JP2018516244A - 肺がんを処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2015年4月17日に出願された米国仮出願第62/149184号(この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
この出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、その全体が参考として本明細書に援用される配列表を含む。上記ASCIIコピーは、2016年4月13日に作成され、104018.000950_SL.txtという名称であり、サイズが30,473バイトである。
葉酸受容体アルファ(FRA)は、発現および生物学がいくつかの悪性細胞型と関連する細胞表面GPI−係留型タンパク質である。FRAに対する抗体が開発され、前臨床および臨床研究において試験されて、腫瘍がこの抗原を発現する患者におけるがん成長の抑制に対するこれらの効果が評価された。最近、卵巣および肺がんにおける治験が行われてこれらの疾患に対する抗FRA抗体の効果が試験された(Armstrongら、Gynecol. Oncol.、2013年6月;129巻(3号):452〜8頁;Thomasら、Lung Cancer.、2013年;80巻(1号):15〜8頁)。これらの治験からの結果は、抗FRA療法が、様々なレベルのFRA抗原および抗FRA抗体の薬理学的活性に影響し得る他の因子を呈するがんを有する患者から部分的になる広い、濃縮されていない(non−enriched)またはバイオマーカーにより選択された不均質処置企図集団において統計的に有意な臨床的利益をもたらすことに失敗したことを実証する(Vergoteら、Cancer Metastasis Rev.、2015年1月7日、DOI10.1007/s10555−014−9539−8;Thomasら、Lung Cancer.、2013年;80巻(1号):15〜8頁)。ほとんどの抗FRA抗体臨床研究は、すべての来訪者を含んでおり、一方、誰も、FRA発現レベルに基づいて患者を選択して、腫瘍におけるFRA発現の閾値レベルが抗FRA抗体療法に対する治療応答と相関し得るか否かを決定していない。現在、FRAの発現レベルの抗FRA抗体療法に対する治療応答との相関を示唆するデータは存在しない。実際に、腫瘍抗原発現と抗原標的化療法に対する応答との間の相関関係の知見は、いくつかの腫瘍抗原について確認することが困難である。最もよく研究された腫瘍抗原の1つ、HER2は、発現−臨床的利益相関の欠如を実証する多くの例のうちの1つであり、それにより、抗HER2抗体ハーセプチン(トラスツズマブ)で処置された患者が、高または低腫瘍抗原にかかわらず臨床的利益を有することが見出された(Paikら;N Engl J Med、2008年;358巻:1409〜1411頁)。
(a)ファルレツズマブと同じエピトープに結合する抗体;
(b)CDRH1として配列番号1(GFTFSGYGLS)、CDRH2として配列番号2(MISSGGSYTYYADSVKG)、CDRH3として配列番号3(HGDDPAWFAY)、CDRL1として配列番号4(SVSSSISSNNLH)、CDRL2として配列番号5(GTSNLAS)、およびCDRL3として配列番号6(QQWSSYPYMYT)を含む抗体;
(c)配列番号7のアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域およびアミノ酸配列番号8を含む成熟重鎖可変領域を含む抗体;
(d)ファルレツズマブ;
(e)548908抗体;
(f)548908抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(g)6D398抗体;
(h)6D398抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(i)BN3.2抗体(Leica Biosystems);
(j)BN3.2抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(k)26B3抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(l)CDRH1として配列番号14(GYFMN)、CDRH2として配列番号15(RIFPYNGDTFYNQKFKG)、CDRH3として配列番号16(GTHYFDY)、CDRL1として配列番号17(RTSENIFSYLA)、CDRL2として配列番号18(NAKTLAE)、およびCDRL3として配列番号19(QHHYAFPWT)を含む抗体;
(m)26B3抗体;
(n)19D4抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(o)CDRH1として配列番号20(HPYMH)、CDRH2として配列番号21(RIDPANGNTKYDPKFQG)、CDRH3として配列番号22(EEVADYTMDY)、CDRL1として配列番号23(RASESVDTYGNNFIH)、CDRL2として配列番号24(LASNLES)、およびCDRL3として配列番号25(QQNNGDPWT)を含む抗体;
(p)19D4抗体;
(q)9F3抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(r)CDRH1として配列番号26(SGYYWN)、CDRH2として配列番号27(YIKSDGSNNYNPSLKN)、CDRH3として配列番号28(EWKAMDY)、CDRL1として配列番号29(RASSTVSYSYLH)、CDRL2として配列番号30(GTSNLAS)、およびCDRL3として配列番号31(QQYSGYPLT)を含む抗体;
(s)9F3抗体;
