JP2018519269A - がん転移を処置または防止するのに有用な化合物および組成物、ならびにこれらの使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年15月12日提出の米国特許仮出願第61/160,114号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
転移または転移疾患は、1つの器官または部分から、別の非隣接器官または部分への疾患の伝播である。転移疾患は主として、しかし特有ではなく、悪性腫瘍細胞および感染に関連している。
本発明は、部分的には、アンドロゲン受容体(AR)を発現しない前立腺がん細胞(本明細書においてAR(-)PC細胞と示す)由来の細胞の転移を処置または防止する際に、IL1β除去療法が有効である、との予想外の発見に関する。
本明細書において用いられる以下の用語はそれぞれ、本項においてそれに関連する意味を有する。
一定の態様において、本発明の方法の範囲内で有用な組成物は、少なくとも1つのIL1β枯渇剤を含む。他の態様において、本発明の方法の範囲内で有用な組成物は、本質的に少なくとも1つのIL1β枯渇剤からなる。さらに他の態様において、本発明の方法の範囲内で有用な組成物は、少なくとも1つのIL1β枯渇剤からなる。
デキサメタゾン(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-17-(2-ヒドロキシアセチル)-10,13,16-トリメチル-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オン)またはその塩:IL1β産生の公知の阻害剤(Kern et al., 1998, J. Clin. Invest. 81:237-244);
カナキヌマブ(Ilaris(登録商標)、Novartisとしても公知;以前はACZ885;Dhimolea, 2010, Mabs 2(1):3-13)は、インターロイキン-1ベータを標的とするヒトモノクローナル抗体である。インターロイキン-1アルファを含む、インターロイキン-1ファミリーの他のメンバーとの交差反応性は持たない(Lachmann et al., 2009, New Engl. J. Med. 360(23):2416-25)。カナキヌマブはクリオピリン関連周期性症候群(CAPS)の処置のために、2009年6月にFDAにより、および2009年10月にEuropean Medicines Agencyにより認可された。カナキヌマブは慢性閉塞性肺疾患に対する処置の可能性があるとして、臨床試験中でもある(Yasothan & Kar, 2008, Nat. Rev. Drug Discov. 7(4):285)。
リロナセプト(IL1 TrapまたはArcalyst(登録商標)、Regeneronとしても公知):インターロイキン1阻害剤(Drug News Perspect. 21(4): 232)。リロナセプトは、ヒトインターロイキン-1受容体の細胞外ドメインおよびIL1に結合し、中和するヒトIgG1のFCドメインからなる二量体融合タンパク質である。リロナセプトは、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)の処置のために用いられる。
AMG-108:インターロイキン-1の作用の阻害を標的とする完全ヒトモノクローナル抗体(Cardiel et al., Arthritis Res. Ther. 12(5):R192)。
アナキンラ(Kineret(登録商標)、Amgenとしても公知):アナキンラはIL1受容体アンタゴニストである(So et al., 2007, Arthritis Res. Ther. 9(2):R28)。アナキンラは、遺伝子改変された大腸菌(E. coli)の培養物から調製された、ヒトIL1受容体アンタゴニストの組換え、非グリコシル化型である。アナキンラは、IL1のインターロイキン-1型受容体への結合を競合阻害することにより、天然IL1の生物活性を阻止する。
インターフェロン-ガンマ:IL1β遺伝子発現を選択的に阻害することが公知(Chujor et al., 1996, Eur. J. Immun. 26:1253-1259)。
ペントキシフィリン:IL1-βの合成の公知の阻害剤(Roy et al., 2007, J. Toxicol. Environ. Health B Crit. Rev. 10(4):235-57;Zargari, 2008, Dermat. Online J. 14(11):2)。
XOMA-052(ゲボキズマブ(gevokizumab)としても公知):強力な抗IL1βヒト化中和抗体(Owyang et al., 2011, mAbs 3(1):49-60;米国特許第7,531,116号)。XOMA-052は、ヒトIL1βに対する300フェントモルの結合親和性および低いピコモル範囲のインビトロ効力を有する。XOMA-052は急性痛風のマウスモデルにおいて活性である。
