並びに模擬生物学的流体(SGF、FaSSIF又はFeSSIF)中の遊離塩基としてのインドキシモッドの溶解度を、図5(オープンシンボル)に示す。pH2〜8の水溶液中のインドキシモッドの溶解度は1.8〜2.0mg/mLであり、pH<1.5又は>10では溶解度はより高かった。中性のpH範囲でのこの低い溶解度は、結晶中のインドキシモッドの高分子パッキングエネルギーが原因である可能性が高く、293.8℃の非常に高い融点によって反映される。腸のpHに相当するpH範囲のインドキシモッドのこの低い溶解度は、ヒトにおける800mg超の用量での用量制限吸収を部分的に説明し得る。したがって、発明者らは、インドキシモッドの塩又は噴霧乾燥分散液が、経口投与後に溶解性及び曝露を増加させることができるかどうかを調べた。
インドキシモッドのいくつかの塩を製造し、それらの物理化学的性質を評価した(表2)。塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ヘミ−リン酸塩、メシル酸塩及びヘミメシル酸塩は、白色固体粉末であり、PLM及びXRPDによって結晶性を示し、TGAにより無水物であった。これらの塩は、遊離塩基よりも低い融点を示し、>1.5及び<10のpHの範囲の水の中で溶解度の増加を示唆した。これらの塩のほとんどは、水中で約4.7〜8.6mg/mL及びSGF中で5.5〜10.6mg/mLまで溶解度の増加を示し、塩酸塩は、水又はSGF中で200mg/mLを超える溶解度へ非常に著しい増加を示した。
SDD製剤が、吸収性を高めることができるように胃腸液中でインドキシモッドの過飽和状態を生成し、維持することによって分子の吸収を増加させることができるかどうかを評価するために、インドキシモッド噴霧乾燥分散液(SDD)製剤のリストを作った。本研究では、SDD製剤を2つの方法:ホットプロセス噴霧乾燥−噴霧乾燥前に製剤溶液を110℃まで加熱させる方法、及び基本的な噴霧乾燥−噴霧乾燥前に、製剤のpHを約11.5(室温)まで上昇させる方法によって作製した。各SDD製剤の性能は、模擬胃緩衝液(GB)及び擬似腸液(SIF)中でインビトロ溶解試験により調べた。表3に示すように、CmaxGBは、十分なSDD製剤を30分間、GBに溶解した場合の、溶液中のインドキシモッドの最大濃度を表し、Cmax90は、SDDを90分間、SIFに溶解した場合の、最大インドキシモッド濃度を表し、UltraC90は、90分の溶解後、全ての微粒子を除去するために超遠心分離した後のSIF中の濃度を表し、UltraC1200は、1200分の溶解後、全ての微粒子を除去するために超遠心分離した後のSIF中の濃度を表す。SDD製剤は、動物だけでなく、人間に投与した時に、GB及びSIF中のインドキシモッドの濃度を増加させると、インドキシモッドの吸収が増加することが予想された。これらのSDD製剤を評価するための別の基準は、これらの製剤中のインドキシモッドの物理的及び化学的安定性であった。ホットプロセス噴霧薬方法で作製したSDD製剤は、一般的に、基本的なプロセス噴霧乾燥によって作製した製剤よりも安定であることが判明した。加えて、最終製剤の投与量を減少させる可能性があるので、粉末中のより高い薬物負荷が好まれた。全てのこれらの基準に基づいて、2種類のSDD製剤を、サルにおけるさらなるインビボPK試験のために選択した。第1のものは、50%インドキシモッド/50%PVPVA−64であり、インドキシモッドよりも1.8倍増加した予測腸濃度(UltraC90 3293ng/mL対1849ng/mL)を示し、第2のものは、50%インドキシモッド/50%アフィニソール(Affinisol)126であり、インドキシモッドよりも2.3倍高い予測腸濃度(UltraC90 4340ng/mL対1849ng/mL)を示した。これらのSDDは、ホットプロセス噴霧乾燥によって調製したものであり、より良好な安定性を示した。
インドキシモッド遊離塩基と比較して溶解度の増加を示す塩又はSDDが、インドキシモッドの最大濃度(Cmax)及び総曝露(AUC0〜∞)の増加をもたらすかどうかを決定するために、発明者らは、ヒトの経口バイオアベイラビリティを予測するために使用される一般的な種であるカニクイザルにおいて比較クロスオーバー薬物動態試験を行った。それぞれ4匹のサル(全て雄)の2つのグループに、1)インドキシモッド遊離塩基カプセル;2)インドキシモッド塩酸塩カプセル;3)インドキシモッドのヘミリン酸塩カプセル;4)SDD1懸濁液(インドキシモッド 50%/50% PVPVA−64,(w/w))及び5)SDD2懸濁液(インドキシモッド 50%/Affinisol 126 50%(w/w))を、275μmol/kg(グループ1)又は825μmol/kg(グループ2)で経口投与した。