(t)24F12抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(u)CDRH1として配列番号32(SYAMS)、CDRH2として配列番号33(EIGSGGSYTYYPDTVTG)、CDRH3として配列番号34(ETTAGYFDY)、CDRL1として配列番号35(SASQGINNFLN)、CDRL2として配列番号36(YTSSLHS)、およびCDRL3として配列番号37(QHFSKLPWT)を含む抗体;
(v)24F12抗体;
(w)(i)LK26HuVK;
(ii)LK26HuVKY;
(iii)LK26HuVKPW;および
(iv)LK26HuVKPW,Y;
からなる群より選択される可変領域軽鎖を含む抗体;
(x)(i)LK26HuVH;
(ii)LK26HuVH FAIS,N;
(iii)LK26HuVH SLF;
(iv)LK26HuVH I,I;
(v)LK26KOLHuVH;
からなる群より選択される可変領域重鎖を含む抗体;
(y)重鎖可変領域LK26KOLHuVH(配列番号46)および軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含む抗体;
(z)重鎖可変領域LK26HuVH SLF(配列番号44)および軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含む抗体;
(aa)重鎖可変領域LK26HuVH FAIS,N(配列番号43)および軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含む抗体;ならびに
(bb)マウスモノクローナルLK26抗体
のうちの少なくとも1種を用いたイムノアッセイによって決定される。
葉酸受容体アルファ(FRA)発現肺がんを有する患者におけるFRA標的化剤(例えば、FRAに免疫特異的に結合する抗体)を用いた処置に対する応答性の見込みを予測するための方法が本明細書に提供されている。本明細書に記載のFRA標的化剤を用いた処置に対する応答性の見込みを予測するための方法の一部の実施形態では、FRA発現肺がんは、非小細胞肺がん(NSCLC)である。一部の実施形態では、NSCLCは、腺癌である。
(a)MORAb−003抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(b)CDRH1として配列番号1(GFTFSGYGLS)、CDRH2として配列番号2(MISSGGSYTYYADSVKG)、CDRH3として配列番号3(HGDDPAWFAY)、CDRL1として配列番号4(SVSSSISSNNLH)、CDRL2として配列番号5(GTSNLAS)、およびCDRL3として配列番号6(QQWSSYPYMYT)を含む抗体;
(c)配列番号7のアミノ酸配列:
を含む成熟重鎖可変領域を含む抗体;
(d)そのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第20090274697号および米国特許第8,124,083号に記載されているMORAb−003抗体(USAN名:ファルレツズマブ);
(e)548908抗体(Novus;カタログ番号MAB5646);
(f)548908抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(g)6D398抗体(USBiological Life Sciences);
(h)6D398抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(i)BN3.2抗体(Leica Biosystems);
(j)BN3.2抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(k)26B3抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(l)CDRH1として配列番号14(GYFMN)、CDRH2として配列番号15(RIFPYNGDTFYNQKFKG)、CDRH3として配列番号16(GTHYFDY)、CDRL1として配列番号17(RTSENIFSYLA)、CDRL2として配列番号18(NAKTLAE)、およびCDRL3として配列番号19(QHHYAFPWT)を含む抗体;
(m)26B3抗体;
(n)19D4抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(o)CDRH1として配列番号20(HPYMH)、CDRH2として配列番号21(RIDPANGNTKYDPKFQG)、CDRH3として配列番号22(EEVADYTMDY)、CDRL1として配列番号23(RASESVDTYGNNFIH)、CDRL2として配列番号24(LASNLES)、およびCDRL3として配列番号25(QQNNGDPWT)を含む抗体;
(p)19D4抗体(米国特許第8,475,795号を参照);
(q)9F3抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(r)CDRH1として配列番号26(SGYYWN)、CDRH2として配列番号27(YIKSDGSNNYNPSLKN)、CDRH3として配列番号28(EWKAMDY)、CDRL1として配列番号29(RASSTVSYSYLH)、CDRL2として配列番号30(GTSNLAS)、およびCDRL3として配列番号31(QQYSGYPLT)を含む抗体;
(s)9F3抗体(米国特許第8,475,795号を参照);
(t)24F12抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(u)CDRH1として配列番号32(SYAMS)、CDRH2として配列番号33(EIGSGGSYTYYPDTVTG)、CDRH3として配列番号34(ETTAGYFDY)、CDRL1として配列番号35(SASQGINNFLN)、CDRL2として配列番号36(YTSSLHS)、およびCDRL3として配列番号37(QHFSKLPWT)を含む抗体;
(v)24F12抗体(米国特許第8,475,795号を参照);
(w)(i)配列番号38:
(ii)配列番号39:
(iii)配列番号40:
(iv)配列番号41:
(x)(i)配列番号42:
(ii)配列番号43:
(iii)配列番号44:
(iv)配列番号45:
(v)配列番号46:
(y)重鎖可変領域LK26KOLHuVH(配列番号46)および軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含む抗体;
(z)重鎖可変領域LK26HuVH SLF(配列番号44)および軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含む抗体;
(aa)重鎖可変領域LK26HuVH FAIS,N(配列番号43)および軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含む抗体;ならびに
(bb)その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている欧州特許出願第86104170.5号(Rettig)に記載されている、その重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号11および12:
からなる群より選択され得る。ある特定の実施形態では、抗FRA抗体は、(i)重鎖可変領域LK26KOLHuVH(配列番号46)および軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41);重鎖可変領域LK26HuVH SLF(配列番号44)および軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41);または重鎖可変領域LK26HuVH FAIS,N(配列番号43)および軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含む。MORAb−003を産生するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞が、2006年4月24日にATCC(10801 University Boulevard、Manassas、VA 20110)に寄託され、受託番号PTA−7552を割り当てられた。
x=% 1+の染色された腫瘍
y=% 2+の染色された腫瘍
z=% 3+の染色された腫瘍
ここで、
(a)CDRH1として配列番号1、CDRH2として配列番号2、CDRH3として配列番号3、CDRL1として配列番号4、CDRL2として配列番号5、およびCDRL3として配列番号6を含む抗体;
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域および/または配列番号8のアミノ酸配列を含む成熟重鎖可変領域を含む抗体;
(c)ファルレツズマブ;
(d)それぞれ配列番号7および配列番号8と少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%または99%の配列同一性を有する成熟した軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む、葉酸受容体アルファに特異的に結合する抗体;
(e)例えば、イムノアッセイによって決定される場合、ファルレツズマブの葉酸受容体アルファへの結合を競合的に阻害することができる抗体またはその誘導体
からなる群より選択される抗体である。FRAに免疫特異的に結合する抗体の誘導体も、本方法の実施において使用することができる。典型的な修飾としては、例えば、グリコシル化、脱グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基/ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解的切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への連結などがある。さらに、誘導体は、1種または複数の非古典的アミノ酸を含有し得る。一部の実施形態では、FRAに免疫特異的に結合する抗体は、毒素、例えば、それだけに限らないが、微小管阻害剤、DNA損傷剤(例えば、放射性核種)、DNA修復阻害剤、またはシグナル伝達阻害剤などにコンジュゲートされる。抗体コンジュゲーションのためのリンカーおよび抗体をコンジュゲートするための方法は、当技術分野で公知である。本明細書に記載の方法に従ってFRA標的化剤として用いられ得る例示的な抗体−薬物コンジュゲートは、IMGN853である。
x=% 1+の染色された腫瘍
y=% 2+の染色された腫瘍
z=% 3+の染色された腫瘍
ここで
Claims (43)
- 葉酸受容体アルファ(FRA)に免疫特異的に結合する抗体を用いて患者における葉酸受容体アルファ(FRA)発現肺がんを処置するための方法であって、
前記患者の生体試料中の前記患者のFRA発現レベルを決定するステップと;
前記患者のFRA発現レベルを参照FRA発現レベルと比較するステップと;
前記患者のFRA発現レベルが前記参照FRA発現レベルに等しい、またはそれを超える場合、前記患者に治療有効量の前記抗体を投与するステップと
を含む、方法。 - 患者における葉酸受容体アルファ(FRA)発現肺がんを処置するための方法であって、前記方法は、前記患者に葉酸受容体アルファ(FRA)に免疫特異的に結合する抗体を投与するステップを含み、前記患者のFRA発現レベルは、参照FRA発現レベルに等しい、またはそれを超える、方法。
- 葉酸受容体アルファ(FRA)発現肺がんを有する患者における、葉酸受容体アルファ(FRA)に免疫特異的に結合する抗体を用いた処置に対する応答性の見込みを予測するための方法であって、前記方法は、
前記患者の生体試料中の前記患者のFRA発現レベルを決定するステップと;
前記患者のFRA発現レベルを参照FRA発現レベルと比較するステップと;
