JP2018517460A - 徐放性懸濁組成物用のデュアルチャンバーパック - Google Patents
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Abstract
本発明は、懸濁ベースがプレフィルドされた第一のチャンバーと、有効成分を含む懸濁用粉末がプレフィルドされた第二のチャンバーと、を含むデュアルチャンバーパックに関し、ここで、該デュアルチャンバーパックのアクティベーション時に、両方のチャンバーの中身が混合されて徐放性懸濁組成物を形成し、該徐放性懸濁組成物は、少なくとも7日間にわたる貯蔵時に有効成分のin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しないことを特徴とする。
Description
本発明の分野
本発明は、懸濁ベースがプレフィルドされた第一のチャンバーと、有効成分を含む懸濁用粉末がプレフィルドされた第二のチャンバーと、を含むデュアルチャンバーパック(dual−chamber pack)に関し、ここで、該デュアルチャンバーパックのアクティベーション時に、両方のチャンバーの中身が混合されて徐放性懸濁組成物を形成し、該徐放性懸濁組成物は、少なくとも7日間にわたる貯蔵時に有効成分のin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しないことを特徴とする。
本発明は、懸濁ベースがプレフィルドされた第一のチャンバーと、有効成分を含む懸濁用粉末がプレフィルドされた第二のチャンバーと、を含むデュアルチャンバーパック(dual−chamber pack)に関し、ここで、該デュアルチャンバーパックのアクティベーション時に、両方のチャンバーの中身が混合されて徐放性懸濁組成物を形成し、該徐放性懸濁組成物は、少なくとも7日間にわたる貯蔵時に有効成分のin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しないことを特徴とする。
本発明の背景
徐放性固体組成物は、特に血漿濃度の変動を示す有効成分及び短い半減期を有する有効成分にとっての、即放性固体組成物に優る好ましい剤形である。徐放性固体組成物は、錠剤又はカプセル剤の形態をとることができ、有効成分の放出は、リザーバー型又はマトリックス型系を用いることによって制御される。しかしながら、徐放性固体組成物は、とりわけ特定の患者群、例えば小児及び老人の場合、嚥下困難糖の特定の障害を欠点としてもつことから、患者のコンプライアンスが不十分である。更に、高用量の有効成分は、組成物の大型化を招き、この問題を悪化させる。また、投与を容易にするために錠剤等の徐放性固体組成物を小片に分割する傾向が依然としてあり、最終的に誤った投薬及び/又は用量ダンピングを招く可能性がある。この全てを考慮して、徐放性液体組成物が、徐放性固体組成物に優る最良の代替物を提供する。徐放性液体組成物は、投与し易く、そのため患者のコンプライアンスの向上につながる。更に、徐放性液体組成物は、柔軟な投薬計画を有する独自の利点を提供する。
徐放性固体組成物は、特に血漿濃度の変動を示す有効成分及び短い半減期を有する有効成分にとっての、即放性固体組成物に優る好ましい剤形である。徐放性固体組成物は、錠剤又はカプセル剤の形態をとることができ、有効成分の放出は、リザーバー型又はマトリックス型系を用いることによって制御される。しかしながら、徐放性固体組成物は、とりわけ特定の患者群、例えば小児及び老人の場合、嚥下困難糖の特定の障害を欠点としてもつことから、患者のコンプライアンスが不十分である。更に、高用量の有効成分は、組成物の大型化を招き、この問題を悪化させる。また、投与を容易にするために錠剤等の徐放性固体組成物を小片に分割する傾向が依然としてあり、最終的に誤った投薬及び/又は用量ダンピングを招く可能性がある。この全てを考慮して、徐放性液体組成物が、徐放性固体組成物に優る最良の代替物を提供する。徐放性液体組成物は、投与し易く、そのため患者のコンプライアンスの向上につながる。更に、徐放性液体組成物は、柔軟な投薬計画を有する独自の利点を提供する。
従来、徐放性液体組成物は、懸濁用粉末として投与され、これは、家庭で予め煮沸されて冷却された水を用いて投与時にエンドユーザーによって再構成されることになる。あるいは、希釈液又は精製水が、懸濁用徐放性粉末を有するボトルと一緒に別々に供給される。これらの従来のパックは、患者のコンプライアンスに欠けており、不相応な水質に基づきコンタミを招く可能性がある。更に、希釈液又は水が、マークされた基準線にまで加えられない場合、投与過誤が起こる可能性が依然としてある。
米国特許第3156369号明細書;米国特許第3603469号明細書;米国特許第3840136号明細書;及び米国特許第4982875号明細書は、2つの組成物を2つのコンパートメントに別々に貯蔵して該組成物を使用時に混合することができるデュアルチャンバーパックの使用を開示している。この2つのコンパートメントは、一方の組成物が他方の組成物に放出して混合されるように、プランジャーが押し下げられることによって破裂させられる破壊可能な膜によって分離されている。しかしながら、膜の破片が分離して最終製品に入り込む可能性が依然としてある。このことは、望ましくないコンタミを招く可能性があり、かつ重大な健康災害をもたらすおそれがある。更に、先行技術に開示されているデュアルチャンバーパックは、コンパートメントの容量が限られていることから、高用量薬物又は慢性投与が必要な薬物には適さないことがある。また、液体組成物は、貯蔵中に膜を横切って固体組成物に浸透することがあり、これが固体組成物の凝集を招くおそれがある。この結果、固体組成物の流動性が低下し、かくして最終製品の含量均一性に影響を及ぼすことになる。また、液体組成物は浸透時に、湿分感受性有効成分の安定性に影響を及ぼすおそれがある。
本発明は、先行技術に対して有意な改善を伴い、且つ様々な有効成分を組み込むという未だ対処されていない要求を満たす患者適合型のデュアルチャンバーパックを提供する。本発明のデュアルチャンバーパックは、高用量有効成分、慢性投与が必要な有効成分、及び/又は湿分感受性有効成分を含む任意の種類の有効成分に適切であり得る。更に、本発明のパック中で用いられるプランジャーは、破壊可能な膜がアクティベーション時にプラグに接着し続け、膜の破片が最終製品に入り込まないように設計されている。アクティベーション中、パックは、最終製品が患者の使用にとって安全であり続けることを保証する。パックはまた、固体組成物が液体組成物に完全に放出され、そうして最終製品の含量均一性が維持されることを保証する。パックは更に、有効成分を含む固体組成物を有するチャンバーへの湿分の浸透が一切なく、且つ貯蔵中に有効成分の安定性が影響を受け続けないことを保証する。
貯蔵とは別に、懸濁組成物用のそのような再構成された徐放性粉末を製剤化することに伴う煩雑性がいくつか残っている。再構成時、これらの組成物の重要な前提条件は、有効成分の所望の徐放性をその貯蔵寿命にわたって提供することであり、なぜなら、放出が不規則であると、治療量以下又は毒性効果を招くおそれがあるからである。再構成された後は、コーティングされたコアから有効成分が貯蔵中に懸濁ベースに浸出することを克服するという重要な課題が依然としてある。科学者にとっての目的は、貯蔵中の懸濁ベースへの有効成分の放出が回避され、かつ懸濁液が胃腸管に入った時にのみ放出され得るような製剤を開発することに留まっている。
本発明は、組成物の貯蔵寿命にわたって有効成分の所望の徐放性放出を提供する再構成された懸濁組成物を提供する。本発明において、懸濁ベースは、コーティングされたコアからの有効成分の浸出を防止し、ひいては組成物の貯蔵寿命にわたって有効成分の実質的に同様のin−vitro溶解放出プロファイルを保証する。それから、この一貫したin−vitro放出は、組成物の貯蔵寿命にわたって変動せずに安定した血漿濃度を保証する。
したがって、本発明は、固体組成物と液体組成物とが2つのチャンバーにプレフィルドされた、混合時に組成物の貯蔵寿命にわたって有効成分の所望の徐放性放出を提供する独自の組成物を形成する新規の患者適合型のデュアルチャンバーパックを提供する。デュアルチャンバーパックにプレフィルドされた組成物は、貯蔵中安定したままである。
本発明の概要
本発明は、懸濁ベースがプレフィルドされた第一のチャンバーと、有効成分を含む懸濁用粉末がプレフィルドされた第二のチャンバーと、を含むデュアルチャンバーパックに関し、ここで、該デュアルチャンバーパックのアクティベーション時に、両方のチャンバーの中身が混合されて徐放性懸濁組成物を形成し、該徐放性懸濁組成物は、少なくとも7日間にわたる貯蔵時に有効成分のin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しないことを特徴とする。このパックにより、エンドユーザーは、再構成に必要なほんの僅かの単純なステップにより簡単に調剤することができる。このパックは、低用量から高用量までの有効成分、慢性投与に必要な有効成分、及び湿分感受性有効成分に適している。このパックは、懸濁用粉末が懸濁ベースに完全に入り込み、そうして含量均一性を維持することを保証する。このパックはまた、最終製品がパックコンポーネントによるコンタミから免れ続け、且つエンドユーザーにとって安全であることを保証する。このパックは更に、貯蔵中の有効成分の安定性を保証する。
本発明は、懸濁ベースがプレフィルドされた第一のチャンバーと、有効成分を含む懸濁用粉末がプレフィルドされた第二のチャンバーと、を含むデュアルチャンバーパックに関し、ここで、該デュアルチャンバーパックのアクティベーション時に、両方のチャンバーの中身が混合されて徐放性懸濁組成物を形成し、該徐放性懸濁組成物は、少なくとも7日間にわたる貯蔵時に有効成分のin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しないことを特徴とする。このパックにより、エンドユーザーは、再構成に必要なほんの僅かの単純なステップにより簡単に調剤することができる。このパックは、低用量から高用量までの有効成分、慢性投与に必要な有効成分、及び湿分感受性有効成分に適している。このパックは、懸濁用粉末が懸濁ベースに完全に入り込み、そうして含量均一性を維持することを保証する。このパックはまた、最終製品がパックコンポーネントによるコンタミから免れ続け、且つエンドユーザーにとって安全であることを保証する。このパックは更に、貯蔵中の有効成分の安定性を保証する。
本発明の詳細な説明
本発明の第1の態様は、
(a)懸濁ベースがプレフィルドされた第一のチャンバーと、
(b)有効成分を含む懸濁用粉末がプレフィルドされた第二のチャンバーと
