JP2018512402A - Ｅｐｃａｍ陽性膀胱癌を標的とする投薬戦略 - Google Patents

Ｅｐｃａｍ陽性膀胱癌を標的とする投薬戦略 Download PDF

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Abstract

【課題】本開示は、膀胱癌の処置方法を提供する。【解決手段】本方法は、週２回に続く週１回の投薬を有する誘導相と、任意選択により維持相とを含む投薬レジメンで、免疫複合体を対象に投与することを含む。提供される方法に有用な免疫複合体は、Ｅｐ−ＣＡＭに特異的に結合する結合タンパク質および毒素分子を有する免疫複合体を含む。【選択図】図１

Description

[0001] 関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年３月１２日出願の米国仮特許出願第６２／１３２，２５１号および２０１５年１２月１５日出願の米国仮特許出願第６２／２６７，３８６号の優先権を主張し、これらの出願のそれぞれの内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
[0002] 電子的に提出されるテキストファイルの説明
本明細書と共に電子的に提出されるテキストファイルの内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読フォーマットコピー（ファイル名: VIVE_029_00US_SeqList_ST25.txt）;記録日: 2015年3月6日;ファイルサイズ２５ＫＢ）。
[0003] 膀胱癌は、米国で６番目に一般的な癌である；膀胱癌は、男性では３番目に一般的であり、女性では１１番目に一般的な癌である。膀胱癌のおおよそ７５％は、非筋肉侵襲型のものである（Babjukら、2013）。非筋肉侵襲性膀胱癌（NMIBC）は、Ｔａ（非侵襲性乳頭状癌）、Ｔ１（腫瘍が、固有層または上皮下結合組織に侵入する）、およびＴｉｓ（上皮内癌）に分類される。Ｔａ腫瘍が最も一般的であり、ＮＭＩＢＣの約７０％を代表するが、この約７％しか高悪性度と分類されない（Sylvesterら、2005）。ＮＭＩＢＣの約２０％がＴ１腫瘍である（Anastasiadisら、2012）。Ｔ１腫瘍は、Ｔａ腫瘍よりも攻撃的であり、リスクが高いと考えられている（Babjukら、2013; American Urological Association、2014）。粘膜に限局する（非侵襲性）平坦な、高悪性度の腫瘍は、上皮内癌（CIS (Carcinoma in situ)）と特徴付けられ（Babjukら、2013）、これは、ＮＭＩＢＣのおおよそ１０％を代表する（Anastasiadisら、2012）。
[0004] ＮＭＩＢＣ（高悪性度Ta、T1、およびCIS）の通常の第１の処置は、膀胱腫瘍の経尿道切除（TURBT）に続く、最も一般的には桿菌Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（BCG）による膀胱内免疫療法である（Babjukら、2013、American Urological Association 2014）。Ｔ１腫瘍患者において、第２のＴＵＲＢＴが推奨される（Babjukら、2013、American Urological Association 2014）。膀胱内ＢＣＧ治療による局所副作用および全身性副作用は、一般的であり、患者のおおよそ２０％において、処置の中止の原因となる（Sylvesterら、2011）。患者のおおよそ７５％が局所副作用（膀胱炎、刺激性排尿症状、および血尿症を含む）を経験する一方、４０％が全身倦怠感および発熱を含む全身性副作用を報告している（Sylvesterら、2011）。膀胱内ＢＣＧの失敗は、患者の最大４０％で起こる（Sylvesterら、2011）。筋肉侵襲性疾患の発症のリスクが高いため、膀胱内治療の後に疾患の再発を経験したＣＩＳ患者、ならびに高悪性度のＴａ患者およびＴ１患者に、膀胱切除(cystectomy)が推奨される。膀胱切除を受けることができない、またはその気がない患者にとって、処置オプションは限定される。ゆえに、当該技術において、膀胱癌のための安全かつ有効な治療、および安全かつ有効な治療の最適な投薬レジメンが必要とされている。
[0005] 一態様において、本開示は、それを必要とする対象において、膀胱癌を処置する方法であって、対象に、第１の投薬期間に続く第２の投薬期間、免疫複合体を投与することを含み、第１の投薬期間は、週２回の免疫複合体の投与を含み、第２の投薬期間は、週１回の免疫複合体の投与を含む、方法を提供する。一部の実施形態において、第１の投薬期間および第２の投薬期間は、処置の誘導相である。一部の実施形態において、第１の投薬期間および第２の投薬期間はそれぞれ、約４、約５、約６、約７、または約８週の長さから独立して選択される。一部の実施形態において、第１の投薬期間は、少なくとも約６週連続の期間であり、第２の投薬期間は、少なくとも約６週連続の期間である。
[0006] 一態様において、本方法はさらに、第３の投薬期間、免疫複合体を対象に投与することを含み、免疫複合体は、隔週で週１回投与される。一部の実施形態において、第３の投薬期間は、処置の維持相である。一部の態様において、第３の投薬期間は、第２の投薬期間後に、高悪性度の疾患の組織学的証拠がない対象において始まる。他の実施形態において、第３の投薬期間は、低悪性度のＴ１疾患で研究に入り、かつ第２の投薬期間の終わりに、低悪性度のＴ１疾患または任意の高悪性度の疾患の証拠がない対象において始まる。ゆえに、一部の実施形態において、第３の投薬期間または維持相は、本明細書中で定義される事象が起こらなかった対象で；かつ／または本明細書中で定義される完全奏功(complete response)が、処置の誘導相の後に達成されている対象で、開始される。一部の実施形態において、第３の投薬期間は、第２の投薬期間の終了から少なくとも１週または少なくとも２週後に開始される。一部の実施形態において、第３の投薬期間は、第２の投薬期間の終了後、３週以内に開始される。一部の実施形態において、維持期間は、少なくとも約６週、少なくとも約８週、少なくとも約１０週、少なくとも約１２週、少なくとも約１４週、少なくとも約１６週、少なくとも約６カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、または少なくとも約２４カ月の期間続けられる。他の実施形態において、維持相は、疾患の再発または疾患の進行まで続けられる。
[0007] 一態様において、本方法はさらに、免疫複合体の第１の投与の前に膀胱腫瘍を除去することを含む。一部の実施形態において、膀胱腫瘍は、経尿道切除または高周波療法によって除去される。
[0008] 一部の実施形態において、免疫複合体は、結合タンパク質および毒素を含む。更なる実施形態において、結合タンパク質は、ヒトＥｐ−ＣＡＭの細胞外ドメインに結合する。一部の実施形態において、免疫複合体は、Ｅｐ−ＣＡＭの細胞外結合ドメインに結合する結合タンパク質を含み、結合タンパク質は、免疫グロブリン結合タンパク質または非免疫グロブリンポリペプチドリガンドである。
[0009] 一部の実施形態において、免疫グロブリン結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合フラグメントである。更なる実施形態において、結合タンパク質は、モノクローナル抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Fab'）２、単鎖フラグメント（scFv）、ジスルフィド安定化フラグメント（dsFv）、または単一ドメイン抗体（sdAb）である。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、マウス抗体、キメラ抗体、もしくはヒト化抗体、またはその抗原結合フラグメントである。特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化されている。
[0010] 一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号７で示されるアミノ酸配列に対する相同性が、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である重鎖ＣＤＲ１領域；配列番号８で示されるアミノ酸配列に対する相同性が、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である重鎖ＣＤＲ２領域；および、配列番号９で示されるアミノ酸配列に対する相同性が、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である重鎖ＣＤＲ３領域を含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号４で示されるアミノ酸配列に対する相同性が、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である軽鎖ＣＤＲ１領域；配列番号５で示されるアミノ酸配列に対する相同性が、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である軽鎖ＣＤＲ２領域；および、配列番号６で示されるアミノ酸配列に対する相同性が、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である軽鎖ＣＤＲ３領域を含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号７、８、および９からそれぞれなる重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３；ならびに、配列番号４、５、および６からそれぞれなる軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。
[0011] 一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１２で示されるアミノ酸配列に対する相同性が、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１３で示されるアミノ酸配列に対する相同性が、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である重鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３で示されるアミノ酸配列に対する相同性が、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％であるアミノ酸配列を含む。ゆえに、一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＥｐ−ＣＡＭに結合するｓｃＦｖであり、ｓｃＦｖのアミノ酸配列は、配列番号３に相当する。一部の実施形態において、抗体またはそのフラグメントは、配列番号３に対する相同性が、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含み、そして配列番号４、５、６、７、８、および９を含む。
[0012] ある実施形態において、本開示の方法に有用な免疫複合体は、毒素を含む。一部の実施形態において、毒素は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素Ａ（ETA）またはその変異体、ゲロニン、ボウガニン、サポリン、リシン、リシンＡ鎖、ブリオジン、ジフテリア毒素、およびレストリクトシンから選択される。一部の実施形態において、毒素は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素Ａ（ETA）またはその変異体である。更なる実施形態において、毒素は、ＥＴＡ（２４２−６０８）である。一部の実施形態において、毒素は、配列番号１１に対する相同性が、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％であるアミノ酸配列を含む。
[0013] 一部の実施形態において、本開示の方法に有用な免疫複合体は、ペプチドリンカーによって毒素に接続する結合タンパク質を含む。ペプチドリンカーは、切断可能リンカーであっても切断可能でないリンカーであってもよい。一部の実施形態において、リンカーは、フーリン感受性リンカー、カテプシン感受性リンカー、メタロプロテイナーゼリンカー、またはリソソーム加水分解酵素感受性リンカーからなる群から選択される切断可能リンカーである。一部の実施形態において、リンカーはフレキシブルリンカーである。一部の実施形態において、リンカーは、約５から約５０個のアミノ酸長である。更なる実施形態において、リンカーは、約１０から約３０個のアミノ酸長である。更なる実施形態において、リンカーは、約２０個のアミノ酸長である。一部の実施形態において、リンカーは、配列番号１０に対する相同性が、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である。
[0014] 一部の実施形態において、本明細書中で提供される方法に有用な免疫複合体は、配列番号２に対する相同性が、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、免疫複合体は、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなる。一部の実施形態において、本明細書中で提供される方法に有用な免疫複合体は、配列番号２のアミノ酸２３〜６６５に対する相同性が、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、本明細書中で提供される方法に有用な免疫複合体は、配列番号２のアミノ酸２３〜６６５として示されるアミノ酸配列からなる。一部の実施形態において、本明細書中で提供される方法に有用な免疫複合体は、配列番号２のアミノ酸２３〜６６９に対する相同性が、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、本明細書中で提供される方法に有用な免疫複合体は、配列番号２のアミノ酸２３〜６６９として示されるアミノ酸配列からなる。
[0015] 一部の実施形態において、免疫複合体は、対象に、第１の投薬期間および第２の投薬期間において同じ用量レベルにて、対象が、第１の投薬期間において免疫複合体の特定の用量を週２回、そして第２の投薬期間において免疫複合体の同じ用量を週１回受けるように、投与される。他の実施形態において、免疫複合体は、対象に、第２の投薬期間において、第１の投薬期間に対してより高い、またはより低い用量レベルにて投与される。他の実施形態において、免疫複合体は、対象に、第１の投薬期間、第２の投薬期間、および第３の投薬期間において同じ用量レベルにて、対象が、第１の投薬期間において週２回、第２の投薬期間において週１回、そして第３の投薬期間において隔週で１回、免疫複合体の同じ用量を受けるように、投与される。更なる実施形態において、免疫複合体は、対象に、第１の投薬期間、第２の投薬期間、および／または第３の投薬期間において異なる用量レベルにて投与される。一部の実施形態において、免疫複合体は、対象に、１用量あたり約５ｍｇ〜約７５ｍｇの用量レベルにて投与される。更なる実施形態において、免疫複合体は、対象に、１用量あたり約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの用量レベルにて投与される。更なる実施形態において、免疫複合体は、対象に、１用量あたり約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの用量レベルにて投与される。更なる実施形態において、免疫複合体は、対象に、約３０ｍｇの用量レベルにて投与される。一部の実施形態において、免疫複合体は、対象に、第１の投薬期間および第２の投薬期間において３０ｍｇの用量レベルにて投与される。更なる実施形態において、免疫複合体は、対象に、第１の投薬期間、第２の投薬期間、および第３の投薬期間において３０ｍｇの用量レベルにて投与される。一部の実施形態において、当該方法はさらに、投薬レベルおよび／または投薬の頻度がさらに改変されている、更なる投薬期間を含む。
[0016] 一部の実施形態において、免疫複合体の用量は、対象に、少なくとも４８時間の間隔を空けて投与される。一部の実施形態において、免疫複合体の２回以下の用量が、対象に、いずれか７日の期間内に投与される。
[0017] 一部の実施形態において、免疫複合体は、膀胱中への滴下注入(instillation)によって投与される。更なる実施形態において、免疫複合体は、カテーテルを介して投与される。一部の実施形態において、膀胱は、免疫複合体の投与前に空にされる。例えば、一部の実施形態において、膀胱は、排尿することによって対象によって空にされ、かつ／または膀胱は、カテーテルを介して空にされてから、免疫複合体が投与される。一部の実施形態において、免疫複合体は、膀胱内に、少なくとも約１５分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約１時間、少なくとも約１．５時間、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、またはそれ以上、保持される。一部の実施形態において、免疫複合体が膀胱内にある間、対象は、以下の１つまたは複数の姿勢にある：立位、腹臥位、背臥位、ならびに左側臥位および右側臥位。更なる実施形態において、免疫複合体が膀胱内にある間、対象は、立位、腹臥位、背臥位、ならびに左側臥位および右側臥位の各姿勢にある。