K-832(2-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)-6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2H-ピリダジン-3-オンとしても公知):この化合物は、インターロイキン-1βの産生に対する高い阻害活性を有し(すなわち、IL1β分泌阻害剤として作用し)、免疫、炎症、および虚血疾患のための予防および治療薬として試験中である(米国特許第6,348,468号;Tabunoki et al., 2003, Arthritis Rheum. 48 (Suppl. S555);Miura et al., 2010, Eur. J. Pharm. Biopharm. 76(2):215-221)。
CYT-013-IL1bQb(Cytos Biotechnology AG):IL1βワクチン(ClinicalTrials.gov, NCT00924105;www dot clinicaltrials dot gov/ct2/show/NCT00924105)。
LY-2189102(Eli Lilly):糖尿病処置のために開発中のヒト化IgG4モノクローナル抗IL1β抗体で、結合親和性2.8pM、健常志願者への皮下投与後の半減期およびバイオアベイラビリティはそれぞれ20.3日および55%。LY2189102は最近、TDM患者における第II相試験で試験された(CT登録NCT00942188;ClinicalTrials.gov., 2011, ''A safety and pharmacokinetics study in patients with rheumatoid arthritis'':www dot clinicaltrials dot gov/ct2/show/NCT00380744;ClinicalTrials dot gov., 2011, ''A study for patients with rheumatoid arthritis on methotrexate (MTX) with an inadequate response to TNF inhibitor therapy'':www dot clinicaltrials dot gov/ct2/show/NCT00689728。
本発明は、本発明の方法の範囲内でIL1β抗体を含む組成物を用いることを企図する。一定の態様において、抗体はXOMA-052、AMG-108、カナキヌマブ、リロナセプト、LY-2189102、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される。他の態様において、抗体はポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、および抗体の生物活性断片から選択される抗体を含む。
本発明は、アンドロゲン受容体を発現しない前立腺がん細胞[AR(-)PC細胞]を殺滅する、および/またはその増殖を防止もしくは低減する方法を含む。一定の態様において、方法は、AR(-)PC細胞をIL1β枯渇剤の有効量と接触させ、それにより細胞を殺滅する、および/または細胞の増殖を防止もしくは低減する段階を含む。
本発明は、IL1β枯渇剤、およびその使用のための説明材料を含むキットを含む。キットに含まれる説明材料は、AR(-)PC細胞またはAR(+)/IL1β(-)PC細胞の転移を防止または処置防止するための説明を含む。一定の態様において、原発がんは前立腺がんを含む。他の態様において、転移は骨転移を含む。さらに他の態様において、IL1β枯渇剤はアナキンラ、XOMA-052、AMG-108、カナキヌマブ、リロナセプト、K-832、CYT-013-IL1bQb、LY-2189102、デキサメタゾン、インターフェロン-ガンマ、ペントキシフィリン、IL1β抗体、siRNA、リボザイム、アンチセンス、アプタマー、ペプチド模倣物、小分子、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される。
本明細書に記載の方法を用いて同定した化合物は、がんを治療するために有用な少なくとも1つの追加の化合物との組み合わせで、本発明の方法において有用である。これらの追加の化合物は、本明細書において同定した化合物またはがんの症状および/もしくは転移を治療、防止、または軽減することが公知の化合物、例えば、市販の化合物を含んでいてもよい。
本発明は、本発明の方法における、IL1β除去剤を含む薬学的組成物の使用を記載する。
投与の計画は、有効量を構成するものに影響をおよぼしうる。例えば、治療的製剤を患者に、がんに関連する外科的介入の前または後のいずれか、あるいは患者ががんであると診断された直後に投与してもよい。さらに、いくつかの分割用量、ならびに互い違いの用量を毎日もしくは逐次投与してもよく、または用量を連続的に注入してもよく、またはボーラス注射であってもよい。さらに、治療的製剤の用量を、治療的または予防的状況の緊急性によって示されるのに比例して増量または減量してもよい。