各サルに、7日ごとに1回、5種類の製剤のそれぞれを投与し、血液試料を0、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、24時間、36時間及び48時間の時点で採取した。インドキシモッドの濃度を、有効なLC−MS/MS分析法により血漿から決定した。Cmax及びAUC(0〜48時)を、WinNonLinソフトウェア(Certara)を使用して、非コンパートメント解析により計算した。カプセル製剤中のインドキシモッドについては、グループ1の動物に3つのカプセルAを経口投与し、グループ2の動物に4つのカプセルBを投与した。カプセルA及びカプセルBの組成物を表4に示す。SDD製剤中のインドキシモッドについては、グループ1の動物に、15mgのインドキシモッド/mL懸濁液の4mL/kgを投与し、グループ2の動物に、45mgのインドキシモッド/mL懸濁液の4mL/kgを投与した。SDD懸濁製剤は、0.5%メチルセルロース(Methocel)で調製した。
塩形成が、ラットにおいてインドキシモッドの最大濃度(Cmax)及び総曝露(AUC0〜∞)を増加させるかどうかを決定するために、発明者らは、インドキシモッドの塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩及びメシル酸塩を試験し、適切な賦形剤と混合してこれらをカプセルに製剤化した。3つの用量レベル:37、185又は500μmol/kgを検討した。
異なるプロドラッグの溶解性又は可溶化率に影響を与える可能性のある多形結晶又は非晶質固体の違いなどの固体状態形態の違いを反映することなく、腸透過性及びプロドラッグのインドキシモッドへのインビボ変換における差異のみを反映するような方法で、いくつかのインドキシモッドプロドラッグの経口投与後に得られたインドキシモッドの薬物動態プロファイルを試験した。したがって、インドキシモッド及びそのプロドラッグの各々を、生理食塩水、クレマホール(Cremaphor(登録商標)):エタノール:生理食塩水(10:10:80)、又はCremaphor:EtOH:生理食塩水:HCl(10:10:80:0.1N)のいずれかである適切なビヒクルに可溶化した。インドキシモッド又はそのプロドラッグを、1mg/mLの濃度で溶解し、10mg/kgの最終用量を達成するために10mL/kgで経口経管栄養によってラットに投与するか、又は25mg/mLで溶解し、50mg/kgの最終用量を達成するために2mL/kgで経口経管栄養によってラットに投与するか、又は10mg/mLの濃度で溶解し、50mg/kgの最終用量を達成するために5mL/kgで経口経管栄養によってマウスに経口投与した。血液試料(0.1〜0.2mL)を、ラットの大腿動脈ポートから採取するか、又はマウスから後眼窩出血により採取し、血漿を遠心分離により直ちに回収し、血漿収集後のプロドラッグの加水分解を回避するために、ドライアイス上で保存した。血液試料を、ラットから投与後0、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、10時間、24時間、48時間及び72時間の時点で採取するか、又はマウスから投与後0、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、16時間及び24時間の時点で採取した。血漿中のインドキシモッド及び各プロドラッグの濃度をLC−MS/MSによって決定し、インドキシモッド及びそのプロドラッグの薬物動態パラメータを計算した。薬物動態パラメータは、個々のラット(n)から得られた個々のパラメータ値の平均値又はマウス(n)のグループから得られた血液試料由来の単一薬物動態曲線からの1つの共通パラメータを反映する。
どのプロドラッグが、カプセル製剤での経口投与後のインドキシモッドのより高い血漿濃度及びインドキシモッドに対する曝露の増加を達成するのに必要な薬理学的特性(可溶化率、溶解性、腸透過性、クリアランス速度及びインドキシモッドへの代謝速度)の最高の組み合わせセットを有するかを試験するために、溶液で投与した時にインドキシモッドのCmax又は曝露が増強したプロドラッグを、いくつかの塩形態で調製し、賦形剤と混合して、粉末混合物を形成させた。これらの混合物を、各カプセルが同モル量の各プロドラッグを含有するように製剤化した。表9.1a及び9.1bに示す割合で、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムからなる賦形剤混合物中に、インドキシモッド遊離塩基の11μmol/カプセルA、28μmol/カプセルB又は50μmol/カプセルC(それぞれ、2.5、6.3又は11.4mg/カプセル)又は多様な塩形態のそのプロドラッグを含有するゼラチンカプセル(Torpac、20mg容量)を調製した。各バッチからのカプセルの代表的な試料の組成及び均一性を、平均インドキシモッド又はプロドラッグ含有量を決定するために重量及びLC−MS/MSにより確認した。