[0018] 一態様において、膀胱癌は、非筋肉侵襲性膀胱癌（NMIBC）である。一部の実施形態において、ＮＭＩＢＣは、上皮内癌（CIS）、Ｔａ、またはＴ１と分類される。一部の実施形態において、対象は、ＢＣＧレフラクティブ(BCG refractive)膀胱癌またはＢＣＧ抵抗性膀胱癌を有する。一部の実施形態において、対象は、ＢＣＧ、インターフェロン、またはそれらの組合せで以前に処置されている。一部の実施形態において、対象は、更なる膀胱内治療、例えばマイトマイシン、ゲムシタビン、タキサン、インターフェロン、バルルビシン、またはそれらの組合せで以前に処置されている。一部の実施形態において、対象は、インターフェロン治療を伴うかまたは伴わない以前のＢＣＧに反応しなかった。他の実施形態において、対象は、インターフェロン治療を伴うかまたは伴わない以前のＢＣＧに反応したが、疾患がその後、再発した。一部の実施形態において、対象は、インターフェロン治療を伴うかまたは伴わないＢＣＧに反応しなかった後、マイトマイシン、ゲムシタビン、タキサン、インターフェロン、バルルビシン、またはそれらの組合せで処置されている。他の実施形態において、対象は、インターフェロン治療を伴うかまたは伴わないＢＣＧ後の再発後、マイトマイシン、ゲムシタビン、タキサン、インターフェロン、バルルビシン、またはそれらの組合せで処置されている。一部の実施形態において、対象は、ＢＣＧの少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、または少なくとも９回の滴下注入を受けた。更なる実施形態において、ＢＣＧの少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも９回、または少なくとも９回の滴下注入は、ＢＣＧの２サイクルにわたった。
[0019] 一部の実施形態において、本明細書中で提供される膀胱癌を処置する方法はさらに、対象に、少なくとも１つの更なる治療剤を投与することを含む。更なる実施形態において、更なる治療剤は、化学療法薬または放射線療法薬である。一部の実施形態において、化学療法薬として、限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、メトトレキサート、イホスファミド、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、ゲムシタビン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フロキシウリジン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、ペメトレキセド、ペントスタチン、チオグアナジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、エニポシド、コルヒチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびビノレルビンが挙げられる。癌特異的な例示的な剤および抗体として、限定されないが、アファチニブ、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アキシチニブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、カボザンチニブ、カナキヌマブ、カルフィルゾミブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デノスマブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イマチニブ、イピリムマブ、ラパチニブ、ニロチニブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、リツキシマブ、ロミデプシン、ルキソリチニブ、シプリューセル−Ｔ、ソラフェニブ、テムシロリムス、トシリズマブ、トファシチニブ、トシツモマブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボリノスタット、Ｚｉｖ−アフリベルセプト、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。一部の実施形態において、更なる治療剤は、対象に、免疫複合体の投与の前に、当該投与と同時に、または当該投与の後に投与される。一部の実施形態において、更なる治療剤は、全身投与される。例えば、一部の実施形態において、更なる治療剤は、静脈内滴下注入によって投与される。
[0020] 膀胱癌を処置する開示の方法であって、免疫複合体の投与を含む方法に関して考察される特徴は、癌の処置における免疫複合体の医学的使用にも応用可能である。
[0021] 一部の実施形態において、膀胱癌の処置に使用するための免疫複合体が提供される。一部の実施形態において、免疫複合体は、ヒトＥｐ−Ｃａｍの細胞外ドメインに結合する結合タンパク質および毒素を含む。ある実施形態において、当該使用は、少なくとも６週連続の第１の投薬期間、少なくとも週２回の免疫複合体の投与を含み、その後、第２の投薬期間、免疫複合体は、少なくとも６週連続の期間、週１回投与される。ある実施形態において、当該使用は、免疫複合体が隔週で週１回投与される第３の投薬期間を含む。ある実施形態において、第３の投薬期間は、最大２４カ月の長さであり、または疾患の再発もしくは疾患の進行までである。ある実施形態において、免疫複合体は、第１の投薬期間の前に、膀胱からＮＭＢＩＣ腫瘍を除去するための経尿道切除を経験した対象に投与される。
[0022]誘導投薬相および維持投薬相を含む、Ｖｉｃｉｎｉｕｍの投薬スキームを試験する臨床プロトコルにおける工程を示す概略フロー図である。
[0023] 膀胱癌およびＥｐＣＡＭ
本開示は、膀胱癌の処置方法であって、処置が必要な対象に、Ｅｐ−ＣＡＭに特異的な結合タンパク質および毒素を含む免疫複合体を投与することを含み、免疫複合体は、誘導相と、任意選択により維持相と、を含む投薬レジメンで投与される方法を提供する。一部の実施形態において、膀胱癌は、非筋肉侵襲性膀胱癌（NMIBC）である。他のタイプの膀胱癌として、初期ステージの膀胱癌、非転移性膀胱癌、原発性膀胱癌、進行(advanced)膀胱癌、局所進行(advanced)膀胱癌（例えば切除不能な局所進行(advanced)膀胱癌）、転移性膀胱癌、寛解期にある膀胱癌、進行性(progressive)膀胱癌、または再発膀胱癌が挙げられる。一部の実施形態において、対象は、膀胱癌であると診断されたか、膀胱癌を発症するリスクがある。一部の実施形態において、膀胱癌は、他の処置オプション、例えば桿菌Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（BCG）処置またはインターフェロン処置に難治性である(refractory)、または不耐性であるＮＭＩＢＣである。
[0024] Ｅｐ−ＣＡＭ（上皮細胞接着分子。17-1A、KSA、EGP-2、およびGA733-2としても知られている）。Ｅｐ−ＣＡＭは、膀胱、肺、乳房、卵巣、大腸の癌、ならびに頭部および頸部の扁平上皮細胞癌を含む多くの固体腫瘍において高度に発現される膜貫通タンパク質であるが、殆どの正常な上皮組織においては、僅かにしか発現されない。癌形成におけるＥｐ−ＣＡＭの役割は不明なままである。しかしながら、その発現は、細胞の増殖速度と相関する。小細胞肺癌の患者および非小細胞肺癌の患者における原発腫瘍および転移を画像化し、かつ検出するのに、Ｅｐ−ＣＡＭ特異的抗体が用いられてきた。抗Ｅｐ−ＣＡＭ ＭＡｂのうち、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）は、エドレコロマブとしても知られているマウスモノクローナル抗体であり、独国において結腸癌の処置用に承認されており、米国において臨床試験中である。しかしながら、注意すべきこととして、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）処置は、腹部の痙攣、吐き気、一時的な下痢および皮膚蕁麻疹の病変を含む不所望の副作用を伴った。他のＥｐ−ＣＡＭ標的抗体による臨床試験は、あまりうまくいっていない；抗体ＢＩＳ−１は、末梢血管収縮、呼吸困難、および発熱を伴い、抗体３６２２Ｗ９４は、急性壊死性膵炎を伴った。有効な、低毒性の抗Ｅｐ−ＣＡＭ抗体の探索が続いている：抗体依存性細胞障害（「ADCC」）を介して作用するとされている完全ヒト化抗Ｅｐ−ＣＡＭ抗体、ＭＴ２０１が報告されている。マウスモノクローナル抗体ＭＯＣ３１に由来するヒト化、安定化、単鎖、抗Ｅｐ−ＣＡＭ抗体、４Ｄ５ＭＯＣ−Ｂもまた開発されており、２０００年４月１０日出願、２０００年１０月１９日公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ００／０３１７６号、国際公開第００／６１６３５号、ならびにＷｉｌｌｕｄａら（Cancer Research 59、5758-5767、1999）に記載されている。Ｅｐ−ＣＡＭ免疫複合体Ｖｉｃｉｎｉｕｍの第Ｉ相用量漸増試験が、Ｋｏｗａｌｓｋｉら（Drug Des Devel Ther. 2010;4:313-20（2012））に報告され；Ｖｉｃｉｎｉｕｍの週１回の投与の第ＩＩ相研究が、Ｋｏｗａｌｓｋｉら（J Urol. 188（5）: 1712-82012（2012））に報告された。
[0025] Ｅｐ−ＣＡＭ結合タンパク質
一態様において、本開示は、Ｅｐ−ＣＡＭに結合する結合タンパク質および毒素を含む免疫複合体を提供する。一実施形態において、結合タンパク質は、抗体またはそのフラグメントである。抗体およびそのフラグメントは、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Fab'）２、単鎖フラグメント（scFv）、ジスルフィド安定化フラグメント（dsFv）、単一ドメイン抗体（sdAb）、ダイアボディ、およびｃｙｓ−ダイアボディ（システインで修飾されたダイアボディ）から選択される。一部の実施形態において、ダイアボディとして、二価抗体、二重特異的抗体、または抗体フラグメントが挙げられる。一部の実施形態において、ダイアボディとして、同じ、または異なる抗体ポリペプチドまたは抗体フラグメントポリペプチドで構成される二価抗体が挙げられる；ゆえに、一部の実施形態において、ダイアボディは、ホモマルチマーまたはヘテロマルチマーである。抗体およびそのフラグメントは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、およびＩｇＭからなる群から選択される免疫グロブリン定常領域を含んでよい。抗体またはそのフラグメントは、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、およびヒトを含む任意の種由来であってよい。一実施形態において、抗体またはフラグメントはキメラである。キメラ抗体またはそのフラグメントは、非ヒト動物の可変領域、およびヒトの定常領域または定常領域の一部を組み合わせた抗体分子である。
[0026] 一部の実施形態において、抗体またはそのフラグメントは、ヒト化されている。本明細書中で用いられる、ヒト化抗体またはヒト化抗体フラグメントは、抗体またはフラグメントが、非ヒト抗体に由来するＣＤＲ、およびヒト抗体に由来するフレームワーク領域を含むことを意味する。非ヒト種由来の抗体のヒト化は、文献に十分に記載されている。例えば、欧州特許第０ ２３９４００号、ならびにＣａｒｔｅｒおよびＭｅｒｃｈａｎｔ １９９７（Curr Opin Biotechnol 8、449-454、1997）参照。
[0027] 上記のモノクローナル抗体、キメラ抗体、またはヒト化抗体のいずれかの抗原結合フラグメントは、当該技術において知られている手段を用いて、例えば、酵素的分解または好都合の制限酵素を用いたネスト欠失を調製することによって、調製される。一部の実施形態において、ヒト化抗体、キメラ抗体、またはその免疫反応フラグメントは、抗原結合が、親モノクローナル抗体のヒト化、キメラ化、またはフラグメント化によって破壊されていないことを確実にするために、スクリーニングされる。これは、例えば、ファージディスプレイライブラリの使用を含む、当該技術において知られている種々の手段のいずれかによって達成され得る。
[0028] 一態様において、結合タンパク質は、非免疫グロブリンポリペプチドリガンド、例えばタンパク質足場である。タンパク質足場は、当該技術において知られており、１つまたは複数の抗原に結合するタンパク質またはポリペプチドを含む。そのような分子は、標的腫瘍抗原、例えばＥｐＣＡＭに結合するように設計され得、かつ所望の親和性もしくはアビディティに操作され得、または種々の物理的条件、例えば極端なｐＨ範囲および高温に耐えるように設計され得る。タンパク質足場として、例えば、当該技術において知られているアフィボディ、アドネクチン、アンチカリン、クニッツドメインタンパク質、ならびに他の非免疫グロブリン結合タンパク質、例えばＧｅｂａｕｅｒおよびＫｅｒｒａ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３；２４５（２００９）に開示されるものを含む。
[0029] 毒素
一態様において、本開示は、ヒトＥｐ−ＣＡＭの細胞外ドメインに結合する抗体フラグメントおよび毒素を含む免疫複合体を提供する。一部の実施形態において、免疫毒素は、複数の毒素を含む。例えば、一部の実施形態において、免疫複合体は、複数の毒素を含むダイアボディを含む。
[0030] 一部の実施形態において、毒素は、標的細胞中のタンパク質合成をその中で阻止する分子であり、細胞死の原因となる。ゆえに、一部の実施形態において、毒素は細胞毒素である。細胞毒素は、当該技術において知られており、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属外毒素Ａ（ETA）またはその変異体；ゲロニン、ボウガニン、サポリン、リシン、リシンＡ鎖、ブリオジン、ジフテリア毒素、およびレストリクトシンを含む。
[0031] 一部の実施形態において、毒素は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属外毒素Ａ（ETA）の毒性部分またはその変異体である。毒性部分は、当該技術において知られている１つまたは複数のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属外毒素を含んでよい。例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属外毒素の変異体、ならびにＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属外毒素を含む構築体および変異体の製造法および使用法が、Ｋｒｅｉｔｍａｎ、１９９５、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ ｔｏ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ」、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ６：２９７−３０６；Ｐａｓｔａｎ、２００３、「Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ Ａ：ａ ｓｈｏｒｔ ｈｉｓｔｏｒｙ」、Ｃａｎｃｅｒ ｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３３８−３４１、米国特許出願公開第２００３０５４０１２号；米国特許第６，５３１，１３３号；米国特許第６，４２６，０７５号；米国特許第６，４２３，５１３号；米国特許第６，０７４，６４４号；米国特許第５，９８０，８９５号；米国特許第５，９１２，３２２号；米国特許第５，８５４，０４４号；米国特許第５，８２１，２３８号；米国特許第５，７０５，１６３号；米国特許第５，７０５，１５６号；米国特許第５，６２１，０７８号；米国特許第５，６０２，０９５号；米国特許第５，５１２，６５８号；米国特許第５，４５８，８７８号；米国特許第５，０８２，９２７号；米国特許第４，９３３，２８８号；米国特許第４，８９２，８２７号；米国特許第４，６７７，０７０号；米国特許第４，５４５，９８５号；国際出願国際公開第９８／２０１３５号、国際公開第９３／２５６９０号；国際公開第９１／１８１００号；国際公開第９１／１８０９９号；国際公開第９１／０９９４９；および国際公開第８８／０２４０１号；Ｋｏｎｄｏら、１９８８８、「Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎｓ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ ａ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ．」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２６３：９４７０−９４７５；Ｂａｔｒａら、１９８９、「Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｏｆ ａｎ ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎ ｍａｄｅ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ−ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ａ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｆｏｒｍ ｏｆ ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ．」