任意の本発明の組成物の投与経路には、吸入、経口、鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例えば、舌下、舌、(経)口腔、(経)尿道、膣、(例えば、経膣および膣周囲)、鼻(内)、および(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、クモ膜下、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与が含まれる。
経口適用のために、特に適切なのは錠剤、糖衣錠、液体、滴剤、坐剤、またはカプセル剤、カプレットおよびゲルキャップである。経口投与に適した他の製剤には、粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁剤、水性もしくは油性液剤、ペースト、ゲル、磨歯剤、洗口剤、コーティング剤、オーラルリンス、または乳剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。経口使用が意図される組成物を、当技術分野において公知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性、非毒性薬学的賦形剤からなる群より選択される、1つまたは複数の作用物質を含んでいてもよい。そのような賦形剤には、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤;トウモロコシデンプンなどの造粒および崩壊剤;デンプンなどの結合剤;ならびにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が含まれる。
本明細書において用いられる、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織を物理的に破り、組織の破れた部分から薬学的組成物を投与することによって特徴付けられる任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与には、組成物の注射、外科的切開からの組成物の適用、組織を貫通する非外科的創傷からの組成物の適用などによる薬学的組成物の投与が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特に、非経口投与には、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術が含まれるが、それらに限定されるわけではないことが企図される。
本発明のさらなる剤形には、米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号、および第5,007,790号に記載の剤形が含まれる。本発明のさらなる剤形には、米国特許出願第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820に記載の剤形も含まれる。本発明のさらなる剤形には、PCT出願国際公開公報第03/35041号、国際公開公報第03/35040号、国際公開公報第03/35029号、国際公開公報第03/35177号、国際公開公報第03/35039号、国際公開公報第02/96404号、国際公開公報第02/32416号、国際公開公報第01/97783号、国際公開公報第01/56544号、国際公開公報第01/32217号、国際公開公報第98/55107号、国際公開公報第98/11879号、国際公開公報第97/47285号、国際公開公報第93/18755号、および国際公開公報第90/11757号に記載の剤形も含まれる。
本発明の薬学的組成物の制御放出製剤または持続放出製剤は、通常の技術を用いて作成してもよい。いくつかの場合には、例えば、様々な比率の所望の放出特性を提供するために、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、もしくはミクロスフェア、またはその組み合わせを用いて、用いる剤形をその中の1つまたは複数の活性成分の徐放または制御放出として提供することができる。本明細書に記載のものを含む、当業者には公知の適切な制御放出製剤は、本発明の薬学的組成物と共に用いるために容易に選択することができる。したがって、制御放出のために適合させた、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、およびカプレットなどの、経口投与に適した単一の単位剤形は本発明に含まれる。
細胞株および培養