を含み、前記患者のFRA発現レベルが前記参照FRA発現レベルに等しい、またはそれを超える場合、前記患者は、FRAに免疫特異的に結合する前記抗体を用いた処置に応答する可能性がある、方法。 - 前記参照FRA発現レベルが、それより上で、FRAに免疫特異的に結合する前記抗体を投与される前記FRA発現肺がんに罹患している患者集団が、プラセボを投与される前記FRA発現肺がんに罹患している患者集団に対して少なくとも1つの臨床転帰の統計的に有意な改善を実証したFRA発現レベルに対応する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記患者集団が、化学療法剤をさらに投与された、請求項4に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、タキサン、シスプラチン、カルボプラチン、および/またはペメトレキセドを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記FRA発現レベルが、タンパク質定量化またはRNA定量化によって測定される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記FRA発現レベルが、免疫組織化学的分析によって測定される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記FRA発現レベルが、細胞質FRA発現である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記FRA発現レベルが、膜性FRA発現である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- FRAに免疫特異的に結合する前記抗体が、毒素にコンジュゲートされる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記毒素が、微小管阻害剤、DNA損傷剤、DNA修復阻害剤、またはシグナル伝達阻害剤を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記DNA損傷剤が、放射性核種を含む、請求項11に記載の方法。
- FRAに免疫特異的に結合する前記抗体が、以下:
CDRH1として配列番号1、CDRH2として配列番号2、CDRH3として配列番号3、CDRL1として配列番号4、CDRL2として配列番号5、およびCDRL3として配列番号6を含む抗体;
配列番号7のアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域および/もしくは配列番号8のアミノ酸配列を含む成熟重鎖可変領域を含む抗体;
ファルレツズマブ;
それぞれ配列番号7および配列番号8と少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%もしくは99%の配列同一性を有する成熟した軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む、葉酸受容体アルファに特異的に結合する抗体;または
ファルレツズマブの葉酸受容体アルファへの結合を競合的に阻害することができる抗体もしくはその誘導体
である、前記請求項のいずれかに記載の方法。 - 治療有効量の化学療法剤を前記患者に投与するステップをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記化学療法剤が、白金含有化合物を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記白金含有化合物が、シスプラチンまたはカルボプラチンを含む、請求項16に記載の方法。
- 治療有効量のタキサンを前記患者に投与するステップをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記タキサンが、パクリタキセルである、請求項18に記載の方法。
- 治療有効量のペメトレキセドを前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項15、16、17、18、または19に記載の方法。
- カルボプラチンおよびパクリタキセルを前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- カルボプラチンが前記患者に投与されて、約6またはそれ未満の曲線下面積(AUC)を達成する、請求項21に記載の方法。
- パクリタキセルが、約50mg/m2〜約250mg/m2の用量で前記患者に投与される、請求項21または22に記載の方法。
- カルボプラチンおよびペメトレキセドを前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カルボプラチンが前記患者に投与されて、約5〜6またはそれ未満の曲線下面積を達成する、請求項24に記載の方法。
- 前記ペメトレキセドが、約400〜約600mg/m2の用量で前記患者に投与される、請求項24または25に記載の方法。
- シスプラチンおよびペメトレキセドを前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- シスプラチンが、約50mg/m2〜約250mg/m2の用量で前記患者に投与される、請求項27に記載の方法。
- ペメトレキセドが、約400mg/m2〜約600mg/m2の用量で投与される、請求項27または28に記載の方法。
- 前記FRA発現レベルが、以下の抗体:
(a)ファルレツズマブと同じエピトープに結合する抗体;
(b)CDRH1として配列番号1(GFTFSGYGLS)、CDRH2として配列番号2(MISSGGSYTYYADSVKG)、CDRH3として配列番号3(HGDDPAWFAY)、CDRL1として配列番号4(SVSSSISSNNLH)、CDRL2として配列番号5(GTSNLAS)、およびCDRL3として配列番号6(QQWSSYPYMYT)を含む抗体;
