JP2018511588A5 - - Google Patents
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Description
本発明の他の特徴、目的、及び利点は、以下に記載する発明を実施するための形態、添付の図面及び特許請求の範囲において明らかである。しかしながら、発明を実施するための形態、図面、及び特許請求の範囲は、本発明の実施形態を示してはいるが、これらは単なる例示に過ぎず、限定するものではないことを理解すべきである。本発明の範囲内の様々な変更及び修正は、当業者にとって明らかなものとなるであろう。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される:
(項目1)
ポンペ病の治療方法であって、治療を必要とする被験体に、酸性αグルコシダーゼ(GAA)をコードするmRNAを含む組成物を、有効な用量及び投与間隔で投与し、ポンペ病の少なくとも1つの症状または特徴の強度、重症度、または頻度を低減するか、または発症を遅らせることを含む、前記治療方法。
(項目2)
ポンペ病の治療方法であって、治療を必要とする被験体に、酸性αグルコシダーゼ(GAA)をコードするmRNAを含む組成物の治療有効量を投与し、被験体の肥大性心筋症を治療することを含む、前記治療方法。
(項目3)
前記mRNAをリポソーム内に封入する、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記リポソームが、1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、1つ以上のコレステロール系脂質及び1つ以上のPEG修飾脂質を含む、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記1つ以上のカチオン性脂質が、C12‐200、MC3、DLinDMA、DLinkC2DMA、cKK‐E12、ICE(イミダゾール系)、HGT5000、HGT5001、DODAC、DDAB、DMRIE、DOSPA、DOGS、DODAP、DODMA及びDMDMA、DODAC、DLenDMA、DMRIE、CLinDMA、CpLinDMA、DMOBA、DOcarbDAP、DLinDAP、DLincarbDAP、DLinCDAP、KLin‐K‐DMA、DLin‐K‐XTC2‐DMA、HGT4003、ならびにそれらの混合物からなる群から選択されるカチオン性脂質を含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記1つ以上のカチオン性脂質が、cKK‐E12:
を含む、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記1つ以上の非カチオン性脂質が、DSPC(1,2‐ジステアロイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホコリン)、DPPC(1,2‐ジパルミトイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホコリン)、DOPE(1,2‐ジオレイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2‐ジオレイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスフォチジルコリン) DPPE(1,2‐ジパルミトイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2‐ジミリストイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DOPG(,2‐ジオレオイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホ‐(1’‐rac‐
グリセロール))及びそれらの組合せからなる群から選択される、項目4〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記1つ以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び/またはPEG化コレステロールである、項目4〜7に記載の方法。
(項目9)
前記1つ以上のPEG修飾脂質が、鎖長C 6 〜C 20 のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合した最大鎖長5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、項目4〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記カチオン性脂質が、前記リポソームの約30〜50重量%を占める、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
カチオン性脂質が、リポソームの約40重量%を占める、項目10に記載の方法。
(項目12)
カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、モル比でおよそ40:30:20:10である、項目4〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、重量比でおよそ40:30:25:5である、項目4〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、重量比でおよそ40:32:25:3である、項目4〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記リポソームが:
cKK‐E12、DOPE、コレステロール及びDMG‐PEG2K;
C12‐200、DOPE、コレステロール及びDMG‐PEG2K;
HGT4003、DOPE、コレステロール及びDMG‐PEG2K;または、