DU-145、22Rv1、LNCaP、およびVCaPヒト前立腺がん細胞株はATCCから購入し;PC3-ML細胞株は、Wang M, Stearns ME. Isolation and characterization of PC-3 human prostatic tumor sublines which preferentially metastasize to select organs in S.C.I.D. mice. Differentiation. 1991;48:115-25に記載のとおりに親PC-3細胞株から誘導した。すべての細胞株はIDEXX Radilおよび/またはDDC Medicalによる短いタンデム反復プロファイリングによって確認された。細胞を、10%ウシ胎仔血清および0.1%ゲンタマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DU-145、VCaP、およびPC3-ML)またはRPMI-1460(22Rv1およびLNCaP)中で培養した。骨髄由来ヒト間葉系幹細胞(Lonza)を継代数5〜8回で用い、10%FBS、1ng/ml bFGF(R&D)、および0.1%ゲンタマイシンを補足したα-MEM中で培養した。各細胞株を37℃および5%CO2で培養し、解凍後10継代で廃棄した。条件培地実験をLiu Q, Russell MR, Shahriari K, Jernigan DL, Lioni MI, Garcia FU, et al. Interleukin-1β promotes skeletal colonization and progression of metastatic prostate cancer cells with neuroendocrine features. Cancer Res. 2013;73:3297-305に記載のとおりに実施した。
蛍光マーカーeGFPおよびmCherry、ルシフェラーゼ酵素Red Firefly LuciferaseおよびLuc2、ならびにサイトカインIL-1βの安定な発現は、以下の作成物によるレンチウイルス形質導入を通じて達成された:pLenti CMV GFP Blast(659-1)、pLenti CMV Blast empty(w263-1)、pLenti CMV Puro DEST(w118-1)、およびpENTR1A no ccDB(w48-1)はEric Campeau(Addgeneプラスミド#17445、17486、17452、および17398)から寄贈された。pLenti CMV mCherry Blastは、pmCherry-N1(Clontech, Mountain View, CA, USA)からのmCherry遺伝子をpLenti CMV Blast emptyのBamHIおよびXbaI部位にサブクローニングすることにより生成した。pLenti CMV Red Luc PuroおよびpLenti CMV Luc2 Puroは、pMCS-Red Firefly Luc(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)からのRed Firefly Luciferase遺伝子またはpGL4.51[luc2/CMV/Neo](Clontech)からのLuc2遺伝子をpENTR1A no ccDBのBamHIおよびXhoI部位にまずサブクローニングすることにより生成し;pLenti CMV IL-1β Puroは、ヒトIL-1β cDNA(NM_000576)をpENTRA1A no ccdBのSalIおよびBamHI部位に最初にシャトリングすることにより生成した。これらのインサートそれぞれを次いでGateway LR Clonase II(Invitrogen)によりpLenti CMV Puro DESTに導入した。レンチウイルス形質導入の後、細胞をそれぞれ以下の濃度のピューロマイシンまたはブラストサイジンで1週間選択に供した:PC3-ML:600ng/mL、5μg/mL;22Rv1:1μg/mL、6μg/mL;DU-145:500ng/mL、10μg/mL;LNCaP:2μg/mL、7μg/mL;VCaP:2μg/mL、7μg/mL。
細胞溶解物を得、以前に記載されたとおりにウェスタンブロッティング分析を行った。一次抗体をTBST中で希釈し、4℃で終夜インキュベートした。HRP結合二次抗体は3.33ng/mlで用いた。化学発光シグナルをSuperSignal West Femto基質(Pierce)を用いて得、Fluorochem 8900撮像システムおよび関連のソフトウェアで検出した。ウェスタンブロッティングに用いた一次抗体および希釈は、S100A4を標的とするもの(ab27957、Abcam)、1:500;IL-1βを標的とするもの(SC-7884、Santa Cruz Biotechnology)、1:250;アクチンを標的とするもの(A-2066、Sigma-Aldrich)、1:3000;以下すべてCell Signaling Technologyからの、phospho-IκBα Ser32を標的とするもの(#2859)、1:500;IκBαを標的とするもの(#4814)、1:500;phospho-NF-κB p65 Ser536を標的とするもの(#3033)、1:1000;NF-κB p65を標的とするもの(#8242)、1:1000;およびGAPDHを標的とするもの(#5174)、1:5000であった。