を含むデュアルチャンバーパックであって、ここで、前記デュアルチャンバーパックのアクティベーション時に、両方のチャンバーの中身が混合されて徐放性懸濁組成物を形成し、該徐放性懸濁組成物は、少なくとも7日間にわたる貯蔵時に有効成分のin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しないデュアルチャンバーパックを提供する。
本発明の第1の態様は、
(a)懸濁ベースがプレフィルドされた第一のチャンバーと、
(b)有効成分を含む懸濁用粉末がプレフィルドされた第二のチャンバーと
を含むデュアルチャンバーパックであって、ここで、前記デュアルチャンバーパックのアクティベーション時に、両方のチャンバーの中身が混合されて徐放性懸濁組成物を形成し、該徐放性懸濁組成物は、少なくとも7日間にわたる貯蔵時に有効成分のin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しないデュアルチャンバーパックを提供する。
上記態様の1つの実施形態によれば、第二のチャンバーにプレフィルドされた懸濁用粉末は、約0.5cc〜約500ccの容積で存在する。
上記態様の別の実施形態によれば、第一のチャンバーは容器で構成され、第二のチャンバーは、オーバーキャップ、プランジャー及び破壊可能な高分子膜を有するプラグで構成される。プランジャーには、約0.5cc〜約30ccの容積の懸濁用粉末がプレフィルドされている。
上記態様の別の実施形態によれば、第一のチャンバーは容器で構成され、第二のチャンバーは、リザーバー、二相性コネクター、プランジャー及び破壊可能な高分子膜を有するプラグで構成される。リザーバーには、約30ccを超える容積の懸濁用粉末がプレフィルドされている。リザーバーには特に、約30cc〜約500ccの容積の懸濁用粉末がプレフィルドされている。
上記態様の別の実施形態によれば、第二のチャンバーの二相性コネクターは、リザーバーを第一のチャンバーの容器に接続する。
上記態様の別の実施形態によれば、プランジャーは、破壊可能な高分子膜がアクティベーション時にプラグに付着し続けることを保証する。
上記態様の別の実施形態によれば、プランジャーは、実質的に尖っていない連続領域を有する1つ以上の鋭い突起部で構成される。好ましい実施形態では、プランジャーは、実質的に尖っていない連続領域を有する1つの鋭い突起部で構成される。プランジャーはさらに、1つ以上の溝を有することができる。プランジャー本体は、シリンダー又は漏斗の形態をとることもできる。
上記態様の別の実施形態によれば、プラグは、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート−G、ポリプロピレン、及びポリカーボネートを含む群から選択されるポリマー材料で構成されている。好ましい実施形態では、プラグは、ポリエチレンで構成されている。
上記態様の別の実施形態によれば、プラグはさらに、1種以上の防湿添加剤を含む。
上記態様の別の実施形態によれば、防湿添加剤は、重合プロセスにより活性化されて有効な有機化学物質を形成するモノマー及びコポリマーを含むプラスチック添加剤の群から選択される。
上記態様の別の実施形態によれば、防湿添加剤は、防湿特性を50%まで改善する。防湿添加剤は特に、防湿特性を30%まで改善する。
上記態様の別の実施形態によれば、破壊可能な高分子膜を有するプラグは、第一のチャンバーから第二のチャンバーへの透湿を防止する。
上記態様の別の実施形態によれば、徐放性懸濁組成物は、安定な組成物である。
本発明の第2の態様は、
(a)懸濁ベースがプレフィルドされており、且つ上部に開口部(6)を備えた容器(7)の形態である第一のチャンバーと、
(b)第二のチャンバーと、
を含み、前記第二のチャンバーは、
(i)プランジャー(3)に嵌合された、任意に開封明示バンド(2)を有するオーバーキャップ(1)と、
(ii)上部平面を有し、且つ懸濁用粉末がプレフィルドされた、プラグ(4)に嵌合するように適合された前記プランジャー(3)と、
(iii)開口部(6)に下部から嵌合するように、且つ前記オーバーキャップ(1)に上端から嵌合するように適合された、破壊可能な高分子膜(5)を有する前記プラグ(4)と、を含み、
前記オーバーキャップ(1)は、前記プラグの前記破壊可能な高分子膜(5)を部分的に破裂させて前記懸濁用粉末を前記容器(7)の懸濁ベースに送達するように、前記プランジャー(3)に圧力を印加する手段を有し、前記懸濁用粉末は、前記懸濁ベースと混合されて徐放性懸濁組成物を形成し、該徐放性懸濁組成物は、貯蔵時に少なくとも7日間にわたりin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しないデュアルチャンバーパックを提供する。
(a)懸濁ベースがプレフィルドされており、且つ上部に開口部(6)を備えた容器(7)の形態である第一のチャンバーと、
(b)第二のチャンバーと、
を含み、前記第二のチャンバーは、
(i)プランジャー(3)に嵌合された、任意に開封明示バンド(2)を有するオーバーキャップ(1)と、
(ii)上部平面を有し、且つ懸濁用粉末がプレフィルドされた、プラグ(4)に嵌合するように適合された前記プランジャー(3)と、
(iii)開口部(6)に下部から嵌合するように、且つ前記オーバーキャップ(1)に上端から嵌合するように適合された、破壊可能な高分子膜(5)を有する前記プラグ(4)と、を含み、
前記オーバーキャップ(1)は、前記プラグの前記破壊可能な高分子膜(5)を部分的に破裂させて前記懸濁用粉末を前記容器(7)の懸濁ベースに送達するように、前記プランジャー(3)に圧力を印加する手段を有し、前記懸濁用粉末は、前記懸濁ベースと混合されて徐放性懸濁組成物を形成し、該徐放性懸濁組成物は、貯蔵時に少なくとも7日間にわたりin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しないデュアルチャンバーパックを提供する。
上記態様の1つの実施形態によれば、プランジャーには、約0.5cc〜約30ccの容積の懸濁用粉末がプレフィルドされている。
上記態様の別の実施形態によれば、プランジャーは、両端が開かれていてもよい。この場合、プランジャーは、初めにオーバーキャップに嵌合され、次いで、懸濁用粉末がプランジャーにプレフィルドされ、該プランジャーは、それからプラグと嵌合される。
上記態様の別の実施形態によれば、プランジャーは、実質的に尖っていない連続領域を有する1つ以上の鋭い突起部で構成される。好ましい実施形態では、プランジャーは、実質的に尖っていない連続領域を有する1つの鋭い突起部で構成される。
オーバーキャップは、それがねじ込まれる場合、デュアルチャンバーパックのアクティベーション中にプランジャーに圧力を印加する。
本発明の第3の態様は、
(a)懸濁ベースがプレフィルドされており、且つ上部に開口部(7)を備えた容器(8)の形態の第一のチャンバーと、
(b)第二のチャンバーと、
を含み、
前記第二のチャンバーは、(i)懸濁用粉末がプレフィルドされた、プランジャー(2)に嵌合するように適合されたリザーバー(1)と、(ii)任意に開封明示バンド(6)を有する二相性コネクター(5)に嵌合するよう適合された、破壊可能な高分子膜(4)を有するプラグ(3)とを含み、
前記プランジャー(2)は更に、上部平面を有するプラグ(3)に嵌合するように適合されており、且つ前記二相性コネクター(5)は更に、下端から前記容器(8)の前記開口部(7)に接続されており、
前記第二のチャンバーの上部のリザーバー(1)は、前記プラグの前記破壊可能な高分子膜(4)を部分的に破裂させて、前記懸濁用粉末を前記容器(8)の前記懸濁ベースに送達するように、前記プランジャー(2)に圧力を印加する手段を有し、
前記第二のチャンバーは、キャップ(9)と取り替えられ、
前記懸濁用粉末は、前記懸濁ベースと混合されて徐放性懸濁組成物を形成し、該徐放性懸濁組成物は、貯蔵時に少なくとも7日間にわたりin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しない、デュアルチャンバーパックを提供する。
(a)懸濁ベースがプレフィルドされており、且つ上部に開口部(7)を備えた容器(8)の形態の第一のチャンバーと、
(b)第二のチャンバーと、
を含み、
前記第二のチャンバーは、(i)懸濁用粉末がプレフィルドされた、プランジャー(2)に嵌合するように適合されたリザーバー(1)と、(ii)任意に開封明示バンド(6)を有する二相性コネクター(5)に嵌合するよう適合された、破壊可能な高分子膜(4)を有するプラグ(3)とを含み、
前記プランジャー(2)は更に、上部平面を有するプラグ(3)に嵌合するように適合されており、且つ前記二相性コネクター(5)は更に、下端から前記容器(8)の前記開口部(7)に接続されており、
前記第二のチャンバーの上部のリザーバー(1)は、前記プラグの前記破壊可能な高分子膜(4)を部分的に破裂させて、前記懸濁用粉末を前記容器(8)の前記懸濁ベースに送達するように、前記プランジャー(2)に圧力を印加する手段を有し、
前記第二のチャンバーは、キャップ(9)と取り替えられ、
前記懸濁用粉末は、前記懸濁ベースと混合されて徐放性懸濁組成物を形成し、該徐放性懸濁組成物は、貯蔵時に少なくとも7日間にわたりin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しない、デュアルチャンバーパックを提供する。
上記態様の1つの実施形態によれば、リザーバーには、約30ccを超える容積、特に約30cc〜約500ccの容積の懸濁用粉末がプレフィルドされている。
上記態様の別の実施形態によれば、プランジャーは、1つ以上の鋭い突起部で構成され、ここで、プランジャーは実質的に、尖っていない連続領域を有する。好ましい実施形態では、プランジャーは、尖っていない連続領域を有する1つの鋭い突起部で構成される。
プランジャー本体は、シリンダー又は漏斗の形態をとることもできる。漏斗形プランジャーはさらに、高用量薬物を取り込む能力を高めるのに役立つ。
上記態様の別の実施形態によれば、プランジャーは、両端が開かれている。
上記態様の別の実施形態によれば、キャップは、従来のキャップ又は小児用安全キャップである。
上記態様の別の実施形態によれば、二相性コネクターは、第一のチャンバーの容器への接続側に開封明示バンドを有し、第二のチャンバーのリザーバーと締結するための他方の側には溝を有する。
上記態様の別の実施形態によれば、リザーバーは、それがねじ込まれる場合、デュアルチャンバーパックのアクティベーション中にプランジャーに圧力を印加する。
本発明の第4の態様は、以下のステップ:
