JP2018521010A - 1α,25−ジヒドロキシ−24,24−ジフルオロ−19−ノルビタミンD3類似体およびそれらの薬学的使用法 - Google Patents
1α,25−ジヒドロキシ−24,24−ジフルオロ−19−ノルビタミンD3類似体およびそれらの薬学的使用法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018521010A JP2018521010A JP2017561407A JP2017561407A JP2018521010A JP 2018521010 A JP2018521010 A JP 2018521010A JP 2017561407 A JP2017561407 A JP 2017561407A JP 2017561407 A JP2017561407 A JP 2017561407A JP 2018521010 A JP2018521010 A JP 2018521010A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- effective amount
- patient
- difluoro
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- -1 triethylsilyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 9
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- AEDMQUAPBVOJNN-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[4-[2-(trifluoromethyl)phenoxy]piperidin-1-yl]-1,3-thiazol-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methanol Chemical compound O1C(CO)=NC(C=2SC(=NC=2)N2CCC(CC2)OC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=N1 AEDMQUAPBVOJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 abstract description 35
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 abstract description 35
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 abstract description 35
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 abstract description 35
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 abstract description 35
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 abstract description 31
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 13
- PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N (1r,3r)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N 0.000 abstract description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 21
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 17
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 13
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 13
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 13
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 12
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 10
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 10
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MXJRUUMQXNYDBA-WOEDOHCHSA-N (6r)-6-[(8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptan-2-ol Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)(C)O)C)[C@@]1(C)CC2 MXJRUUMQXNYDBA-WOEDOHCHSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 8
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102000013387 Vitamin D3 24-Hydroxylase Human genes 0.000 description 4
- 108010026102 Vitamin D3 24-Hydroxylase Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- UHMPCVGLSKFXHR-NFZXMVPNSA-N (1r,3r)-5-[(2e)-2-[(3as,7ar)-1-[(2s)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-2-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CCC([C@]2(CCC1)C)[C@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C(=C)[C@H](O)C1 UHMPCVGLSKFXHR-NFZXMVPNSA-N 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 2
- LRNVEDCUBISUTC-OWRPZGOZSA-N 24,24-difluoro-25-hydroxyvitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CCC([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC(F)(F)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@H](O)CCC1=C LRNVEDCUBISUTC-OWRPZGOZSA-N 0.000 description 2