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：８５４５−８５４９；Ｐｕｒｉら、１９９１、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ ｍｕｒｉｎｅ ｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ４ ａｎｄ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ．」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５１：３０１１−３０１７；Ｓｉｅｇａｌｌら、１９９２、「Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｃｈｉｍｅｒｉｃ （ｈｕｍａｎ ｍｕｒｉｎｅ） ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＢＲ９６ ＩｇＧ，Ｆ（ａｂ’）２，ａｎｄ Ｆａｂ’ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｔｏ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ．」Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ−Ｃｈｅｍ ３：３０２−３０７；Ｈａｌｌら、１９９４、「Ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ−Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ Ａ ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎ ａｇａｉｎｓｔ ＬＯＸ ｍｅｌａｎｏｍａ．」Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ３４：６４９−６５５；ＫｕａｎおよびＰａｉ、１９９５、「Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ ｔｈａｔ ｔａｒｇｅｔ Ｌｅ ｙ ｄａｍａｇｅ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｏｄｅ：ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．」Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １：１５８９−１５９４；Ｋｒｅｉｔｍａｎ、１９９５、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ ｔｏ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．」Ｓｅｍ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ ６：２９７−３０６；Ｋａｗｏｏｙａら「Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、ａｆｆｉｎｉｔｙ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ ４０（ＰＥ４０） ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｆｒｏｍ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ．」Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ４２：９−２２；ＫａｕｎおよびＰａｉ、１９９５、「Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ ｔｈａｔ ｔａｒｇｅｔ ＬｅＹ ｄａｍａｇｅ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｏｄｅ：Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．」Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １：１５８９−１５９４；Ｐｕｒｉら、１９９６、「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｔｏｘｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｉｒｃｕｌａｒｌｙ ｐｅｒｍｕｔｅｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ４ ａｎｄ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ．」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５６：５６３１−５６３７；Ｐａｉら、１９９６、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎ ＬＭＢ−１：Ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．３：３５０−３５３；Ｐａｉら、１９９８、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｗｉｔｈ ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎｓ．」Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３４：８３−９６；Ｋｌｉｍｋａら、１９９９、「Ａｎ ａｎｔｉ−ＣＤ３０ ｓｉｎｇｌｅ ｃｈａｉｎ Ｆｖ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｂｙ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ａｎｄ ｆｕｓｅｄ ｔｏ ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ Ａ（Ｋｉ−４（ｓｃＦｖ）−ＥＴＡ’） ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎ ａｇａｉｎｓｔ ａ Ｈｏｄｇｋｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ．」Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８０：１２１４−１２２２；Ｒａｎｄら、２０００、「Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｃｉｒｃｕｌａｒｌｙ ｐｅｒｍｕｔｅｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−４−Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａ．」Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６：２１５７−２１６５；Ｌｅｌａｎｄら、２０００、「Ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓ ｔｙｐｅ ＩＩ ＩＬ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ａｒｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ＩＬ−４−ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ．」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ ６：１６５−１７８；Ｔｕｒら、２００１、「Ａｎ ａｎｔｉ−ＧＤ２ ｓｉｎｇｌｅ ｃｈａｉｎ Ｆｖ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｂｙ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ａｎｄ ｆｕｓｅｄ ｔｏ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ Ａ ｄｅｖｅｌｏｐｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．」Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ ８：５７９−５８４；Ｏｎｄａら、２００１、「Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎｓ ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ ＴＰ−３ Ｆｖ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ａｎｄ ａ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ Ａ．」Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ２４：１４４−１５０；１８．「Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｎ ａｎｔｉ−ｐ１８５ｈｅｒ−２ ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ［ｓｃｆｖ（ｆｒｐ５）−ｅｔａ］ ａｎｄ ｉｏｎｉｚｉｎｇ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｔｈａｔ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓ ＨＥＲ−２．」Ｓｃｈｍｉｄｔら、２００１、「Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｎ ａｎｔｉ−ｐ１８５ＨＥＲ−２ ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ［ｓｃＦｖ（ＦＲＰ５）−ＥＴＡ］ ａｎｄ ｉｏｎｉｚｉｎｇ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｔｈａｔ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓ ＨＥＲ−２．」Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ ８０：１４５−１５５；Ｐａｓｔａｎ、２００３、「Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ Ａ：ａ ｓｈｏｒｔ ｈｉｓｔｏｒｙ．」Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ５２：３３８−３４１；Ｌｉら、１９９６、「Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ Ａ ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ ａｎｄ ｆｏｒ ＡＤＰ ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ．」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．９：６９０２−６９０６；ＫｒｅｉｔｍａｎおよびＰａｓｔａｎ、２００３、「Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｏｆ ｈａｉｒｙ−ｃｅｌｌ ｌｅｕｋａｅｍｉａ．」Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｈａｅｍａｔｏｌ．１６：１１７−３３に記載されている。
[0032] 一部の実施形態において、毒素は、単独で投与される場合に細胞に結合することが実質的にできないＥＴＡ変異体を含む。一部の実施形態において、細胞毒性部分は、ＥＴＡ（２５２−６０８）を含む。細胞結合ドメインを欠くＥＴＡの切断型形態であるＥＴＡ（２５２−６０８）は、単一の構築体の連続する翻訳によって産生される単一のポリペプチド融合タンパク質である。一部の実施形態において、ＥＴＡ（２５２−６０８）は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
[0033] 他の非限定的な実施形態において、免疫複合体は、ヒトＥｐＣＡＭに特異的に結合する結合タンパク質および毒素を含み、毒素は、ＤＮＡを破壊するように作用する剤を含む。ゆえに、毒素は、限定されないが、エンジイン（例えば、カリケアマイシンおよびエスペラミシン）および非エンジイン小分子剤（例えば、ブレオマイシン、メチジウムプロピル-EDTA-Fe（II））を含んでよい。本発明における有用な他の毒素として、限定されないが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ジスタマイシンＡ、シスプラチン、マイトマイシンＣ、エクテイナシジン、デュオカルマイシン／ＣＣ−１０６５、およびブレオマイシン／ペプレオマイシンを含む。他の非限定的な実施形態において、毒素は、チューブリンを破壊するように作用する剤を含む。そのような毒素は、限定されないが、リゾキシン／マイタンシン、パクリタキセル、ビンクリスチンおよびビンブラスチン、コルヒチン、オーリスタチンドラスタチン１０ ＭＭＡＥ、ならびにペロルシドＡを含んでよい。他の非限定的な実施形態において、本発明の免疫毒素の毒素部分は、アルキル化剤を含んでよく、限定されないが、Ａｓａｌｅｙ ＮＳＣ １６７７８０、ＡＺＱ ＮＳＣ １８２９８６、ＢＣＮＵ ＮＳＣ ４０９９６２、ブスルファンＮＳＣ ７５０、カルボキシフタラート白金ＮＳＣ ２７１６７４、ＣＢＤＣＡ ＮＳＣ ２４１２４０、ＣＣＮＵ ＮＳＣ ７９０３７、ＣｈＩＰ ＮＳＣ ２５６９２７、クロラムブシルＮＳＣ ３０８８、クロロゾトシンＮＳＣ １７８２４８、シス白金ＮＳＣ １１９８７５、クロメソンＮＳＣ ３３８９４７、シアノモルホリノドキソルビシンＮＳＣ ３５７７０４、シクロジソンＮＳＣ ３４８９４８、ジアンヒドロガラクチトールＮＳＣ １３２３１３、フルオロドパンＮＳＣ ７３７５４、ヘプスルファムＮＳＣ ３２９６８０、ヒカントンＮＳＣ １４２９８２、メルファランＮＳＣ ８８０６、メチルＣＣＮＵ ＮＳＣ ９５４４１、マイトマイシンＣ ＮＳＣ ２６９８０、ミトゾールアミドＮＳＣ ３５３４５１、ナイトロジェンマスタードＮＳＣ ７６２、ＰＣＮＵ ＮＳＣ ９５４６６、ピペラジンＮＳＣ ３４４００７、ピペラジンジオンＮＳＣ １３５７５８、ピポブロマンＮＳＣ ２５１５４、ポルフィロマイシンＮＳＣ ５６４１０、スピロヒダントインマスタードＮＳＣ １７２１１２、テロキシロンＮＳＣ ２９６９３４、テトラプラチンＮＳＣ ３６３８１２、チオテパＮＳＣ ６３９６、トリエチレンメラミンＮＳＣ ９７０６、ウラシルナイトロジェンマスタードＮＳＣ ３４４６２、およびＹｏｓｈｉ−８６４ ＮＳＣ １０２６２７を含む。他の非限定的な実施形態において、本発明の免疫毒素の毒素部分は、抗有糸分裂剤を含んでよく、制限されないが、アロコルヒチンＮＳＣ ４０６０４２、ハリコンドリンＢ ＮＳＣ ６０９３９５、コルヒチンＮＳＣ ７５７、コルヒチン誘導体ＮＳＣ ３３４１０、ドラスタチン１０ ＮＳＣ ３７６１２８（NG-オーリスタチン由来）、マイタンシンＮＳＣ １５３８５８、リゾキシンＮＳＣ ３３２５９８、タキソールＮＳＣ １２５９７３、タキソール誘導体ＮＳＣ ６０８８３２、チオコルヒチンＮＳＣ ３６１７９２、トリチルシステインＮＳＣ ８３２６５、硫酸ビンブラスチンＮＳＣ ４９８４２、および硫酸ビンクリスチンＮＳＣ ６７５７４を含む。
