JP2018519297A - テノホビルおよびエムトリシタビンを含む薬学的製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
HIVなどのウイルス感染の処置に適した薬学的製剤、特に、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含む固体経口剤形が、開示される。HIVなどのウイルス感染の処置に適した薬学的製剤、特に、リルピビリン、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含む固体経口剤形も開示される。
ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV−1)感染は、生命を脅かす重篤な疾患で、公衆衛生上非常に重要であり、世界中でおよそ3500万人が感染している(Joint United Nations Programme on HIV/AIDS(UNAIDS).Global report:UNAIDS report on the global AIDS epidemic,2013)。HIV−1感染を処置する場合の治療の標準は、併用抗レトロウイルス療法(ART)を用いることにより、ウイルス複製を検出可能限界未満に抑制し、CD4細胞数を増加させ、疾患進行を停止させる。
本発明者らは、テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンを含む経口剤形の製剤化に成功した。この経口剤形は、医薬での使用、特にHIVなどのウイルス感染の処置での使用に好適であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される経口剤形は、3つの医薬品有効成分:リルピビリン(またはその薬学的に許容され得る塩)、テノホビルアラフェナミド(またはその薬学的に許容され得る塩)およびエムトリシタビン(またはその薬学的に許容され得る塩)を含む。いくつかの実施形態において、経口剤形は、2つの(すなわち、2つだけの)医薬品有効成分:テノホビルアラフェナミド(またはその薬学的に許容され得る塩)およびエムトリシタビン(またはその薬学的に許容され得る塩)からなる。
ジアリールピリミジン誘導体であるリルピビリン(RまたはRPV)は、野生型HIV−1およびNNRTI耐性変異体に対してインビトロ活性を有する強力な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)である。リルピビリンは、以下の式:
を有する(WO2003/016306を参照のこと)。
を有するリルピビリンHClの形態で存在する。
の量に対する言及と見なされるべきである。
テノホビルアラフェナミド(TAF)は、下記の式:
を有するヌクレオチド逆転写酵素阻害剤である(WO02/08241A2を参照のこと)。
を有するテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の形態で存在する(WO2013/025788A1を参照のこと)。
の量に対する言及と見なされるべきである。
エムトリシタビン(FTC)は、下記の式:
を有するヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。
の量に対する言及と見なされるべきである。
本発明者らは、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを、薬理学的に有効かつ物理的に許容され得るように意図された単一の安定した剤形で製剤化することに成功した。本発明者らはまた、薬理学的に有効かつ物理的に許容され得ることが意図される単一の安定した剤形としてリルピビリン、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを製剤化することに成功した。本明細書中に開示される固体経口剤形は、ヒト被験体における薬学的使用を対象としている。したがって、それらは、治療的に有効であることに加えて、ヒトへの経口投与にとって適切なサイズおよび重量でなければならない(例えば、約1.5g未満、好ましくは1.0g未満の総重量を有するべきである)。
本発明者らは、リルピビリン(特にリルピビリン塩酸塩)、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミド(特にテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩)を、標準的な対照物(comparators)と比べたとき、各活性成分に対して生物学的同等性、すなわち、等価な全身曝露量(AUCinf、Cmax)を示すことができる固体経口剤形に製剤化することが可能であることを見出した。特に、いくつかの実施形態において、本発明の錠剤は、EDURANT(登録商標)(リルピビリンHCl、27.5mg)の投与ならびに/またはエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の固定用量併用(E/C/F/TAF)(150/150/200/10mgの遊離塩基に相当する)(後者は、2014年11月にU.S.Food and Drug Administrationに提出された新薬申請の対象であり、2015年11月にGENVOYA(登録商標)として認可された)によってもたらされる血漿中濃度と生物学的に同等な、それら3つのうちの1つまたはそれを超える医薬品有効成分の血漿中濃度(AUCinf、Cmax)を提供する。リルピビリンの溶解は、そのリルピビリンが提供される剤形の特性に応じて変動すると見出されていたので、リルピビリンを現在認可されているリルピビリン単剤製剤であるEDURANT(登録商標)と生物学的同等性にすることは、当初、難題であった。本発明者らの知見および本開示に基づいて、当業者は、そのような生物学的同等性を提供する剤形を提供することができる(例えば下記の実施例を参照のこと)。
(a)食後の(fed)ヒト被験体においてインビボでエムトリシタビンを放出することにより、約1250〜約2050ng/mLの血漿中Cmaxおよび/または約7650〜約12050h・ng/mLのAUCinfを提供し、かつ/または
(b)食後のヒト被験体においてインビボでリルピビリンを放出することにより、約90〜約160ng/mLの血漿中Cmaxおよび/または約3050〜約4850h・ng/mLのAUCinfを提供し、かつ/または
(c)食後のヒト被験体においてインビボでテノホビルアラフェナミドを放出することにより、約150〜約260ng/mLの血漿中Cmaxおよび/または約200および340h・ng/mLのAUCinfを提供する。
(a)食後のヒト被験体におけるリルピビリンに対する対数変換Cmaxおよび対数変換AUCinfの90%信頼区間が、それぞれ、参照錠剤の対数変換Cmaxおよび対数変換AUCinfの80〜125%の範囲内に完全に入り、ここで、その参照錠剤は、(i)27.5mgのリルピビリン塩酸塩、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート20、ケイ化微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなるコア、および(ii)ラクトース一水和物、ヒプロメロース2910、二酸化チタンE171、ポリエチレングリコール(マクロゴール3000)およびトリアセチンの混合物からなるフィルムコーティングを有し、かつ/または
(b)食後のヒト被験体におけるエムトリシタビンに対する対数変換Cmaxおよび対数変換AUCinfの90%信頼区間が、それぞれ、参照錠剤の対数変換Cmaxおよび対数変換AUCinfの80〜125%の範囲内に完全に入り、ここで、その参照錠剤は、(i)150mgのエルビテグラビル、60.8mgのラクトース一水和物、241.5mgの微結晶性セルロース、7.5mgのヒドロキシプロピルセルロース、11.3mgのラウリル硫酸ナトリウム、65.8mgのクロスカルメロースナトリウム、200mgのエムトリシタビン、11.2mgのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、288.5mgの二酸化ケイ素担持コビシスタット(cobicistat on silicon dioxide)(150mgのコビシスタットに相当する)、13.5mgのステアリン酸マグネシウムからなるコア、および(ii)31.5mgの、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、インジゴカルミンおよび酸化鉄の混合物からなるフィルムコーティング(例えば、Opadry(登録商標)II Green)を有し、かつ/または
