JP2018513841A - インスリン抵抗性の治療のための転写因子tsc22d4を標的とするオリゴヌクレオチド配列 - Google Patents
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Abstract
Description
5'-GGACGUGUGUGGAUGUUUAdTdT-3'(配列番号1);
5'-GGAUGUUUACGAGAGAGAUdTdT-3'(配列番号2);
5'-AGUCCCACCUCAUGUUUGCdTdT-3'(配列番号3);
それらのアンチセンス配列又はそれらの機能的多様体を含む、干渉リボ核酸、PNA(プロテイン核酸)又はLNA(ロックド核酸)であるオリゴヌクレオチドから選択されるTSC22D4の発現及び/又は生物学的活性の阻害剤を準備することによって解決される。
センス:5'-GGACGUGUGUGGAUGUUUAdTdT-3'(配列番号1);
アンチセンス:5'-UAAACAUCCACACACGUCCdTdT-3'(配列番号4);
GC:47 %(TT-オーバーハングを含まない)
センス:GGAUGUUUACGAGAGAGAUdTdT-3'(配列番号2);
アンチセンス:AUCUCUCUCGUAAACAUCCdTdT-3'(配列番号5);
GC:42.1 %(TT-オーバーハングを含まない)
センス:5'-AGUCCCACCUCAUGUUUGCdTdT-3'(配列番号3);
アンチセンス:5'-GCAAACAUGAGGUGGGACUdTdT-3'(配列番号6);
GC:52.6 %(TT-オーバーハングを含まない)
TSC22D4若しくは非特異的shRNAをU6プロモーターの制御下で発現するアデノウイルス、又はTSC22D4のcDNAをCMVプロモーターの制御下で発現するアデノウイルスを、BLOCK-iTアデノウイルスRNAi発現システム(Invitrogen、ドイツ、カールスルーエ)を使用してクローニングした。ウイルスは、動物に注射する前に、以前より記載(Herzig S, Hedrick S, Morantte I, Koo SH, Galimi F, Montminy M. CREBcontrols hepatic lipid metabolism through nuclear hormone receptor PPAR-gamma.Nature. 2003; 426: 190-193. Herzig S, Long F, Jhala US, Hedrick S, Quinn R,Bauer A, Rudolph D, Yoon C, Puigserver P, Spiegelman B, et al. CREB regulateshepatic gluconeogenesis through the coactivator PGC-1. Nature. 2001; 413: 179-183)される通りに、塩化セシウム法によって精製し、10 %のグリセロールを含有するリン酸緩衝生理食塩水に対して透析した。対照miRNA又はTSC22D4特異的miRNAを肝細胞特異的プロモーターの制御下でコードするAAVを、以前より記載(Rose AJ, Frosig C, Kiens B,Wojtaszewski JF, Richter EA. Effect of endurance exercise training on Ca2+calmodulin-dependent protein kinase II expression and signaling in skeletalmuscle of humans. J Physiol. 2007; 583: 785-795)される通りに確立した。
雄の8週齢〜12週齢のC57Bl/6及び10週齢のdb/dbマウスを、CharlesRiver Laboratories(ベルギー、ブリュッセル)から取得し、12時間の明−暗サイクルで規則的に無制限の食餌を与えて維持した。インスリン耐性試験及び耐糖能試験の前に、動物を4時間にわたって絶食させた。それ以外は、動物に制約なしに給餌し、水へのアクセスを自由にした。アデノウイルス注射のために、組換えウイルス当たりに1〜2×109プラーク形成単位(pfu)を、尾静脈注射を介して投与した。AAV実験のために、尾静脈を介して5×1011のウイルスを注射した。それぞれの実験において、6匹〜12匹の動物に、同じ処置を施し、そして示された絶食条件(18時間の絶食)、無作為給餌条件又は給餌条件(18時間の絶食に続いて6時間の再給餌)下で解析した。肝臓、精巣上体脂肪体及び腹部脂肪体並びに腓腹筋を含む器官を、特定の時間後に採集し、重さを量り、急速冷凍し、更なる解析に使用した。総体脂肪含量は、Echo MRI身体組成アナライザ(Echo Medical Systems、米国、ヒューストン)によって測定した。動物の取扱い及び実験は、NIHガイドラインに従って行い、地方自治体によって認可されたものであった。