[0034] 他の非限定的な実施形態において、本発明の免疫毒素の毒素部分は、トポイソメラーゼＩ阻害剤を含んでよく、限定されないが、カンプトセシンＮＳＣ ９４６００、カンプトセシン、Ｎａ塩ＮＳＣ １００８８０、アミノカンプトテシンＮＳＣ ６０３０７１、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ９５３８２、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ １０７１２４、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ６４３８３３、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ６２９９７１、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ２９５５００、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ２４９９１０、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ６０６９８５、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ３７４０２８、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ １７６３２３、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ２９５５０１、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ６０６１７２、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ６０６１７３、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ６１０４５８、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ６１８９３９、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ６１０４５７、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ６１０４５９、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ６０６４９９、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ６１０４５６、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ３６４８３０、カンプトセシン誘導体ＮＳＣ ６０６４９７、およびモルホリノドキソルビシンＮＳＣ ３５４６４６を含む。
[0035] 他の非限定的な実施形態において、本発明の免疫毒素の毒素部分は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含んでよく、限定されないが、ドキソルビシンＮＳＣ １２３１２７、アモナフィドＮＳＣ ３０８８４７、ｍ−ＡＭＳＡ ＮＳＣ ２４９９９２、アントラピラゾール誘導体ＮＳＣ ３５５６４４、ピラゾロアクリジンＮＳＣ ３６６１４０、ビサントレンＨＣｌ ＮＳＣ ３３７７６６、ダウノルビシンＮＳＣ ８２１５１、デオキシドキソルビシンＮＳＣ ２６７４６９、ミトキサントロンＮＳＣ ３０１７３９、メノガリルＮＳＣ ２６９１４８、Ｎ，Ｎ−ジベンジルダウノマイシンＮＳＣ ２６８２４２、オキサントラゾールＮＳＣ ３４９１７４、ルビダゾンＮＳＣ １６４０１１、ＶＭ−２６ ＮＳＣ １２２８１９、およびＶＰ−１６ ＮＳＣ １４１５４０を含む。
[0036] 他の非限定的な実施形態において、本発明の免疫毒素の毒素部分は、ＲＮＡ代謝拮抗薬またはＤＮＡ代謝拮抗薬を含んでよく、限定されないが、Ｌ−アラノシンＮＳＣ １５３３５３、５−アザシチジンＮＳＣ １０２８１６、５−フルオロウラシルＮＳＣ １９８９３、アシビシンＮＳＣ １６３５０１、アミノプテリン誘導体ＮＳＣ １３２４８３、アミノプテリン誘導体ＮＳＣ １８４６９２、アミノプテリン誘導体ＮＳＣ １３４０３３、アンチフォールＮＳＣ ６３３７１３、アンチフォールＮＳＣ ６２３０１７、Ｂａｋｅｒの可溶性アンチフォールＮＳＣ １３９１０５、ジクロロアリルローソンＮＳＣ １２６７７１、ブレキナルＮＳＣ ３６８３９０、フトラフル（プロドラッグ）ＮＳＣ １４８９５８、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジンＮＳＣ ２６４８８０、メトトレキサートＮＳＣ ７４０、メトトレキサート誘導体ＮＳＣ １７４１２１、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパルテート（PALA）ＮＳＣ ２２４１３１、ピラゾフリンＮＳＣ １４３０９５、トリメトレキセートＮＳＣ ３５２１２２、３−ＨＰ ＮＳＣ ９５６７８、２’−デオキシ−５−フルオロウリジンＮＳＣ ２７６４０、５−ＨＰ ＮＳＣ １０７３９２、アルファ−ＴＧＤＲ ＮＳＣ ７１８５１、アフィディコリングリシネートＮＳＣ ３０３８１２、ａｒａ−Ｃ ＮＳＣ ６３８７８、５−アザ−２’−デオキシシチジンＮＳＣ １２７７１６、ベータ−ＴＧＤＲ ＮＳＣ ７１２６１、シクロシチジンＮＳＣ １４５６６８、グアナゾールＮＳＣ １８９５、ヒドロキシウレアＮＳＣ ３２０６５、イノシングリコジアルデヒドＮＳＣ １１８９９４、マクベシンＩＩ ＮＳＣ ３３０５００、ピラゾロイミダゾールＮＳＣ ５１１４３、チオグアニンＮＳＣ ７５２、およびチオプリンＮＳＣ ７５５を含む。
[0037] さらに、毒素は、免疫複合体の文脈を離れて、結合を弱め、もしくは阻害するように、または特定のタイプの毒性を引き下げるように、変更されてもよい。例えば、毒素は、肝臓毒性が低下するように、等電点をおおよそ７．０に調整するように変更されてもよい。
[0038] リンカー
本発明に有用な免疫複合体は、リンカー、例えばペプチドリンカーを含んでよい。例えば、一部の実施形態において、免疫複合体は、毒素分子にペプチドリンカーを介して連結されたＥｐ−ＣＡＭ結合タンパク質を含む。ペプチドリンカーは、切断可能リンカーであっても切断可能でないリンカーであってもよい。切断可能ペプチドリンカーは、当該技術において知られており、フーリン感受性リンカー、カテプシン感受性リンカー、メタロプロテイナーゼリンカー、およびリソソーム加水分解酵素感受性リンカーを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、リンカーは、フレキシブルリンカーである。ペプチドリンカーは、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個以上のアミノ酸長であってよい。ある実施形態において、本開示は、膀胱癌を処置する方法であって、処置が必要な対象に、Ｅｐ−ＣＡＭに特異的に結合する結合タンパク質、毒素分子、および結合タンパク質を毒素分子に連結するペプチドリンカーを含む免疫複合体を投与することを含む方法を提供する。
[0039] ＶＢ４−８４５
本開示の一態様において、免疫複合体はＶｉｃｉｎｉｕｍである。Ｖｉｃｉｎｉｕｍは、活性医薬成分ＶＢ４−８４５を含有し、これは、ＥＴＡ（２５２−６０８）に連結された、上皮細胞接着分子（EpCAM）抗原に特異的なヒト化単鎖抗体フラグメント（scFv）を発現する大腸菌（Escherichia coli）中で産生される、組換え融合タンパク質である。ＶＢ４−８４５は、米国特許第８，５４５，８４０号に開示されており、この特許は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。ＶＢ４−８４５の配列が、以下の表１に記載される。
Figure 2018512402
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[0040] 一態様において、Ｖｉｃｉｎｉｕｍの作用機構は、ＶＢ４−８４５の２つの成分に依存する。癌細胞の表面上のＥｐＣＡＭ抗原に結合すると、ＶＢ４−８４５は、エンドサイトーシス経路を通して内在化される。エンドソーム区画内に含有されるフーリンが、ＥＴＡ（２５２−６０８）の表面上のタンパク質分解部位を切断して、ＥＴＡ（２５２−６０８）を放出する。ＥＴＡ（２５２−６０８）は、ジフタミドと呼ばれる伸長因子２（EF-2）の、翻訳後修飾されるヒスチジン残基のアデノシン二リン酸（ADP）リボシル化によるタンパク質合成を不可逆的に阻止することによって、細胞死を誘導する（Oppenheimerら、1981）。ＥＴＡの切断型バージョン、ＥＴＡ（２５２−６０８）は、細胞死を誘導するのに必須の活性ドメインを保持するように操作されているが、細胞結合ドメインは除去されているので、何らかの代わりのビヒクルの不在下では、ＥＴＡ（２５２−６０８）部分が、例えば抗体介在性の内在化を介して、細胞に入るのが防止される。ＥＴＡ（２５２−６０８）介在性の効果を得るためには、ＥｐＣＡＭへの結合が起こらなければならない。
[0041] Ｖｉｃｉｎｉｕｍ融合タンパク質のＥＴＡ（２５２−６０８）成分は、ヒトに全身投与される場合、免疫原性反応を引き起こすことができる。一態様において、Ｖｉｃｉｎｉｕｍは、その全身曝露を制限するために、かつその標的細胞における薬物の濃度を最大にするために、局所標的により投与される。例えば、一部の実施形態において、Ｖｉｃｉｎｉｕｍは、膀胱内滴下注入を介して投与される。更なる実施形態において、Ｖｉｃｉｎｉｕｍは、カテーテル挿入を介して、空の膀胱中に投与される。一部の実施形態において、滴下注入を介した投与によって、全身曝露、およびその後の中和抗体の生成の可能性は低くなる。さらに、一部の実施形態において、Ｖｉｃｉｎｉｕｍの局所濃度が高いと、治療の利点を達成する可能性が最大になる。
[0042] 前臨床研究データにより、Ｖｉｃｉｎｉｕｍは、ＥｐＣＡＭ発現腫瘍の選択性により、多数のＥｐＣＡＭ陽性の細胞系統に対して、強力な活性［阻止濃度５０％（IC50）＝０．００１〜１０ｐｍ］を示すことが示された。インビボ薬理学により、Ｖｉｃｉｎｉｕｍは、いくつかのヒト異種移植片動物モデルにおいて、腫瘍増殖を効果的に阻害することが実証された。ラットでの研究により、Ｖｉｃｉｎｉｕｍの毒性効果は、腫瘍細胞での活性について、ＩＣ５０の１，０００倍を超える用量にて起こり、安全マージンが少なくとも５倍〜１００倍であることが見出された。
[0043] 本開示は、一態様において、非筋肉侵襲性膀胱癌の対象におけるＶｉｃｉｎｉｕｍの投薬レジメンの改善を実現する。投薬レジメンは、週に２回のＶｉｃｉｎｉｕｍ投薬を６週、その後週に１回の投薬を６週含む誘導相期間を含む。一実施形態において、誘導相の後に、維持相が続く。一部の実施形態において、維持相は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも６、少なくとも８、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１８、少なくとも２４、少なくとも３６、少なくとも４８、少なくとも６０、少なくとも７２、少なくとも８４、または少なくとも９０週、隔週で１回のＶｉｃｉｎｉｕｍ投薬を含む。一部の実施形態において、維持相は、最大９１週のＶｉｃｉｎｉｕｍ投薬を含む。一態様において、本明細書中で開示される投薬レジメンは、例えば、疾患の再発を予防することによって、治療結果の改善を実現する。
[0044] 定義
本明細書中で用いられる用語「動物」は、ヒトを含む動物界の全メンバーを含む。本明細書中で用いられる用語「対象」または「患者」は、脊索動物亜門の任意のメンバーを指し、限定されないが、ヒト、ならびに、非ヒト霊長目、例えばチンパンジーおよび他の類人猿、ならびにサル種を含む他の霊長目を含む。用語「哺乳類」および「動物」は、この定義に含まれる。特定の実施形態において、本明細書中で用いられる用語「対象」は、膀胱癌、例えば非筋肉侵襲性膀胱癌と診断されたヒトを指す。
[0045] 本明細書中で用いられるフレーズ「有効な量」は、「治療的に有効な量」または「治療的に有効な用量」等と互換的に用いられて、癌を処置するのに有効な治療剤の量を意味する。本明細書中で用いられるフレーズ「癌を処置する」は、癌細胞の増殖の阻害、癌の広がり（転移）の阻害、腫瘍増殖の阻害、癌細胞数もしくは腫瘍増殖の減少、癌の悪性度（例えば、分化の増大）の低下、または癌関連症候の改善を指す。本明細書で提供される免疫毒素の有効な量は、動物の疾患状態、年齢、性別、体重等の因子に従って変動してよい。
[0046] 本明細書中で用いられる用語「誘導相」は、本明細書中で提供される免疫複合体による治療の最初のコースを指す。本明細書中で提供される免疫複合体についての誘導相は、週２回の投薬レジメンの第１の投薬期間、および週１回の投薬レジメンの第２の投薬期間を含む。
[0047] 本明細書中で用いられる用語「維持相」は、治療の誘導相の後に続く投薬期間を指す。ゆえに、本明細書中に記載されるように、維持相は、誘導相の第２の投薬期間の後に、対象において開始される。本明細書中で提供される免疫複合体についての維持相は、隔週で１回の投薬レジメンを含む。一部の実施形態において、維持相は、治療の誘導相に対して完全奏功を示す対象において開始される。本明細書中で用いられる用語「完全奏功」は、対象における治療に対する反応を指す。例えば、誘導相の後に高悪性度の疾患の組織学的証拠を示さない対象は、誘導相に対して完全奏功を示した。一部の実施形態において、誘導相に対して完全奏功を示した対象は、維持相に入る。誘導相の後に高悪性度の疾患の証拠が組織学的に確認された対象は、維持相に入ることとはならない。誘導相の後、研究に入って、Ｔ１疾患の悪性度が低く、かつ、Ｔ１疾患の再発を経験もしないし、高悪性度の疾患の証拠もない対象は、維持相に入る。疾患の再発（すなわち、組織学的に確認されたCIS、高悪性度の乳頭状TaもしくはT1疾患、またはベースライン疾患の場合、低悪性度のT1を、対象が再発する）、疾患の進行（組織学的に確認された疾患ステージ≧T2）、膀胱切除、研究の開始から２４カ月、または死亡のどれが最初に来ようと、それまで、維持治療は続く。疾患の再発または進行があった対象は、研究から取り消される。低悪性度の乳頭状疾患を再発した対象は、対象が低悪性度のＴ１疾患を有さず、かつ低悪性度のＴ１疾患を再発しない限り、腫瘍除去の後に維持治療を続けることが認められる。
[0048] 一部の実施形態において、膀胱癌は、非筋肉侵襲性膀胱癌（NMIBC）であり、本明細書中で提供される方法に曝された対象は、免疫複合体の第１の投薬の後に、無イベント生存期間を示す。本明細書中で用いられる「無イベント生存期間」は、本明細書中で提供される免疫複合体の第１の投薬の日付から、事象までの間隔を指す。本明細書中の「事象」は、高悪性度の疾患、高悪性度の疾患腫瘍の再発、筋肉侵襲性膀胱癌への腫瘍の進行、任意の理由のための膀胱切除、低悪性度のＴ１疾患で研究に入った対象において見られる低悪性度のＴ１疾患、または死亡と定義される。
[0049] 一部の実施形態において、膀胱癌は、上皮内癌（CIS）と分類されるＮＭＩＢＣであり、本明細書中で提供される方法に曝された対象は、免疫複合体の投与の後に、完全奏功を示す。本明細書中で用いられる「完全奏功」は、以下のａ）正常な膀胱鏡検査、および非陽性もしくは疑わしくない尿細胞診、または異常な膀胱鏡検査であるが陰性生検（または低悪性度の疾患のみ明らかにする生検）、および非陽性もしくは疑わしくない尿；ｂ）陰性生検（または低悪性度の疾患のみ明らかにする生検）および非陽性反復尿細胞診；あるいはｃ）膀胱腫瘍の経尿道切除（TURBT）によって管理され得、かつ膀胱切除または他の化学療法を必要としない、低悪性度の乳頭状疾患のみ明らかにする膀胱鏡検査または生検、の１つと定義される。
[0050] 本明細書中で用いられる用語「高悪性度の疾患の証拠なし」は、以下の少なくとも１つを含む：ａ）正常な膀胱鏡検査、および非陽性もしくは疑わしくない尿細胞診、または陰性生検もしくは低悪性度の乳頭状疾患のみ明らかにする生検；ｂ）陰性生検（または低悪性度の乳頭状疾患のみ明らかにする生検）および非陽性反復尿細胞診；あるいはｃ）膀胱腫瘍の経尿道切除（TURBT）によって管理され得、かつ膀胱切除を必要としない、低悪性度の乳頭状疾患のみ明らかにする膀胱鏡検査または生検。ゆえに、「高悪性度の疾患」は、例えば、低悪性度の乳頭状疾患よりも重篤度が高い何かを明らかにする生検によって、同定されてもよい。
[0051] 本明細書中で用いられる用語「疾患の再発」または「腫瘍の再発」は、組織学的に確認されたＣＩＳ、または高悪性度の乳頭状ＴＡもしくはＴ１疾患の再発を指す。本明細書中で用いられる「疾患再発までの時間」は、高悪性度の疾患の組織学的証拠がないことが最初に記録された日付から、組織学的に確認された高悪性度の疾患の最初の再発の日付までの間隔と定義される。一部の実施形態において、本明細書中で提供される免疫複合体を受けた、または受けている対象における疾患再発までの時間は、他の利用可能な膀胱内治療を受けた対象において起こるであろう疾患の再発までの時間に対して、延びる。
[0052] 本明細書中で用いられる用語「疾患進行」は、ステージがＴ２以上であると組織学的に確認された疾患を指す。本明細書中で用いられる「進行までの時間」は、免疫複合体の第１の投薬の日付から、組織学的に確認された、ステージ≧Ｔ２の侵襲性疾患の日付までの時間と定義される。一部の実施形態において、疾患進行までの時間は、他の利用可能な膀胱内治療を受けた対象において起こるであろう疾患の進行までの時間に対して、延びる。
[0053] 「無増悪生存期間(progression-free survival)」は、本明細書中で、免疫複合体の第１の投薬の日付から、（ｉ）ステージ≧Ｔ２の侵襲性疾患である判定が組織学的に確認された日付、または（ｉｉ）死亡の日付のより早い方までの時間と定義される。「全生存」は、本明細書中で、免疫複合体の第１の投薬の日付から、任意の原因に起因する死亡までの時間と定義される。
[0054] 用語「ＶＢ４−８４５」および「Ｖｉｃｉｎｉｕｍ」は、本明細書中で互換的に用いられて、ａ）ｓｃＦｖヒト化抗体４Ｄ５ＭＯＣ−Ｂであって、ｂ）アミノ酸２５２−６０８からなるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属外毒素Ａの切断型形態に融合されているものを含む免疫毒素を指す。一部の実施形態において、Ｖｉｃｉｎｉｕｍは、本明細書中でオポルツズマブモナトックスと呼ぶ。