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 2
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N lithium;benzene Chemical compound [Li+].C1=CC=[C-]C=C1 DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000037393 skin firmness Effects 0.000 description 2
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- SKDFWEPBABSFMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1-difluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)CCl SKDFWEPBABSFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027518 1,25-dihydroxyvitamin D(3) 24-hydroxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710191280 1,25-dihydroxyvitamin D(3) 24-hydroxylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2,2-difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)Br LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006822 Barton-McCombie deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WEMVSBIUNOFNML-NYGUXEEZSA-N C[C@@H](CCC(C(C)(C)O)(F)F)C(CC1)[C@@](C)(CCC2)C1/C2=C/C=C(\C1)/CC([O]#C)=C[C@@H]1O Chemical compound C[C@@H](CCC(C(C)(C)O)(F)F)C(CC1)[C@@](C)(CCC2)C1/C2=C/C=C(\C1)/CC([O]#C)=C[C@@H]1O WEMVSBIUNOFNML-NYGUXEEZSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012903 everted gut sac method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 125000000346 malonyl group Chemical group C(CC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003452 oxalyl group Chemical group *C(=O)C(*)=O 0.000 description 1
- AHKZTVQIVOEVFO-UHFFFAOYSA-N oxide(2-) Chemical compound [O-2] AHKZTVQIVOEVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- QHJWOSHIGFDANE-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylphosphane Chemical compound PCC=C QHJWOSHIGFDANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000005758 transcription activity Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
本発明は、米国国立衛生研究所が授与したDK047814に基づく政府支援により行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
本出願は2015年5月26日出願の米国特許仮出願第62/166,494号に対する米国特許法第119条(e)項に基づく優先権の恩典を主張するものであり、その内容は全体として参照により本明細書に組み入れられる。
1α,25-ジヒドロキシ-24,24-ジフルオロ-2-メチレン-19-ノルビタミンD類似体およびそれらの薬学的使用が開示される。これらの新規ビタミンD類似体は19-ノルビタミンD類似体であり、この19-ノルビタミンD類似体は、側鎖中の24位(C-24)において2個のフッ素原子置換基を有し、かつ2-メチレン置換基を任意で有する。
を特徴とし、式中、X1、X2、およびX3は同一でもまたは異なっていてもよく; X1、X2、およびX3はそれぞれ水素またはヒドロキシ保護基より選択され; かつY1およびY2は、水素であるか、または一緒になってメチレン基を形成する。
開示される主題は、以下に定義の用語を用いてさらに記述することができる。
題名: 24,24-ジフルオロ-19-ノル-1,25-ジヒドロキシビタミンD 3 のC-2のメチレン基はインビボでの骨カルシウム動員を著しく増大させる
Agnieszka Flores、Ilaria Massarelli、James B. Thoden、Lori A. Plum、およびHector F. DeLucaにより執筆され、Journal of Medicinal Chemistry, 2015 Dec 24;58(24):9731-41; doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01564; Epub 2015 Dec 9に掲載された「24,24-ジフルオロ-19-ノル-1,25-ジヒドロキシビタミンD3のC-2上のメチレン基はインビボでの骨カルシウム動員を著しく増大させる(A Methylene Group on C-2 of 24,24-Difluoro-19-nor-1,25-Dihydroxyvitamin D3 Markedly Increases Bone Calcium Mobilization in vivo)」と題する文書が参照され、この文書の内容は全体として参照により本出願に組み入れられる。