原発PCaおよび骨転移部のホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)切片をDepartment of Pathology at Drexel University College of Medicineのアーカイブから得、FITC結合汎サイトケラチン抗体(クローンC-11)およびヒトアンドロゲン受容体のN-20領域に対する抗体を用いて染色し、次いでAxio Scope A1顕微鏡(Zeiss)およびNuance Multispectral Imaging System(PerkinElmer)の対を用いて撮像した。hMSC細胞をカバーガラス上に播種し、処理し、4%パラホルムアルデヒド中で固定し、抗アクチン、α-Smooth Muscle - Cy3(商標)(clone 1A4)で染色した。試料をDAPI含有培地で固定し、LSM 5 Exciter - Axio Imager Z1m共焦点顕微鏡(Zeiss)で撮像した。
6〜8週齢の雄C.B17-SCマウス(Taconic)をケタミン(80mg/kg)およびキシラジン(10mg/kg)で麻酔した後、がん細胞を左心室から接種した。アナキンラ処置に関しては、動物にがん細胞接種の24時間前に媒体(PBS)またはアナキンラ(Swedish Orphan Biovitrum)の初回皮下用量を投与し、次いで異種移植時およびその後屠殺まで毎日さらに投与した。
CB17-SC RFマウスをIL-1R1ノックアウト遺伝子導入動物(OMIM 147810、Dr. Nancy McNamara, UCSFから寄贈)と交雑することにより、IL-1R SCIDマウスを生成した。次いで、これらの動物を、
順方向プライマー:
および、
逆方向プライマー:
を用いてのPCRにより、Prkdcscid突然変異について遺伝子型判定し;生成物をAluIで消化して、68および11bp(野生型)ならびに38、28、および11bp(SCID)の断片を得た。IL-1R状態を以下のプライマー:
を用いてのマルチプレックスPCRにより判定し、350塩基対(野生型対立遺伝子)および172塩基対(ノックアウト)の断片が増幅された。Prkdcscidについてホモ接合性およびIL-1Rについてヘテロ接合性の動物が得られたら、このコロニーを、IL-1Rヘテロ接合体の、実験に用いた6〜8週齢雄野生型およびノックアウト同腹仔との交雑により維持した。
1週間毎の各撮像セッションの前に、動物に150mg/kgのD-ルシフェリン(PerkinElmer)をIP注射し、10分間休ませ、次いで3%イソフルランを用いて麻酔し、IVIS Lumina XR(PerkinElmer)のチャンバーに移し、ここで画像収集の間中、2%イソフルランを投与した。基質の注射の15分後、背面および腹面両方の撮影を、発光フィルター無し、および515-575nm帯域通過フィルターを用いての両方で行い;各実験終了時に、各動物のX線写真を撮った。これらのデータの解析を、Living Imageソフトウェア、v4.3を用いて実施した。
骨および軟部組織器官を、以前に記載のとおりに回収して処理した。骨の幅全体に広がるすべての切片(大腿骨および脛骨で約32個)を精査して、接種した動物のDTCを正確に計数し、腫瘍巣を可視化してサイズ測定した。
骨格転移の蛍光画像をLiu et al., 2013, Cancer Res. 73:3297-305に記載のとおりに収集した。骨の出現/コロニー形成を評価する実験において、動物を屠殺し、大腿骨および脛骨を撮像し、Nuanceソフトウェアおよび標準化スペクトルライブラリを用いて処理し、各動物の膝関節における全GFP陽性DTCを計数した。同じ動物からの肺組織を器官の全域で80μm間隔で切断し、5つの無作為の領域の画像を記載のとおりに解析した。腫瘍測定およびDTC計数の両方からのデータを、独立両側スチューデントt検定を用いての群間の統計解析にかけた。
ADT処置した進行前立腺がん患者の2つの異なるコホートからの骨転移病変の匿名化FFPE生検標本を、Departments of Pathology at Drexel University College of Medicine(5名)およびThomas Jefferson University(4名)のアーカイブから得、前述のヒトアンドロゲン受容体のN-20領域に対する抗体、またはProstein(Clone 10E3)に対する抗体を用いて染色した。これらの生検標本を用いて、関心対象の43箇所の異なる領域全域のAR+およびAR- PCa細胞の相対パーセンテージを判定した。2名の認定病理学者(F.U.GおよびY.G)が、AR発現について精査する腫瘍領域を、ヘマトキシリン/エオシンで染色した対の連続切片を調べることにより選択した。AR染色強度の評価を、AperioシステムおよびImageScopeソフトウェア(Leica)を用いて実施した。免疫組織化学シグナルをデジタル化し、染色強度を点数化することにより解析した。