[0055] 用語「医薬的に許容可能な賦形剤」および「医薬的に許容可能な担体」は、本明細書中で互換的に用いられ、全ての任意の溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等を含む。医薬的に活性がある物質用のそのような媒質および剤の使用は、当該技術において周知である。追加の活性成分が、組成物中に組み込まれてもよい。本明細書中で提供される抗体およびその抗原結合フラグメントは、他の生物学的に活性な剤と一緒に投与されてもよい。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９９５、Ｇｅｎｎａｒｏ編参照。医薬的に許容可能な担体は、一般の臨床に用いられており、かつ／あるいは連邦もしくは州政府の規制当局による承認を得、米国薬局方にリストされ、または関連技術の当業者によって一般的に容認されている。
[0056] 本明細書中で用いられる「ＢＣＧ治療の失敗」は、膀胱癌用のＢＣＧ治療により処置された対象において、結果が改善しないＢＣＧ治療による処置と定義される。一部の実施形態において、ＢＣＧ治療の失敗は、２サイクル（少なくとも３用量の１誘導コース＋１維持サイクル、または完全な２誘導コース）にわたるＢＣＧの少なくとも９回の滴下注入に対する反応が不十分であったこと、またはＢＣＧの少なくとも９回の滴下注入の後に再発性の疾患を呈したことを意味する。他の実施形態において、ＢＣＧ治療の失敗は、２サイクル（少なくとも５用量の１誘導コース＋少なくとも２用量の１維持サイクル、または２誘導コース）にわたるＢＣＧの少なくとも７回の滴下注入に対する反応が不十分であったことを意味する。ＢＣＧ治療に対してもはや応答しない疾患の非筋肉侵襲性膀胱癌を患う対象は、難治性であり得、または早期再発し得る。ＢＣＧ治療に対して難治性の、高悪性度の疾患の対象において、適切なＢＣＧ処置の後にも評価可能な高悪性度の疾患が残存する。高悪性度の疾患がＢＣＧ治療の後に早期再発する対象において、対象は、適切なＢＣＧ処置の後に完全奏功を経験したが、ＢＣＧの最後の投薬の６カ月以内に、完全奏功の後に高悪性度の疾患の出現があった。Ｔ１疾患の再発が起こる低悪性度のＴ１疾患の対象もまた、早期再発とみなされる。
[0057] 本明細書中で用いられる用語「変異体」は、本明細書中に記載される免疫毒素、抗体もしくは抗体フラグメント、毒素（例えば、Pseudomonas属毒素）、または癌治療薬の任意の医薬的に許容可能な誘導体、類似体、またはフラグメントを指す。変異体はまた、マルチマーの１つまたは複数の成分、個々の成分を含むマルチマー、複数の個々の成分を含むマルチマー（例えば、基準分子のマルチマー）、化学的分解生成物、および生物学的分解生成物を包含する。特定の、非限定的な実施形態において、免疫毒素は、Ｅｐ−ＣＡＭ結合部分および／または基準免疫毒素の毒素部分の変更による、基準免疫毒素に対しての「変異体」であってよい。例えば、変異体の免疫毒素は、抗体部分および／または毒素部分のマルチマーを含有してよい。分子の毒素部分の変異体は、基準毒素の調製物の毒性を計測するのに用いられる標準的なアッセイにおいて、少なくとも１０パーセント、好ましくは少なくとも３０パーセントの毒性を保持する。
[0058] 本明細書中で用いられるフレーズ「癌治療薬」等は、癌を処置または予防するのに有効な化合物または処置を指し、限定されないが、化学剤、他の免疫治療薬、癌ワクチン、抗血管形成化合物、特定のサイトカイン、特定のホルモン、遺伝子治療、放射線療法、外科手術、および食事療法を含む。化学療法薬および癌特異的抗体を含む１つまたは複数の更なる癌治療剤が、免疫複合体投与の前に、その間に、またはその後に、本明細書中で提供される免疫複合体に加えて投与されてよい。例示的な治療剤として、限定されないが、２，２，２トリクロロトリエチルアミン、３−ＨＰ、５，６−ジヒドロ−５−５−アザシチジン、５−アザ−２’−デオキシシチジン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＨＰ、５−プロパゲルマニウム、６−アザウリジン、６−ジアゾ−５−０×０−Ｌ−ノルロイシン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アブリン、アセグラロン、アシビシン、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アロコルヒチン、アルタミン、アルファ−フェトプロテイン、アルファ−ＴＧＤＲ、アルトレタミン、アミノカンプトテシン、アミノグルテチミド、アミノプテリン誘導体、アモナフィド、アムサクリン、アンチフォール、アナストロゾール、アンシタビン、アンジオゲニンアンチセンスオリゴヌクレオチド、アンギオスタチン、アントラマイシン、アントラピラゾール誘導体、抗トロンビン、アフィディコリングリシネート、ａｒａ−Ｃ、アスパラギナーゼ、オーリスタチン、自己細胞または自己組織、アバスチン、アザシチジン、アザセリン、アジリジン、アキシチニブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、カボザンチニブ、カナキヌマブ、カルフィルゾミブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ＡＺＱ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ｂａｋｅｒの可溶性アンチフォール、バチマスタット、ＢＣＧ生ワクチン、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＢＣＮＵ、ベンゾデパ、ベタメタゾン、ベータ−ＴＧＤＲ、ビアオマイシン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブレキナル、ブセレリン、ブスルファン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カルステロン、キャンパス−１、カンプトセシン、カンプトセシンＮａ塩、カペシタビン、カルボプレイン、カルボプラチン、カルボコン、カルボキシフタラート白金、癌胎児性抗原、カルモフール、カルマスティン、カンプトセシン誘導体、カルビシン、カルジノフィリン、ＣＢＤＣＡ、ＣＣＮＵ、ＣＨＩＰ、クロラブシン、クロラムブシル、酢酸クロルマジノン、クロルナファジン、クロロゾトシン、クロモマイシン、シスプラチン、シス白金、クラドリビン、クロメソン、コルヒチン、コルヒチン誘導体、コラーゲン１４−アミノ酸ペプチド、コルチゾール、コーチゾン、シアノモルホリノドキソルビシン、シクララビン、シクロシチジン、シクロジソン、シクロホスファミド、シクロトスファミド、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトシンアラビノシド、ダカルバジン、ダクリノマイシン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デホスファミド、デヒドロテストステロン、デメコルシン、デノプテリン、デオキシドキソルビシン、デキサメタゾン、ジアンヒドロガラクチトール、ジアジクォン、ジクロロアリルローソン、ジフテリア毒素、ジスタマイシンＡ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュオカルマイシン／ＣＣ−１０６５、エクテイナシジン、エダトレキサート、エフロルニチン、酢酸エリプチニウム、エメチン、エミテフル、エンドスタチン、エノシタビン、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エピチオスタノール、アービタックス、エルロチニブ、エスペラミシン、エストラムスチン、エストロゲン、臭化エチジウム、エトグルシド、エトポシド、ファドロゾール、フェンレチニド、フィブロネクチン２９ｋＤａ Ｎ末端タンパク質分解フラグメント、フィブロネクチン４０ｋＤａ Ｃ末端Ｎ末端タンパク質分解フラグメント、フロラフブル（プロドラッグ）、フロキスリデ、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロドパン、フルタミド、フォリン酸、ホルメスタン、ホスフェストロール、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムシチビン、ゲムツズマブ、グルココルチコイド、ゴセレリン、グラミシジンＤ、顆粒球単球コロニー刺激因子、グアナゾールＮＳＣ １８９５、ゲラン、ハリコンドリンＢ、ヘプスルファム、ヘキサメチルメラミン、ヘキセストロール、ヒト絨毛ゴナドトロピン、ヒカントン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イフォサミド、イマチニブ、インプロスルファン、イノシングリコジアルデヒド、インターフェロン、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−１２、インターロイキン−１５、インターロイキン−１８、インターロイキン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−２、インターロイキン−６、インターロイキン、イリノテカン、イウビダゾン、クリングル５、Ｌ−アラノシン、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、酢酸ラウプロリド、レンチナン、レトロゾール、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド（LUPRON）、レバミゾール、リドカイン、リポソームのジヒドロキシアントラシンジオン、ロムスリン、ロムスチン、ロニダミン、リンホカイン、リンホトキシン、ＬＹＳＯＤＲＥＮ、マクベシン、マクロファージ炎症性タンパク質、ｍ−ＡＭＳＡ、マンノムスチン、マイタンシン、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メラニン細胞系統のタンパク質、メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メチジウムプロピル−ＥＤＴＡ−Ｆｅ（ＩＩ）、メトトレキサート、メトトレキサート誘導体、メツレデパ、ミボプラチン、ミルテフォシン、ミネラルコルチコイド、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトランク、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ミトゾールアミド、モピダモール、モルホリノドキソルビシン、変異した腫瘍特異的抗原、ミコフェノール酸、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパルテート（PALA）、Ｎ，Ｎ−ジベンジルダウノマイシン、神経成長因子、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ニトラシン、ナイトロジェンマスタード、ノガラマイシン、非自己細胞または非自己組織、ノベンビチン、オリボマイシン、オンタック、オニキス−０１５、オキサリプラチン、オキサントラゾール、パクリタキセル、ＰＣＮＵ、ペガスペルガーゼ、ペロルシドＡ、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、フェナメット、フェネステリン、ピカマイシン、ピペラジン、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ピポスルファン、ピラルビシン、ピリトレキシム、血小板由来の成長因子、血小板因子−４ ７．８ｋＤａタンパク質分解フラグメント、血小板因子−４ １３アミノ酸ペプチド、プリカマイシン、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジド、ポドフィロトキシン、リン酸ポリエストラジオール、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニマスチン、プレドニゾン、プロカバジン、プロカイン、プロゲスチン、プロラクチン１６ｋＤａタンパク質分解フラグメント、プロプラノロール、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属外毒素、ＰＳＫ、プテロプテリン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、ピラゾロアクリジン、ピラゾロイミダゾール、ラニムスチン、ラゾキサン、レチノイド、リゾキシン、リゾキシンマイタンシン、リシンＡ、リツキサン、リツキシマブ、リウキシルマブ、ロキニメクス、セルピン（セリンプロテアーゼ阻害剤）、シゾフィカン、ソブゾキサン、ソラフェニブ、ＳＰＡＲＣ、２０アミノ酸ペプチド、スピロゲルマニウム、スピロヒダントインマスタード、ストラプトゾシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、タキソール、タキソール誘導体、テガフール、テモゾアミド、テニポシド、テヌアゾン酸、テロキシロン、テストラクトン、テトラカイン、テトラプラチン、サリドマイド、チアミプリン、チオコルヒチン、チオエパ、チオプリン、チオテパ、トロンボスポンジンＩ １９アミノ酸ペプチド、組織プラスミノゲン活性化因子、トムデックス、トポテカン、トレミフェン、トラスツズマバン、トレチノイン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トリチルシステイン、トロホスファミド、トロンテカン、ツベルシジン、腫瘍壊死因子様サイトカイン、腫瘍壊死因子、ウベニメクス、ウラシルマスタード、ウラシルナイトロジェンマスタード、ウレデパ、ウレタン、バンデタニブ（ZD6474）、ＶＥＧＦアンチセンスオリゴヌクレオチド、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＶＭ−２６、ＶＰ−１６、Ｙｏｓｈｉ−８６４、ジノスタチン、ゾルビシン、アファチニブ、デノスマブ、エベロリムス、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イマチニブ、イピリムマブ、ラパチニブ、ニロチニブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ロミデプシン、ルキソリチニブ、シプリューセル−Ｔ、ソラフェニブ、テムシロリムス、トシリズマブ、トファシチニブ、トシツモマブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボリノスタット、Ｚｉｖ−アフリベルセプト、およびそれらの任意の組合せを含む。
[0059] 特に定義されない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は一般的に、本発明が属する技術の当業者によって理解されるのと同じ意味を有する。特に明記されない限り、本発明の実施は、当該技術において周知であり、例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版（Sambrookら、1989）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（J. E. Coliganら編、1991）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（C. A. JanewayおよびP. Travers、1997）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（P. Finch、1997）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（D. Catty編、IRL Press、1988-1989）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ（P. ShepherdおよびC. Dean編、Oxford University Press、2000）；Ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ：ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ（C. Barbas IIIら、Cold Spring Harbor Laboratory Press、2001）；およびＵｓｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ（E. HarlowおよびD. Lane（Cold Spring Harbor Laboratory Press、1999））に記載される従来の分子生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学の技術を使用する。当業者であれば、本明細書中に記載されるのと類似する、または等価の任意の方法および材料が、本発明の実施または試験において用いられ得ることを認識するであろう。
[0060] 本明細書中で参照される全ての刊行物は、全ての目的について、それらの全体が参照によって組み込まれる。本開示に包含される組成物および方法は、以下の実施例に関してさらに記載される；しかしながら、本発明の範囲は、実施例によって限定されるものではない。
[0061] 実施例１．Ｖｉｃｉｎｉｕｍの週２回の投薬に続く週１回の投薬による、非筋肉侵襲性膀胱癌の処置の臨床研究。