(c)食後のヒト被験体におけるテノホビルアラフェナミドに対する対数変換Cmaxおよび対数変換AUCinfの90%信頼区間が、それぞれ、参照錠剤の対数変換Cmaxおよび対数変換AUCinfの80〜125%の範囲内に完全に入り、ここで、その参照錠剤は、(i)150mgのエルビテグラビル、60.8mgのラクトース一水和物、241.5mgの微結晶性セルロース、7.5mgのヒドロキシプロピルセルロース、11.3mgのラウリル硫酸ナトリウム、65.8mgのクロスカルメロースナトリウム、200mgのエムトリシタビン、11.2mgのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、288.5mgの二酸化ケイ素担持コビシスタット(150mgのコビシスタットに相当する)、13.5mgのステアリン酸マグネシウムからなるコア、および(ii)31.5mgの、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、インジゴカルミンおよび酸化鉄の混合物からなるフィルムコーティング(例えば、Opadry(登録商標)II Green)を有する、
本明細書中に記載されるような固体経口剤形(特に錠剤)が、提供される。
本明細書で使用される場合、Cmaxは、薬物の最高血漿/血清中濃度の実測値である。
本明細書で使用される場合、AUCinfは、AUC0−last+(Clast/λz)として計算される、無限時間まで外挿した血漿/血清中濃度対時間曲線下面積である。
本明細書で使用される場合、AUClastは、時間0から定量化できる最後の濃度までの血漿/血清中濃度対時間曲線下面積である。
本明細書で使用される場合、Clastは、薬物の定量化できる最後の血漿/血清中濃度の実測値である。
(a)食後のヒト被験体においてインビボでエムトリシタビンを放出することにより、約1300〜約2100ng/mLの血漿中Cmaxおよび/または約8200〜約13200h・ng/mLのAUCinfを提供し、かつ/または
(b)食後のヒト被験体においてインビボでテノホビルアラフェナミドを放出することにより、約240〜約390ng/mLの血漿中Cmaxおよび/または約280および450h・ng/mLのAUCinfを提供する。
(a)食後のヒト被験体においてインビボでエムトリシタビンを放出することにより、約1250〜約2050ng/mLの血漿中Cmaxおよび/または約8500〜約13400h・ng/mLのAUCinfを提供し、かつ/または
(b)食後のヒト被験体においてインビボでテノホビルアラフェナミドを放出することにより、約200〜約360ng/mLの血漿中Cmaxおよび/または約300および500h・ng/mLのAUCinfを提供する。
(a)食後のヒト被験体においてインビボでエムトリシタビンを放出することにより、約1400〜約2300ng/mLの血漿中Cmaxおよび/または約7400〜約11600h・ng/mLのAUCinfを提供し、かつ/または
(b)食後のヒト被験体においてインビボでテノホビルアラフェナミドを放出することにより、約160〜約270ng/mLの血漿中Cmaxおよび/または約190および320h・ng/mLのAUCinfを提供する。
ある特定の具体的な実施形態において、本発明の固体経口剤形は、食後の患者において、約1300〜約2100ng/mL、例えば、約1660ng/mLのエムトリシタビンの血漿中Cmaxを提供する。
ある特定の具体的な実施形態において、本発明の固体経口剤形は、食後の患者において、約8200〜約13200h・ng/mL、例えば、約10500h・ng/mLのエムトリシタビンの血漿AUCinfを提供する。
ある特定の具体的な実施形態において、本発明の固体経口剤形は、食後の患者において、約8000〜約13000h・ng/mL、例えば、約10200h・ng/mLのエムトリシタビンの血漿AUClastを提供する。
任意の特定の錠剤が、等価なバイオアベイラビリティおよび薬物動態学的生物学的同等性に対する規制要件を満たしているかをどのようにして判定するかは、バイオアベイラビリティおよび生物学的同等性の分野において周知である。例えば、Niazi(2014)Handbook of Bioequivalence Testing,2nd Edition,ISBN 978−1482226379;Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products−General Considerations FDA March 2003;およびGuideline On The Investigation Of Bioequivalence,EMEA 2010 CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr**を参照のこと。統計的検出力を保証するために、Cmax、AUClastおよびAUCinf値を計測する研究は、複数の被験体、例えば、少なくとも12人(通常、24〜36人の間)の健康な成人の群において行われ得る。
上で述べたように、および下記の実施例に詳細に説明されるように、テノホビルアラフェナミドの安定性は、エムトリシタビンの存在下では悪化する。テノホビルアラフェナミドの分解は、リルピビリンの存在下においてさらに加速する。テノホビルアラフェナミドの既知の分解産物としては、PMPAおよびPMPA無水物が挙げられる。同様に、テノホビルアラフェナミドおよびリルピビリンHClの存在下のエムトリシタビンの安定性は、これらの3つの活性成分を含む組成物を製剤化する際の難題である。エムトリシタビンの既知の分解産物としては、環状FTU−1およびFTUが挙げられる。
および必要に応じてフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
本明細書中に記載される組成物および剤形(特に錠剤)を作製するための方法も提供される。いくつかの実施形態において、その方法は、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を賦形剤と調合した後、圧縮する工程を含む。いくつかの実施形態において、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩をまず共調合し、例えば、乾式造粒によって、賦形剤とともに造粒する。この工程は、ある特定の実施形態において、ローラー圧縮および/または粉砕を含む。いくつかの実施形態において、共調合されたエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の造粒物は、ステアリン酸マグネシウムを含むがこれに限定されない粒外賦形剤とさらに組み合わされ、次いで、圧縮される。
本明細書中に開示される固体経口剤形(特に錠剤)は、HIV(例えば、HIV−1)を処置するためまたは予防するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される固体経口剤形(特に錠剤)は、HIV−1またはHIV−2を処置するためまたは予防するために使用され得る。
ある特定の実施形態において、例えば、PEPとして投与されるとき、本明細書中に開示される固体経口剤形は、個体がHIVを獲得するリスクを高め得る事象(例えば、セックスまたはHIVウイルスへの他の曝露)の後、30日間投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される固体経口剤形は、個体がHIVを獲得するリスクを高め得る事象(例えば、セックス)の後、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、12時間、18時間、24時間、36時間または48時間未満に投与される。ある特定の他の実施形態において、本明細書中に開示される固体経口剤形は、個体がHIVを獲得するリスクを高め得る事象(例えば、セックス)の後、1日間、2日間、3日間 4日間または5日間投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される固体経口剤形が、個体がHIVを獲得するリスクを高め得る事象の後に投与されるとき、それらは、その事象の後、毎日投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される固体経口剤形が、個体がHIVを獲得するリスクを高め得る事象の後に投与されるとき、それらは、その事象の後、1〜3回投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される固体経口剤形が、個体がHIVを獲得するリスクを高め得る事象の後に投与されるとき、それらは、その事象の後、1回投与される。