ラットは、最大100mg/kgのインドキシモッドの用量での曝露において非飽和線形増加を示し、一方ヒトは、10mg/kgの用量を超える飽和性曝露を示すので、発明者らは、ラットよりもヒトの薬物動態を予測するのにより良好なモデルを構成し得る霊長類において2種類のプロドラッグを評価することを決めた。各動物が7日ごとにインドキシモッド、NLG1564 HCl又はNLG−3272 HClのいずれかの同じモル用量を投与されるクロスオーバー試験デザインにおいて、カニクイザル(4.5〜5kg)に92、275又は875μmmol/kgの用量でインドキシモッド、NLG1564 HCl又はNLG−3272 HClを投与した。カプセルを、表9.2に記載の製剤化に従って調製した。サルに1又は3つのカプセルA(458μmol/カプセル)又は4つのカプセルB(1032μmol/カプセル)を経口投与した。投与後0、5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、24時間、26時間及び48時間の時点で血液試料を採取し、プロドラッグ及びインドキシモッドの濃度を有効なLC−MS/MS法によって分析した。
Cmax(μΜ):血漿中で観察されるインドキシモッドの最大濃度。値は、nの値の平均である。
正規化したCmax(μΜ):各プロドラッグのMWとインドキシモッドのMWの比並びにインドキシモッドとプロドラッグの用量(mg/kg単位)の比を、観察される血漿中のインドキシモッドのCmaxに乗じることによって計算したインドキシモッドの最大平均濃度。これは同じモル用量(μmol/kg)に対してCmaxを正規化する。
正規化したCmaxの変化(%):[Cmax(プロドラッグからのインドキシモッド)/Cmax(インドキシモッドからのインドキシモッド)−1]×100として計算した。
AUC(0〜∞)(μM.時):血漿中で観察される曲線下面積[インドキシモッド]対時間。値は、nの値の平均である。
正規化したAUC(0〜∞)(μM.時):各プロドラッグのMWとインドキシモッドのMWの比並びにインドキシモッドとプロドラッグの用量(mg/kg単位)の比を、観察される血漿中のインドキシモッドのAUC(0〜∞)に乗じることによって計算した平均AUC。これは同じモル用量(μmol/kg)に対してAUCを正規化する。
AUC(0〜∞)の変化(%):[AUC(0〜∞)(プロドラッグからのインドキシモッド)/AUC(0〜∞)(インドキシモッドからのインドキシモッド)−1]×100として計算した。
1. McGaha, T.L., et al., Amino acid catabolism: a pivotal regulator of innate and adaptive immunity. Immunol Rev, 2012. 249(1): p. 135−57.
2. Li, L., et al., Altered tryptophan metabolism as a paradigm for good and bad aspects of immune privilege in chronic inflammatory diseases. Front Immunol, 2012. 3: p. 109.
3. Munn, D.H., et al., Prevention of allogeneic fetal rejection by tryptophan catabolism. science, 1998. 281(5380): p. 1191−3.
4. Muller, A.J., et al., Inhibition of indoleamine 2,3−dioxygenase, an immunoregulatory target of the cancer suppression gene Bin1, potentiates cancer chemotherapy. Nat Med, 2005. 11(3): p. 312−9.