以前にＢＣＧによる処置が失敗した対象において、非筋肉侵襲性ＣＩＳおよび／または膀胱の高悪性度の乳頭状疾患の処置についてのＶｉｃｉｎｉｕｍ治療の有効性および耐性を評価する研究を行う。
[0062] エンドポイント
一態様において、研究のプライマリエンドポイントは、Ｖｉｃｉｎｉｕｍ治療の１８カ月後の無イベント生存期間である。無イベント生存期間を、免疫複合体（Vicinium）の第１の投薬の日付から、事象までの間隔と定義する。事象を、持続性の高悪性度の疾患、高悪性度の腫瘍の再発、筋肉侵襲性膀胱癌への腫瘍の進行、任意の理由のための膀胱切除、または死亡と定義する。腫瘍の再発または進行を、膀胱生検によって組織学的に確認する。
[0063] 別の態様において、研究のプライマリエンドポイントは、Ｖｉｃｉｎｉｕｍ治療の開始の後に、乳頭状疾患を切除した、または切除していないＣＩＳ患者における完全奏功率である。完全奏功を、以下の１つと定義する：ａ）正常な膀胱鏡検査、および非陽性もしくは疑わしくない尿細胞診；ｂ）陰性生検（または低悪性度の疾患のみ明らかにする生検）および非陽性反復尿細胞診；またはｃ）膀胱腫瘍の経尿道切除（TURBT）によって管理され得、かつ膀胱切除もしくは他の化学療法を必要としない、低悪性度の（Ta）乳頭状疾患を明らかにする膀胱鏡検査もしくは生検。完全奏功を示す対象において、奏功の期間が推定される（カプラン・マイヤー推定値）。この態様において、セカンダリエンドポイントは、無イベント生存期間を含む。
[0064] 研究のセカンダリエンドポイントは、ｉ）膀胱切除までの時間（免疫複合体（Vicinium）の第１の投薬の日付から、膀胱の物理的除去までの時間として定義する）；ｉｉ）Ｖｉｃｉｎｉｕｍの治療の３、６、９、１２、１５、１８、２１、および２４カ月後の高悪性度の疾患（高悪性度の疾患は、直接の検査によって、または組織構造によって判定する）の証拠なし；疾患再発までの時間；進行までの時間；無進行生存割合；全生存率；ならびにＶｉｃｉｎｉｕｍの安全性および耐性を含む。
[0065] 高悪性度の疾患の証拠なしは、以下の１つと定義する：ａ）正常な膀胱鏡検査、および非陽性もしくは疑わしくない尿細胞診、または陰性生検もしくは低悪性度の乳頭状疾患のみ明らかにする生検；ｂ）陰性生検（または低悪性度の乳頭状疾患のみ明らかにする生検）および非陽性反復尿細胞診；ｃ）陰性生検（または低悪性度の乳頭状疾患のみ明らかにする生検）および陽性の反復尿細胞診、ならびに上部尿路における移行上皮癌（TCC）の発見；あるいはｄ）膀胱腫瘍の経尿道切除（TURBT）によって管理され得、かつ膀胱切除を必要としない、低悪性度の乳頭状疾患のみ明らかにする膀胱鏡検査または生検。疾患の再発までの時間を、高悪性度の疾患の組織学的証拠がないことが最初に記録された日付から、組織学的に確認された高悪性度の疾患の最初の再発の日付までの週の数と定義する。進行までの時間を、免疫複合体（Vicinium）の第１の投薬の日付から、組織学的に確認した、ステージ≧Ｔ２の侵襲性疾患の日付までの時間と定義する。無増悪生存期間を、免疫複合体（Vicinium）の第１の投薬の日付から、ステージ≧Ｔ２の侵襲性疾患である判定を組織学的に確認した日付、または死亡の日付までの時間と定義する。全生存を、免疫複合体（Vicinium）の第１の投薬の日付から、任意の原因に起因する死亡までの時間と定義する。
[0066] 研究設計
研究は、以前のＢＣＧ処置が失敗した、非筋肉侵襲性膀胱癌（上皮内癌（CIS）、高悪性度Taもしくは任意の悪性度のT1乳頭状疾患、またはCISプラス乳頭状疾患）を組織学的に確認した対象における、Ｖｉｃｉｎｉｕｍの非盲検非ランダム化多施設反復投薬研究である。対象として、ＢＣＧ（インターフェロンを伴うかまたは伴わない）の２サイクルにわたる少なくとも７回の滴下注入（少なくとも５用量の１誘導コース＋少なくとも２用量の１維持サイクル、または２誘導コース）を受けて反応しなかった対象（BCG難治性の対象）、または、先に述べたように、ＢＣＧ治療の少なくとも９回の滴下注入後の、無病状態を達成した後に再発した対象（BCG再発対象）を含むであろう。
[0067] 研究設計は、期間が１２週ある誘導相、および維持相を含む。処置の総量は、誘導相および維持相を含む最大１０４週であってよい。研究は外来患者の研究であるが、膀胱内投薬は研究クリニックにおいて実行する。Ｖｉｃｉｎｉｕｍは単剤療法として施され、そして有効性および耐性／安全性が評価される。
[0068] 対象は、誘導相における合計１８用量について、６週間の週２回（BIW）に続く、６週間の週１回の膀胱内Ｖｉｃｉｎｉｕｍ滴下注入を受ける。週２回の用量が、少なくとも４８時間の間隔を空けて投与される（そして、２回以下の用量を、いずれか７日の期間内に投与してよい）。誘導相の完了後、対象は、試験を続けるための適格性を判定する試験を受ける。高悪性度の疾患の組織学的証拠がなければ、対象は、維持相に入る。低悪性度のＴ１疾患で研究に入って、低悪性度のＴ１疾患の再発がある対象は、維持相に入ることにはならない。維持相の間、Ｖｉｃｉｎｉｕｍを、最大２１カ月間、隔週で１回投与する。高悪性度の疾患を組織学的に確認した証拠がある対象は、処置失敗として研究から取り消される。
[0069] 研究の概略フロー図を、図１に示す。
[0070] Ｖｉｃｉｎｉｕｍの投与前に、対象に、彼／彼女の膀胱を空にすることを依頼する。適切な研究従事者はその後、カテーテルを挿入され、そしてカテーテルをドレーンされる。その後、カテーテルを通して膀胱中にＶｉｃｉｎｉｕｍを滴下注入する。対象は、Ｖｉｃｉｎｉｕｍを膀胱内に２時間保持するように指示される。この期間中に、尿流量を引き下げるために流体摂取量を控えることも依頼される。対象は、自身が立位（座位または起立位）、背臥位、腹臥位、ならびに左側臥位および右側臥位の姿勢を、それぞれ少なくとも１５分間、任意の順序でとるように要求される。２時間の期間の終了後、対象は、膀胱を空にするために排尿することとなり、さもなければ膀胱を、カテーテルドレナージによって空にする。
[0071] 適切な局所麻酔薬および滅菌潤滑剤を、カテーテルの挿入時に用いてよい。また、調査者の判断で、抗生物質の単回用量を、カテーテルの挿入時に予防的に与えてよい。
[0072] 研究の全体を通したＶｉｃｉｎｉｕｍの各用量についての投与手順は、先に記載したのと同じである。
[0073] Ｖｉｃｉｎｉｕｍは、１〜６週において、先に記載したように、膀胱滴下注入を介して週２回投与する。各処置を、少なくとも４８時間隔てる（そして、２回以下の用量を、いずれか７日の期間内に投与してよい）。一例として、月曜日／木曜日または火曜日／金曜日が最適であろう一方、月曜日／水曜日または火曜日／木曜日の投薬スケジュールを用いることができる。付随する医薬品を、投薬前に記録する。ＳＡＥを含むＡＥのバイタルサインおよび収集を、投薬前、そしてクリニック退院前に行う。６週目における最後の投薬後に、クリニックからの退院前に、臨床検査評価を実行する：血液サンプルを血液学的検査および化学検査のために収集し、尿サンプルを尿検査のために収集する。
[0074] ７〜１１週の間に、先に記載したように、膀胱滴下注入を介してＶｉｃｉｎｉｕｍを週１回投与する。付随する医薬品を、投薬前に記録する。ＳＡＥを含むＡＥのバイタルサインおよび収集を、投薬前、そしてクリニック退院前に行う。
[0075] 以下の評価を、１２週目に実行する。尿細胞診、付随する医薬品、バイタルサイン、およびＳＡＥを含むＡＥを、投薬前に収集する。１２週目における投薬後に、そして退院前に、以下の臨床検査評価を実行する：バイタルサイン、ＳＡＥを含むＡＥ、身体診察、血液学的検査および化学検査、尿検査、ならびにＱＴｃ分析のための三反復のＥＣＧ（１分間の間隔を空けた）。
[0076] １３〜１６週の間に、膀胱鏡検査および生検を実行する。生検は、ランダム生検であっても直接生検であってもよい。試験を続けるための対象の適格性を判定するために、中心的な病理医がサンプルを収集して、等級分けする。維持相に入るために、対象は、高悪性度の疾患の組織学的証拠があってはならない。高悪性度の疾患の組織学的証拠がある対象はいずれも、処置失敗として試験を中止する。
[0077] １４週が、対象が維持治療投薬を始めてよい最も早い週である。全ての試験手順が完了し、かつ高悪性度の疾患の組織学的証拠なしの確認が中心的な病理医によって提供されるまでは、維持治療を開始することはできない。１７週が、対象が維持治療を始めてよい最も遅い週である。
[0078] 誘導相後に高悪性度の疾患の組織学的証拠がない対象は、維持相に入る資格がある。維持相にある対象に、隔週で１回投薬する。第１の維持投与は、１４週以降に（すなわち、少なくとも１週は、誘導治療の終了と維持治療の開始を隔てなければならない）、かつ１７週（すなわち、誘導相の完了後４週）以前に始める。
[0079] 維持治療は、疾患の再発（対象は、組織学的に確認されたＣＩＳまたは高悪性度の乳頭状ＴａもしくはＴ１疾患を再発）、疾患の進行（組織学的に確認された疾患ステージ≧T2）、または研究の開始から最大２４カ月まで、続ける。疾患の再発または進行があった対象は、研究から取り消される。低悪性度の乳頭状疾患を再発した対象に、腫瘍除去後の維持治療を続けることを認める。少なくとも２週、しかし３週以下の期間、腫瘍除去とＶｉｃｉｎｉｕｍの投薬を隔てなければならない。
[0080] 悪性疾患の膀胱鏡証拠のない陽性の細胞診を評価することにし（適切な撮像技術による上部尿路の完全な評価；両側尿管細胞診；膀胱盲目生検；尿道評価および生検）、そして臨床的に必要であれば、調査者の判断が続く。対象は、調査者の判断で、研究に留めてよい。第２の細胞診が連続して陽性である対象は、その後の追跡調査が高悪性度の疾患の再発を発見するならば、第２の陽性時に事象を有すると、または、非細胞診ではあるが疑わしいとみなす。しかし、当該対象を、高悪性度の疾患の当該判定前に、調査者の判断で研究に留めてよい。
[0081] プライマリエンドポイントを、直接生検によって１７カ月目に評価する。免疫組織化学によるＥｐＣＡＭ判定を、全ての陽性の生検について得る。また、以下の手順を、最終の研究来院の２週以内に完了する：身体診察（身長および体重を含む）；ＱＴｃ分析のための三反復ＥＣＧ（１分間の間隔を空けた）；バイタルサイン；付随する医薬品；ＳＡＥを含むＡＥ；臨床検査サンプルの収集（血液学的検査および化学検査用の血液サンプル、ならびに尿検査用の尿サンプル）；膀胱鏡検査；および尿細胞診。
[0082] 誘導相中の来院のスケジュールおよび評価を、以下の表２に記載する。維持相中の来院のスケジュールおよび評価を、以下の表３に記載する。用語「研究薬物」は、Ｖｉｃｉｎｉｕｍを指す。
Figure 2018512402
Figure 2018512402
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[0084] ＶｉｃｉｎｉｕｍおよびＶｉｃｉｎｉｕｍの投与
対象は、誘導相中の６週の間に週２回（BIW）、かつ６週の間に週１回、Ｖｉｃｉｎｉｕｍを受け、そしてその後、資格があるならば、維持相に入る。誘導相の後に高悪性度の疾患の組織学的証拠がない対象のみ、維持相に入る資格がある。誘導相および維持相用の処置レジメンを、以下の表４に記載する。
Figure 2018512402
[0085] 滴下注入中に、尿流量を引き下げて、膀胱内にＶｉｃｉｎｉｕｍを留めるために、Ｖｉｃｉｎｉｕｍ滴下注入の開始２時間前から、薬物が膀胱内に保持される２時間が満了するまで、いかなる液体も飲むことを控えることを対象に依頼する。膀胱カテーテル挿入の直前に、対象は、自身の膀胱を空にする。適切な研究従事者はその後、カテーテルを膀胱中に挿入し、そしてカテーテルをドレーンする。適切な局所麻酔薬および滅菌潤滑剤を、カテーテルの挿入時に用いてよい。また、調査者の判断で、経口抗生物質の単回用量を、カテーテルの挿入時に予防的に与えてよい。あらゆる医薬品の使用を、対象の症例報告書上に記録しなければならない。
[0086] ５０ｍＬ中Ｖｉｃｉｎｉｕｍ ３０ｍｇの生理食塩水を、カテーテル中に滴下注入する。対象に、Ｖｉｃｉｎｉｕｍを膀胱内に２時間保持するように指示して、この期間中、尿流量を引き下げるために流体摂取量を控えることを依頼する。対象に、立位（座位または起立位）、腹臥位、背臥位、ならびに左側臥位および右側臥位の姿勢を、それぞれ少なくとも１５分間、任意の順序でとるように要求する。身体的に可能でないならば、これをＣＲＦに記録しなければならない。２時間の期間の終了後、カテーテルを取り外し、対象は、膀胱を空にするために排尿する。
[0087] この臨床研究において、Ｖｉｃｉｎｉｕｍを単剤療法として投与する。Ｖｉｃｉｎｉｕｍの最初の投与の開始２週前に、そして２４カ月の研究期間の全体を通して、ホルモン治療、放射線治療、免疫療法、ワクチン治療、生物学的治療、または遺伝子ベースの治療を含む抗癌治療は、許可されない。加えて、他の治験薬も、Ｖｉｃｉｎｉｕｍの開始前の４週以内に、そして２４カ月の研究期間の全体を通して、許可しない。対象を健康な状態にするのに必須であると考えられ、そしてＶｉｃｉｎｉｕｍの評価に干渉すると予想されない他の任意の医薬品を、調査者の判断で与えてよい。
[0088] 維持相の間、低悪性度の乳頭状疾患を呈する対象において、維持治療を再開する前の腫瘍除去の後に、Ｖｉｃｉｎｉｕｍを、少なくとも２週、しかし３週以下の間、中断しなければならない。対象が、米国国立癌研究所の有害事象共通用語規準（NCI-CTCAE）バージョン４．０３を用いて定義されるいずれかの局所Ｇｒａｄｅ ３ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔを呈するならば、Ｖｉｃｉｎｉｕｍ投与を、最大２週間延期してよい。また、Ｖｉｃｉｎｉｕｍ投与を、任意の全身性Ｇｒａｄｅ ３ ＡＥについて、調査者の判断で、最大２週間延期してもよい。これらの２週の間に、症候がＧｒａｄｅ １以下にまで改善するならば、投薬を再開してよい。２週後に症候が改善しないならば、処置を再開するべきでない。しかしながら、ＡＥが、Ｖｉｃｉｎｉｕｍに関係していないと調査者が評価して、継続的な処置が対象にとって臨床的に有利な結果をもたらすと予想されるならば、ケースバイケースで医学モニターと相談して決定するようにして、処置を再開してよい。
[0089] Ｖｉｃｉｎｉｕｍ（商標）（オポルツズマブモナトックス）は、膀胱内投与用の透明な、無色の溶液である。これは、ガラスバイアル内の凍結産物として提供され、その後、投与のために調製前に室温にて解凍される。混濁、色の変化、および／または微粒子物質の存在は、製品が悪化したことを示し得る。５０ｍＬ中Ｖｉｃｉｎｉｕｍ ３０ｍｇの生理食塩水を、膀胱内に投与する。
[0090] 各用量について、５ｍｇ／ｍｌの濃度にてＶｉｃｉｎｉｕｍを含有する７ｍＬのＶｉｃｉｎｉｕｍの１バイアルを、フリーザから取り出して、まっすぐに立てて１時間±１５分間、室温（２０〜２５℃、１５〜３０℃までのエクスカーションが可能）にて解凍する。大きな粒子が観察され、または溶液が外観上濁っているならば、３０分の最大追加時間、または透明な溶液が観察されるまで、どちらかに最初に到達するまで、バイアルを静置させる。微粒子が３０分後に依然として観察されるならば、Ｖｉｃｉｎｉｕｍの新しいなバイアルをフリーザから得る。バイアルは、解凍プロセスの間に、逆さにも、振盪も、横にもすることはない。バイアルを光または熱源に直接曝すべきでない。
[0091] 研究集団
参加資格を得るために、対象は、スクリーニング／ベースライン来院時に、以下の組み入れ基準の全てを満たさなければならない：
１．組織学的に確認される高悪性度の非筋肉侵襲性膀胱癌−ＣＩＳ、ＴａもしくはＴ１乳頭状疾患、または両方。この診断は、試験、および研究処置の開始において、対象の登録の前に、プロトコルで規定した、独立した中心的な病状レビュアによって確認される。
２．ＣＩＳ、または膀胱の高悪性度のＴａもしくは任意の悪性度のＴ１、またはＢＣＧ難治性もしくはＢＣＧ抵抗性疾患のためのＢＣＧ治療（インターフェロンを伴うかまたは伴わない）の受入れおよび失敗（すなわち、不耐性でない）が記録される。男性、または同意の日に妊娠していない、授乳していない、１８歳以上の女性。
３．出産能のある女性、および妊娠可能年齢のパートナーがいる全ての男性は、２４カ月の研究期間中に適切な避妊技術を用いること、または自制に同意する場合にのみ、資格がある。出産能がある女性は、以下の基準の少なくとも１つを満たすと定義する：ａ）両側卵管卵巣摘出、卵管結紮、および／または子宮摘出を経験していない；ｂ）５０歳を超え、かつ最近の２４カ月以内に少なくとも１回の月経期間があった。
４．膀胱生検が、Ｖｉｃｉｎｉｕｍの投与前の８週以内に、腫瘍の位置をマッピングし、かつ膀胱の患部を定量化している。
５．少なくとも４年の余命。
６．適切な器官は、以下の基準によって定義されるように、機能する：
ａ．血清アスパルテートアミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦３．０×正常な上限（ULN）；
ｂ．総血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（CTCAE Grade≦1）；
ｃ．血清クレアチニン≦２．０×ＵＬＮ；血清クレアチニン＞１×ＵＬＮの対象はまた、クレアチニンクリアランスが≧５０ｍＬ／分でなければならない；
ｄ．ヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ；治療薬エリトロポイエチン調製物（すなわち、エポエチンアルファ、ダーベポエチンアルファ）を受けている対象は、登録する資格がある；
ｅ．好中球の絶対数≧１５００×１０９／Ｌ；
ｆ．血小板≧７５，０００×１０９／Ｌ。