(a)容器(7)を含む第一のチャンバーと、オーバーキャップ(1)、プランジャー(3)及び破壊可能な高分子膜(5)を有するプラグ(4)を含む第二のチャンバーと、を準備するステップ;
(b)第一のチャンバーの容器(7)に懸濁ベースをプレフィルするステップ;
(c)第二のチャンバーのプランジャー(3)に有効成分を含む懸濁用粉末をプレフィルするステップ;
(d)プランジャー(3)をプラグ(4)に固定し、かつ該プラグを第一のチャンバーの容器(7)の開口部(6)に取り付けるステップ;
(e)プランジャー(3)がプラグ(4)の破壊可能な高分子膜(5)を部分的に破裂させるようにオーバーキャップ(1)をねじ込むことによってデュアルチャンバーパックをアクティベートするステップ;並びに
(f)容器(7)を振ることで、懸濁用粉末と懸濁ベースとを混合させて、少なくとも7日間にわたる貯蔵時に有効成分のin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しないことを特徴とする徐放性懸濁組成物を得るステップ;
を含む、デュアルチャンバーパックに貯蔵された徐放性懸濁組成物を提供する方法を提供する。
(a)容器(7)を含む第一のチャンバーと、オーバーキャップ(1)、プランジャー(3)及び破壊可能な高分子膜(5)を有するプラグ(4)を含む第二のチャンバーと、を準備するステップ;
(b)第一のチャンバーの容器(7)に懸濁ベースをプレフィルするステップ;
(c)第二のチャンバーのプランジャー(3)に有効成分を含む懸濁用粉末をプレフィルするステップ;
(d)プランジャー(3)をプラグ(4)に固定し、かつ該プラグを第一のチャンバーの容器(7)の開口部(6)に取り付けるステップ;
(e)プランジャー(3)がプラグ(4)の破壊可能な高分子膜(5)を部分的に破裂させるようにオーバーキャップ(1)をねじ込むことによってデュアルチャンバーパックをアクティベートするステップ;並びに
(f)容器(7)を振ることで、懸濁用粉末と懸濁ベースとを混合させて、少なくとも7日間にわたる貯蔵時に有効成分のin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しないことを特徴とする徐放性懸濁組成物を得るステップ;
を含む、デュアルチャンバーパックに貯蔵された徐放性懸濁組成物を提供する方法を提供する。
上記態様の1つの実施形態によれば、プランジャーには、約0.5cc〜約30ccの容積の懸濁用粉末がプレフィルドされている。
上記態様の別の実施形態によれば、プランジャーは、両端が開かれていてもよい。この場合、プランジャーは、初めにオーバーキャップに嵌合され、次いで、懸濁用粉末がプランジャーにプレフィルドされ、該プランジャーは、それからプラグと嵌合される。あるいは、オーバーキャップが、プランジャーと予め嵌合されていてもよい。
オーバーキャップは、開封明示バンドを有していてもよく、これはアクティベーションプロセスを開始するために初めに取り外されることになる。
本発明の第5の態様は、以下のステップ:
(a)容器(8)を含む第一のチャンバーと、リザーバー(1)、プランジャー(2)、破壊可能な高分子膜(4)を有するプラグ(3)及び二相性コネクター(5)を含む第二のチャンバーと、を準備するステップ;
(b)第一のチャンバーの容器(8)に懸濁ベースをプレフィルして第一のチャンバーを形成するステップ;
(c)第二のチャンバーのリザーバー(1)に有効成分を含む懸濁用粉末をプレフィルするステップ;
(d)二相性コネクター(5)をリザーバー(1)に固定するステップ;
(e)プランジャー(2)を二相性コネクター(5)に固定するステップ;
(f)プラグ(3)を二相性コネクター(5)のプランジャーに取り付けて第二のチャンバーを形成するステップ;
(g)第二のチャンバーを第一のチャンバーの容器(8)の開口部(7)に取り付けるステップ;
(h)プランジャーが破壊可能な高分子膜の周囲を部分的に破裂させるように、第二のチャンバーのリザーバー(1)をねじ込むことによってデュアルチャンバーパックをアクティベートするステップ;並びに
(i)第二のチャンバーを取り外して、これをキャップ(9)と取り替えるステップ;
(j)容器(8)を振ることで、懸濁用粉末と懸濁ベースとを混合させて、少なくとも7日間にわたる貯蔵時に有効成分のin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しないことを特徴とする徐放性懸濁組成物を得るステップ;
を含む、デュアルチャンバーパックに貯蔵された徐放性懸濁組成物を提供する方法を提供する。
(a)容器(8)を含む第一のチャンバーと、リザーバー(1)、プランジャー(2)、破壊可能な高分子膜(4)を有するプラグ(3)及び二相性コネクター(5)を含む第二のチャンバーと、を準備するステップ;
(b)第一のチャンバーの容器(8)に懸濁ベースをプレフィルして第一のチャンバーを形成するステップ;
(c)第二のチャンバーのリザーバー(1)に有効成分を含む懸濁用粉末をプレフィルするステップ;
(d)二相性コネクター(5)をリザーバー(1)に固定するステップ;
(e)プランジャー(2)を二相性コネクター(5)に固定するステップ;
(f)プラグ(3)を二相性コネクター(5)のプランジャーに取り付けて第二のチャンバーを形成するステップ;
(g)第二のチャンバーを第一のチャンバーの容器(8)の開口部(7)に取り付けるステップ;
(h)プランジャーが破壊可能な高分子膜の周囲を部分的に破裂させるように、第二のチャンバーのリザーバー(1)をねじ込むことによってデュアルチャンバーパックをアクティベートするステップ;並びに
(i)第二のチャンバーを取り外して、これをキャップ(9)と取り替えるステップ;
(j)容器(8)を振ることで、懸濁用粉末と懸濁ベースとを混合させて、少なくとも7日間にわたる貯蔵時に有効成分のin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しないことを特徴とする徐放性懸濁組成物を得るステップ;
を含む、デュアルチャンバーパックに貯蔵された徐放性懸濁組成物を提供する方法を提供する。
上記態様の1つの実施形態によれば、リザーバーには、約30ccを超える容積、特に約30cc〜約500ccの容積の懸濁用粉末がプレフィルドされている。
上記態様の別の実施形態によれば、二相性コネクターは、第一のチャンバーの容器への接続側に開封明示バンドを有し、第二のチャンバーのリザーバーと締結するための他方の側に溝を有する。開封明示バンドは、アクティベーションプロセスを開始するために初めに取り外される。
上記態様の別の実施形態によれば、懸濁用粉末は、1種以上の薬学的に許容される医薬品添加物と任意に混合された、コーティングされた有効成分の徐放性コアで構成される。懸濁用粉末は更に、1種以上の浸透化剤又は1種以上の懸濁化剤を有することができる。コアは、有効成分を有するマトリックスの形態の放出制御剤から構成することができ、これは、貯蔵中に懸濁ベースに不溶性であり続けるコーティング層でコーティングされることができる。
上記態様の別の実施形態によれば、コーティングされた徐放性コアは、有効成分を含むコアと、1種以上の放出制御剤を含む前記コアを覆うコーティング層と、を含む。
上記態様の別の実施形態によれば、コアは、ビーズ、ペレット、顆粒、回転楕円体等の形態をとる。
上記態様の別の実施形態によれば、有効成分は、不活性粒子上に積層されてコアを形成する。
あるいは、コーティングされた徐放性コアは、複合樹脂、又はイオン交換樹脂の形態の有効成分を含むコアと、1種以上の放出制御剤を含む前記コアを覆うコーティング層とを含む。
上記態様の別の実施形態によれば、放出制御剤は、pH依存性の放出制御剤、pH非依存性の放出制御剤、又はそれらの混合物を含む群から選択される。
上記態様の別の実施形態によれば、徐放性懸濁組成物は、少なくとも約1のオスモル比を有することを特徴とする。
本明細書中で用いられる「懸濁用粉末」という用語は、1種以上の浸透化剤、1種以上の懸濁化剤、又は薬学的に許容される医薬品添加物と任意に混合された、コーティングされた有効成分の徐放性コアを含む固体組成物を指す。本発明の第二のチャンバーのプランジャー又は容器には、懸濁液用粉末がプレフィルドされている。
本明細書中で用いられる「懸濁ベース」という用語は、コーティングされた有効成分のコアを懸濁させるために用いられる媒体を指す。本発明の懸濁ベースは、1種以上の懸濁化剤、1種以上の浸透化剤、及び薬学的に許容される賦形剤を含む。それは更に、1種以上の薬学的に許容される医薬品添加物を含むことができる。コーティングされた有効成分のコアを有する懸濁用粉末は、懸濁化剤、浸透化剤、薬学的に許容される医薬品添加物、及び薬学的に許容される賦形剤を有する懸濁ベースで再構成されることができる。あるいは、懸濁化剤、浸透化剤、又は他の薬学的に許容される医薬品添加物を、薬学的に許容される賦形剤で再構成されることができるコーティングされたコアと予め混合してもよい。薬学的に許容される賦形剤は、精製水、又は精製水と1種以上の適切な有機溶媒との混合物、特に精製水から構成されていてよい。本発明の第一のチャンバーの容器には、予め形成された懸濁ベース又は再構成時に懸濁ベースを形成する薬学的に許容される賦形剤がプレフィルドされている。懸濁ベースは、少なくとも7日間にわたる再構成された徐放性懸濁組成物の貯蔵時に、有効成分のin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しないような高張条件を発生させる。本発明の懸濁ベースは、懸濁ベース1kgにつき少なくとも約1オスモルのオスモル濃度を有する。
本明細書中で用いられる「アクティベーション」という用語は、懸濁ベースで懸濁用粉末を再構成するプロセスを意味する。アクティベーションは、患者、薬剤師、又は介護者等のエンドユーザーによって行うことができる。アクティベーションプロセスは、オーバーキャップ又はリザーバーのいずれかをねじ込むことによって開始される。
本明細書中で用いられる「徐放性」という用語は、長期間にわたる、例えば4時間、6、時間、8時間、12時間、24時間以上の期間にわたる有効成分の放出プロファイルを指す。
本明細書で用いられる「高張条件」という用語は、懸濁ベースが、コーティングされたコアからの有効成分の懸濁ベース中への有意な浸出がないように高い浸透圧を生じるのに役立つ、より高い溶質濃度を有することを意味する。本発明において、溶質は、浸透化剤、即ち、懸濁ベース中で高張条件の発生へと寄与する薬学的に許容される不活性な水溶性化合物である。あるいは、懸濁ベース又は外相中に存在する有効成分の飽和溶液が、コーティングされた徐放性コアからの有効成分の実質的な浸出を防止することができる。