5. Peterson, A.C., et al., Evaluation of functionalized tryptophan derivatives and related compounds as competitive inhibitors of indoleamine 2,3−dioxygenase. Medicinal Chemistry Research, 1994. 3: p. 531−544.
6. Hou, D.Y., et al., Inhibition of indoleamine 2,3−dioxygenase in dendritic cells by stereoisomers of 1−methyl−tryptophan correlates with antitumor responses. Cancer Res, 2007. 67(2): p. 792−801.
7. Metz, R., et al., IDO inhibits a tryptophan sufficiency signal that stimulates mTOR: A novel IDO effector pathway targeted by D−1−methyl−tryptophan. Oncoimmunology, 2012. 1(9): p. 1460−1468.
8. Sharma, M.D., et al., Plasmacytoid dendritic cells from mouse tumor−draining lymph nodes directly activate mature Tregs via indoleamine 2,3−dioxygenase. J Clin Invest, 2007. 117(9): p. 2570−82.
9. Sharma, M.D., et al., Indoleamine 2,3−dioxygenase controls conversion of Foxp3+ Tregs to TH17−like cells in tumor−draining lymph nodes. Blood, 2009.
10. Holmgaard, R.B., et al., Indoleamine 2,3−dioxygenase is a critical resistance mechanism in antitumor T cell immunotherapy targeting CTLA−4. J Exp Med, 2013. 210(7): p. 1389−402.
11. Munn, D.H., et al., GCN2 kinase in T cells mediates proliferative arrest and anergy induction in response to indoleamine 2,3−dioxygenase. Immunity, 2005. 22(5): p. 633−42.
12. Fallarino, F., et al., The combined effects of tryptophan starvation and tryptophan catabolites down−regulate T cell receptor zeta−chain and induce a regulatory phenotype in naive T cells. J Immunol, 2006. 176(11): p. 6752−61.
13. Kumar, S., et al., Structure based development of phenylimidazole−derived inhibitors of indoleamine 2,3−dioxygenase. J Med Chem, 2008. 51(16): p. 4968−77.
14. Banerjee, T., et al., A key in vivo antitumor mechanism of action of natural product−based brassinins is inhibition of indoleamine 2,3−dioxygenase. Oncogene, 2008. 27(20): p. 2851−7.
Claims (34)
- A−p nが、塩化物、リン酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩及びクエン酸塩からなる群から選択される陰イオンであり、電荷中性の化学量論的な条件が満たされるように、前記イオン化状態−pが−1、−2又は−3であり、前記化学量論比nが1、1/2又は1/3である、請求項1に記載の塩。
- 前記リン酸塩がHPO4 −2であり、前記HPO4 −2が0.5の化学量論比nで存在する、請求項2に記載の塩。
- 前記リン酸塩がHPO4 −であり、前記HPO4 −は1の化学量論比nで存在する、請求項2に記載の塩。
- 前記陰イオンA−pnがCl−であり、前記Cl−が1の化学量論比で存在する、請求項1に記載の塩。
- 前記メシル酸塩がCH3SO3 −であり、前記CH3SO3 −が1の化学量論比nで存在する、請求項2に記載の塩。
- C+p mが、Li+、Na+、K+、Mg+2及びCa+2からなる群から選択され、pが+1である場合、mは1であり、pが+2である場合、mは1/2である、請求項7に記載の塩。
- 式2:
(a)R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、−OC1−3アルキル−R3、−NHC(S)HR4(COOH)、−NHC(R)HR4(COOH)、−OC1−6アルキルR6、−OC1−2アルキル−C(S)H(NH2)(COOH)、又は−OC1−2アルキル−C(R)H(NH2)(COOH)であり;
(b)R2は、H、−C(O)C(S)H(NH2)R4、−C(O)C(R)H(NH2)R4、−C(O)CH2C(S)H(NH2)、−C(O)OCH3、−C(O)OR5、又は−C(O)NHR5であり;
(c)R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
(d)R4は、H、−C1−5アルキル、−(CH2)1−2SH、−C1−5アルキルSC1−5アルキル、−C1―5アルキルOC1−5アルキル、−CH2−R6、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−(CH2)1−2C(O)NH2、−(CH2)1−3C(O)OH、−(CH2)1−4NH2、又は−(CH2)1−3NC(=NH2)NH2であり;
(e)R4がHではない場合、C(S)及びC(R)は、それぞれS又はR立体化学を有する炭素であり;
(f)R5は、H、C1−6アルキルR6、又はR6であり;
(g)R6は、H、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、前記アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、1、2又は3個のR7基で任意に置換されており;
(h)各R7は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、又は−N(R)C(O)N(R)2であり、式中、RはH又はC1−4アルキルであり;
但し、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず、前記化合物は、Nα−tert−ブトキシカルボニル−1−メチル−D−トリプトファン、エチル Nα−ベンジル−1−メチル−D−トリプトファナート、又はベンジル Nα−(tert−ブトキシカルボニル)−1−メチル−トリプトファナートではあり得ず;