図1Aに示す通り、アンドロゲン受容体(AR)の発現を欠く前立腺がん細胞を、骨格レベルでの転移病変において検出した。AR(1〜20アミノ酸、Bethyl Laboratoriesによるカスタムメイド)に対する一次抗体の免疫化学検出により生成したシグナルを用い、Aperio Imagingおよび解析スイートを用いてAR(+)およびAR(-)細胞のパーセンテージを確認した(図1B)。本データは、転移病変がAR(-)細胞の約3分の1を含むことを示した(図1D)。
AR(-)前立腺がん細胞の出現は、前立腺がんの臨床歴における後期事象で、アンドロゲン除去療法(ADT)の結果として起こると考えられる。前立腺腫瘍に対する局所処置(手術および/または放射線療法)を受けた患者を、血中の前立腺特異抗原(PSA)についてモニターする。局所処置後の極度に低いレベルのPSAについて上昇が認められれば、これは「生化学的失敗」と定義され、前立腺新生物の再発に関連する。局所再発の証拠がない場合、患者は明らかな転移疾患が存在しない場合でも、わずかな遠隔再発を有すると推測される。この時点で、アンドロゲンに依存し前立腺がん細胞の増殖を刺激する、ARの翻訳活性に対抗するために、循環アンドロゲンのレベルを去勢様レベルにするためのいくつかの手段を行う。ADTは約16〜24ヶ月間有効で、その後、疾患は去勢抵抗性(CRPC)となる。CRPCはがん細胞におけるARの欠如に寄与しないが、AR(-)は肝臓および肺などの軟部組織に現れ始める続発腫瘍においてよく検出される。これらの細胞はADTの結果、神経内分泌(NE)表現型に向かって変化していると考えられ、元は少数の神経内分泌細胞に由来し前立腺に存在する、原発前立腺腫瘍の約0.5%で検出される細胞に似ている。
本実験は、骨のAR(-)前立腺がん細胞の生存および増殖を促進する際のIL1βの重要性を強調する。アナキンラはIL1βの受容体(IL1R)のアンタゴニストである。図3A〜3Eに示すとおり、動物モデルにおいて、アナキンラは、左心室からマウスの全身血液循環中に接種したヒト前立腺がん細胞の骨格レベルでの進行を有意に妨げた。
これらの実験は、転移ニッチにおける骨間質の関与をさらに示す。ヒト骨間葉系幹細胞をIL1βまたはAR(-)/IL1β(+)PC3-ML前立腺がん細胞からの条件培地に曝露すると、アルファ平滑筋アクチン(アルファMSA)で観察された形態変化(図4A)およびS100A4マーカーの発現(図4B)によって示されるとおり、がん関連線維芽細胞(CAF)表現型が誘導されることを、インビトロ試験は示した。いずれの事象もアナキンラによって阻害され、したがってIL1β/IL1R相互作用の関与が確認された。
AR(-)前立腺がん細胞により分泌されたIL1βは骨におけるそれらの生存およびコロニー形成の支持を担っているため、IL1βが本発明の動物モデルにおいて独立に転移することができない前立腺がん細胞を支持するかどうかをさらに調べた。AR(+)ヒト前立腺がん細胞(22Rv1、LNCaP、VCaP)はIL1β発現を欠き、全身血液循環を通じて播種した後の骨微小環境において生存することができない(図5B)。これらの試験において、赤色生物発光および蛍光マーカーを安定に発現しているAR(-)/IL1β(+)前立腺がん細胞を、緑色生物発光および蛍光マーカーを安定に発現しているAR(+)/IL1β(-)がん細胞の1つの型と、同時接種した(図5A)。AR(+)細胞は、AR(-)/IL1β(+)細胞と共存している場合、生存して、骨にコロニー形成し得ることが判明した(図5C〜5H)。各試験の動物の大部分は、BLIによって示されるとおり、4週の時点で混合腫瘍を有することが判明した(図5F)が、PC3-ML細胞によって促進されたAR混合腫瘍の全体の割合は、LNCaPおよび22Rv1細胞の59%からVCaPの86%まで変動した(図5G)。AR(-)でありIL1β(-)でもあるDU-145細胞もまた、AR(-)/IL1β(+)がん細胞の存在から利益を得たが、生成した腫瘍は小さかった(図5H)。
Claims (48)
- アンドロゲン受容体を発現しない前立腺がん細胞[AR(-)PC細胞]を殺滅する、および/またはその増殖を防止もしくは低減する方法であって、
AR(-)PC細胞をIL1β枯渇剤の有効量と接触させ、それにより細胞を殺滅する、および/または細胞の増殖を防止もしくは低減する段階
を含む、方法。 - 細胞がインビトロまたはエクスビボである、請求項1記載の方法。
- 細胞が対象内の固形腫瘍の一部である、請求項1記載の方法。
- 固形腫瘍が前立腺腫瘍を含む、請求項3記載の方法。
- 固形腫瘍が骨転移を含む、請求項3記載の方法。
- IL1β枯渇剤が、アナキンラ、XOMA-052、AMG-108、カナキヌマブ、リロナセプト、K-832、CYT-013-IL1bQb、LY-2189102、デキサメタゾン、インターフェロン-ガンマ、ペントキシフィリン、IL1β抗体、siRNA、リボザイム、アンチセンス、アプタマー、ペプチド模倣物、小分子、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- IL1β抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物活性断片、およびその任意の組み合わせを含む群より選択される抗体を含む、請求項6記載の方法。