本明細書中で用いられる「オスモル比(osmolarity ratio)」という用語は、内相のオスモル濃度に対する外相のオスモル濃度の比を意味する。本明細書中での外相は、コーティングされた有効成分の複数の徐放性コアを含まない懸濁ベースを意味する。本明細書中での内相は、コーティングされた有効成分の徐放性コアを意味する。内相、即ちコーティングされたコアのオスモル濃度を直接測定することは困難であるので、本明細書中での内相のオスモル濃度は、コーティングされたコアからの有効成分の溶液中への有意な浸出を防止する溶液のオスモル濃度として表される。コーティングされた徐放性コアからの有効成分の浸出は、コーティング層全体にわたるオスモル濃度の差によって測定され、コーティングされた徐放性コアからの有意な浸出が一切ないことは、溶液のオスモル濃度が、コーティングされた徐放性コアのオスモル濃度に等しくなったことを示す。本発明の徐放性懸濁組成物のオスモル比は、少なくとも約1である。
本明細書中で用いられる「オスモル濃度(osmolarity)」という用語は、液相1kg当たりの任意の水溶性化合物のモル数として表される。液相は、懸濁ベース又は溶液であってよい。本発明において、オスモル濃度は、既知の方法に従って、例えば、蒸気圧オスモメーター、コロイドオスモメーター、又はOsmomat 030−D若しくはOsmomat 3000のような凝固点降下オスモメーターを用いて、特に凝固点降下オスモメーターによって測定することができる。
本明細書中で用いられる「不活性粒子」という用語は、糖球状顆粒でできた粒子を指し、ノンパレイルシード、微晶質セルロース球、二塩基性リン酸カルシウムビーズ、マンニトールビーズ、シリカビーズ、酒石酸ペレット、ワックス系ペレット等としても知られている。
本明細書中で用いられる「実質的」という用語は、平均値から±15までの変動によって定義される範囲内にある任意の値を指す。
本明細書中で用いられる「約」という用語は、値の±10%までの変動によって定義される範囲内にある任意の値を指す。
本明細書中で用いられる「有意な浸出」という用語は、有効成分の20%超が、コーティングされた徐放性コアから溶液中に浸出することを意味する。
本明細書中で用いられる「安定な」という用語は、化学的安定性を指し、ここで、5%w/w以下の全関連物質が、少なくとも3ヶ月〜組成物の販売及び使用に必要な範囲までの期間にわたる40℃及び75%の相対湿度(R.H.)又は25℃及び60%のR.H.での貯蔵時に形成される。
本明細書中で用いられる「浸透化剤(osmogent)」という用語は、水及び/又は水性生体液を吸収することができる、薬学的に許容される全ての不活性な水溶性化合物を指す。浸透化剤は、懸濁ベース若しくは懸濁用粉末又はその両方に存在していてもよい。浸透化剤又は薬学的に許容される不活性な水溶性化合物の適切な例は、炭水化物、例えばキシリトール、マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、デキストロース、及びラフィノース;無機酸の水溶性塩、例えば塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、及び三塩基性リン酸ナトリウム;有機酸の水溶性塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、及びアスコルビン酸ナトリウム;水溶性アミノ酸、例えばグリシン、ロイシン、アラニン、メチオニン;尿素又はその誘導体;プロピレングリコール;グリセリン;ポリエチレンオキシド;キサンタンガム;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;並びにそれらの混合物を含む群から選択される。特に、本発明において用いられる浸透化剤は、キシリトール、マンニトール、グルコース、ラクトース、スクロース、及び塩化ナトリウムである。
適切な懸濁化剤は、セルロース誘導体、例えば微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩/誘導体との同時処理された噴霧乾燥形態及び微晶質セルロース;カルボマー;ガム、例えばローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガカントガム、アラビノガラクタンガム、アガーガム、ジェランガム、グアールガム、アプリコットガム、カラヤガム、アラヤガム、アカシアガム、アラビアガム、及びカラギーナン;ペクチン;デキストラン;ゼラチン;ポリエチレングリコール;ポリビニル化合物、例えばポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン;糖アルコール、例えばキシリトール及びマンニトール;コロイド状シリカ;並びにそれらの混合物を含む群から選択される。微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの同時処理された噴霧乾燥形態は、Avicel(登録商標)RC−501、Avicel(登録商標)RC−581、Avicel(登録商標)RC−591、及びAvicel(登録商標)CL−611の商品名で市販されている。
本明細書中で用いられる「薬学的に許容される医薬品添加物(pharmaceutically acceptable excipients)という用語は、医薬組成物において日常的に用いられる医薬品添加物を指す。薬学的に許容される医薬品添加物は、流動化剤、甘味剤、固結防止剤、湿潤剤、防腐剤、緩衝剤、香味剤、酸化防止剤、キレート剤、及びそれらの組合せを含むことができる。
コーティングされた徐放性コアの平均径は、約10μm〜約2000μm、特に約50μm〜約1000μm、より具体的には約150μm〜約500μmの範囲である。コーティングされた徐放性コアのより微細なサイズは、口内のざらつき感を回避するのに役立ち、ひいてはより許容される。
このデュアルチャンバーパックは、有効成分、例えばバラシクロビル、メトホルミン、アジスロマイシン、クロキサシリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、アモキシシリン単剤又はクラブラン酸との合剤、セフジニル、セフロキシムアキセチル、セフィキシム、セファドロキシル、セフポドキシム、セファクロール、セフプロジル、フルコナゾール、ボリコナゾール、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、レパグリニド、ナテグリニド、グリベンクラミド、グリメプリド、グリピジド、グリクラジド、クロロプロパミド、トルブタミド、フェンホルミン、アログリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ファルグリタザール(faraglitazar)、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、ゾルグリタゾン、リラグルチド、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ベラパミル、アルブテロール、サルメテロール、アセブトロール、ソタロール、ペニシラミン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバフロキサシン、ガチフロキサシン、テトラサイクリン、塩酸デメクロサイクリン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、ジルチアゼム、一硝酸イソソルビド、ラノラジン、プロパフェノン、ヒドロキシ尿素、ヒドロコドン、デラビルジン、ペントサンポリサルフェート、アバカビル、アマンタジン、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ラミブジン、ジダノシン、ジドブジン、ナブメトン、セレコキシブ、メフェナム酸、ナプロキセン、プロポキシフェン、シメチジン、ラニチジン、アルベンダゾール、メベンダゾール、チオベンダゾール、ピラジナミド、プラジカンテル、クロルプロマジン、スマトリプタン、ブプロピオン、アミノベンゾエート、臭化ピリドスチグミン、塩化カリウム、ナイアシン、トカイニド、クエチアピン、フェキソフェナジン、セルトラリン、クロルフェニラミン、リファンピン、メテナミン、ネファゾドン、モダフィニル、メタキサロン、モルヒネ、セベラマー、炭酸リチウム、酢酸フレカイニド、シメチコン、メチルドーパ、クロロチアジド、メチロシン、プロカインアミド、エンタカポン、メトプロロール、塩酸プロパノロール、クロルゾキサゾン、トルメチン、トラマドール、ベプリジル、フェニトイン、ガバペンチン、テルビナフィン、アトルバスタチン、ドキセピン、リファブチン、メサラミン、エチドロネート、ニトロフラントイン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、テオフィリン、ニザチジン、メトカルバモール、ミコフェノール酸モフェチル、トルカポン、チクロピジン、カペシタビン、オルリスタット、コルセベラム、メペリジン、ヒドロキシクロロキン、グアイフェネシン、グアンファシン、アミオダロン、キニジン、アトモキセチン、フェルバメート、プソイドエフェドリン、カリソプロドール、ベンラファキシン、エトドラク、コンドロイチン、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、デクスランソプラゾール、デクスメチルフェニデート、メチルフェニデート、ナトリウムオキシベート、バルプロ酸又はその塩、ジバルプロエクス、トピラメート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、イソトレチノイン、オセルタミビル、コレスチラミン、ナイスタチン、及びアルテメテルとルメファントリンとの合剤のために用いることができる。
本発明の懸濁ベース又は懸濁用粉末は更に、二相性又は拍動性タイプの放出を有するために有効成分の即時放出成分を含むことができる。即時放出成分は、粉末、ペレット、ビーズ、回転楕円体、又は顆粒の形態で存在していてもよい。あるいは、即時放出成分は、コーティングされた徐放性コアを覆う即時放出性コーティングの形態で存在していてもよい。本発明の再構成された徐放性懸濁組成物は、異なるタイプの放出プロファイル又は不適合性の有効成分を有する2種以上の異なる有効成分を含むことができる。
徐放性コーティングを形成するために用いられる放出制御剤は、pH依存性の放出制御剤、pH非依存性の放出制御剤、又はそれらの混合物を含む群から選択される。