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、C6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比nが0、0.5、1又は2である)
による、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドのプロドラッグ。 - 式中、(a)R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、又は−OC1−3アルキル−R3であり;
(b)R2は、H又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり;
(c)R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
(d)R4は、H、−C1−5アルキル、−(CH2)1−2SH、−(CH2)1−3SCH3、−(CH2)1−3OCH3、−CH2−R6、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−(CH2)1−2C(O)NH2、−(CH2)1−3C(O)OH、−(CH2)1−4NH2、又は−(CH2)1−3NC(=NH2)NH2であり;
(e)R4がHではない場合、C(S)は、S立体化学を有する炭素であり;
(f)R6は、H、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、前記アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、1、2又は3個のR7基で任意に置換されており;
(g)各R7は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、又は−N(R)C(O)N(R)2であり、式中、RはH又はC1−4アルキルであり;
ただし、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず;
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、C6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記化学量論比nが0、0.5、1又は2である、請求項9に記載のプロドラッグ。 - 式中、(a)R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、又は−OC1−3アルキル−R3であり;
(b)R2は、H又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり;
(c)R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
(d)R4は、H、−C1−5アルキル、−(CH2)2SCH3、−CH2−R6、−(CH2)1−2C(O)NH2、−(CH2)1−3C(O)OH、又は−(CH2)1−4NH2であり;
(e)R4がHではない場合、C(S)はS立体化学を有する炭素であり;
(f)R6は、H、アリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールであり、前記アリール、アルキルアリール又はヘテロアリールは、1個のR7基で任意に置換されており;
(g)各R7は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、又は−N(R)C(O)N(R)2であり、式中、RはH又はC1−4アルキルであり;
ただし、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず;
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、C6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)の群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比nが0、0.5、1又は2である、請求項9に記載のプロドラッグ。 - 式中、(a)R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、又は−OC1−3アルキル−R3であり;
(b)R2は、H又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり;
(c)R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
(d)R4は、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)2SCH3、−C(S)H(CH)3CH2CH3、−CH2−R6、−(CH2)2C(O)NH2、−(CH2)3C(O)OH、又は−(CH2)4NH2であり;
(e)C(S)は、S立体化学を有する炭素であり;
(f)R6はフェニルであり;
ただし、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず;
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、C6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)の群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比nが0、0.5、1又は2である、請求項9に記載のプロドラッグ。 - 式中、(a)R1は、−OC2−3アルキル又は−OCH2CH(OH)CH2OHであり;
(b)R2は、H又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり;
(c)R4は、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)2SCH3、又は−(CH2)2C(O)NH2であり;
(d)C(S)は、S立体化学を有する炭素であり;
ただし、R1は、R2が−Hである場合、−OHではあり得ず;
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)又はC6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)の群から選択される酸であり;前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比nが0、0.5、1又は2である、請求項9に記載のプロドラッグ。 - 以下の化合物:
エチル Nα−(L−ロイシル)−1−メチル−D−トリプトファナート;
エチル Nα−(L−メチオニル)−1−メチル−D−トリプトファナート;
2,3−ジヒドロキシプロピル 1−メチル−D−トリプトファナート;
Nα−(L−ロイシル)−1−メチル−D−トリプトファン;
Nα−(L−メチオニル)−1−メチル−D−トリプトファン;
エチル Nα−(L−イソロイシル)−1−メチル−D−トリプトファナート;
Nα−(L−グリシル)−1−メチル−D−トリプトファン;
(S)−5−アミノ−6−(((R)−1−カルボキシ−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)アミノ)−6−オキソヘキサン酸;