1α,25-ジヒドロキシ-19-ノルビタミン(1)の4つの側鎖フッ素化類似体を、Wittig-Horner反応を主要工程として使用する収束合成において調製した。類似体3および5の構造および絶対配置をX線結晶構造解析により確認した。すべての類似体は、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(1)に比べて高い、HL-60細胞分化およびビタミンD-24-ヒドロキシラーゼ(24-OHアーゼ)転写における潜在能力を示した。最も重要なのは、すべての20S配置誘導体がインビボでの高い骨動員活性を有していたということである。しかし、20R系列においては、2-メチレン基が高い骨動員活性に必要であった。2-メチレン基が存在する場合の、ビタミンD受容体中の20R分子の位置づけの変化は、ビタミンDにより誘導される骨カルシウム動員の分子的基礎に関する新たな洞察を提供するものでありうる。
ビタミンD3の生物活性代謝産物[カルシトリオール、1α,25-(OH)2D3(1); 図1]は、カルシウム恒常性およびリン恒常性を制御することが最もよく知られているが、それはまた、細胞分化または細胞増殖の誘導などの他の生物機能を制御する際に役割を果たす。過剰増殖性障害におけるカルシトリオールの使用には、その血漿カルシウム上昇効果による限界があり、したがって1α,25-(OH)2D3の化学修飾類似体およびそれらの臨床的適用に対する関心が続いている1。
合成 Takayamaらは、市販のリトコール酸から出発して、また、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(DAST)をフッ素化試薬として使用して、24,24-ジフルオロ-1α,25-(OH)2D3を合成した5,13。同グループは、1α,3β-ビス[tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]アンドロスト-5-エンを出発化合物として包含し、24,24-ジフルオロ-1α,25-(OH)2D3を10工程を通じて全収率4%で得る、代替経路を提示した14。
化学的性質 融点(未補正)をThomas-Hoover毛細管融点装置において決定した。旋光度をクロロホルム中22℃でPerkin-Elmerモデル343旋光計を使用して測定した。紫外線(UV)吸収スペクトルをエタノールまたはヘキサン中でPerkin-Elmer Lambda 3B紫外可視分光光度計によって記録した。1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルをジュウテリオクロロホルム中にてBruker Instruments DMX-400およびDMX-500 Avanceコンソール分光計によって400および500MHzで記録した。化合物のジアステレオ異性混合物の場合、主異性体に属するプロトン信号を列挙し、副異性体の選択された信号をイタリック体で表示する。13C NMRスペクトルをジュウテリオクロロホルム中にて同じBruker Instrumentsの機器によって100および125MHzで記録した。化学シフト(δ)を内部標準としての(CH3)4Si(δ0.00)に対して百万分率で報告する。使用する略語は一重項(s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、多重項(m)とする。13C NMRスペクトル中の化学シフトに続く括弧内の数字は、DEPT実験により明らかになる結合水素の数を指す。19F NMRスペクトルをジュウテリオクロロホルム中にてBruker Instrumentsの機器によって376MHzで記録した。化学シフト(δ)を、アセトン-d6中10% CCl3Fおよび6%(CH3)4Siを含有する1%ジクロロジフルオロエタンに対して百万分率で報告する。電子衝撃(EI)質量スペクトルをMicromass AutoSpec(マサチューセッツ州Beverly)の機器によって得た。HPLCを、モデル6000A溶媒送達システム、モデルU6Kユニバーサルインジェクター、およびモデル486波長可変吸光度検出器を備えたWaters Associates液体クロマトグラフ上で行った。溶媒を標準的手順に従って乾燥させ、蒸留した。
シアン化物7(0.22g、0.66mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.0M、1.3mL、0.18g、1.3mmol)を-10℃で加えた。反応混合物を-10℃で1時間攪拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(5mL)で反応停止させた。水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮してアルデヒド9(0.20g、収率90%)を得た。
9に関して記載のようにシアン化物8と水素化ジイソブチルアルミニウムとの反応を行ってアルデヒド10(48mg、99%の収率%)を得た。
アルデヒド9(0.20g、0.59mmol)およびブロモジフルオロ酢酸エチル(0.085mL、0.13g、0.66mmol)の溶液にヨウ化サマリウム(II)(THF中0.07〜0.12M、20mL、0.97g、2.4mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で1時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、エステル11a,b(0.12g、収率45%)を得た。
11a,bについて記載のようにアルデヒド10とブロモジフルオロ酢酸エチルおよびヨウ化サマリウム(II)との反応を行ってエステル12a,b(43mg、収率66%)を得た。
エステル11a,b(0.12g、0.26mmol)のTHF(6mL)溶液に1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(0.15g、0.84mmol)を加えた。反応混合物を室温で3日間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%、次に10%および20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製してチオノ炭酸エステル13a,b(0.13g、収率89%)を得た。
13a,bについて記載のようにエステル12a,bと1,1'-チオカルボニルジイミダゾールとの反応を行ってエステル14a,b(35mg、収率66%)を得た。
チオノ炭酸エステル13a,b(0.13g、0.23mmol)にトリエチルシラン(2mL、1.46g、12.5mmol)をアルゴン下で加えた。過酸化ベンゾイル(23mg、0.095mmol)のトルエン(0.3mL)溶液を3回に分けて加えた。反応液を115℃で2.5時間攪拌した後、室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をWatersシリカSep-Pakカートリッジ(5g)に適用した。酢酸エチル/ヘキサン(3:97、次に5:95)で溶離してエステル15(92mg、収率92%)を得た。
15について記載のようにエステル14a,bとトリエチルシランおよび過酸化ベンゾイルとの反応を行ってエステル16(27mg、収率99%)を得た。