(c)配列番号7のアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域およびアミノ酸配列番号8を含む成熟重鎖可変領域を含む抗体;
(d)ファルレツズマブ;
(e)548908抗体;
(f)548908抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(g)6D398抗体;
(h)6D398抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(i)BN3.2抗体;
(j)BN3.2抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(k)26B3抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(l)CDRH1として配列番号14(GYFMN)、CDRH2として配列番号15(RIFPYNGDTFYNQKFKG)、CDRH3として配列番号16(GTHYFDY)、CDRL1として配列番号17(RTSENIFSYLA)、CDRL2として配列番号18(NAKTLAE)、およびCDRL3として配列番号19(QHHYAFPWT)を含む抗体;
(m)26B3抗体;
(n)19D4抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(o)CDRH1として配列番号20(HPYMH)、CDRH2として配列番号21(RIDPANGNTKYDPKFQG)、CDRH3として配列番号22(EEVADYTMDY)、CDRL1として配列番号23(RASESVDTYGNNFIH)、CDRL2として配列番号24(LASNLES)、およびCDRL3として配列番号25(QQNNGDPWT)を含む抗体;
(p)19D4抗体;
(q)9F3抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(r)CDRH1として配列番号26(SGYYWN)、CDRH2として配列番号27(YIKSDGSNNYNPSLKN)、CDRH3として配列番号28(EWKAMDY)、CDRL1として配列番号29(RASSTVSYSYLH)、CDRL2として配列番号30(GTSNLAS)、およびCDRL3として配列番号31(QQYSGYPLT)を含む抗体;
(s)9F3抗体;
(t)24F12抗体と同じエピトープに結合する抗体;
(u)CDRH1として配列番号32(SYAMS)、CDRH2として配列番号33(EIGSGGSYTYYPDTVTG)、CDRH3として配列番号34(ETTAGYFDY)、CDRL1として配列番号35(SASQGINNFLN)、CDRL2として配列番号36(YTSSLHS)、およびCDRL3として配列番号37(QHFSKLPWT)を含む抗体;
(v)24F12抗体;
(w)(i)LK26HuVK;
(ii)LK26HuVKY;
(iii)LK26HuVKPW;および
(iv)LK26HuVKPW,Y;
からなる群より選択される可変領域軽鎖を含む抗体;
(x)(i)LK26HuVH;
(ii)LK26HuVH FAIS,N;
(iii)LK26HuVH SLF;
(iv)LK26HuVH I,I;
(v)LK26KOLHuVH;
からなる群より選択される可変領域重鎖を含む抗体;
(y)重鎖可変領域LK26KOLHuVH(配列番号46)および軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含む抗体;
(z)重鎖可変領域LK26HuVH SLF(配列番号44)および軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含む抗体;
(aa)重鎖可変領域LK26HuVH FAIS,N(配列番号43)および軽鎖可変領域LK26HuVKPW,Y(配列番号41)を含む抗体;ならびに
(bb)マウスモノクローナルLK26抗体
の少なくとも1種を用いたイムノアッセイによって決定される、前記請求項のいずれかに記載の方法。 - 前記患者のFRA発現レベルが、デジタルイメージング技術またはマニュアル病理定量化によって評価される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記患者のFRA発現レベルが、FRAMSCORまたはHBSCORによって評価される、請求項7に記載の方法。
- 前記参照FRA発現レベルが、42%の+1またはそれ超の抗FRA染色である、請求項32に記載の方法。
- 前記参照FRA発現レベルが、21%の+2またはそれ超の抗FRA染色である、請求項32に記載の方法。
- 前記参照FRA発現レベルが、14%の+3またはそれ超の染色である、請求項32に記載の方法。
- 前記参照FRA発現レベルが、7のFRAMSCORである、請求項32に記載の方法。
- 前記参照FRA発現レベルが、0.25のHBSCORである、請求項32に記載の方法。
- 前記生体試料が、全血、血清、血漿、循環細胞、循環腫瘍細胞、遊離細胞、組織、胸水、尿、唾液、痰、または気管支洗浄液である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記生体試料が、胸膜組織を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記生体試料が、滲出液に由来する胸膜細胞を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記少なくとも1つの臨床転帰が、無増悪生存期間および/または全生存期間である、請求項4に記載の方法。
- 前記FRA発現肺がんが、FRA発現非小細胞肺がん(NSCLC)である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記NSCLCが、腺癌である、請求項42に記載の方法。
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