ヒト被験体への固体経口剤形の投与に関する用語「食後」は、食後の条件下(中程度の脂肪の食事)でその剤形を経口的に投与すること、例えば、ヒトが約300〜600カロリーおよび約10〜約15グラムの脂肪の標準化食事を消費した約30分以内の投与を意味する。
(1)疾患の発症を予防することまたは疾患を発症するリスクを低下させること、すなわち、疾患に曝露される可能性があるかまたは疾患にかかりやすい可能性があるがまだその疾患の症状を経験していないかまたは示していない被験体において、疾患の臨床症状を発症させないようにすること、
(2)疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を停止するかまたは低減させること、および
(3)疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状を後退させること
が含まれる。
エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩製剤は、最初、錠剤1つあたり200mgという目標エムトリシタビン用量ならびに錠剤1つあたり25mgおよび40mgという目標テノホビルアラフェナミド用量に開発された。抗ウイルス活性を、HIV−1 RNAおよびDAVG11のベースラインの変化によって計測した。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩単剤錠剤と比べたとき、25mgのテノホビルアラフェナミド単剤錠剤および40mgのテノホビルアラフェナミド単剤錠剤において、HIV−1 RNAおよびDAVG11の統計的により大きな減少が観察されたことから、25mgおよび40mgのテノホビルアラフェナミドのさらなる臨床研究が支持された。
実施例1の錠剤AおよびBの安定性を、24ヶ月間にわたる25℃/60%RHの長期間の貯蔵条件および6ヶ月間にわたる40℃/75%RHの加速条件において評価した。エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に対する安定性の結果は、いずれの貯蔵条件においてもエムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤の強度について、エムトリシタビンの分解が限定的にしか生じなかったことを示した。40℃/75%RHにおける6ヶ月後、錠剤Aについては、4.2%というテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の全不純物生成物が観察され、錠剤Bについては、3.0%というテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の全不純物生成物が観察された。
11種のプロトタイプの単層共乾式造粒(co−dry granulation)エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤製剤をデザインし、製造し、試験することによって、製剤開発研究を行った。これらの製剤を、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の化学的安定性に対する賦形剤の同一性および相対組成の影響について評価した。11種の製剤の組成を以下の表に要約する:
・充填剤のタイプおよび賦形剤のマトリックス組成:微結晶性セルロース、微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物、微結晶性セルロースおよびマンニトールまたは微結晶性セルロースおよび無水リン酸水素カルシウム。
・崩壊剤のタイプおよびレベル:クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン。
・テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の薬物量:エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩200/10mg錠剤における2.49%および3.20%w/wのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩濃度、ならびにエムトリシタビン/テノホビルアラフェナミド200/25mg錠剤における6.23%および8.01%w/wのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩濃度。
エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミド200/10mgおよび200/25mg錠剤におけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の安定性に対するテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の薬物量の影響を、2.49%〜8.01%の範囲のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の薬物量を用いて、同時に微結晶性セルロース含有量の調整を行って評価した。エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミド200/10mg錠剤製剤は、2.49%w/wのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩または3.20%w/wのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含んだのに対して、エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミド200/25mg錠剤製剤は、6.23%w/wのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩または8.01%w/wのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含んだ。錠剤の総重量を450mgから350mgに減少させることによって、より高い薬物量が達成された。薬物量に応じたテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の化学的安定性を下記の表に要約する:
賦形剤および薬物量の評価の結果として、2つの製剤(エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミド200/10mg、錠剤C;およびエムトリシタビン/テノホビルアラフェナミド200/25mg、錠剤D)を、さらなる研究において使用するために開発した。これらの製剤の組成を以下の表に示す:
テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩は、固体加水分解を起こすので、最初の包装に乾燥剤を含めることは、エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤における水分レベルを制御するために含められる。貯蔵中のエムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤におけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の化学的安定性に対する乾燥剤の量の影響を評価するために、錠剤CおよびDに対して包装材の開発を行った。
無作為化オープンラベル単一用量2ウェイクロスオーバー研究を、以下のことを明らかにするために行った:
・研究1:エルビテグラビルおよびコビシスタットと同時にF/TAF固定用量併用錠剤(錠剤C)としてまたはE/C/F/TAF固定用量併用錠剤として投与された、エムトリシタビンおよびTAFの生物学的同等性
・研究2:F/TAF固定用量併用錠剤(錠剤D)またはE/C/F/TAF固定用量併用錠剤として投与された、エムトリシタビンおよびTAFの生物学的同等性
・研究3:F/TAF固定用量併用錠剤(錠剤D)、ならびにEmtriva(登録商標)(エムトリシタビン)カプセル剤とTAF単剤錠剤との同時投与からのエムトリシタビンおよびTAFとして投与された、エムトリシタビンおよびTAFの生物学的同等性。
被験体を2つの処置順序のうちの1つ(ABまたはBA)に無作為化し、1および7日目(研究1および2)または1および15日目(研究3)に、被験体に単一用量の以下の処置のうちの1つ(AまたはB)を投与した:
処置A:食後の条件下において、単一用量のF/TAF(200/10mg)固定用量併用錠剤(錠剤C)をEVG150mgおよびCOBI150mg錠剤と同時に経口的に投与した。
処置B:食後の条件下において、単一用量のE/C/F/TAF(150/150/200/10mg)固定用量併用錠剤を経口的に投与した。
処置A:食後の条件下において、単一用量のF/TAF(200/25mg)固定用量併用錠剤(錠剤D)を経口的に投与した。
処置B:食後の条件下において、単一用量のE/C/F/TAF(150/150/200/10mg)固定用量併用錠剤を経口的に投与した。
処置A:食後の条件下において、単一用量のF/TAF(200/25mg)固定用量併用錠剤(錠剤D)を経口的に投与した。
処置B:食後の条件下において、単一用量のEmtriva(登録商標)200mgカプセル剤+単一のTAF25mg錠剤を経口的に投与した。
以下の血漿薬物動態パラメータを計算した:Cmax、Tmax、Clast、t1/2、AUClast、AUCinf、%AUCexp、Vz/F、CL/F。
研究1および2
薬物動態:血漿中濃度およびPKパラメータを列挙し、記述統計学を用いて、処置群ごとに要約した。さらに、クロスオーバーデザインにとって適切な混合効果モデルを用いるパラメトリック分散分析を、PKパラメータ(AUCinf、AUClastおよびCmax)の自然対数変換に当てはめた。エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に対する各PKパラメータの幾何最小二乗平均(GLSM)比について、両側90%信頼区間(CI)を構築した。E/C/F/TAF固定用量併用におけるエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の構成要素に対する、F/TAF固定用量併用(錠剤C/錠剤D)におけるエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の生物学的同等性は、2つの製剤間の各被検体に対する薬物動態パラメータのGLSM(幾何最小二乗平均)比の90%CIが、80%〜125%という事前に特定した生物学的同等性の境界内に入ると結論づけられた。
薬物動態:血漿中濃度およびPKパラメータを列挙し、記述統計学を用いて、処置群ごとに要約した。さらに、個々の被験体のPKパラメータデータに対する幾何平均、95%信頼区間(CI)ならびに自然対数変換値の平均値および標準偏差(SD)を示した。
研究1
合計100人の患者を無作為化し、それらの患者に少なくとも1用量の試験薬を投与した。98人の患者が、この研究を完了した。
合計56人の患者を無作為化し、それらの患者に少なくとも1用量の試験薬を投与した。54人の患者が、この研究を完了した。
研究3
これらの研究は、以下を実証する:
・EVGおよびCOBIの単剤錠剤と同時投与されたF/TAF200/10mg(錠剤C)からのエムトリシタビンおよびTAFは、E/C/F/TAFの参照処置からのエムトリシタビンおよびTAFの曝露量と生物学的に同等であった。
・F/TAF200/25mg(錠剤D)からのエムトリシタビンおよびTAFは、E/C/F/TAFの参照処置からのエムトリシタビンおよびTAFの曝露量と生物学的に同等であった。
・F/TAF200/25mg(錠剤D)からのエムトリシタビンおよびTAFは、TAF単剤25mg錠剤と同時投与されたEmtriva(登録商標)カプセル剤200mgの同時投与の参照処置からのエムトリシタビンおよびTAFの曝露量と生物学的に同等であった。
エムトリシタビン、リルピビリンHClおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の単層製剤(錠剤F4)を共乾式造粒によって調製した。図2は、この製剤の調製を示している流れ図である。この共造粒される製剤の組成を下記の表に示す:
(a)エムトリシタビン、ならびに(b)エムトリシタビンおよびリルピビリンHClの存在下におけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の安定性を評価するために研究を行った。これらのデータを図3AおよびBに示す。図3Aは、開放条件での40℃/75%RH(すなわち、乾燥剤(dessicant)が存在しない密封されていない容器)におけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の総分解を示している。図3Bは、閉鎖条件での60℃におけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の総分解を示している。これらのデータは、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の分解速度がエムトリシタビンの存在下において高まることおよびエムトリシタビンとリルピビリンHClの両方の存在下においてさらに高まることを示している。
エムトリシタビン、リルピビリンHClおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の二層製剤(錠剤F1)を、実施例15に記載される方法を用いて調製した。図4は、二層錠の調製を示している流れ図である。その製剤の組成を下記の表に要約する:
錠剤F1およびF4の溶解プロファイルを評価するため、ならびにこれらをCOMPLERA(登録商標)およびEDURANT(登録商標)の溶解プロファイルと比較するために、研究を行った。リルピビリンHClの溶解は、1000mlの2%ポリソルベート20含有pH4.5酢酸ナトリウムにおいて、37℃および75rpmのパドル速度でUSP装置IIを用いて計測した。結果を図5に示す。これらのデータは、二層製剤(錠剤F1)が、COMPLERA(登録商標)およびEDURANT(登録商標)に匹敵するリルピビリンHCl溶解を有し、単層製剤(錠剤F4)は、高いリルピビリンHCl溶解を示したことを示す。
以下の錠剤(錠剤E)を、生物学的同等性研究において使用するために選択した:
錠剤Eの3つのバッチを試験した。結果は、放出基準および安定性基準を満たし、下記の表および図7に示される:
:
無作為化オープンラベル単剤3ウェイ6シーケンスクロスオーバー研究を、エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩(E/C/F/TAF)の固定用量併用錠剤またはリルピビリンHCl/エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の固定用量併用錠剤(錠剤E)として投与されたエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の生物学的同等性、ならびにリルピビリンHCl単一錠剤またはリルピビリンHCl/エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の固定用量併用錠剤(錠剤E)として投与されたリルピビリンHClの生物学的同等性を明らかにするために行った。
(a)エムトリシタビン/リルピビリン/テノホビルアラフェナミドの固定用量併用錠剤(200/25/25mg)−錠剤E;(b)EDURANT(登録商標)(錠剤中に27.5mgのリルピビリンHClとして存在する25mgのリルピビリン)または(c)エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミド(E/C/F/TAF)(150/150/200/10mg、ここで、テノホビルアラフェナミドは、錠剤中に11.2mgのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩として存在する)の固定用量併用錠剤という3つの単一用量を、最長53日間の全研究期間中、食後の条件下において経口的に投与した。
以下の血漿薬物動態パラメータを計算した:Cmax、Tmax、Clast、t1/2、AUClast、AUCinf、%AUCexp、Vz/F、CL/F。