エステル15(92mg、0.21mmol)の無水THF(3mL)溶液に臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M溶液、0.15mL、0.45mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をWatersシリカSep-Pakカートリッジ(10g)上に適用した。酢酸エチル/ヘキサン(5:95)で溶離してアルコール17(80mg、収率90%)を得た。
17について記載のようにエステル16と臭化メチルマグネシウムとの反応を行ってエステル18(29mg、収率97%)を得た。
アルコール17(80mg、0.18mmol)のTHF(4mL)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、3mL、3mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をWatersシリカSep-Pakカートリッジ(5g)に適用した。酢酸エチル/ヘキサン(5:95、次に10:90および20:80)で溶離してジオール19(59mg、収率100%)を得た。
19について記載のようにアルコール18とフッ化テトラブチルアンモニウムとの反応を行ってジオール20(21mg、収率98%)を得た。
4-メチルモルホリンオキシド(60mg、0.51mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液にモレキュラーシーブ(4Å、60mg)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(4mg、11.4μmol)を加えた後、ジオール19(31.6mg、0.11mmol)のジクロロメタン(500 + 300μL)溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で1時間攪拌した。反応混合物をWatersシリカSep-Pakカートリッジ(2g)を通じて濾過し、さらにカートリッジを酢酸エチルで洗浄して25-ヒドロキシ-8-ケトン21a(31mg、99%)を得た。
19から21への変換について記載のように、ジオール20を過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムおよび4-メチルモルホリンオキシドで酸化し、続いて得られた25-ヒドロキシ-8-ケトンをシリル化した。保護ケトン22を収率82%で得た。
ホスフィンオキシドA(80mg、137μmol)の無水THF(500μL)中攪拌溶液にフェニルリチウム(ジ-n-ブチルエーテル中1.8M、77μL、11.6mg、138μmol)を-30℃で加えた。30分後、混合物を-78℃に冷却し、ケトン21(19.8mg、46μmol)の無水THF(300 + 200μL)中予冷溶液を加えた。反応混合物をアルゴン下、-78℃で4時間、次に+4℃で19時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をWatersシリカSep-Pakカートリッジ(5g)に適用した。カートリッジをヘキサンおよび酢酸エチル/ヘキサン(1:99)で洗浄して保護ビタミン23(22.2mg、収率61%)を得た。
23の調製について先に記載のプロセスと同様に行ったケトン22とホスフィンオキシドAとのWittig-Horner反応により、保護ビタミン24を収率59%で調製した。保護ビタミン24を23について記載のように加水分解し、さらに生成物4を順相HPLC[9.4mm×25cm Zorbaxシリカカラム、4mL/分、ヘキサン/2-プロパノール(85:15)溶媒系、Rt = 8.4分]および逆相HPLC[9.4×25cm Zorbax RX-C18カラム、3mL/分、メタノール/水(85:15)溶媒系、Rt = 8.7分]で精製して純粋な化合物4(3.5mg、79%)を得た。
23の調製について先に記載のプロセスと同様に行ったケトン21aとホスフィンオキシドBとのWittig-Horner反応により、保護ビタミン25を収率29%で調製した。保護ビタミン25を23について記載のように加水分解し、さらに生成物5を順相HPLC[9.4mm×25cm Zorbaxシリカカラム、5mL/分、ヘキサン/2-プロパノール(85:15)溶媒系、Rt = 7.7分]および逆相HPLC[9.4×25cm Zorbax RX-C18カラム、3mL/分、メタノール/水(85:15)溶媒系、Rt = 8.2分]で精製して純粋な化合物5(6.7mg、59%)を得た。ヘキサン/2-プロパノールからの結晶化後に類似体5の純粋な結晶を得て、X線解析により特性評価した。
異性体ビタミン25と同様にして、ケトン22から保護ビタミン26を収率58%で調製した。26中のシリル保護基の加水分解を23について記載のように行い、得られたビタミン6を順相HPLC[9.4mm×25cm Zorbax-Silカラム、5mL/分、ヘキサン/2-プロパノール(85:15)溶媒系、Rt = 8.1分]および逆相HPLC[9.4mm×25cm Zorbax RX-C18カラム、4mL/分、メタノール/水(85:15)溶媒系、Rt = 5.8分]で精製して純粋な化合物6(2.5mg、23%)を得た。
1. インビトロ試験 VDR結合アッセイ、HL-60分化アッセイ、および24-ヒドロキシラーゼ転写アッセイを既に記載したように行った。表1の脚注に示す16,25。
骨カルシウム動員および腸管カルシウム輸送 雄の離乳Sprague-DawleyラットをHarlan(インディアナ州インディアナポリス)から購入した。動物を集団収容し、食餌11(0.47% Ca) + AEK油を1週間、続いて食餌11(0.02% Ca) + AEK油を3週間与えた。次にラットを1週間の0.47% Caを含有する食餌26、続いて2週間の0.02% Caを含有する食餌に切り換えた。投薬を0.02% Ca食餌の最終週の間に開始した。連続4回の腹腔内投与を約24時間の間隔で行った。最終投与の24時間後、切断した頸部から血液を採取し、血清カルシウム濃度を骨カルシウム動員の尺度として決定した。また、腸管の最初の10cmを、反転腸嚢法を使用する腸管カルシウム輸送分析のために採取した25。
Claims (22)
- X1が水素である、請求項1に記載の化合物。
- X2が水素である、請求項1または2に記載の化合物。
- X1およびX2がいずれもt-ブチルジメチルシリルである、請求項1に記載の化合物。
- X3が水素である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- X3がトリエチルシリルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的塩の有効量を、薬学的に許容される賦形剤と共に含有する、薬学的組成物。
- 前記有効量が、前記組成物1グラム当たり約1.0μg〜約1000.0μgを構成する、請求項11に記載の薬学的組成物。
- それを必要とする患者において骨疾患または骨障害を処置または予防する方法であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む請求項11もしくは12に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する段階を含む、方法。
- 前記骨疾患または骨障害が、骨量の増大が望ましい骨代謝疾患または骨代謝障害である、請求項13に記載の方法。