- 細胞が哺乳動物細胞である、請求項1記載の方法。
- 細胞がヒト細胞である、請求項8記載の方法。
- 対象においてAR(-)PC細胞の転移を処置または防止する方法であって、
対象にIL1β枯渇剤の治療的有効量を投与し、それにより対象におけるAR(-)PC細胞の転移を処置または防止する段階
を含む、方法。 - 転移が骨転移を含む、請求項10記載の方法。
- 対象が去勢抵抗性前立腺がんに罹患している、請求項10記載の方法。
- IL1β枯渇剤が、アナキンラ、XOMA-052、AMG-108、カナキヌマブ、リロナセプト、K-832、CYT-013-IL1bQb、LY-2189102、デキサメタゾン、インターフェロン-ガンマ、ペントキシフィリン、IL1β抗体、siRNA、リボザイム、アンチセンス、アプタマー、ペプチド模倣物、小分子、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項10記載の方法。
- IL1β抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物活性断片、およびその任意の組み合わせを含む群より選択される抗体を含む、請求項13記載の方法。
- 対象に化学療法剤および抗細胞増殖剤からなる群より選択される少なくとも1つの追加の化合物を投与する段階をさらに含む、請求項10記載の方法。
- 化学療法剤が、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、植物アルキロイド(alkyloid)、タキサン、ホルモン剤、ブレオマイシン、ヒドロキシ尿素、L-アスパラギナーゼ、およびプロカルバジンからなる群より選択される少なくとも1つの追加の化合物を含む、請求項15記載の方法。
- 抗細胞増殖剤が、グランザイム、Bcl-2ファミリーメンバー、チトクロムC、およびカスパーゼからなる群より選択される少なくとも1つの追加の化合物を含む、請求項15記載の方法。
- IL1β枯渇剤および少なくとも1つの追加の化合物を対象に同時投与する、請求項15記載の方法。
- IL1β枯渇剤および少なくとも1つの追加の化合物を同時製剤し、対象に同時投与する、請求項15記載の方法。
- IL1β枯渇剤を対象に、吸入、経口、直腸、膣、非経口、局所、経皮、肺、鼻内、口腔、眼、くも膜下腔内、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される投与経路により投与する、請求項10記載の方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項10記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項21記載の方法。
- 対象において、アンドロゲン受容体を発現しかつIL1βを発現しない前立腺がん細胞[AR(+)/IL1β(-)PC細胞]の骨転移を処置または防止する方法であって、
対象にIL1β枯渇剤の治療的有効量を投与し、それにより対象における細胞の骨転移を処置または防止する段階
を含む、方法。 - 対象が去勢抵抗性前立腺がんに罹患している、請求項23記載の方法。
- IL1β枯渇剤が、アナキンラ、XOMA-052、AMG-108、カナキヌマブ、リロナセプト、K-832、CYT-013-IL1bQb、LY-2189102、デキサメタゾン、インターフェロン-ガンマ、ペントキシフィリン、IL1β抗体、siRNA、リボザイム、アンチセンス、アプタマー、ペプチド模倣物、小分子、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項23記載の方法。
- IL1β抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物活性断片、およびその任意の組み合わせを含む群より選択される抗体を含む、請求項25記載の方法。
- 対象に化学療法剤および抗細胞増殖剤からなる群より選択される少なくとも1つの追加の化合物を投与する段階をさらに含む、請求項23記載の方法。
- 化学療法剤が、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、植物アルキロイド(alkyloid)、タキサン、ホルモン剤、ブレオマイシン、ヒドロキシ尿素、L-アスパラギナーゼ、およびプロカルバジンからなる群より選択される少なくとも1つの追加の化合物を含む、請求項27記載の方法。
- 抗細胞増殖剤が、グランザイム、Bcl-2ファミリーメンバー、チトクロムC、およびカスパーゼからなる群より選択される少なくとも1つの追加の化合物を含む、請求項27記載の方法。
- IL1β枯渇剤および少なくとも1つの追加の化合物を対象に同時投与する、請求項27記載の方法。