pH依存性放出制御剤の適切な例は、アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、例えばEudragit(登録商標)L 100及びEudragit(登録商標)S 100、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、例えばEudragit(登録商標)L 100−55及びEudragit(登録商標)L 30 D−55、メタクリル酸ジメチルアミノエチルとメタクリル酸ブチルとメタクリル酸メチルとのコポリマー、例えばEudragit(登録商標)E 100、Eudragit(登録商標)E PO、アクリル酸メチルとメタクリル酸とアクリル酸オクチルとのコポリマー、スチレンとアクリル酸とのコポリマー、アクリル酸ブチルとスチレンとアクリル酸とのコポリマー及びアクリル酸エチル−メタクリル酸コポリマー;酢酸フタル酸セルロース;酢酸コハク酸セルロース;フタル酸ヒドロキシアルキルセルロース、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース;酢酸コハク酸ヒドロキシアルキルセルロース、例えば酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース;酢酸フタル酸ビニル;酢酸コハク酸ビニル;トリメリト酸酢酸セルロース(cellulose acetate trimelliate);ポリビニル誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、及びポリビニルアセトアセタールフタレート;ゼイン;シェラック;並びにそれらの混合物を含む群から選択される。
pH非依存性の放出制御剤の適切な例は、セルロースポリマー、例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース;アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸コポリマー、例えばEudragit(登録商標)RS、Eudragit(登録商標)RL、Eudragit(登録商標)NE 30D;酢酸セルロース;ポリエチレン誘導体、例えばポリエチレングリコール及びポリエチレンオキシド;ポリビニルアルコール;ポリ酢酸ビニル;ガム、例えばグアールガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、アルギン酸、アカシアガム、アラビアガム、ジェランガム、及びキサンタンガム;トリグリセリド;ワックス、例えばCompritol(登録商標)、Lubritab(登録商標)、及びGelucires(登録商標);脂質;脂肪酸又はその塩/誘導体;ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの混合物、例えばKollidon(登録商標)SR;並びにそれらの混合物を含む群から選択される。
適切な流動化剤は、シリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化植物油、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
適切な甘味剤は、サッカリン又はナトリウム、カリウムもしくはカルシウム等のその塩、シクラミン酸又はその塩、アスパルテーム、アリテーム、アセスルファム又はその塩、ステビオシド、グリシルリジン又はその誘導体、スクラロース、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
適切な固結防止剤は、コロイド状二酸化ケイ素、三塩基性リン酸カルシウム、粉末セルロース、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
適切な湿潤剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、若しくは双性イオン性界面活性剤又はそれらの組合せを含む群から選択される。湿潤剤の適切な例は、ラウリル硫酸ナトリウム;セトリミド;ポリエチレングリコール;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えばポロキサマー;ポリグリセリン脂肪酸エステル、例えばモノラウリン酸デカグリセリル及びモノミリスチン酸デカグリセリル;ソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸ソルビタン;ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン;ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン;ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル;ポリオキシエチレンヒマシ油;並びにそれらの混合物である。
適切な防腐剤は、パラベン、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン;安息香酸ナトリウム;並びにそれらの混合物を含む群から選択される。
適切な緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸緩衝液、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
適切な香味剤は、ペパーミント、グレープフルーツ、オレンジ、ライム、レモン、マンダリン、パイナップル、ストロベリー、ラズベリー、マンゴー、パッションフルーツ、キーウィ、アップル、ナシ、ピーチ、アプリコット、チェリー、グレープ、バナナ、クランベリー、ブルーベリー、クロスグリ、フサスグリ、グーズベリー、コケモモ、クミン、タイム、バジル、カミール、バレリアン、フェンネル、パセリ、カモミール、タラゴン、ラベンダー、ディル、ベルガモット、サルビア、アロエベラバルサム、スペアミント、ユーカリ、及びそれらの組合せから成る群から選択される。
適切な酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、チオ尿素、トコフェロール、β−カロチン、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
適切なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸又はその誘導体/塩、例えばエデト酸二ナトリウム;ジヒドロキシエチルグリシン;グルカミン;酸、例えばクエン酸、酒石酸、グルコン酸及びリン酸;並びにならびにそれらの混合物を含む群から選択される。
イオン交換樹脂、例えばカチオン交換マトリックス及びアニオン交換マトリックスは当該技術分野において周知である。本発明に従って用いることができるいくつかの例示的な樹脂粒子の例には、Dowex(登録商標)樹脂及びDow Chemical製の他の樹脂;Amberlite(登録商標)、Amberlyst(登録商標)、及びRohm and Haas製の他の樹脂;Ion Exchange,Ltd(インド)製のIndion(登録商標)樹脂、三菱によるDiaion(登録商標)樹脂、BioRadによるAG(登録商標)タイプ及び他の樹脂;Amersham製のSephadex(登録商標)及びSepharose(登録商標);Flukaにより販売されているLewatit樹脂;東ソー株式会社によるToyopearl(登録商標)樹脂;VWRにより販売されているIONAC(登録商標)及びWhatman(登録商標)樹脂;並びにJT Bakerにより販売されているBakerBond(登録商標)樹脂;Rohm and Haas(フィラデルフィア)から入手可能なDUOLITE(商標)AP143の商品名で販売されている、スチレン−ジビニルベンゼンコポリマーを含み、且つペンダントアンモニウム官能基又はペンダントテトラアルキルアンモニウム官能基を有するポリマー骨格を有する樹脂が含まれるが、これらに限定されない。
有効成分を含む本発明のコアは、当該技術分野で公知の任意の方法、例えば押出−球形化、湿式造粒、乾式造粒、ホットメルト押出造粒、噴霧乾燥、及び噴霧凝結によって調製することができる。
あるいは、有効成分を不活性粒子上に積層してコアを形成することもできる。更に、有効成分粒子を放出制御剤で直接コーティングして、微粒子又はマイクロカプセルを形成することができる。微粒子又はマイクロカプセルは、均質化、溶媒蒸発、コアセルベーション相分離、噴霧乾燥、噴霧凝結、ポリマー沈殿、又は超臨界流体抽出のプロセスによって調製することができる。イオン交換樹脂は、複数の樹脂粒子に有効成分を充填して薬物−樹脂コアを形成することを含む。有効成分を樹脂粒子上に充填する方法は、当該技術分野において一般的に知られている。
第一のチャンバーは、ガラス又はプラスチック又は金属製ボトルの形態をとる容器を含む。第二のチャンバーのリザーバーは、プラスチック、金属、又はガラスで構成されていてもよい;リザーバーは特に、プラスチックボトルである。第二のチャンバーのリザーバーは更に、滑りやすいコーティング又は金型研磨を有することができる。このコーティング又は研磨は、アクティベーション中の懸濁組成物用粉末の流動特性の改善に役立つ。
約0.5cc〜約30ccの容積の懸濁用粉末を組み込むのに適したデュアルチャンバーパックでは、プランジャーはプラグに逆嵌合されていてもよく、プラグはその後に第一のチャンバーの容器の開口部にねじ込み式に又は滑合式に嵌合され、特にプラグは、ねじ込み式に嵌合される。オーバーキャップは、プラグにねじ込み式に又は滑合式に嵌合され、特に滑合式に嵌合されることができる。プランジャーは、両端が開いていても、又は一端が閉じられ、且つ他端が開いていてもよい。プランジャーは特に、両端が開いている。両端が開かれたプランジャーはさらに、容量の他に機械性能を高めることができる。更に、オーバーキャップが、プランジャーと予め嵌合されていてもよい。オーバーキャップは、開封明示バンドを有していてもよく、これはアクティベーションを開始するために初めに取り外される。
約30cc〜約500ccの容積の懸濁用粉末に組み込むのに適したデュアルチャンバーパックでは、プランジャーは、両端が開かれている。二相性コネクターは、強度を与えるクロスブリッジを構成している。このブリッジは、粉末の堆積を例外なく回避するためにエッジ部が先細に成っていてよい。更に、リザーバーは、エンドユーザーがより良好なグリップ感を得られるように刻み目を有することができる。二相性コネクターは、第一のチャンバーの容器への接続側に開封明示バンドを有し、これはアクティベーションプロセスを開始するために初めに取り外される。二相性コネクターは、リザーバーと締結するための他方の側に溝を有している。この側では、パックをアクティベーションさせるための時計回りの回転のような回転の方向に関するエンドユーザーのための指示がある。