- 前記骨代謝疾患が、骨粗鬆症、骨減少症、および骨軟化症からなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
- それを必要とする患者において骨強度を増大させるための方法であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む請求項11もしくは12に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する段階を含む、方法。
- それを必要とする患者において皮膚疾患、皮膚障害、または皮膚状態を処置または予防する方法であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む請求項11もしくは12に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する段階を含む、方法。
- 前記皮膚疾患、皮膚障害、または皮膚状態が、乾癬、ざ瘡、皮膚の十分な堅固さの欠如、皮膚の十分な水和の欠如、および不十分な皮脂分泌からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
- それを必要とする患者において細胞増殖性疾患または細胞増殖性障害を処置または予防する方法であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む請求項11もしくは12に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する段階を含む、方法。
- それを必要とする患者において肥満を処置もしくは予防し、脂肪細胞分化を阻害し、SCD-1遺伝子転写を阻害し、かつ/または体脂肪を減少させる方法であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む請求項11もしくは12に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する段階を含む、方法。
- それを必要とする患者において腎性骨異栄養症の二次性副甲状腺機能亢進症を処置する方法であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む請求項11もしくは12に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する段階を含む、方法。
- 対象の体重1kg当たり約1.0ng〜対象の体重1kg当たり約20.0ngの用量レベルで前記化合物を投与する段階を含む、請求項13〜21のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562166494P | 2015-05-26 | 2015-05-26 | |
US62/166,494 | 2015-05-26 | ||
PCT/US2016/034392 WO2016191583A1 (en) | 2015-05-26 | 2016-05-26 | 1α,25-DIHYDROXY-24,24-DIFLUORO-19-NOR-VITAMIN D3 ANALOGS AND THEIR PHARMACEUTICAL USES |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018521010A true JP2018521010A (ja) | 2018-08-02 |
JP2018521010A5 JP2018521010A5 (ja) | 2019-06-20 |
Family
ID=56121186
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017561407A Ceased JP2018521010A (ja) | 2015-05-26 | 2016-05-26 | 1α,25−ジヒドロキシ−24,24−ジフルオロ−19−ノルビタミンD3類似体およびそれらの薬学的使用法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10494337B2 (ja) |
EP (1) | EP3317250B1 (ja) |
JP (1) | JP2018521010A (ja) |
AU (1) | AU2016268399B2 (ja) |
CA (1) | CA2986694A1 (ja) |
WO (1) | WO2016191583A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023068322A1 (ja) * | 2021-10-20 | 2023-04-27 | 学校法人帝京大学 | Cd環側鎖置換ビタミンd誘導体 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5843928A (en) | 1997-03-17 | 1998-12-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
US8940916B2 (en) * | 2012-05-30 | 2015-01-27 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Crystallization of (20R)-2-methylene-19-nor-24-difluoro-1α,25-dihydroxyvitamin D3 |
US9040728B2 (en) * | 2012-05-30 | 2015-05-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Crystallization of (20R) 19-nor-24-difluoro-1α,25-dihydroxyvitamin D3 |
-
2016
- 2016-05-26 US US15/165,884 patent/US10494337B2/en active Active
- 2016-05-26 AU AU2016268399A patent/AU2016268399B2/en not_active Ceased
- 2016-05-26 JP JP2017561407A patent/JP2018521010A/ja not_active Ceased
- 2016-05-26 WO PCT/US2016/034392 patent/WO2016191583A1/en active Application Filing
- 2016-05-26 EP EP16729122.8A patent/EP3317250B1/en active Active
- 2016-05-26 CA CA2986694A patent/CA2986694A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023068322A1 (ja) * | 2021-10-20 | 2023-04-27 | 学校法人帝京大学 | Cd環側鎖置換ビタミンd誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10494337B2 (en) | 2019-12-03 |