トータルRNAを、均質化したマウス肝臓又は細胞溶解物からQiazol試薬(Qiagen、ドイツ、ヒルデン)を使用して抽出した。cDNAを、M-MuLV酵素及びオリゴdTプライマー(Fermentas、ドイツ、ザンクト・レオン=ロート)を用いて逆転写によって調製した。cDNAを、アッセイ−オン−デマンドキット及びABIPRISM 7700配列検出装置(Applied Biosystems、ドイツ、ダルムシュタット)を使用して増幅させた。RNA発現データは、TATA-ボックス結合タンパク質(TBP)RNAのレベルに正規化した。
タンパク質を、凍結した器官試料又は培養された肝細胞から細胞溶解バッファー中で抽出し(Rose AJ, Frosig C, Kiens B, Wojtaszewski JF, Richter EA. Effect ofendurance exercise training on Ca2+ calmodulin-dependent protein kinase IIexpression and signaling in skeletal muscle of humans. J Physiol. 2007; 583:785-795)、そして20 μgのタンパク質を、4 %〜12 %のSDS-ポリアクリルアミドゲルへとロードし、ニトロセルロース膜上にブロットした。ウェスタンブロットアッセイは、記載(Herzig et al, 2001)される通りにTSC22D4に対して特異的な抗体(Abcam、英国、ケンブリッジ又はSigma、ドイツ、ミュンヘン)、AKT、p-AKT、GSK、p-GSKに対して特異的な抗体(Cell signaling、米国、ダンヴァーズ)又はVCPに対して特異的な抗体(Abcam)を使用して実施した。
shRNA実験のために、マウス及びTSC22D4を標的とするオリゴヌクレオチド(配列番号1〜配列番号3)を、pENTR/U6 shRNAベクター(Invitrogen)中にクローニングした。
マウス初代肝細胞を、記載(Klingmuller U, Bauer A, Bohl S, Nickel PJ, Breitkopf K, Dooley S,Zellmer S, Kern C, Merfort I, Sparna T, et al. Primary mouse hepatocytes forsystems biology approaches: a standardized in vitro system for modelling ofsignal transduction pathways. IEE Proc Syst Biol. 2006; 153: 433-447)される通りに単離及び培養した。簡潔には、雄の8週齢〜12週齢のC57Bl/6マウスを、体重1 kg当たり100 mgの塩酸ケタミン及び体重1 kg当たり5 mgの塩酸キシラジンの腹腔内注射により麻酔した。腹腔を開いた後に、肝臓を、門脈を介して5分間にわたって37℃で、HANKS I(pH7.4に調整された、1 Lの蒸留H2O、2.5 mMのEGTA、0.1 %のブドウ糖中の、8 gのNaCl、0.4 gのKCl、3.57 gのHepes、0.06 gのNa2HPO4×2 H2O、0.06 gのKH2PO4)にて、そして引き続き5分間〜7分間にわたってHANKS II(pH7.4に調整された、1 Lの蒸留H2O、0.1 %のブドウ糖、3 mg/mLのコラゲナーゼCLSII、5 mMのCaCl2中の、8 gのNaCl、0.4 gのKCl、3.57 gのHepes、0.06 gのNa2HPO4×2 H2O、0.06 gのKH2PO4)にて、肝臓構造の崩壊が観察されるまで灌流させた。肝被膜を除去し、細胞懸濁液を100 μmのメッシュを通じて濾過した。細胞を洗浄し、引き続き細胞の生存率を、トリパンブルー染色によって測定した。1ウェル当たり1000000の生存細胞を、コラーゲンIでコーティングされた6ウェルプレートに播種した。24時間後に、細胞を、感染多重度100で組換えアデノウイルスで感染させた。刺激実験のために、初代肝細胞を、10分間にわたって、100 nM/6ウェルの濃度でPBS(対照媒体)又はインスリンで処理した。細胞を、感染48時間後に採集した。
Chipシーケンシング結果のKEGG経路解析を、有意性によってソートした。インスリンシグナル伝達経路は、有意に制御されることが判明した(p=0.00005)。Chipシーケンシングは、Flag-TSC22D4 cDNAアデノウイルスが注射された雄のC57Bl/6マウスからの肝臓抽出物中で、注射7日後に実施した。
上記配列は、4つの独立した実験(図面参照)に見られるようにマウス及びヒトの両方のTSCについて非常に効果的に作用した。各々の配列に結合された非特異的なdTdTオーバーハングは存在しない。それらの配列は、マウス及びヒトの両方のTSC配列に100 %合致した。
センス:5'-GGACGUGUGUGGAUGUUUAdTdT-3'(配列番号1);
アンチセンス:5'-UAAACAUCCACACACGUCCdTdT-3'(配列番号4);
GC:47 %(TT-オーバーハングを含まない)
センス:GGAUGUUUACGAGAGAGAUdTdT-3'(配列番号2);
アンチセンス:AUCUCUCUCGUAAACAUCCdTdT-3'(配列番号5);