本明細書中で用いられる「開封明示バンド」という用語は、オーバーキャップ又は二相性コネクターと同軸に付着されたバンドを指す。バンドは、引き離すと簡単に破れる。開封明示バンドは、アクティベーションまで製品の全体的な保全性を保証する。
本発明のプランジャーは、実質的に尖っていない連続領域を有する1つ以上の鋭い突起部で構成されていてもよい。プランジャーは特に、実質的に尖っていない連続領域を有する1つの鋭い突起部で構成される。あるいは、プランジャーは、単独の連続した突起部を、残りの尖っていない連続領域と共に有することができ、これはフルート形プランジャーと呼ばれることもある。プランジャーは更に、1つ以上の溝を有することができる。プランジャー本体は、シリンダー又は漏斗の形態をとることもできる。漏斗形プランジャーは、高用量有効成分又は慢性投与が必要な有効成分を貯蔵するための追加の容量を提供する。
本発明で用いられるプランジャーは、破壊可能な高分子膜がアクティベーション中にプラグに付着し続けることを保証する。プラグ及びプランジャーは、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート−G、ポリプロピレン、及びポリカーボネートを含む群から選択される材料で構成されていてもよい。プラグ及びプランジャーは特に、ポリエチレンで構成されている。より具体的には、プラグ及びプランジャーは、直鎖低密度ポリエチレン(LLDPE)で構成されている。
容器の第一及び第二のチャンバーの組成物は、プラグの破壊可能な高分子膜によって分離されている。本発明で用いられるプランジャーは、ねじ込み式機構による圧力の印加時に破壊可能な高分子膜を破裂させるのに役立つ。オーバーキャップ又はリザーバーに圧力が印加されると、破壊可能な高分子膜がプランジャーによって破裂させられる。破裂させられていない高分子膜は、プラグの周囲に付着し続ける。第一のチャンバーと第二のチャンバーとの間にボトルライナーが存在する場合、プランジャーは、破壊可能な高分子膜を破裂させるのと同じようにボトルライナーを破壊する。ボトルライナーの破裂させられていない部分は、容器の開口部に付着し続ける。破壊可能な高分子膜を有するプラグは、第一のチャンバーから第二のチャンバーへの透湿を防止する。
プラグを作製するために用いられる材料はまた、重合プロセスにより活性化されて有効な有機化学物質を形成するモノマー及びコポリマーを含むプラスチック添加剤の群から選択される防湿添加剤を含むことができる。本発明で用いられる防湿添加剤は、透湿を防止することができる任意の材料を含むことができる。防湿添加剤は、プラグ内部に層の形態で存在していてもよい。防湿添加剤は、プラグを作製するために用いられる材料の全重量を基準として、0.1%〜10%w/w、特に0.5%〜5%w/wの量で存在していてもよい。
リザーバーの作製のために用いられる材料もまた、防湿添加剤を含むことができる。この防湿添加剤は、リザーバー内部に層の形態で存在していてもよい。
透湿試験は、USP(37)−671の容器性能試験に従って、防湿添加剤を有するデュアルチャンバーパック及び防湿添加剤を有さないデュアルチャンバーパックにより実施した。本発明で用いられる防湿添加剤は、防湿特性を50%まで改善する。防湿添加剤は特に、防湿特性を30%まで改善する。
従って、防湿添加剤の使用は、懸濁ベースから懸濁用粉末への透湿を貯蔵中に防止するのに役立つ。従って、懸濁用粉末に存在する有効成分、特に湿分感受性有効成分は、貯蔵中安定し続ける。
本発明は、以下の実施例によって更に説明することができるが、これらは単に例示を目的としており、本発明の範囲をいかようにも限定するものと解釈すべきではない。
実施例1
手順:
1.塩酸メトホルミン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを、精製水に溶解した。
2.微晶質セルロース球を、ステップ1の溶液でコーティングした。
3.エチルセルロース及びセバシン酸ジブチルを、アセトンと精製水との混合物に分散させた。
4.ステップ2のビーズを、ステップ3のコーティング分散液でコーティングし、乾燥させて懸濁用粉末を形成した。
5.精製水を加熱してメチルパラベン及びプロピルパラベンを溶解させた。
6.塩酸メトホルミン、キシリトール、微晶質セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、ストロベリーフレーバー、スクラロース、及びコロイド状二酸化ケイ素を、ステップ5の溶液中で混合して懸濁ベースを形成した。
7.ステップ4の懸濁用粉末を、デュアルチャンバーパックの第二のチャンバーのプランジャーにプレフィルドした。
8.ステップ6の懸濁ベースを、デュアルチャンバーパックの第一のチャンバーの容器にプレフィルドした。
9.2つのチャンバーを組み立て、パックをアクティベーションさせて、必要に応じて徐放性懸濁組成物を形成した。
1.塩酸メトホルミン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを、精製水に溶解した。
2.微晶質セルロース球を、ステップ1の溶液でコーティングした。
3.エチルセルロース及びセバシン酸ジブチルを、アセトンと精製水との混合物に分散させた。
4.ステップ2のビーズを、ステップ3のコーティング分散液でコーティングし、乾燥させて懸濁用粉末を形成した。
5.精製水を加熱してメチルパラベン及びプロピルパラベンを溶解させた。
6.塩酸メトホルミン、キシリトール、微晶質セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、ストロベリーフレーバー、スクラロース、及びコロイド状二酸化ケイ素を、ステップ5の溶液中で混合して懸濁ベースを形成した。
7.ステップ4の懸濁用粉末を、デュアルチャンバーパックの第二のチャンバーのプランジャーにプレフィルドした。
8.ステップ6の懸濁ベースを、デュアルチャンバーパックの第一のチャンバーの容器にプレフィルドした。
9.2つのチャンバーを組み立て、パックをアクティベーションさせて、必要に応じて徐放性懸濁組成物を形成した。
In−Vitro試験
実施例1に従って調製した徐放性懸濁組成物(塩酸メトホルミン750mgと同等の用量)を室温で120日間にわたり貯蔵した。in−vitro溶解を、USP II型装置を用いて、100rpmにて、37℃でpH6.8のリン酸緩衝液1000mL中で、0日目、45日目、90日目、及び120日目に測定した。放出試験の結果を第1表に示す。
実施例1に従って調製した徐放性懸濁組成物(塩酸メトホルミン750mgと同等の用量)を室温で120日間にわたり貯蔵した。in−vitro溶解を、USP II型装置を用いて、100rpmにて、37℃でpH6.8のリン酸緩衝液1000mL中で、0日目、45日目、90日目、及び120日目に測定した。放出試験の結果を第1表に示す。
第1表:USP II型装置におけるIn−Vitroメトホルミン放出の割合(%)(媒体:リン酸緩衝液、pH6.8、1000mL及び100rpm)
上記のin−vitro放出データから分かるのは、実施例1に従って調製した徐放性懸濁組成物は、120日間にわたり実質的に同様のin−vitroメトホルミン放出を提供することである。
デュアルチャンバーパックを、加速条件、即ち40℃/75%R.Hで1ヶ月間にわたり保持した。1ヶ月後、パックをアクティベーションさせて徐放性液体組成物を形成し、これを室温で120日間にわたり保持した。in−vitro溶解を、USP II型装置を用いて、100rpmにて、37℃でpH6.8のリン酸緩衝液1000mL中で、0日目、45日目、90日目、及び120日目に測定した。放出試験の結果を第2表に示す。
第2表:USP II型装置におけるIn−Vitroメトホルミン放出の割合(%)(媒体:リン酸緩衝液、pH6.8、1000mL及び100rpm)
デュアルチャンバーパックを、加速条件、即ち40℃/75%R.Hで3ヶ月間にわたり保持した。3ヶ月後、パックをアクティベーションさせて徐放性液体組成物を形成し、これを室温で45日間にわたり保持した。in−vitro溶解を、USP II型装置を用いて、100rpmにて、37℃でpH6.8のリン酸緩衝液1000mL中で、0日目及び45日目に測定した。放出試験の結果を第3表に示す。
第3表:USP II型装置におけるIn−Vitroメトホルミン放出の割合(%)(媒体:リン酸緩衝液、pH6.8、1000mL及び100rpm)
上記のデータから明らかなのは、パックのアクティベーション時に、本発明のデュアルチャンバーパックに1ヶ月間及び3ヶ月間にわたり加速条件で貯蔵した懸濁用粉末及び懸濁ベースは、室温でそれぞれ120日間及び45日間にわたり貯蔵したときに実質的に同様のin−vitroメトホルミン放出を提供する徐放性懸濁組成物を形成することである。
安定性データ
実施例1に従って調製した徐放性懸濁組成物の関連物質を、0日目並びに室温で45日間及び120日間にわたり貯蔵した後に測定した。懸濁用粉末及び懸濁ベースを、デュアルチャンバーパック中で40℃/75%R.H.で1ヶ月間及び3ヶ月間にわたり貯蔵した。1ヶ月後又は3ヶ月後、パックをアクティベーションさせて徐放性懸濁組成物を形成し、次いで関連物質を、0日目並びに室温で45日間及び120日間にわたり貯蔵した後に測定した。
実施例1に従って調製した徐放性懸濁組成物の関連物質を、0日目並びに室温で45日間及び120日間にわたり貯蔵した後に測定した。懸濁用粉末及び懸濁ベースを、デュアルチャンバーパック中で40℃/75%R.H.で1ヶ月間及び3ヶ月間にわたり貯蔵した。1ヶ月後又は3ヶ月後、パックをアクティベーションさせて徐放性懸濁組成物を形成し、次いで関連物質を、0日目並びに室温で45日間及び120日間にわたり貯蔵した後に測定した。
メトホルミンのアッセイを、HPLC法によって測定した。結果を第4表に示す。
第4表:メトホルミンの安定性データ
上記のデータから分かるのは、実施例1に従って調製した徐放性懸濁組成物は、デュアルチャンバーパックを用いて加速条件で3ヶ月間にわたり貯蔵した後でも安定し続けることである。
実施例2
手順:
1.塩酸メトホルミン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを、精製水に溶解した。
2.微晶質セルロース球を、ステップ1の溶液でコーティングした。
3.エチルセルロース及びセバシン酸ジブチルを、アセトン及び精製水の混合物に分散させた。
4.ステップ2のビーズを、ステップ3のコーティング分散液でコーティングした。
5.塩酸メトホルミン、キシリトール、微晶質セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、ストロベリーフレーバー、スクラロース、及びコロイド状二酸化ケイ素を混合した。