薬物動態:血漿中濃度およびPKパラメータを列挙し、記述統計学を用いて、被検体および処置群ごとに要約した。さらに、クロスオーバーデザインにとって適切な混合効果モデルを用いるパラメトリック分散分析を、PKパラメータ(AUCinf、AUClastおよびCmax)の自然対数変換に当てはめた。エムトリシタビン、リルピビリンHClおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に対する各PKパラメータの幾何最小二乗平均(GLSM)比について、両側90%信頼区間(CI)を構築した。リルピビリンHClまたはエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の固定用量併用におけるエムトリシタビン、リルピビリンHClおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の構成要素に対する、リルピビリンHCl/エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の固定用量併用(錠剤E)におけるエムトリシタビン、リルピビリンHClおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の生物学的同等性は、製剤間の各被検体に対する薬物動態パラメータのGLSM(幾何最小二乗平均)比の90%CIが、80%〜125%という事前に特定した生物学的同等性の境界内に入ると結論付けられた。
被験体の素質および人口統計学:
合計96人の被験体を無作為化し、これらの被験体に少なくとも1用量の試験薬を投与した。
薬物動態の結果:血漿中のリルピビリンHCl、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩のPKパラメータであるAUClast、AUCinfおよびCmaxの統計的比較を下記に示す:
以下の表は、エムトリシタビンの薬物動態パラメータの統計の要旨を示している:
以下の表は、リルピビリンHCl/エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩(錠剤E)またはリルピビリンHClを投与した後のリルピビリンHClの薬物動態パラメータの要旨を提供している:
以下の表は、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の薬物動態パラメータの統計の要旨を示している:
1.エムトリシタビン/リルピビリンHCl/テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩(遊離塩基の重量基準で200/25/25mg)の固定用量併用(錠剤E)のエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩(tenofovir alafenamide hemifumate)の構成要素が、エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩(遊離塩基の重量基準で150/150/200/10mg)の固定用量併用と生物学的に同等である;
2.エムトリシタビン/リルピビリンHCl/テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩(遊離塩基の重量基準で200/25/25mg)の固定用量併用(錠剤E)のリルピビリンHClの構成要素が、リルピビリンHCl25mg(遊離塩基の重量基準)錠剤(EDURANT(登録商標))と生物学的に同等である。
リルピビリンHCl/エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤の製造/包装手順は、5つの単位プロセスに分けられる:
1.リルピビリンHCl原薬と粒内賦形剤との混合、流動床造粒、粉砕、および粒外賦形剤との調合により、リルピビリンHClの最終粉体調合物を得る工程;
2.エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の原薬と粒内賦形剤との混合、乾式造粒、粉砕および粒外賦形剤との調合により、エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の最終粉体調合物を得る工程;
3.錠剤圧縮により、二層錠コアを得る工程;
4.錠剤のフィルムコーティングにより、フィルムコート錠を得る工程;および
5.包装する工程。
1.リルピビリンHClおよび賦形剤(ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウム)を秤量する。ドラッグコンテントファクター(drug content factor)(DCF)に基づいてリルピビリンHClの重量を補正し、同時にラクトース一水和物の重量を減少させる。
2.精製水、ポリソルベート20およびポリビニルピロリドン(polyvinyl pyrollidone)を秤量する。完全に溶解するまで混合して、造粒用結合剤液を形成する。
3.リルピビリンHCl、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウムを流動床造粒機/乾燥機に加え、流動化することにより、構成要素を前もって混合する。
4.粉体床の流動化を維持しつつ、結合剤の溶液の全体積を噴霧する。
5.顆粒を乾燥させる。
6.回転インペラースクリーニングミルを用いて顆粒を粉砕する。
7.乾燥させ粉砕した顆粒、ならびに粒外ラクトース一水和物、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを加え、ブレンダーにおいて調合する。
8.粒外ステアリン酸マグネシウムを加え、調合する。
9.エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の原薬ならびに賦形剤(微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム)を秤量する。エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の原薬の重量をそれらの対応するDCFに基づいて調整し、同時に微結晶性セルロースの重量を調整する。
10.エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の原薬、微結晶性セルロースならびにクロスカルメロースナトリウムをタンブルブレンダーに混ぜ合わせ、調合する。
11.ステアリン酸マグネシウムの粒内部分をタンブルブレンダーに混ぜ合わせ、調合する。
12.得られた調合物を、ローラーコンパクターを用いて乾式造粒する。
13.ステアリン酸マグネシウムの粒外部分を混ぜ合わせる。
14.16kPの目標硬度(範囲:13〜19kP)を達成するのに適切な主圧縮力で、650mgという目標錠剤総重量を用いて、リルピビリンHClの最終粉体調合物を第1層として、およびエムトリシタビン/テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の最終粉体調合物を第2層として、300mgの目標リルピビリンHCl層重量に圧縮する。
15.Opadry(登録商標)II Gray 85F17636の懸濁液を調製する。錠剤コアをフィルムコーティングすることにより、3%(範囲2〜4%)の目標錠剤重量増加を達成する。フィルムコート錠を乾燥させた後、冷却し、排出する。
錠剤CおよびDの長期間安定性を、30℃/75%相対湿度(RH)において12ヶ月間にわたって計測した。それらの研究の結果を以下の表に提供する:
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、固体経口剤形。
(項目2)
前記剤形が、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まない、項目1に記載の固体経口剤形。
(項目3)
テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を含む固体組成物であって、該組成物中のテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩の割合が、約2.5重量%〜約12重量%である、固体組成物。
(項目4)
前記組成物中のテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩の前記割合が、約4重量%〜約12重量%である、項目3に記載の固体組成物。
(項目5)
約2重量%〜約4重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む、固体組成物。
(項目6)
約5重量%〜約15重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む、固体組成物。
(項目7)
前記剤形または組成物が、錠剤である、前述の項目のいずれか1項に記載の固体経口剤形または組成物。
(項目8)
前記錠剤の総重量が、約350mgである、項目7に記載の錠剤。
(項目9)
前記錠剤の総重量が、350mgである、項目7に記載の錠剤。
(項目10)
前記錠剤が、フィルムコーティングでコーティングされている、項目7〜9のいずれか1項に記載の錠剤。
(項目11)
前記フィルムコーティングが、Opadry IIを含む、項目10に記載の錠剤。