Nα−(L−リシル)−1−メチル−D−トリプトファン;
Nα−(L−フェニルアラニル)−1−メチル−D−トリプトファン;
エチル Nα−(L−グルタミニル)−1−メチル−D−トリプトファナート;
2−(ジメチルアミノ)エチル 1−メチル−D−トリプトファナート;
(2−エトキシ−2−オキシド−1,3,2−ジオキサホスファラン4−イル)メチル 1−メチル−D−トリプトファナート;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル 1−メチル−D−トリプトファナート;
エチル 1−メチル−D−トリプトファナート;又は
イソプロピル−1−メチル−D−トリプトファナート
のうちの1つを含むプロドラッグ。 - A−p nは、塩化物、リン酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩及びクエン酸塩からなる群から選択される陰イオンであり、電荷中性の化学量論的条件を満たすように、前記イオン化状態pは−1、−2又は−3であり、前記化学量論比nはそれぞれ1、1/2又は1/3である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記リン酸塩がHPO4 −2であり、前記HPO4 −2は0.5の化学量論比nで存在する、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記リン酸塩がHPO4 −であり、前記HPO4 −は1の化学量論比nで存在する、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記陰イオンA−pnがCl−であり、前記Cl−が1の化学量論比で存在する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記メシル酸塩がCH3SO3 −であり、前記CH3SO3 −が1の化学量論比nで存在する、請求項16に記載の医薬組成物。
- C+p mが、Li+、Na+、K+、Mg+2及びCa+2からなる群から選択され、pが+1である場合、mは1であり、pが+2である場合、mは1/2である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 式2:
(a)R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、−OC1−3アルキル−R3、−NHC(S)HR4(COOH)、−NHC(R)HR4(COOH)、−OC1−6アルキルR6、−OC1−2アルキル、−C(S)H(NH2)(COOH)、又は−OC1−2アルキル−C(R)H(NH2)(COOH)であり;
(b)R2は、H、−C(O)C(S)H(NH2)R4、−C(O)C(R)H(NH2)R4、−C(O)CH2C(S)H(NH2)、−C(O)OCH3、−C(O)OR5、又は−C(O)NHR5であり;
(c)R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
(d)R4は、H、−C1−5アルキル、−(CH2)1−2SH、C1−5アルキルSC1−5アルキル、C1―5アルキルOC1−5アルキル、−CH2−R6、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−(CH2)1−2C(O)NH2、−(CH2)1−3C(O)OH、−(CH2)1−4NH2、又は−(CH2)1−3NC(=NH2)NH2であり;
(e)R4がHではない場合、C(S)及びC(R)は、それぞれS又はR立体化学を有する炭素であり;
(f)R5は、H、C1−6アルキルR6、又はR6であり、
(g)R6は、H、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、前記アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、1、2又は3個のR7基で任意に置換されており;
(h)各R7は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、又は−N(R)C(O)N(R)2であり、式中、RはH又はC1−4アルキルであり、
但し、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず、前記化合物は、Nα−tert−ブトキシカルボニル−1−メチル−D−トリプトファン、エチル Nα−ベンジル−1−メチル−D−トリプトファナート、又はベンジル Nα−(tert−ブトキシカルボニル)−1−メチル−トリプトファナートではあり得ず、
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、C6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比nは0、0.5、1又は2である)
による、遊離塩基又は塩形態のインドキシモッドの医薬組成物。 - 式中、(a)R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、又は−OC1−3アルキル−R3であり;
(b)R2は、H又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり;
(c)R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
(d)R4は、H、−C1−5アルキル、−(CH2)1−2SH、−(CH2)1−3SCH3、−(CH2)1−3OCH3、−CH2−R6、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−(CH2)1−2C(O)NH2、−(CH2)1−3C(O)OH、−(CH2)1−4NH2、又は−(CH2)1−3NC(=NH2)NH2であり;
(e)R4がHではない場合、C(S)はS立体化学を有する炭素であり;
(f)R6は、H、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、前記アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、1、2又は3個のR7基で任意に置換されており;
(g)各R7は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、又は−N(R)C(O)N(R)2であり、式中、RはH又はC1−4アルキルであり;
ただし、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず;
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、C6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記化学量論比nが0、0.5、1又は2である、請求項23に記載の医薬組成物。 - 式中、(a)R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、又は−OC1−3アルキル−R3であり;
(b)R2は、H又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり;
(c)R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