6.ステップ4のコーティングしたビーズを、ステップ5の混合物と混合して懸濁用粉末を形成した。
1.塩酸メトホルミン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを、精製水に溶解した。
2.微晶質セルロース球を、ステップ1の溶液でコーティングした。
3.エチルセルロース及びセバシン酸ジブチルを、アセトン及び精製水の混合物に分散させた。
4.ステップ2のビーズを、ステップ3のコーティング分散液でコーティングした。
5.塩酸メトホルミン、キシリトール、微晶質セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、ストロベリーフレーバー、スクラロース、及びコロイド状二酸化ケイ素を混合した。
6.ステップ4のコーティングしたビーズを、ステップ5の混合物と混合して懸濁用粉末を形成した。
懸濁用粉末は、第二のチャンバーのプランジャー又はリザーバー(容積に依存する)に貯蔵してよく、賦形剤(精製水)は、第一のチャンバーの容器に貯蔵してよい。組み立てた後の2つのチャンバーをアクティベーションさせて、必要に応じて徐放性懸濁組成物を形成することができる。
In−Vitro試験
実施例2に従って調製した徐放性懸濁組成物を、室温で30日間にわたり貯蔵した。in−vitro溶解を、USP II型装置を用いて、100rpmにて、37℃でpH6.8のリン酸緩衝液1000mL中で、0日目及び30日目に測定した。放出試験の結果を第5表に示す。
実施例2に従って調製した徐放性懸濁組成物を、室温で30日間にわたり貯蔵した。in−vitro溶解を、USP II型装置を用いて、100rpmにて、37℃でpH6.8のリン酸緩衝液1000mL中で、0日目及び30日目に測定した。放出試験の結果を第5表に示す。
第5表:USP II型装置におけるIn−Vitroメトホルミン放出の割合(%)(媒体:リン酸緩衝液、pH6.8、1000mL及び100rpm)
上記のin−vitro放出データから分かるように、実施例2に従って調製した徐放性懸濁組成物は、30日間にわたり実質的に同様のin−vitroメトホルミン放出を提供する。
徐放性懸濁液のオスモル濃度の測定
実施例2に従って調製したメトホルミン徐放性粉末(ステップ6まで)を、必要量の精製水で再構成した。この懸濁液を、少なくとも20分間にわたり手で振った。次いで、この懸濁液を濾過し、精製水で希釈し、そしてオスモル濃度をOsmomat 030−Dを用いて測定した。
実施例2に従って調製したメトホルミン徐放性粉末(ステップ6まで)を、必要量の精製水で再構成した。この懸濁液を、少なくとも20分間にわたり手で振った。次いで、この懸濁液を濾過し、精製水で希釈し、そしてオスモル濃度をOsmomat 030−Dを用いて測定した。
懸濁ベースのオスモル濃度は、0日目に懸濁ベース1kgにつき4.112オスモルであることが判明した。
懸濁ベースのオスモル濃度は、7日目に懸濁ベース1kgにつき4.328オスモルであることが判明した。
上記のデータから分かるのは、実施例2に従った徐放性懸濁組成物の懸濁ベースのオスモル濃度は、7日間にわたり同等であり続けることである。
外相のオスモル濃度の測定
塩酸メトホルミン、キシリトール、微晶質セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、ストロベリーフレーバー、スクラロース、及びコロイド状二酸化ケイ素を、実施例2のステップ5に従って混合した。この混合物を、必要量の精製水で再構成した。次いで、この懸濁液を濾過し、精製水で希釈し、そしてオスモル濃度をOsmomat 030−Dを用いて測定した。
塩酸メトホルミン、キシリトール、微晶質セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、ストロベリーフレーバー、スクラロース、及びコロイド状二酸化ケイ素を、実施例2のステップ5に従って混合した。この混合物を、必要量の精製水で再構成した。次いで、この懸濁液を濾過し、精製水で希釈し、そしてオスモル濃度をOsmomat 030−Dを用いて測定した。
懸濁ベース、即ち外相のオスモル濃度は、懸濁ベース1kgにつき4.204オスモルであることが判明した。
内相のオスモル濃度の測定
様々な濃度の浸透化剤(塩化ナトリウム)を有する様々な溶液を、実施例2A〜2Fに従って調製した。これらの溶液のオスモル濃度を、Osmomat 030−Dを用いて測定した。
様々な濃度の浸透化剤(塩化ナトリウム)を有する様々な溶液を、実施例2A〜2Fに従って調製した。これらの溶液のオスモル濃度を、Osmomat 030−Dを用いて測定した。
ステップ4のコーティングしたビーズ4を、実施例2A〜2Fに従った異なる溶液に分散させた。これらの溶液は、室温で7日間にわたり保持した。7日後、各溶液のメトホルミン含有率をHPLCによって分析した。結果を以下の第5表に表す。
第5表:オスモル濃度がメトホルミンの浸出に及ぼす影響
上記のデータから分かるのは、コーティングしたビーズからのメトホルミンの溶液中への浸出は、溶液のオスモル濃度が実施例2Aから2Fに増大するにつれて減少していたことである。浸出は、実施例2Cから有意に減少することが判明した。実施例2Cのオスモル濃度、即ち3.574は、内相のオスモル濃度と考えられる。
オスモル比1.176
1;リザーバー、オーバーキャップ
2;開封明示バンド、プランジャー
3;プランジャー、プラグ
4;プラグ、破壊可能な高分子膜
5;破壊可能な高分子膜、二相性コネクター
6;容器の開口部、開封明示バンド
7;容器、容器の開口部
8;容器
9;キャップ
A;製品を保持しない先細のデザイン
B;コンポーネントに強度を付与する断面リブ
C;締結機構
D;開封明示バンド
2;開封明示バンド、プランジャー
3;プランジャー、プラグ
4;プラグ、破壊可能な高分子膜
5;破壊可能な高分子膜、二相性コネクター
6;容器の開口部、開封明示バンド
7;容器、容器の開口部
8;容器
9;キャップ
A;製品を保持しない先細のデザイン
B;コンポーネントに強度を付与する断面リブ
C;締結機構
D;開封明示バンド
本明細書中で用いられる「懸濁用粉末」という用語は、1種以上の浸透化剤、1種以上の懸濁化剤、又は薬学的に許容される医薬品添加物と任意に混合された、コーティングされた有効成分の徐放性コアを含む固体組成物を指す。本発明の第二のチャンバーのプランジャー又はリザーバーには、懸濁液用粉末がプレフィルドされている。
Claims (24)
- (a)懸濁ベースがプレフィルドされた第一のチャンバーと、
(b)有効成分を含む懸濁用粉末がプレフィルドされた第二のチャンバーと
を含むデュアルチャンバーパックであって、
ここで、前記デュアルチャンバーパックのアクティベーション時に、両方のチャンバーの中身が混合されて徐放性懸濁組成物を形成し、該徐放性懸濁組成物は、少なくとも7日間にわたる貯蔵時に有効成分のin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しない、デュアルチャンバーパック。 - 前記第一のチャンバーが容器で構成され、前記第二のチャンバーが、オーバーキャップ、プランジャー、及び破壊可能な高分子膜を有するプラグで構成される、請求項1に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記プランジャーに、約0.5cc〜約30ccの容積の懸濁用粉末がプレフィルドされている、請求項2に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記第一のチャンバーが容器で構成され、前記第二のチャンバーが、リザーバー、二相性コネクター、プランジャー、及び破壊可能な高分子膜を有するプラグで構成される、請求項1に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記リザーバーに、約30ccを超える容積の懸濁用粉末がプレフィルドされている、請求項4に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記リザーバーに、約30cc〜約500ccの容積の懸濁用粉末がプレフィルドされている、請求項5に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記第二のチャンバーの二相性コネクターが、前記第二のチャンバーのリザーバーを前記第一のチャンバーの容器に接続する、請求項4に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記プランジャーが、アクティベーション中に前記破壊可能な高分子膜がプラグに付着し続けることを保証する、請求項2又は4に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記プランジャーが、実質的に尖っていない連続領域を有する1つ以上の鋭い突起部で構成される、請求項2又は4に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記プラグが1種以上の防湿添加剤を含む、請求項2又は4に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記徐放性懸濁組成物が安定な組成物である、請求項1に記載のデュアルチャンバーパック。
- (a)懸濁ベースがプレフィルドされており、且つ上部に開口部(6)を備えた容器(7)の形態である第一のチャンバーと、
(b)第二のチャンバーと、
を含み、
前記第二のチャンバーは、
(i)プランジャー(3)に嵌合された、任意に開封明示バンド(2)を有するオーバーキャップ(1)と、
(ii)上部平面を有し、且つ懸濁用粉末がプレフィルドされた、プラグ(4)に嵌合するように適合された前記プランジャー(3)と、
(iii)開口部(6)に下部から嵌合するように、且つ前記オーバーキャップ(1)に上端から嵌合するように適合された、破壊可能な高分子膜(5)を有する前記プラグ(4)と、
を含み、
前記オーバーキャップ(1)は、前記プラグの前記破壊可能な高分子膜(5)を部分的に破裂させて前記懸濁用粉末を前記容器(7)の懸濁ベースに送達するように、前記プランジャー(3)に圧力を印加する手段を有し、
前記懸濁用粉末は、前記懸濁ベースと混合されて徐放性懸濁組成物を形成し、該徐放性懸濁組成物は、貯蔵時に少なくとも7日間にわたりin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しない、デュアルチャンバーパック。 - プランジャーに、約0.5cc〜約30ccの容積の懸濁用粉末がプレフィルドされている、請求項12に記載のデュアルチャンバーパック。