EP3317250B1 (en) | 2020-09-09 |
US20160347710A1 (en) | 2016-12-01 |
AU2016268399B2 (en) | 2020-10-15 |
WO2016191583A1 (en) | 2016-12-01 |
CA2986694A1 (en) | 2016-12-01 |
EP3317250A1 (en) | 2018-05-09 |
AU2016268399A1 (en) | 2017-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4035144B2 (ja) | 2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンd化合物 | |
CN101918358B (zh) | 新型维生素d受体活化剂及制造方法 | |
JP2008520689A (ja) | 19,26,27−トリノル−(20S)−1α−ヒドロキシビタミンD3の2α−メチルおよび2β−メチル類似体およびそれらの使用 | |
JP2008520691A (ja) | 2−メチレン−19,26,27−トリノル−(20S)−1α−ヒドロキシビタミンD3およびその使用 | |
JP6383365B2 (ja) | (22E)−2−メチレン−22−デヒドロ−1α,24,25−トリヒドロキシ−19−ノル−ビタミンD3類似体 | |
JP2008538214A (ja) | 2−メチレン−19−ノル−(23S)−25−デヒドロ−1α−ヒドロキシビタミンD3−26,23−ラクトンおよび2−メチレン−19−ノル−(23R)−25−デヒドロ−1α−ヒドロキシビタミンD3−26,23−ラクトン | |
JP2008520716A (ja) | 2−メチレン−18,19−ジノル−1α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロール及びその使用 | |
JP5770261B2 (ja) | (20S)−2−メチレン−19−ノル−22−ジメチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3および(20R)−2−メチレン−19−ノル−22−ジメチル−1α,25−ヒドロキシビタミンD3 | |
JP4763603B2 (ja) | (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3及びその使用 | |
KR20050120787A (ko) | 2-프로필리덴-19-노르-비타민 d 화합물 | |
JP2011508745A (ja) | 2−メチレン−(20s,25r)−19,26−ジノル−ビタミンd類縁体 | |
JP2011507966A (ja) | 2−メチレン−20−メチル−19,24,25,26,27−ペンタノル−ビタミンd類縁体 | |
JP5449767B2 (ja) | 1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の低血漿カルシウム上昇性16,23−ジエン−25−オキシムアナログ | |
JP2011527699A (ja) | 2−メチレン−19,26−ジノル−(20s,22e,25r)−ビタミンd類似物質 | |
JP2011527695A (ja) | 2−メチレン−19,26−ジノル−(20r,22e,25r)−ビタミンd類似物質 | |
US8455466B2 (en) | Vitamin d analogues, compositions comprising said analogues and their use | |
EP1556345B1 (en) | Vitamin d analogues, compositions comprising said analogues and their use | |
JP2018521010A (ja) | 1α,25−ジヒドロキシ−24,24−ジフルオロ−19−ノルビタミンD3類似体およびそれらの薬学的使用法 | |
JP2021167319A (ja) | カルシトリオールの2−メチレン類似体および関連化合物の合成および生物活性 | |
MX2012005936A (es) | 2-metilen-19,26-nor-(20s)-1a-hidroxivitamina d3. | |
JP5814247B2 (ja) | 1−デソキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンd類似体及びそれらの使用 | |
JP2011507965A (ja) | 2−メチレン−(20s,25s)−19,26−ジノル−ビタミンd類縁体 | |
JP5931845B2 (ja) | 2−メチレン−19−ノル−22−メチル−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3のジアステレオマー | |
JP4619360B2 (ja) | 2−メチレン−19−ノル−20(S)−25−メチル−1α−ヒドロキシカルシフェロール及びその使用 | |
RU2261244C2 (ru) | Новые аналоги витамина d |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20171124 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190510 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190510 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200305 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200319 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200616 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20201001 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210127 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210127 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20210204 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20210208 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210308 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20210726 |