(項目12)
前記コーティングの量が、前記錠剤のコアの2〜4重量%である、項目10または項目11に記載の錠剤。
(項目13)
前記コーティングの量が、前記錠剤のコアの重量の約3%である、項目項目10〜12のいずれか1項に記載の錠剤。
(項目14)
前記錠剤の総重量が、360.5mgである、項目7〜9のいずれか1項に記載の錠剤。
(項目15)
前記錠剤の40重量%超が、エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、項目7〜9のいずれか1項に記載の錠剤。
(項目16)
前記錠剤の60重量%超が、エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、項目7〜9のいずれか1項に記載の錠剤。
(項目17)
前記錠剤の60重量%超が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である、項目16に記載の錠剤。
(項目18)
前記錠剤の40重量%超が、エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、項目10〜14のいずれかに記載の錠剤。
(項目19)
前記錠剤の58重量%超が、エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、項目10〜14のいずれかに記載の錠剤。
(項目20)
前記錠剤の58重量%超が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である、項目19に記載の錠剤。
(項目21)
200mgのエムトリシタビンおよび11.2mgのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、前記錠剤の総重量の少なくとも50%が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である、項目7〜9のいずれか1項に記載の錠剤。
(項目22)
200mgのエムトリシタビンおよび11.2mgのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、前記錠剤の総重量の少なくとも50%が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である、項目10〜14のいずれか1項に記載の錠剤。
(項目23)
200mgのエムトリシタビンおよび28mgのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、前記錠剤の総重量の少なくとも50%が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である、項目7〜9のいずれか1項に記載の錠剤。
(項目24)
200mgのエムトリシタビンおよび28mgのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、前記錠剤の総重量の少なくとも50%が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である、項目10〜14のいずれか1項に記載の錠剤。
(項目25)
(a)テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および(b)エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、ここで、該テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩から誘導される分解産物の総量は、開放条件での40℃/75%RHにおいて1ヶ月間貯蔵した後、3%未満である、組成物。
(項目26)
(a)テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および(b)エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、ここで、該テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩に由来する分解産物の総量は、閉鎖条件での40℃/75%RHにおいて3ヶ月間貯蔵した後、2.5%未満である、組成物。
(項目27)
(a)テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および(b)エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、ここで、該テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩に由来する分解産物の総量は、閉鎖条件での30℃/75%RHにおいて12ヶ月間貯蔵した後、2%未満である、組成物。
(項目28)
前記組成物が、錠剤である、項目25〜27のいずれか1項に記載の組成物。
(項目29)
7〜9重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、好ましくは、約8重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、該テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に由来する分解産物の総量が、閉鎖条件での40℃/75%RHにおいて3ヶ月間貯蔵した後、約2%未満、好ましくは、約1.7%である、項目28に記載の錠剤。
(項目30)
約8重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、少なくとも55重量%のエムトリシタビンをさらに含む、項目29に記載の錠剤。
(項目31)
約3〜4重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、好ましくは、約3重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、該テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に由来する分解産物の総量が、閉鎖条件での40℃/75%RHにおいて3ヶ月間貯蔵した後、約2.5%未満、好ましくは、約1.8%である、項目28に記載の錠剤。
(項目32)
約3重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩および少なくとも55重量%のエムトリシタビンを含む、項目31に記載の錠剤。
(項目33)
前記錠剤が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビンを含み、該テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に由来する分解産物の総量は、閉鎖条件での30℃/75%RHにおいて12ヶ月間貯蔵した後、約2%未満である、項目28に記載の錠剤。
(項目34)
7〜9重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、好ましくは、約8重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、該テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に由来する分解産物の総量が、閉鎖条件での30℃/75%RHにおいて12ヶ月間貯蔵した後、約2%未満、好ましくは、1%未満である、項目33に記載の錠剤。
(項目35)
約8重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、少なくとも55重量%のエムトリシタビンをさらに含む、項目34に記載の錠剤。
(項目36)
約3〜4重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、好ましくは、約3重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、該テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に由来する分解産物の総量が、閉鎖条件での30℃/75%RHにおいて12ヶ月間貯蔵した後、約2%未満、好ましくは、1.5%未満である、項目33に記載の錠剤。
(項目37)
約3重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩および少なくとも55重量%のエムトリシタビンを含む、項目36に記載の錠剤。