(d)R4は、H、−C1−5アルキル、−(CH2)2SCH3、−CH2−R6、−(CH2)1−2C(O)NH2、−(CH2)1−3C(O)OH、又は−(CH2)1−4NH2であり、
(e)R4がHではない場合、C(S)はS立体化学を有する炭素であり;
(f)R6は、H、アリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールであり、前記アリール、アルキルアリール又はヘテロアリールは、1個のR7基で任意に置換されており;
(g)各R7は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−N(R)2、−SR、−C(O)OR、−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−C(O)N(R)2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)OR、−S(O)N(R)2、−S(O)2R、−S(O)2OR、−S(O)2N(R)2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、又は−N(R)C(O)N(R)2であり、式中、RはH又はC1−4アルキルであり;
ただし、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず;
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、及びC6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)からなる群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比nが0、0.5、1又は2である、請求項23に記載の医薬組成物。 - 式中、(a)R1は、−OH、−OC2−3アルキル、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)2N(CH3)2、又は−OC1−3アルキル−R3であり;
(b)R2は、H又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり;
(c)R3は、テトラヒドロピランであるか、又は
(d)R4は、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)2SCH3、−C(S)H(CH)3CH2CH3、−CH2−R6、−(CH2)2C(O)NH2、−(CH2)3C(O)OH、又は−(CH2)4NH2であり;
(e)C(S)はS立体化学を有する炭素であり;
(f)R6はフェニルであり;
ただし、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず、
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)、及びC6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)からなる群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比nが0、0.5、1又は2である、請求項23に記載の医薬組成物。 - 式中、(e)R1は、−OC2−3アルキル又は−OCH2CH(OH)CH2OHであり;
(f)R2は、H又は−C(O)C(S)H(NH2)R4であり;
(g)R4は、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)2SCH3、又は−(CH2)2C(O)NH2であり;
(h)C(S)はS立体化学を有する炭素であり;
ただし、R1は、R2がHである場合、−OHではあり得ず、
HAnは、PO4H3(リン酸)、SO4H2(硫酸)、HCl(塩酸)、HSO3CH3(メチルスルホン酸)又はC6H5SO3H(ベンジルスルホン酸)の群から選択される酸であり、前記プロドラッグが電荷中性であるように、前記酸の化学量論比nが0、0.5、1又は2である、請求項23に記載の医薬組成物。 - 以下の化合物:
エチル Nα−(L−ロイシル)−1−メチル−D−トリプトファナート;
エチル Nα−(L−メチオニル)−1−メチル−D−トリプトファナート;
2,3−ジヒドロキシプロピル 1−メチル−D−トリプトファナート;
Nα−(L−ロイシル)−1−メチル−D−トリプトファン;
Nα−(L−メチオニル)−1−メチル−D−トリプトファン;
エチル Nα−(L−イソロイシル)−1−メチル−D−トリプトファナート;
Nα−(L−グリシル)−1−メチル−D−トリプトファン;
(S)−5−アミノ−6−(((R)−1−カルボキシ−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)アミノ)−6−オキソヘキサン酸;
Nα−(L−リシル)−1−メチル−D−トリプトファン;
Nα−(L−フェニルアラニル)−1−メチル−D−トリプトファン;
エチル Nα−(L−グルタミニル)−1−メチル−D−トリプトファナート;
2−(ジメチルアミノ)エチル 1−メチル−D−トリプトファナート;
(2−エトキシ−2−オキシド−1,3,2−ジオキサホスファラン4−イル)メチル 1−メチル−D−トリプトファナート;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル 1−メチル−D−トリプトファナート;
エチル 1−メチル−D−トリプトファナート;又は
イソプロピル−1−メチル−D−トリプトファナート
のうちの1つを含む医薬組成物。 - 前記組成物が固体のカプセル、錠剤又は丸剤である、請求項15〜28のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記組成物が溶解可能なカプセルである、請求項15〜28のいずれかに記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象におけるインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ経路の活性を調節するために、適切な医薬形態又はビヒクル中の治療有効量の前記組成物を前記対象へ経口投与することを含む、請求項15〜30のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
- それを必要とする対象における癌の治療のために、適切な医薬形態又はビヒクル中の治療有効量の前記組成物を前記対象へ経口投与することを含む、請求項15〜30のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
- それを必要とする対象における癌に関連する腫瘍特異的免疫抑制の治療のために、適切な医薬形態又はビヒクル中の十分な量の前記組成物を前記対象へ経口投与することを含む、請求項15〜30のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
- それを必要とする対象における感染症(例えば、HIV−l感染、インフルエンザ)に関連する免疫抑制を治療するために、適切な医薬形態又はビヒクル中の十分な量の前記組成物を前記対象へ経口投与することを含む、請求項15〜30のいずれかに記載の医薬組成物の使用方法。
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CN109400517A (zh) * | 2017-08-17 | 2019-03-01 | 上海时莱生物技术有限公司 | 1-甲基-色氨酸类化合物及其制备方法和用途 |