- IL1β枯渇剤および少なくとも1つの追加の化合物を同時製剤し、対象に同時投与する、請求項27記載の方法。
- IL1β枯渇剤を対象に、吸入、経口、直腸、膣、非経口、局所、経皮、肺、鼻内、口腔、眼、くも膜下腔内、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される投与経路により投与する、請求項23記載の方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項23記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項33記載の方法。
- 前立腺がんに罹患している対象のために、抗転移治療処置を推奨する方法であって、
対象からの生物試料がAR(+)/IL1β(-)PC細胞またはAR(-)PC細胞を含むかどうかを判定する段階
を含み、
対象からの生物試料がAR(+)/IL1β(-)PC細胞またはAR(-)PC細胞を含む場合、IL1β枯渇剤の治療的有効量を用いて抗転移治療処置を受けるように対象に指示する、方法。 - アンドロゲン除去療法(ADT)を受けないように対象に指示する、請求項35記載の方法。
- IL1β枯渇剤を含む抗転移治療処置から利益を得るであろう前立腺がん患者を特定する方法であって:
患者の生物試料中の、PCADM-1、PCADM-1に結合する抗体、およびPCADM-1をコードするポリヌクレオチドからなる群より選択される、少なくとも1つのマーカーのレベルを評価する段階;
患者の生物試料中の少なくとも1つのマーカーのレベルを、転移前立腺がんに罹患していない同様の哺乳動物から得た生物試料中の少なくとも1つのマーカーのレベルと比較する段階
を含み、
同様の哺乳動物の生物試料中の少なくとも1つのマーカーのレベルと比較して、患者の生物試料中の少なくとも1つのマーカーのレベルが高いことは、患者がIL1β枯渇剤を含む抗転移治療処置から利益を得るであろうことを示す、方法。 - 抗体がPCADM-1に特異的に結合し、ヒトS2リボソームタンパク質と非特異的に交差反応しない、請求項37記載の方法。
- IL1β枯渇剤を含む抗転移治療処置を受けるように患者に指示する段階をさらに含む、請求項37記載の方法。
- IL1β枯渇剤を含む抗転移治療処置を患者に施す段階をさらに含む、請求項37記載の方法。
- 前立腺がん患者がIL1β枯渇剤を含む抗転移治療処置から利益を得ているかどうかを判定する方法であって:
患者の少なくとも第一および第二の生物試料中の、PCADM-1、PCADM-1に結合する抗体、およびPCADM-1をコードするポリヌクレオチドからなる群より選択される、少なくとも1つのマーカーのレベルを評価する段階であって、ここで
(i)患者にIL1β枯渇剤を投与する前に第一の試料を得、患者にIL1β枯渇剤を投与した後に第二の試料を得るか、または
(ii)患者にIL1β枯渇剤を投与した後に第一の試料および第二の試料を得、処置の後半の時点で第二の試料を得る、段階;
少なくとも第一および第二の生物試料での、患者における少なくとも1つのマーカーのレベルを比較する段階
を含み、
患者の第一の生物試料中の少なくとも1つのマーカーのレベルと比較して、患者の第二の生物試料中の少なくとも1つのマーカーのレベルが低いことは、IL1β枯渇剤を含む抗転移治療処置に患者が反応していることを示し、かつ
患者の第一の生物試料中の少なくとも1つのマーカーのレベルと比較して、患者の第二の生物試料中の少なくとも1つのマーカーのレベルが等しい、または高いことは、IL1β枯渇剤を含む抗転移治療処置に患者が反応していないことを示す、方法。 - IL1β枯渇剤を含む抗転移治療処置に患者が反応しており、IL1β枯渇剤処置を含む治療処置を持続するように該対象に指示する、請求項41記載の方法。
- IL1β枯渇剤を含む抗転移治療処置に患者が反応しておらず、IL1β枯渇剤処置を含む治療処置を中止するように該対象に指示する、請求項41記載の方法。
- IL1β枯渇剤と、その使用のための説明材料とを含むキットであって、
説明材料が、AR(-)PC細胞またはAR(+)/IL1β(-)PC細胞の転移を防止または処置防止するための説明を含む、キット。 - 転移が骨転移を含む、請求項44記載のキット。
- IL1β枯渇剤が、アナキンラ、XOMA-052、AMG-108、カナキヌマブ、リロナセプト、K-832、CYT-013-IL1bQb、LY-2189102、デキサメタゾン、インターフェロン-ガンマ、ペントキシフィリン、IL1β抗体、siRNA、リボザイム、アンチセンス、アプタマー、ペプチド模倣物、小分子、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項44記載のキット。
- 化学療法剤および抗細胞増殖剤からなる群より選択される少なくとも1つの追加の化合物をさらに含む、請求項44記載のキット。
- 対象がCRPCに罹患している、請求項44記載のキット。
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