７．対象（または法定代理人）が、登録前に試験の全ての関連する事項について知らされ、そして予定された来院、処置計画、臨床検査、および他の研究手順に応じる気があり、かつそうすることができることを示す、独立倫理委員会、または治験審査委員会が承認したインフォームドコンセント文書を理解し、かつ署名する能力がある。
[0092] 対象は、以下の基準のいずれか１つまたは複数が当てはまれば、参加の資格がなくなる。
８．対象が妊娠中であり、または授乳している。
９．生検もしくは上部尿路放射線イメージング（例えば、静脈内腎盂像影、コンピュータ断層撮影尿路造影図、または逆行性腎盂造影）による尿道もしくは上部尿路移行上皮癌（TCC）の証拠、または過去２年以内の骨盤イメージングによるより高ステージの疾患の証拠。
１０．水腎症の対象。但し、水腎症が以前からあり（すなわち、2年超、CIS、Ta、またはT1の診断に先行する）、そして、スクリーニング時の診断評価が腫瘍の証拠を示さない対象を除く。
１１．Ｖｉｃｉｎｉｕｍの最初の投与前の２週以内の任意の膀胱内処置もしくは他の化学療法処置、または４週以内の任意の治験薬。
１２．現在の重篤な尿路感染症、または再発性の重篤な細菌性膀胱炎の病歴。
１３．調査者の見解では、対象の、膀胱内治療および／または全身麻酔の施与からの合併症の発症の素因となるであろう、泌尿生殖器系、腎臓系、肝胆道系、心血管系、消化管系、神経系、または造血系の、活動性の、コントロールされていない障害。
１４．研究の２４カ月の間に、付随する癌治療を必要とすることとなる他の原発性悪性腫瘍（扁平上皮癌または基底細胞癌以外）の病歴。
１５．ＥＣＧスクリーニング時の、男性について＞４５０ミリ秒、または女性について＞４７０ミリ秒のＱＴｃ間隔。発見が、治療可能な原因（例えば、低カリウム血症、低マグネシウム血症）に起因するならば、対象の適格性を判定するために、治療直後の反復ＥＣＧを実行してよい。
１６．調査者の見解では、重症の合併状態（例えば、コントロールされていない心臓障害または呼吸器障害）の存在に起因して、膀胱内投与または膀胱内外科操作（膀胱鏡検査、生検）に耐えることができない対象。
[0093] 有効性の評価
標準的な膀胱鏡検査を実行する。資格取得のために研究に用いる診断サンプルについて蛍光ガイド下で生検を受けた任意の対象が、研究の全体を通して、この形式を膀胱鏡検査に用い続けなければならない。各膀胱鏡評価の間、各腫瘍位置の記録、および影響が及ぶ膀胱の領域全体の定量化を含む膀胱マッピングを実行しなければならない。膀胱鏡検査を、誘導相の終わりに、そして維持相中に３カ月毎に実行する。膀胱鏡検査を、上記の各時点での最後の投薬の少なくとも１週、しかし２週以内にすべきである。Ｖｉｃｉｎｉｕｍ投与の最後の投薬後の２週以内に、膀胱鏡検査を最終の来院時にも実行する。
[0094] Ｖｉｃｉｎｉｕｍの最初の（第１の）投薬前の１週目に、そして１２週目の投薬前に、誘導相細胞診サンプルを収集する。また、細胞診サンプルを、維持相中の３カ月毎（月の第１の投薬の直前）に、そして最終の来院時（Ｖｉｃｉｎｉｕｍ投与の最後の投与後の２週以内）に、収集する。
[0095] 誘導相の完了後の全ての対象について、維持相中の１８カ月目に、そして最終の来院時に、直接生検を必要とする。ランダム生検は必要ではないが、明らかな解剖学的異常がなく、疑わしいかまたは陽性の細胞診の精密検査中に入手してもよい。各時点での最後の投薬の後、できるだけ早く、しかし２週以内に、生検を得て等級分けする。膀胱鏡検査中に、明らかな、もしくは疑わしい病変が見られるならば、または陽性の、もしくは疑わしい細胞診が、ネガティブ膀胱鏡検査のケースで観察される場合にのみ、全ての他の時点での生検を入手する。
[0096] 明らかな持続性疾患の任意の領域および／または炎症の任意の領域を含む、疾患が疑わしい全ての領域から、直接生検をとるべきである。最低でも２つの生検を、各生検時点にて各対象について得るべきである。
[0097] 安全性／耐性の評価
有害事象（AE）は、医薬品が投与された対象における、任意の好ましくない医学的な出来事と定義され、処置との因果関係を有する必要が必ずしもあるわけではない。したがって、ＡＥは、医薬品の使用と時間的に関連するが、医薬品に関係しているか否かを問わない、好適でなく、かつ予想外の任意の徴候（異常な臨床検査の知見を含み得る）、症候、または疾患であり得る。また、対象が疾患変動の正常な範囲内になければ、研究または他の医学的条件下での当該対象の疾患の任意の悪化を、ＡＥとみなす。臨床検査異常は、臨床徴候もしくは臨床症候を誘導し、ベースラインにて存在しないで、積極的処置中にＧｒａｄｅ ３もしくはＧｒａｄｅ ４の毒性度に悪化する新たな診断に至り、または治療を必要とするほどに臨床的に重大である場合についてのみ、ＡＥを構成する。重大な有害事象（SAE）を構成し、またはＶｉｃｉｎｉｕｍの中断の原因となる異常な臨床検査値を、ＡＥとして報告し、かつ記録しなければならない。全ＡＥを適切に処置するべきである。インフォームドコンセントの署名時から、研究の中断後の３０日まで起こる、疑わしい因果関係を問わない全ＡＥを、以下の最小の情報と共に、有害事象ＣＲＦ（AE CRF）上に記録しなければならない：事象のタイプ、期間（開始日および終了日）、重篤度、重大性、Ｖｉｃｉｎｉｕｍとの因果関係、とられた措置、および結果。ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０３）を用いて、全ＡＥを評価する；該当する場合、同じスケールを用いて、研究前の症状を等級分けする。各事例について、到達した最も高い重篤度を記録するべきである。ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥに含まれない有害事象を記録する。強度（軽度、中等度、または重度）、およびＶｉｃｉｎｉｕｍとの関係（関係なし、関係なさそう、もしかしたら関係していそう、おそらく関係している、または明らかに関係している）を、調査者が等級分けする。
[0098] 調査者またはスポンサーの見解で、以下の結果のいずれかが起こるならば、重大な有害事象（SAE）または重大な疑わしい有害反応を、重大とみなす：
・死亡；
・調査者またはスポンサーの見解で、死亡の緊急のリスクにあると患者または対象を評価するＡＥと定義される、致命的ＡＥ。これは、より重篤な形態で起こって、死亡を引き起こす虞があったＡＥまたは疑わしい有害反応を含まない；
・正常な生活機能を行う能力の、持続性障害または重大な障害／能力欠如または実質的破壊；
・先天異常／先天性欠陥；
・入院患者の入院または既存の入院の延長。以下を入院とみなすことはない：
ｏインフォームドコンセント前に存在し、悪化しなかった症状についての選択的な、もしくは事前に計画された病院滞在、または社会的理由のための病院滞在。
ｏ上記のＳＡＥの定義のいずれかを満たしておらず、かつ病院の承認が出ていない事象についての、緊急外来患者に基づく処置。観察のための「２３時間」入院は、ＳＡＥ報告の適切さを判定するために、医学モニターと議論するべきである。
ｏ症状の任意の悪化に関連しない、研究される徴候のルーチンの処置または監視。
・適切な医学的判断に基づいて、先に記載した結果の１つを予防するために、患者または対象を危険に曝し得、かつ医学的介入または外科的介入を必要とし得る場合に、死亡に至り得ず、致命的であり得ず、または入院を必要とし得ない重要な医学的事象を、重大とみなしてよい。
[0099] ベースラインにて、そして誘導相における以下の時間にて、臨床検査評価を実行する：１週目の第１の投薬の前（ベースライン評価を、１週目のViciniumの第１の投薬の＞７日前に実行する場合）、６週目の最後の投薬後、そして１２週目の最後の投薬後。維持相の間、臨床検査評価を３カ月毎に（最後の投与の１週、しかし２週以内に収集）、そして最終の来院時に（最後の投薬後２週以内に収集）実行する。以下の臨床検査評価を実行する：
・総ビリルビン、ＡＬＴ、ＡＳＴ、アルカリホスファターゼ、アルブミン、ラクテートデヒドロゲナーゼ、ＢＵＮ、クレアチニン、グルコース、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リンを含む血清化学
・全血球数（CBC）と分画、ヘモグロビン、ヘマトクリット、および血小板を含む血液学的検査
・赤血球（RBC）および白血球（WBC）の計数による尿検査
[0100] 出産能のある女性の全対象（以下の基準の少なくとも１つを満たす任意の女性と定義した: a）両側卵管卵巣摘出、卵管結紮、および／または子宮摘出を経験していない; b）５０歳を超え、かつ最近の２４カ月にわたって少なくとも１回の月経期間があった）が、ベースライン時に尿妊娠試験を受ける。
[0101] また、血漿抗Ｖｉｃｉｎｉｕｍの判定用に、ベースライン時、そして治療の６カ月時に、血液を収集する。
[0102] スクリーニング時に、そして誘導相におけるＶｉｃｉｎｉｕｍの最初の投与前の１週目に、調査者、またはクリニックの研究スタッフの有資格メンバーが、身体診察を実行しなければならない。また、誘導相における最後の投与の後、維持相の間の６カ月毎に、そしてＥＯＳ（または初期の取消し）時に、身体診察を実行する。
[0103] 誘導相におけるＶｉｃｉｎｉｕｍの最初の投与前の１週目に、１２カ月目の第１の投薬前の１２カ月目に、そしてＥＯＳ（または初期の取消し）時に、体重および身長を測定する。
[0104] スクリーニング時に、そしてＥＯＳ時に、完全な身体診察を実行する。調査者の判断で、他の全ての調査を省略して、対象の臨床状態、以前の来院からの任意の変化、および起こり得る任意のＡＥの評価に集中する。
[0105] 対象の適格性を判定するために、単回の１２誘導ＥＣＧをスクリーニング時に実行する。ＱＴｃ分析のための三反復ＥＣＧ（１分の間隔を空けた３回の個々のECGからなる）を、クリニックからの退院前の誘導相における最後の投与後に、そして、ＥＯＳまたは初期の取消し時に（Vicinium投与の最後の投与後の２週以内に）実行する。ＥＣＧは、仰臥位で静かに休息した少なくとも１０分後に開始するべきである。
[0106] バイタルサイン（血圧、脈、呼吸、および温度）を、以下の時に測定する：スクリーニング、各誘導相投薬来院（投薬前、そしてクリニックからの退院前）、各維持相投薬来院（投薬前、そしてクリニックからの退院前）、およびＥＯＳ（または初期の取消し）。各バイタルサイン評価は、２回の測定からなる。第１の測定値を記録する前に、対象を５分間仰臥位にするべきである。第２の測定値を記録する前に、対象を３分間起立させるべきである。
[0107] 統計
全ての仮説検定についての第Ｉ種（アルファエラー）を０．０５に設定することにし、全ての統計試験は両側である。全ての信頼区間は、９５％両側信頼区間である。カテゴリ尺度および順序尺度についての各カテゴリにおける対象の頻度およびパーセンテージ、ならびに連続尺度についての平均、標準偏差（SD）、中央値、最小値、および最大値を報告することによって、データを要約する。
[0108] 改変治療意図（mITT）集団：ｍＩＴＴ集団は、研究医薬品の少なくとも１回の用量を受けて、疾患の評価可能なベースライン評価（生検、膀胱鏡検査、および細胞診）がなされる任意の対象を含む。ｍＩＴＴ集団は、有効性の主要分析集団となる。
[0109] 安全性集団：安全性集団は、研究医薬品の少なくとも１回の用量を受ける任意の対象を含む。
[0110] 完全奏功を示す、乳頭状疾患に苦しむ、またはこれに罹っていないＣＩＳ対象の数およびパーセンテージを、各評価で別々に要約する。完全奏功率の９５パーセント（９５％）信頼区間を、Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ法を用いて算出する。完全奏功を達成する、乳頭状疾患に苦しむ、またはこれに罹っていないＣＩＳ対象について、反応の期間を、完全奏功の開始から、進行または死亡の第１の記録される事例までと定義し、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定する。進行も死亡も経験しない任意の患者を、最後の非欠評価(non-missing assessment)にて検閲する。
[0111] 無イベント生存期間を、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定する。事象を経験しない対象は、最後の非欠評価にて検閲する。誘導相中に持続性疾患に罹った対象は、１日目に事象が発生したと処理する。１８カ月目の無イベント生存割合の９５パーセント（９５％）信頼区間を示す。９５％信頼区間の下限が２０％を除外するならば、研究は成功したと考える。他の事象発生時間有効性エンドポイント（膀胱切除までの時間、疾患再発までの時間、進行までの時間、無進行生存、および全生存）の分析を、同様に分析する。
[0112] 高悪性度の疾患の証拠のない対象の数およびパーセンテージを、各評価で別々に要約する。高悪性度の疾患割合の証拠なしの９５パーセント（９５％）信頼区間を、Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ法を用いて算出する。
[0113] 研究登録時の病状によるサブセット分析を、最終分布の決定に従って実行する。
[0114] Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（MedDRA）の最新の利用可能バージョンを用いて、有害事象をコード化する。ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ ４．０３の用語を、ＭｅｄＤＲＡ Ｐｒｉｍａｒｙ ＳＯＣによってグループ化する。最大強度、処置によって発生したＡＥ、研究医薬品との関係、研究医薬品の中断、および死亡によるＡＥについて、別々の表および／またはリストを与える。バイタルサインおよび臨床検査についての値の要約表およびリストを示す。臨床検査の要約表は、正常範囲を上回り、下回り、または当該範囲内に収まると分類される。追跡調査ＥＣＧおよび身体診察データを、表形式で要約する。
[0115] 無イベント生存期間および追跡調査の長さについてのノンパラメトリック分布が２４カ月であるとすれば、１８カ月目の無イベント生存割合が２０％である帰無仮説、対、１８カ月目の無イベント生存割合が≧３０％である対立仮説を検証するのに、１３４人の対象のサンプルサイズが、少なくとも８０％の検出力を提供する（SWOG One Sample Non-Parametric Survival Calculator https://www.swogstat.org/stat/public/one_nonparametric_survival.htm）。
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Claims (98)

  1. それを必要とする対象において、膀胱癌を処置する方法であって、前記対象に免疫複合体を投与することを含み、前記免疫複合体が、（ｉ）ヒトＥｐ−ＣＡＭの細胞外ドメインに結合する結合タンパク質と、（ｉｉ）毒素とを含み；
    前記免疫複合体が、前記対象に、少なくとも約６週連続の第１の投薬期間、週２回投与され、その後、第２の投薬期間、前記免疫複合体が、少なくとも約６週連続の期間、週１回投与される、方法。
  2. 前記結合タンパク質が、抗体またはそのフラグメントである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記抗体またはそのフラグメントが、モノクローナル抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、単鎖フラグメント（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化フラグメント（ｄｓＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記抗体またはそのフラグメントが、配列番号７で示されるアミノ酸配列に対する相同性が少なくとも８０％である重鎖ＣＤＲ１；配列番号８で示されるアミノ酸配列に対する相同性が少なくとも８０％である重鎖ＣＤＲ２；配列番号９で示されるアミノ酸配列に対する相同性が少なくとも８０％である重鎖ＣＤＲ３；配列番号４で示されるアミノ酸配列に対する相同性が少なくとも８０％である軽鎖ＣＤＲ１；配列番号５で示されるアミノ酸配列に対する相同性が少なくとも８０％である軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号６で示されるアミノ酸配列に対する相同性が少なくとも８０％である軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項２に記載の方法。
  5. 前記抗体またはそのフラグメントが、配列番号７、８、および９で示されるアミノ酸配列からそれぞれなる重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３；ならびに、配列番号４、５、および６で示されるアミノ酸配列からそれぞれなる軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む、請求項４に記載の方法。
  6. 前記抗体またはそのフラグメントがヒト化されている、請求項２に記載の方法。
  7. 前記抗体フラグメントがヒト化ｓｃＦｖである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記ヒト化ｓｃＦｖが、配列番号３に対する相同性が少なくとも８０％であるアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の方法。
  9. 前記ヒト化ｓｃＦｖが、配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の方法。