(項目38)
前記固体経口剤形、前記組成物または前記錠剤が、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなる賦形剤を含む、項目1〜37のいずれか1項に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤。
(項目39)
前記固体経口剤形、前記組成物または前記錠剤が、150〜250mgのエムトリシタビンまたはその塩、5〜35mgのテノホビルアラフェナミドまたはその塩、20〜35mgのクロスカルメロースナトリウム、70〜120mgの微結晶性セルロースおよび1〜7mgのステアリン酸マグネシウムを含む、項目1〜37のいずれか1項に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤。
(項目40)
前記固体経口剤形、前記組成物または前記錠剤が、200mgのエムトリシタビン、11.2mgのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、28mgのクロスカルメロースナトリウム、105.56微結晶性セルロース、5.25mgのステアリン酸マグネシウム、およびOpadry II Gray 85F97517からなるフィルムコーティングを含む、項目39に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤。
(項目41)
前記固体経口剤形、前記組成物または前記錠剤が、200mgのエムトリシタビン、28mgのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、28mgのクロスカルメロースナトリウム、88.70mgの微結晶性セルロース、5.25mgのステアリン酸マグネシウム、およびOpadry II Blue 85F105057からなるフィルムコーティングを含む、項目39に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤。
(項目42)
a)項目1〜41のいずれか1項に記載の錠剤およびb)乾燥剤を含むキットであって、ここで、好ましくは、該乾燥剤は、シリカゲルである、キット。
(項目43)
前述の項目のいずれか1項に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤を作製する方法。
(項目44)
(a)テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および(b)エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩の乾式造粒混合物。
(項目45)
HIV感染の治療的処置において使用するための、前述の項目のいずれか1項に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤。
(項目46)
前述の項目のいずれか1項に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤を被験体に投与する工程を含む、HIV感染の治療的処置の方法。
(項目47)
前述の項目のいずれか1項に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤を被験体に投与する工程を含む、HIV感染を予防する方法。
(項目48)
前記固体経口剤形、組成物または錠剤が、1日1回未満の間隔で投与される、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記固体経口剤形、組成物または錠剤が、個体がHIVを獲得するリスクを高め得る事象の前および後に投与される、項目47または項目48に記載の方法。
Claims (49)
- テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、固体経口剤形。
- 前記剤形が、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まない、請求項1に記載の固体経口剤形。
- テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を含む固体組成物であって、該組成物中のテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩の割合が、約2.5重量%〜約12重量%である、固体組成物。
- 前記組成物中のテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩の前記割合が、約4重量%〜約12重量%である、請求項3に記載の固体組成物。
- 約2重量%〜約4重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む、固体組成物。
- 約5重量%〜約15重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む、固体組成物。
- 前記剤形または組成物が、錠剤である、前述の請求項のいずれか1項に記載の固体経口剤形または組成物。
- 前記錠剤の総重量が、約350mgである、請求項7に記載の錠剤。
- 前記錠剤の総重量が、350mgである、請求項7に記載の錠剤。
- 前記錠剤が、フィルムコーティングでコーティングされている、請求項7〜9のいずれか1項に記載の錠剤。
- 前記フィルムコーティングが、Opadry IIを含む、請求項10に記載の錠剤。
- 前記コーティングの量が、前記錠剤のコアの2〜4重量%である、請求項10または請求項11に記載の錠剤。
- 前記コーティングの量が、前記錠剤のコアの重量の約3%である、請求項請求項10〜12のいずれか1項に記載の錠剤。
- 前記錠剤の総重量が、360.5mgである、請求項7〜9のいずれか1項に記載の錠剤。
- 前記錠剤の40重量%超が、エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の錠剤。
- 前記錠剤の60重量%超が、エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の錠剤。
- 前記錠剤の60重量%超が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である、請求項16に記載の錠剤。
- 前記錠剤の40重量%超が、エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項10〜14のいずれかに記載の錠剤。
- 前記錠剤の58重量%超が、エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項10〜14のいずれかに記載の錠剤。
- 前記錠剤の58重量%超が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である、請求項19に記載の錠剤。
- 200mgのエムトリシタビンおよび11.2mgのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、前記錠剤の総重量の少なくとも50%が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の錠剤。
- 200mgのエムトリシタビンおよび11.2mgのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、前記錠剤の総重量の少なくとも50%が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である、請求項10〜14のいずれか1項に記載の錠剤。
- 200mgのエムトリシタビンおよび28mgのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、前記錠剤の総重量の少なくとも50%が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の錠剤。
- 200mgのエムトリシタビンおよび28mgのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、前記錠剤の総重量の少なくとも50%が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である、請求項10〜14のいずれか1項に記載の錠剤。