ICE、DOPE、コレステロール及びDMG‐PEG2Kから選択される組み合わせを含む、項目3〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記リポソームが約100nm未満のサイズを有する、項目3〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記mRNAを、約0.1〜5.0mg/kg体重の範囲の有効用量で投与する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記mRNAを、約0.1〜3.0mg/kg体重の範囲の有効用量で投与する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記mRNAを、約0.1〜1.0mg/kg体重の範囲の有効用量で投与する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記mRNAを、約1.0mg/kg体重の有効用量で投与する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記組成物を静脈内に投与する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記組成物を筋肉内に投与する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記筋肉内投与を、骨格筋、平滑筋、心筋及びそれらの組合せからなる群から選択される筋肉に対して行う、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記組成物を週1回投与する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記組成物を週2回投与する、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記組成物を月2回投与する、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記組成物を月1回投与する、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記組成物を14日に1回投与する、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記組成物の前記投与が、肝臓内でのGAAタンパク質の発現をもたらす、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記組成物の前記投与が、筋肉組織または筋肉細胞内でのGAAタンパク質の発現をもたらす、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記筋肉組織が、骨格筋、平滑筋、心筋及びそれらの組合せから選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記筋肉細胞が、筋細胞、筋管、筋芽細胞、心筋細胞、心筋芽細胞及びそれらの組合せからなる群より選択される、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記組成物の投与が、血清中でのGAAタンパク質発現をもたらす、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の尿中Glc4レベルが、治療前のベースラインの尿中Glc4レベルに比べて低下する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の筋グリコーゲンレベルが、治療前のベースラインの筋グリコーゲンレベルに比べて低下する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の肝グリコーゲンレベルが、治療前のベースラインの肝グリコーゲンレベルに比べて低下する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の血清アスパラギン酸トランスアミナーゼレベルが、治療前のベースラインの血清アスパラギン酸トランスアミナーゼレベルに比べて低下する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の血清アラニントランスアミナーゼレベルが、治療前のベースラインの血清アラニントランスアミナーゼレベルに比べて低下する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の血清クレアチンキナーゼレベルが、治療前のベースラインの血清クレアチンキナーゼレベルに比べて低下する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の血清乳酸デヒドロゲナーゼレベルが、治療前のベースラインの血清乳酸デヒドロゲナーゼレベルに比べて低下する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体由来の生物学的試料中のGAA酵素活性レベルが、治療前の生物学的試料中のベースラインのGAA酵素活性レベルに比べて上昇する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記mRNAがコドン最適化されている、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記コドン最適化mRNAが配列番号3を有する、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記mRNAが、配列番号8の5’UTR配列をさらに含む、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記mRNAが、配列番号9または配列番号10の3’UTR配列をさらに含む、項目43に記載の方法。
(項目46)
前記mRNAが、配列番号11または配列番号12を有する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記mRNAが、1つ以上の修飾ヌクレオチドを含む、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記1つ以上の修飾ヌクレオチドが、プソイドウリジン、N‐1‐メチル‐プソイドウリジン、2‐アミノアデノシン、2‐チオチミジン、イノシン、ピロロ‐ピリミジン、3‐メチルアデノシン、5‐メチルシチジン、C‐5プロピニル‐シチジン、C‐5プロピニル‐ウリジン、2‐アミノアデノシン、C5‐ブロモウリジン、C5‐フルオロウリジン、C5‐ヨードウリジン、C5‐プロピニル‐ウリジン、C5‐プロピニル‐シチジン、C5‐メチルシチジン、2‐アミノアデノシン、7‐デアザアデノシン、7‐デアザグアノシン、8‐オキソアデノシン、8‐オキソグアノシン、O(6)‐メチルグアニン及び/または2‐チオシチジンを含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記mRNAが未修飾である、項目1〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
酸性αグルコシダーゼ(GAA)をコードする有効量のmRNAをリポソーム内に封入して含むポンペ病の治療用組成物であって、前記リポソームが、カチオン性脂質cKK‐E12:
を含む、前記治療用組成物。
(項目51)
前記リポソームが、1つ以上の非カチオン性脂質、1つ以上のコレステロール系脂質、及び1つ以上のPEG修飾脂質をさらに含む、項目50に記載の組成物。