  10. 前記毒素がＥＴＡ（２５２−６０８）である、請求項１に記載の方法。
  11. 前記ＥＴＡ（２５２−６０８）が、配列番号１１に対する相同性が少なくとも８０％であるアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ＥＴＡ（２５２−６０８）が、配列番号１１のアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記結合タンパク質が、ペプチドリンカーによって前記毒素に接続している、請求項１に記載の方法。
  14. 前記ペプチドリンカーが、切断可能リンカーまたは切断可能でないリンカーである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記切断可能リンカーが、フーリン感受性リンカー、カテプシン感受性リンカー、メタロプロテイナーゼリンカー、またはリソソーム加水分解酵素感受性リンカーである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記切断可能でないリンカーがフレキシブルリンカーである、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記フレキシブルリンカーが、１０〜３０個のアミノ酸長である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記フレキシブルリンカーが、２０個のアミノ酸長である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記フレキシブルリンカーが、配列番号１０に対する相同性が少なくとも８０％であるアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の方法。
  20. 前記フレキシブルリンカーが、配列番号１０のアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の方法。
  21. 前記免疫複合体が、配列番号２に対する相同性が少なくとも８０％であるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
  22. 前記免疫複合体が、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
  23. 前記免疫複合体が、前記対象に、１用量あたり約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの用量レベルにて投与される、請求項１に記載の方法。
  24. 前記免疫複合体が、前記対象に、１用量あたり約３０ｍｇの用量レベルにて投与される、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記第１の投薬期間の用量が、少なくとも４８時間の間隔を空けて投与される、請求項１に記載の方法。
  26. 前記第１の投薬期間におけるいずれか７日の期間内に、２回以下の用量が投与される、請求項１に記載の方法。
  27. 前記免疫複合体が、膀胱中への滴下注入によって投与される、請求項１に記載の方法。
  28. 前記免疫複合体が、カテーテルを介して投与される、請求項２７に記載の方法。
  29. 膀胱が、前記免疫複合体の投与前に前記カテーテルを介して空にされる、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記免疫複合体が膀胱内に２時間保持される、請求項２７に記載の方法。
  31. 前記免疫複合体が膀胱内にある間、前記対象が、立位、腹臥位、背臥位、ならびに左側臥位および右側臥位の姿勢にある、請求項２７に記載の方法。
  32. 前記対象が、立位、腹臥位、背臥位、ならびに左側臥位および右側臥位の姿勢に、１姿勢あたり少なくとも１５分間ある、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記膀胱癌が、ＢＣＧレフラクティブまたはＢＣＧ抵抗性である、請求項１に記載の方法。
  34. 前記対象が、ＢＣＧおよび／またはインターフェロンで以前に処置されている、請求項１に記載の方法。
  35. 前記対象が、ＢＣＧおよび／またはインターフェロン治療に反応せず、あるいは前記対象が、ＢＣＧおよび／またはインターフェロン治療後に無病状態を達成したが、疾患がその後再発した、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記対象が、ＢＣＧの２サイクルにわたる少なくとも９回の滴下注入を受けた、請求項３４に記載の方法。
  37. 前記膀胱癌が、非筋肉侵襲性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）である、請求項１に記載の方法。
  38. 前記ＮＭＩＢＣが、上皮内癌（ＣＩＳ）、Ｔａ、またはＴ１と分類される、請求項３７に記載の方法。
  39. 投薬スケジュールが、前記免疫複合体を前記対象に第３の投薬期間投与することをさらに含み、前記免疫複合体が、前記第３の投薬期間、隔週で週１回投与される、請求項１に記載の方法。
  40. 前記第３の投薬期間が、前記第２の投薬期間後に、高悪性度の疾患の組織学的証拠がない対象において始まる、請求項３７に記載の方法。
  41. 前記第３の投薬期間が、前記第２の投薬期間の終了から少なくとも１週後に開始される、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記第３の投薬期間が、前記第２の投薬期間の終了後、３週以内に開始される、請求項３９に記載の方法。
  43. 前記免疫複合体が、前記第３の投薬期間、１用量あたり約１０〜約６０ｍｇの用量にて投与される、請求項３９に記載の方法。
  44. 前記免疫複合体が、１用量あたり約３０ｍｇの用量にて投与される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記免疫複合体の投与の前に膀胱腫瘍を除去することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  46. 前記膀胱腫瘍が、経尿道切除を介して除去される、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記対象に少なくとも１つの更なる治療剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  48. 前記更なる治療剤が、化学療法薬または放射線療法薬である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記更なる治療剤が、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、メトトレキサート、イホスファミド、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記更なる治療剤が、前記対象に、前記免疫複合体と同時に投与される、請求項４９に記載の方法。
  51. それを必要とする対象において、膀胱癌を処置する方法であって：
    前記対象の膀胱から、経尿道切除を介してＮＭＩＢＣ腫瘍を除去することと、
    前記対象に免疫複合体を投与することと
    を含み、前記免疫複合体が、（ｉ）ヒトＥｐ−ＣＡＭの細胞外ドメインに結合する結合タンパク質と、（ｉｉ）毒素とを含み；
    前記免疫複合体が、前記対象に、少なくとも約６週連続の第１の投薬期間、週２回投与され、その後、第２の投薬期間、前記免疫複合体が、前記対象に、少なくとも約６週連続の期間、週１回投与され、その後、第３の投薬期間、前記対象に、隔週で週１回、前記免疫複合体が投与される、方法。
  52. 前記結合タンパク質が、抗体またはそのフラグメントである、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記抗体またはそのフラグメントが、配列番号７で示されるアミノ酸配列に対する相同性が少なくとも８０％である重鎖ＣＤＲ１；配列番号８で示されるアミノ酸配列に対する相同性が少なくとも８０％である重鎖ＣＤＲ２；配列番号９で示されるアミノ酸配列に対する相同性が少なくとも８０％である重鎖ＣＤＲ３；配列番号４で示されるアミノ酸配列に対する相同性が少なくとも８０％である軽鎖ＣＤＲ１；配列番号５で示されるアミノ酸配列に対する相同性が少なくとも８０％である軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号６で示されるアミノ酸配列に対する相同性が少なくとも８０％である軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記抗体またはそのフラグメントが、配列番号７、８、および９で示されるアミノ酸配列からそれぞれなる重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３；ならびに、配列番号４、５、および６で示されるアミノ酸配列からそれぞれなる軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記抗体またはそのフラグメントが、モノクローナル抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、単鎖フラグメント（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド安定化フラグメント（ｄｓＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）である、請求項５２に記載の方法。
  56. 前記抗体またはそのフラグメントがヒト化されている、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記抗体フラグメントがヒト化ｓｃＦｖである、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記ヒト化ｓｃＦｖが、配列番号３に対する相同性が少なくとも８０％であるアミノ酸配列を含む、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記ヒト化ｓｃＦｖが、配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項５７に記載の方法。
  60. 前記毒素がＥＴＡ（２５２−６０８）である、請求項５１に記載の方法。
  61. 前記ＥＴＡ（２５２−６０８）が、配列番号１１に対する相同性が少なくとも８０％であるアミノ酸配列を含む、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記ＥＴＡ（２５２−６０８）が、配列番号１１のアミノ酸配列を含む、請求項６０に記載の方法。
  63. 前記結合タンパク質が、ペプチドリンカーによって前記毒素に接続している、請求項５１に記載の方法。
  64. 前記ペプチドリンカーが、切断可能リンカーまたは切断可能でないリンカーである、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記切断可能リンカーが、フーリン感受性リンカー、カテプシン感受性リンカー、メタロプロテイナーゼリンカー、またはリソソーム加水分解酵素感受性リンカーである、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記切断可能でないリンカーがフレキシブルリンカーである、請求項６４に記載の方法。
  67. 前記フレキシブルリンカーが、１０〜３０個のアミノ酸長である、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記フレキシブルリンカーが、２０個のアミノ酸長である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記フレキシブルリンカーが、配列番号１０に対する相同性が少なくとも８０％であるアミノ酸配列を含む、請求項６６に記載の方法。
  70. 前記フレキシブルリンカーが、配列番号１０のアミノ酸配列を含む、請求項６６に記載の方法。
  71. 前記免疫複合体が、配列番号２に対する相同性が少なくとも８０％であるアミノ酸配列を含む、請求項５１に記載の方法。
  72. 前記免疫複合体が、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項５１に記載の方法。
  73. 前記免疫複合体が、前記対象に、１用量あたり約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの用量レベルにて投与される、請求項５１に記載の方法。
  74. 前記免疫複合体が、前記対象に、１用量あたり約３０ｍｇの用量レベルにて投与される、請求項７３に記載の方法。
  75. 用量が、少なくとも４８時間の間隔を空けて投与される、請求項５１に記載の方法。
  76. いずれか７日の期間内に、２回以下の用量が投与される、請求項５１に記載の方法。
  77. 前記免疫複合体が、膀胱中への滴下注入によって投与される、請求項５１に記載の方法。
  78. 前記免疫複合体が、カテーテルを介して投与される、請求項７７に記載の方法。
  79. 膀胱が、前記免疫複合体の投与前に前記カテーテルを介して空にされる、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記免疫複合体が膀胱内に２時間保持される、請求項７７に記載の方法。
  81. 前記免疫複合体が膀胱内にある間、前記対象が、立位、腹臥位、背臥位、ならびに左側臥位および右側臥位の姿勢にある、請求項７７に記載の方法。
  82. 前記対象が、立位、腹臥位、背臥位、ならびに左側臥位および右側臥位の姿勢に、１姿勢あたり少なくとも１５分間ある、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記膀胱癌が、ＢＣＧレフラクティブまたはＢＣＧ抵抗性である、請求項５１に記載の方法。
  84. 前記対象が、ＢＣＧおよび／またはインターフェロンで以前に処置されている、請求項５１に記載の方法。
  85. 前記対象が、ＢＣＧおよび／またはインターフェロン治療に反応せず、あるいは前記対象が、ＢＣＧおよび／またはインターフェロン治療後に無病状態を達成したが、疾患がその後再発した、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記対象が、ＢＣＧの２サイクルにわたる少なくとも９回の滴下注入を受けた、請求項８４に記載の方法。
  87. 前記膀胱癌が、非筋肉侵襲性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）である、請求項１に記載の方法。
  88. 前記ＮＭＩＢＣが、上皮内癌（ＣＩＳ）、Ｔａ、またはＴ１と分類される、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記第３の投薬期間が、前記第２の投薬期間の終了から少なくとも１週後に開始される、請求項５１に記載の方法。
  90. 前記第３の投薬期間が、前記第２の投薬期間の終了後、３週以内に開始される、請求項５１に記載の方法。
  91. 前記対象に少なくとも１つの更なる治療剤を投与することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
  92. 前記更なる治療剤が、化学療法薬または放射線療法薬である、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記更なる治療剤が、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、メトトレキサート、イホスファミド、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記免疫複合体がＶＢ４−８４５である、請求項１から９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 膀胱癌の処置に使用するための免疫複合体であって、（ｉ）ヒトＥｐ−ＣＡＭの細胞外ドメインに結合する結合タンパク質と、（ｉｉ）毒素とを含み；前記免疫複合体が、少なくとも６週連続の第１の投薬期間、週２回投与され、その後、第２の投薬期間、前記免疫複合体が、少なくとも６週連続の期間、週１回投与される、免疫複合体。
  96. 膀胱癌の処置に使用するための免疫複合体であって、（ｉ）ヒトＥｐ−ＣＡＭの細胞外ドメインに結合する結合タンパク質と、（ｉｉ）毒素とを含み；前記免疫複合体が、少なくとも６週連続の第１の投薬期間、週２回投与され、その後、第２の投薬期間、前記免疫複合体が、少なくとも６週連続の期間、週１回投与され、その後、第３の投薬期間、前記免疫複合体が、隔週で週１回、投与され、前記免疫複合体が、前記第１の投薬期間の前に、膀胱からＮＭＢＩＣ腫瘍を除去するための経尿道切除を経験した対象に投与される、免疫複合体。
  97. 前記第３の投薬期間が、最大２４カ月の長さであるか、または疾患の再発もしくは疾患の進行までである、請求項９６に記載の方法。
  98. 配列番号３が、配列番号４、５、６、７、８、および９を含む、請求項８、９、５８、または５９に記載の方法。
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