GC:42.1 %(TT-オーバーハングを含まない)
センス:5'-AGUCCCACCUCAUGUUUGCdTdT-3'(配列番号3);
アンチセンス:5'-GCAAACAUGAGGUGGGACUdTdT-3'(配列番号6);
GC:52.6 %(TT-オーバーハングを含まない)
Relative mRNAlevel 相対mRNAレベル
図2
Relative TSC22D4Expression 相対TSC22D4発現
Mouse マウス
図3
Relative TSC22D4Expression 相対TSC22D4発現
Human ヒト
Claims (14)
- 少なくとも1つの以下の配列:
5'-GGACGUGUGUGGAUGUUUAdTdT-3'(配列番号1);
5'-GGAUGUUUACGAGAGAGAUdTdT-3'(配列番号2);
5'-AGUCCCACCUCAUGUUUGCdTdT-3'(配列番号3);
それらのアンチセンス配列又はそれらの機能的多様体を含む、干渉リボ核酸、PNA(プロテイン核酸)又はLNA(ロックド核酸)であるオリゴヌクレオチドから選択されるTSC22D4の発現及び/又は生物学的活性の阻害剤。 - 前記干渉リボ核酸が、低分子干渉リボ核酸(siRNA)若しくは低分子ヘアピン型リボ核酸(shRNA)若しくはマイクロリボ核酸(miRNA)又はそれらの組み合わせである、請求項1に記載の阻害剤。
- 前記siRNAは、19ヌクレオチドから30ヌクレオチドの間の長さを有する、請求項1又は2に記載の阻害剤。
- 前記siRNAが、配列番号1〜配列番号3による配列からなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記のそれらの機能的多様体が、少なくとも1つの修飾又は置換ヌクレオチドを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドを含む、組換えベクター。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は請求項6に記載の組換えベクターを含む、組換え細胞又は組換え肝細胞。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の阻害剤、請求項6に記載の組換えベクター及び請求項7に記載の組換え細胞の少なくとも1つを、医薬品に許容可能な担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 経口投与、直腸内投与、経粘膜投与、経皮投与、腸内投与、非経口投与、筋内投与、髄腔内投与、直接脳室内投与、静脈内投与、腹腔内投与、鼻内投与、眼内投与又は皮下投与のための医薬組成物である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 疾患の予防、調節及び/又は治療において使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の阻害剤、請求項6に記載の組換えベクター、請求項7に記載の組換え細胞又は請求項8若しくは9に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、インスリン抵抗性、高血圧、脂質異常症、冠動脈疾患、メタボリックシンドローム及び/又は1型若しくは2型糖尿病から選択される、請求項10に記載の使用のための、及び/又は腫瘍性疾患の状況におけるインスリン感受性を改善するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の阻害剤、請求項6に記載の組換えベクター、請求項7に記載の組換え細胞又は請求項8若しくは9に記載の医薬組成物。
- インスリン抵抗性症候群が、食餌誘発性インスリン抵抗性及び/又は肥満誘発性インスリン抵抗性である、請求項11に記載の使用のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の阻害剤、請求項6に記載の組換えベクター、請求項7に記載の組換え細胞又は請求項8若しくは9に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の阻害剤、請求項6に記載の組換えベクター、請求項7に記載の組換え細胞又は請求項8若しくは9に記載の医薬組成物を含む、又は、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の阻害剤、請求項6に記載の組換えベクター、請求項7に記載の組換え細胞又は請求項8若しくは9に記載の医薬組成物、及び適切なバッファー及び賦形剤並びに使用のための説明書と一緒に含む、治療用キット。 - インスリン抵抗性、高血圧、脂質異常症、冠動脈疾患、メタボリックシンドローム及び/又は1型若しくは2型糖尿病から選択される疾患の予防、調節及び/又は治療において使用するための、及び/又は腫瘍性疾患の状況におけるインスリン感受性を改善するための、請求項13に記載の治療用キット。
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