(項目52)
前記1つ以上の非カチオン性脂質が、DSPC(1,2‐ジステアロイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホコリン)、DPPC(1,2‐ジパルミトイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホコリン)、DOPE(1,2‐ジオレイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2‐ジオレイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスフォチジルコリン(phosphotidylcholine)) DPPE(1,2‐ジパルミトイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2‐ジミリストイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DOPG(,2‐ジオレオイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホ‐(1’‐rac‐グリセロール))及びそれらの組合せからなる群から選択される、項目51に記載の組成物。
(項目53)
前記1つ以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び/またはPEG化コレステロールから選択される、項目51または52に記載の組成物。
(項目54)
前記1つ以上のPEG修飾脂質が、鎖長C 6 〜C 20 のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している最大鎖長5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、項目51〜53のいずれか一項に記載の組成物。
(項目55)
前記リポソームが、cKK‐E12、DOPE、コレステロール及びDMG‐PEG2Kを含む、項目50〜54のいずれか一項に記載の組成物。
(項目56)
前記カチオン性脂質が、リポソームの約30〜50mol%を占める、項目50〜55のいずれか一項に記載の組成物。
(項目57)
前記カチオン性脂質が、リポソームの約40mol%を占める、項目56に記載の組成物。
(項目58)
cKK‐E12:DOPE:コレステロール:DMG‐PEG2Kの比が、モル比でおよそ40:30:20:10である、項目55〜57のいずれか一項に記載の組成物。
(項目59)
cKK‐E12:DOPE:コレステロール:DMG‐PEG2Kの比が、モル比でおよそ40:30:25:5である、項目55〜57のいずれか一項に記載の組成物。
(項目60)
cKK‐E12:DOPE:コレステロール:DMG‐PEG2Kの比が、モル比でおよそ40:32:25:3である、項目55〜57のいずれか一項に記載の組成物。
(項目61)
前記リポソームが約100nm未満のサイズを有する、項目50〜60のいずれか一項に記載の組成物。
(項目62)
前記組成物を静脈内投与用に製剤化する、項目50〜61のいずれか一項に記載の組成物。
(項目63)
前記組成物を筋肉内投与用に製剤化する、項目50〜61のいずれか一項に記載の組成物。
(項目64)
前記mRNAが配列番号3を有する、項目50〜63のいずれか一項に記載の組成物。
(項目65)
前記mRNAが、配列番号8の5’UTR配列をさらに含む、項目64に記載の組成物。
(項目66)
前記mRNAが、配列番号9または配列番号10の3’UTR配列をさらに含む、項目64に記載の組成物。
(項目67)
前記mRNAが、配列番号11または配列番号12を有する、項目50〜66のいずれか一項に記載の組成物。
(項目68)
ポンペ病の治療用組成物であって、酸性αグルコシダーゼ(GAA)をコードする有効量のmRNAをリポソーム内に封入して含み、前記mRNAが配列番号3を有し、及び、
前記リポソームが、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG修飾脂質をさらに含む、前記治療用組成物。
(項目69)
ポンペ病の治療用組成物であって、酸性αグルコシダーゼ(GAA)をコードする有効量のmRNAをリポソーム内に封入して含み、前記mRNAが配列番号11または配列番号12を有し、及び、
前記リポソームが、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG修飾脂質をさらに含む、前記治療用組成物。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される:
(項目1)
ポンペ病の治療方法であって、治療を必要とする被験体に、酸性αグルコシダーゼ(GAA)をコードするmRNAを含む組成物を、有効な用量及び投与間隔で投与し、ポンペ病の少なくとも1つの症状または特徴の強度、重症度、または頻度を低減するか、または発症を遅らせることを含む、前記治療方法。
(項目2)
ポンペ病の治療方法であって、治療を必要とする被験体に、酸性αグルコシダーゼ(GAA)をコードするmRNAを含む組成物の治療有効量を投与し、被験体の肥大性心筋症を治療することを含む、前記治療方法。
(項目3)
前記mRNAをリポソーム内に封入する、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記リポソームが、1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、1つ以上のコレステロール系脂質及び1つ以上のPEG修飾脂質を含む、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記1つ以上のカチオン性脂質が、C12‐200、MC3、DLinDMA、DLinkC2DMA、cKK‐E12、ICE(イミダゾール系)、HGT5000、HGT5001、DODAC、DDAB、DMRIE、DOSPA、DOGS、DODAP、DODMA及びDMDMA、DODAC、DLenDMA、DMRIE、CLinDMA、CpLinDMA、DMOBA、DOcarbDAP、DLinDAP、DLincarbDAP、DLinCDAP、KLin‐K‐DMA、DLin‐K‐XTC2‐DMA、HGT4003、ならびにそれらの混合物からなる群から選択されるカチオン性脂質を含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記1つ以上のカチオン性脂質が、cKK‐E12:
を含む、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記1つ以上の非カチオン性脂質が、DSPC(1,2‐ジステアロイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホコリン)、DPPC(1,2‐ジパルミトイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホコリン)、DOPE(1,2‐ジオレイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2‐ジオレイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスフォチジルコリン) DPPE(1,2‐ジパルミトイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2‐ジミリストイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DOPG(,2‐ジオレオイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホ‐(1’‐rac‐
グリセロール))及びそれらの組合せからなる群から選択される、項目4〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記1つ以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び/またはPEG化コレステロールである、項目4〜7に記載の方法。
(項目9)
前記1つ以上のPEG修飾脂質が、鎖長C 6 〜C 20 のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合した最大鎖長5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、項目4〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記カチオン性脂質が、前記リポソームの約30〜50重量%を占める、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
カチオン性脂質が、リポソームの約40重量%を占める、項目10に記載の方法。
(項目12)
カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、モル比でおよそ40:30:20:10である、項目4〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、重量比でおよそ40:30:25:5である、項目4〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、重量比でおよそ40:32:25:3である、項目4〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記リポソームが:
cKK‐E12、DOPE、コレステロール及びDMG‐PEG2K;
C12‐200、DOPE、コレステロール及びDMG‐PEG2K;
HGT4003、DOPE、コレステロール及びDMG‐PEG2K;または、
ICE、DOPE、コレステロール及びDMG‐PEG2Kから選択される組み合わせを含む、項目3〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記リポソームが約100nm未満のサイズを有する、項目3〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記mRNAを、約0.1〜5.0mg/kg体重の範囲の有効用量で投与する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記mRNAを、約0.1〜3.0mg/kg体重の範囲の有効用量で投与する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記mRNAを、約0.1〜1.0mg/kg体重の範囲の有効用量で投与する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記mRNAを、約1.0mg/kg体重の有効用量で投与する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記組成物を静脈内に投与する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記組成物を筋肉内に投与する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記筋肉内投与を、骨格筋、平滑筋、心筋及びそれらの組合せからなる群から選択される筋肉に対して行う、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記組成物を週1回投与する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記組成物を週2回投与する、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記組成物を月2回投与する、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記組成物を月1回投与する、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記組成物を14日に1回投与する、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記組成物の前記投与が、肝臓内でのGAAタンパク質の発現をもたらす、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記組成物の前記投与が、筋肉組織または筋肉細胞内でのGAAタンパク質の発現をもたらす、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記筋肉組織が、骨格筋、平滑筋、心筋及びそれらの組合せから選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記筋肉細胞が、筋細胞、筋管、筋芽細胞、心筋細胞、心筋芽細胞及びそれらの組合せからなる群より選択される、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記組成物の投与が、血清中でのGAAタンパク質発現をもたらす、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の尿中Glc4レベルが、治療前のベースラインの尿中Glc4レベルに比べて低下する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の筋グリコーゲンレベルが、治療前のベースラインの