- (a)懸濁ベースがプレフィルドされており、且つ上部に開口部(7)を備えた容器(8)の形態の第一のチャンバーと、
(b)第二のチャンバーと、
を含み、
前記第二のチャンバーは、
(i)懸濁用粉末がプレフィルドされた、プランジャー(2)に嵌合するように適合されたリザーバー(1)と、
(ii)任意に開封明示バンド(6)を有する二相性コネクター(5)に嵌合するよう適合された、破壊可能な高分子膜(4)を有するプラグ(3)と
を含み、
前記プランジャー(2)は更に、上部平面を有するプラグ(3)に嵌合するように適合されており、且つ前記二相性コネクター(5)は更に、下端から前記容器(8)の前記開口部(7)に接続されており、
前記第二のチャンバーの上部のリザーバー(1)は、前記プラグの前記破壊可能な高分子膜(4)を部分的に破裂させて、前記懸濁用粉末を前記容器(8)の前記懸濁ベースに送達するように、前記プランジャー(2)に圧力を印加する手段を有し、
前記第二のチャンバーは、キャップ(9)と取り替えられ、
前記懸濁用粉末は、前記懸濁ベースと混合されて徐放性懸濁組成物を形成し、該徐放性懸濁組成物は、貯蔵時に少なくとも7日間にわたりin−vitro溶解放出プロファイルが実質的に変化しない、デュアルチャンバーパック。 - 前記リザーバーに、約30ccを超える容積の懸濁用粉末がプレフィルドされている、請求項14に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記リザーバーに、約30cc〜約500ccの範囲の容積の懸濁用粉末がプレフィルドされている、請求項15に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記懸濁用粉末が、1種以上の薬学的に許容される医薬品添加物と任意に混合された、コーティングされた有効成分の徐放性コアから構成される、請求項1、12、又は14に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記コーティングされた徐放性コアが、有効成分を含むコアと、1種以上の放出制御剤を含み、前記コアを覆うコーティング層と、を含む、請求項17に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記有効成分が、バラシクロビル、メトホルミン、アジスロマイシン、クロキサシリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、アモキシシリン単剤またはクラブラン酸との合剤、セフジニル、セフロキシムアキセチル、セフィキシム、セファドロキシル、セフポドキシム、セファクロール、セフプロジル、フルコナゾール、ボリコナゾール、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、レパグリニド、ナテグリニド、グリベンクラミド、グリメプリド、グリピジド、グリクラジド、クロロプロパミド、トルブタミド、フェンホルミン、アログリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ファルグリタザール、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、ゾルグリタゾン、リラグルチド、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ベラパミル、アルブテロール、サルメテロール、アセブトロール、ソタロール、ペニシラミン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバフロキサシン、ガチフロキサシン、テトラサイクリン、塩酸デメクロサイクリン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、ジルチアゼム、一硝酸イソソルビド、ラノラジン、プロパフェノン、ヒドロキシ尿素、ヒドロコドン、デラビルジン、ペントサンポリサルフェート、アバカビル、アマンタジン、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ラミブジン、ジダノシン、ジドブジン、ナブメトン、セレコキシブ、メフェナム酸、ナプロキセン、プロポキシフェン、シメチジン、ラニチジン、アルベンダゾール、メベンダゾール、チオベンダゾール、ピラジナミド、プラジカンテル、クロルプロマジン、スマトリプタン、ブプロピオン、アミノベンゾエート、臭化ピリドスチグミン、塩化カリウム、ナイアシン、トカイニド、クエチアピン、フェキソフェナジン、セルトラリン、クロルフェニラミン、リファンピン、メテナミン、ネファゾドン、モダフィニル、メタキサロン、モルヒネ、セベラマー、炭酸リチウム、酢酸フレカイニド、シメチコン、メチルドーパ、クロロチアジド、メチロシン、プロカインアミド、エンタカポン、メトプロロール、塩酸プロパノロール、クロルゾキサゾン、トルメチン、トラマドール、ベプリジル、フェニトイン、ガバペンチン、テルビナフィン、アトルバスタチン、ドキセピン、リファブチン、メサラミン、エチドロネート、ニトロフラントイン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、テオフィリン、ニザチジン、メトカルバモール、ミコフェノール酸モフェチル、トルカポン、チクロピジン、カペシタビン、オルリスタット、コルセベラム、メペリジン、ヒドロキシクロロキン、グアイフェネシン、グアンファシン、アミオダロン、キニジン、アトモキセチン、フェルバメート、プソイドエフェドリン、カリソプロドール、ベンラファキシン、エトドラク、コンドロイチン、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、デクスランソプラゾール、デクスメチルフェニデート、メチルフェニデート、ナトリウムオキシベート、バルプロ酸又はその塩、ジバルプロエクス、トピラメート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、イソトレチノイン、オセルタミビル、コレスチラミン、ナイスタチン、及びアルテメテルとルメファントリンとの合剤からなる群から選択される、請求項1に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記放出制御剤が、pH依存性の放出制御剤、pH非依存性の放出制御剤、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項18に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記pH依存性の放出制御剤が、アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、例えばEudragit(登録商標)L 100及びEudragit(登録商標)S 100、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、例えばEudragit(登録商標)L 100−55及びEudragit(登録商標)L 30 D−55、メタクリル酸ジメチルアミノエチルとメタクリル酸ブチルとメタクリル酸メチルとのコポリマー、例えばEudragit(登録商標)E 100、Eudragit(登録商標)E PO、アクリル酸メチルとメタクリル酸とアクリル酸オクチルとのコポリマー、スチレンとアクリル酸とのコポリマー、アクリル酸ブチルとスチレンとアクリル酸とのコポリマー、及びアクリル酸エチル−メタクリル酸コポリマー;酢酸フタル酸セルロース;酢酸コハク酸セルロース;フタル酸ヒドロキシアルキルセルロース、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース;酢酸コハク酸ヒドロキシアルキルセルロース、例えば酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース;酢酸フタル酸ビニル;酢酸コハク酸ビニル;トリメリト酸酢酸セルロース;ポリビニル誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、及びポリビニルアセトアセタールフタレート;ゼイン;シェラック;並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項20に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記pH非依存性の放出制御剤が、セルロースポリマー、例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロース;アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸コポリマー、例えばEudragit(登録商標)RS、Eudragit(登録商標)RL、Eudragit(登録商標)NE 30D;酢酸セルロース;ポリエチレン誘導体、例えばポリエチレングリコール及びポリエチレンオキシド;ポリビニルアルコール;ポリ酢酸ビニル;ガム、例えばグアールガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、アルギン酸、アカシアガム、アラビアガム、ジェランガム、及びキサンタンガム;トリグリセリド;ワックス、例えばCompritol(登録商標)、Lubritab(登録商標)、及びGelucires(登録商標);脂質;脂肪酸又はその塩/誘導体;ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの混合物、例えばKollidon(登録商標)SR;並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項20に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記懸濁ベースが、1種以上の懸濁化剤、1種以上の浸透化剤、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項1、12、又は14に記載のデュアルチャンバーパック。
- 前記薬学的に許容される医薬品添加物が、流動化剤、甘味剤、懸濁化剤、固結防止剤、湿潤剤、防腐剤、緩衝剤、香味剤、酸化防止剤、キレート剤、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項17に記載のデュアルチャンバーパック。
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