- (a)テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および(b)エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、ここで、該テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩から誘導される分解産物の総量は、開放条件での40℃/75%RHにおいて1ヶ月間貯蔵した後、3%未満である、組成物。
- (a)テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および(b)エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、ここで、該テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩に由来する分解産物の総量は、閉鎖条件での40℃/75%RHにおいて3ヶ月間貯蔵した後、2.5%未満である、組成物。
- (a)テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および(b)エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、ここで、該テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩に由来する分解産物の総量は、閉鎖条件での30℃/75%RHにおいて12ヶ月間貯蔵した後、2%未満である、組成物。
- 前記組成物が、錠剤である、請求項25〜27のいずれか1項に記載の組成物。
- 7〜9重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、好ましくは、約8重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、該テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に由来する分解産物の総量が、閉鎖条件での40℃/75%RHにおいて3ヶ月間貯蔵した後、約2%未満、好ましくは、約1.7%である、請求項28に記載の錠剤。
- 約8重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、少なくとも55重量%のエムトリシタビンをさらに含む、請求項29に記載の錠剤。
- 約3〜4重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、好ましくは、約3重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、該テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に由来する分解産物の総量が、閉鎖条件での40℃/75%RHにおいて3ヶ月間貯蔵した後、約2.5%未満、好ましくは、約1.8%である、請求項28に記載の錠剤。
- 約3重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩および少なくとも55重量%のエムトリシタビンを含む、請求項31に記載の錠剤。
- 前記錠剤が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビンを含み、該テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に由来する分解産物の総量は、閉鎖条件での30℃/75%RHにおいて12ヶ月間貯蔵した後、約2%未満である、請求項28に記載の錠剤。
- 7〜9重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、好ましくは、約8重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、該テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に由来する分解産物の総量が、閉鎖条件での30℃/75%RHにおいて12ヶ月間貯蔵した後、約2%未満、好ましくは、1%未満である、請求項33に記載の錠剤。
- 約8重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、少なくとも55重量%のエムトリシタビンをさらに含む、請求項34に記載の錠剤。
- 約3〜4重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、好ましくは、約3重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含み、該テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に由来する分解産物の総量が、閉鎖条件での30℃/75%RHにおいて12ヶ月間貯蔵した後、約2%未満、好ましくは、1.5%未満である、請求項33に記載の錠剤。
- 約3重量%のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩および少なくとも55重量%のエムトリシタビンを含む、請求項36に記載の錠剤。
- 前記固体経口剤形、前記組成物または前記錠剤が、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなる賦形剤を含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤。
- 前記固体経口剤形、前記組成物または前記錠剤が、150〜250mgのエムトリシタビンまたはその塩、5〜35mgのテノホビルアラフェナミドまたはその塩、20〜35mgのクロスカルメロースナトリウム、70〜120mgの微結晶性セルロースおよび1〜7mgのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤。
- 前記固体経口剤形、前記組成物または前記錠剤が、200mgのエムトリシタビン、11.2mgのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、28mgのクロスカルメロースナトリウム、105.56微結晶性セルロース、5.25mgのステアリン酸マグネシウム、およびOpadry II Gray 85F97517からなるフィルムコーティングを含む、請求項39に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤。
- 前記固体経口剤形、前記組成物または前記錠剤が、200mgのエムトリシタビン、28mgのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、28mgのクロスカルメロースナトリウム、88.70mgの微結晶性セルロース、5.25mgのステアリン酸マグネシウム、およびOpadry II Blue 85F105057からなるフィルムコーティングを含む、請求項39に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤。
- a)請求項1〜41のいずれか1項に記載の錠剤およびb)乾燥剤を含むキットであって、ここで、好ましくは、該乾燥剤は、シリカゲルである、キット。
- 前述の請求項のいずれか1項に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤を作製する方法。
- (a)テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および(b)エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩の乾式造粒混合物。
- HIV感染の治療的処置において使用するための、前述の請求項のいずれか1項に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤。
- 前述の請求項のいずれか1項に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤を被験体に投与する工程を含む、HIV感染の治療的処置の方法。
- 前述の請求項のいずれか1項に記載の固体経口剤形、組成物または錠剤を被験体に投与する工程を含む、HIV感染を予防する方法。
- 前記固体経口剤形、組成物または錠剤が、1日1回未満の間隔で投与される、請求項46に記載の方法。
- 前記固体経口剤形、組成物または錠剤が、個体がHIVを獲得するリスクを高め得る事象の前および後に投与される、請求項47または請求項48に記載の方法。
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