JP2020534289A (ja) * | 2017-09-14 | 2020-11-26 | ランケナー インスティテュート フォー メディカル リサーチ | がんの治療のための方法および組成物 |
CN109646683A (zh) * | 2019-02-27 | 2019-04-19 | 武汉理工大学 | 一种1-mt-羧甲基壳聚糖药物的制备方法 |
KR20230066582A (ko) | 2020-09-10 | 2023-05-16 | 남미 테라퓨틱스, 인크. | 암의 치료에 유용한 pd-1 길항제 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 조성물 및 그의 방법 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040234623A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-11-25 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities |
WO2007081878A2 (en) * | 2006-01-07 | 2007-07-19 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Indoleamine 2,3-dioxygenase pathways in the generation of regulatory t cells |
WO2011100295A2 (en) * | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Alpha-methyl-tryptophan as an inhibitor of indoleamine dioxygenase |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1330573A (en) * | 1970-09-12 | 1973-09-19 | Ajinomoto Kk | Optical resolution of dl-tryptophan derivatives |
US4072691A (en) * | 1974-01-12 | 1978-02-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for the resolution of DL-6-chlorotryptophan |
US5185157A (en) * | 1990-05-02 | 1993-02-09 | Caston John C | Treatment of refractory Eosinophilia-Myalgia Syndrome with L-tryptophan composition |
WO1996011927A1 (en) | 1994-10-12 | 1996-04-25 | Abbott Laboratories | Endothelin antagonists |
US6451840B1 (en) | 1997-12-05 | 2002-09-17 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Regulation of T cell-mediated immunity by tryptophan |
AU5216801A (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-24 | Hoffmann La Roche | Carboxylic acid derivatives as ip antagonists |
US7098209B2 (en) * | 2001-06-05 | 2006-08-29 | Lilly Icos Llc | Pyrazino [1'2':1,6 ] pyrido [3, 4-b] indole-1,4-dione derivatives |
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JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
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CA2569204A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-05-28 | Apotex Technologies Inc. | Crystalline d-isoglutamyl-d-tryptophan and the mono ammonium salt of d-isoglutamyl-d-tryptophan |
US20100055111A1 (en) * | 2007-02-14 | 2010-03-04 | Med. College Of Georgia Research Institute, Inc. | Indoleamine 2,3-dioxygenase, pd-1/pd-l pathways, and ctla4 pathways in the activation of regulatory t cells |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040234623A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-11-25 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities |
WO2007081878A2 (en) * | 2006-01-07 | 2007-07-19 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Indoleamine 2,3-dioxygenase pathways in the generation of regulatory t cells |
WO2011100295A2 (en) * | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Alpha-methyl-tryptophan as an inhibitor of indoleamine dioxygenase |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
C.G.WERMUTH編, 「最新 創薬化学 下巻」, vol. 第347〜365頁, JPN6014029314, 1999, ISSN: 0004113499 * |
CANCER RESEARCH, vol. 67(2), JPN6018028989, 2007, pages 792 - 801, ISSN: 0004113498 * |
GOULD, PHILIP L.: "Salt selection for basic drugs", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 33, JPN6013060611, 1986, pages 201 - 217, ISSN: 0004113500 * |
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