筋グリコーゲンレベルに比べて低下する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の肝グリコーゲンレベルが、治療前のベースラインの肝グリコーゲンレベルに比べて低下する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の血清アスパラギン酸トランスアミナーゼレベルが、治療前のベースラインの血清アスパラギン酸トランスアミナーゼレベルに比べて低下する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の血清アラニントランスアミナーゼレベルが、治療前のベースラインの血清アラニントランスアミナーゼレベルに比べて低下する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の血清クレアチンキナーゼレベルが、治療前のベースラインの血清クレアチンキナーゼレベルに比べて低下する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の血清乳酸デヒドロゲナーゼレベルが、治療前のベースラインの血清乳酸デヒドロゲナーゼレベルに比べて低下する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記組成物の前記投与の結果、前記被験体由来の生物学的試料中のGAA酵素活性レベルが、治療前の生物学的試料中のベースラインのGAA酵素活性レベルに比べて上昇する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記mRNAがコドン最適化されている、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記コドン最適化mRNAが配列番号3を有する、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記mRNAが、配列番号8の5’UTR配列をさらに含む、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記mRNAが、配列番号9または配列番号10の3’UTR配列をさらに含む、項目43に記載の方法。
(項目46)
前記mRNAが、配列番号11または配列番号12を有する、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記mRNAが、1つ以上の修飾ヌクレオチドを含む、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記1つ以上の修飾ヌクレオチドが、プソイドウリジン、N‐1‐メチル‐プソイドウリジン、2‐アミノアデノシン、2‐チオチミジン、イノシン、ピロロ‐ピリミジン、3‐メチルアデノシン、5‐メチルシチジン、C‐5プロピニル‐シチジン、C‐5プロピニル‐ウリジン、2‐アミノアデノシン、C5‐ブロモウリジン、C5‐フルオロウリジン、C5‐ヨードウリジン、C5‐プロピニル‐ウリジン、C5‐プロピニル‐シチジン、C5‐メチルシチジン、2‐アミノアデノシン、7‐デアザアデノシン、7‐デアザグアノシン、8‐オキソアデノシン、8‐オキソグアノシン、O(6)‐メチルグアニン及び/または2‐チオシチジンを含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記mRNAが未修飾である、項目1〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
酸性αグルコシダーゼ(GAA)をコードする有効量のmRNAをリポソーム内に封入して含むポンペ病の治療用組成物であって、前記リポソームが、カチオン性脂質cKK‐E12:
を含む、前記治療用組成物。
(項目51)
前記リポソームが、1つ以上の非カチオン性脂質、1つ以上のコレステロール系脂質、及び1つ以上のPEG修飾脂質をさらに含む、項目50に記載の組成物。
(項目52)
前記1つ以上の非カチオン性脂質が、DSPC(1,2‐ジステアロイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホコリン)、DPPC(1,2‐ジパルミトイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホコリン)、DOPE(1,2‐ジオレイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2‐ジオレイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスフォチジルコリン(phosphotidylcholine)) DPPE(1,2‐ジパルミトイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2‐ジミリストイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DOPG(,2‐ジオレオイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホ‐(1’‐rac‐グリセロール))及びそれらの組合せからなる群から選択される、項目51に記載の組成物。
(項目53)
前記1つ以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び/またはPEG化コレステロールから選択される、項目51または52に記載の組成物。
(項目54)
前記1つ以上のPEG修飾脂質が、鎖長C 6 〜C 20 のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している最大鎖長5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、項目51〜53のいずれか一項に記載の組成物。
(項目55)
前記リポソームが、cKK‐E12、DOPE、コレステロール及びDMG‐PEG2Kを含む、項目50〜54のいずれか一項に記載の組成物。
(項目56)
前記カチオン性脂質が、リポソームの約30〜50mol%を占める、項目50〜55のいずれか一項に記載の組成物。
(項目57)
前記カチオン性脂質が、リポソームの約40mol%を占める、項目56に記載の組成物。
(項目58)
cKK‐E12:DOPE:コレステロール:DMG‐PEG2Kの比が、モル比でおよそ40:30:20:10である、項目55〜57のいずれか一項に記載の組成物。
(項目59)
cKK‐E12:DOPE:コレステロール:DMG‐PEG2Kの比が、モル比でおよそ40:30:25:5である、項目55〜57のいずれか一項に記載の組成物。
(項目60)
cKK‐E12:DOPE:コレステロール:DMG‐PEG2Kの比が、モル比でおよそ40:32:25:3である、項目55〜57のいずれか一項に記載の組成物。
(項目61)
前記リポソームが約100nm未満のサイズを有する、項目50〜60のいずれか一項に記載の組成物。
(項目62)
前記組成物を静脈内投与用に製剤化する、項目50〜61のいずれか一項に記載の組成物。
(項目63)
前記組成物を筋肉内投与用に製剤化する、項目50〜61のいずれか一項に記載の組成物。
(項目64)
前記mRNAが配列番号3を有する、項目50〜63のいずれか一項に記載の組成物。
(項目65)
前記mRNAが、配列番号8の5’UTR配列をさらに含む、項目64に記載の組成物。
(項目66)
前記mRNAが、配列番号9または配列番号10の3’UTR配列をさらに含む、項目64に記載の組成物。
(項目67)
前記mRNAが、配列番号11または配列番号12を有する、項目50〜66のいずれか一項に記載の組成物。
(項目68)
ポンペ病の治療用組成物であって、酸性αグルコシダーゼ(GAA)をコードする有効量のmRNAをリポソーム内に封入して含み、前記mRNAが配列番号3を有し、及び、
前記リポソームが、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG修飾脂質をさらに含む、前記治療用組成物。
(項目69)
ポンペ病の治療用組成物であって、酸性αグルコシダーゼ(GAA)をコードする有効量のmRNAをリポソーム内に封入して含み、前記mRNAが配列番号11または配列番号12を有し、及び、
前記リポソームが、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG修飾脂質をさらに含む、前記治療用組成物。
Claims (69)
- ポンペ病の治療のための組成物であって、酸性αグルコシダーゼ(GAA)をコードするmRNAを含み、前記組成物は、治療を必要とする被験体に有効な用量及び投与間隔で投与され、ポンペ病の少なくとも1つの症状または特徴の強度、重症度、または頻度を低減するか、または発症を遅らせることを特徴とする、前記組成物。
- ポンペ病の治療のための組成物であって、酸性αグルコシダーゼ(GAA)をコードするmRNAを含み、前記組成物の治療有効量は、治療を必要とする被験体に投与されて、被験体の肥大性心筋症を治療することを特徴とする、前記組成物。
- 前記mRNAが、リポソーム内に封入される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記リポソームが、1つ以上のカチオン性脂質、1つ以上の非カチオン性脂質、1つ以上のコレステロール系脂質及び1つ以上のPEG修飾脂質を含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記1つ以上のカチオン性脂質が、C12‐200、MC3、DLinDMA、DLinkC2DMA、cKK‐E12、ICE(イミダゾール系)、HGT5000、HGT5001、DODAC、DDAB、DMRIE、DOSPA、DOGS、DODAP、DODMA及びDMDMA、DODAC、DLenDMA、DMRIE、CLinDMA、CpLinDMA、DMOBA、DOcarbDAP、DLinDAP、DLincarbDAP、DLinCDAP、KLin‐K‐DMA、DLin‐K‐XTC2‐DMA、HGT4003、ならびにそれらの混合物からなる群から選択されるカチオン性脂質を含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記1つ以上の非カチオン性脂質が、DSPC(1,2‐ジステアロイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホコリン)、DPPC(1,2‐ジパルミトイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホコリン)、DOPE(1,2‐ジオレイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2‐ジオレイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスフォチジルコリン) DPPE(1,2‐ジパルミトイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2‐ジミリストイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DOPG(,2‐ジオレオイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホ‐(1’‐rac‐グリセロール))及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項4〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び/またはPEG化コレステロールである、請求項4〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上のPEG修飾脂質が、鎖長C6〜C20のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合した最大鎖長5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、請求項4〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記カチオン性脂質が、前記リポソームの約30〜50重量%を占める、請求項4〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- カチオン性脂質が、リポソームの約40重量%を占める、請求項10に記載の組成物。
- カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、モル比でおよそ40:30:20:10である、請求項4〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、重量比でおよそ40:30:25:5である、請求項4〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- カチオン性脂質:非カチオン性脂質:コレステロール:PEG化脂質の比が、重量比でおよそ40:32:25:3である、請求項4〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記リポソームが:
cKK‐E12、DOPE、コレステロール及びDMG‐PEG2K;
C12‐200、DOPE、コレステロール及びDMG‐PEG2K;
HGT4003、DOPE、コレステロール及びDMG‐PEG2K;または、
ICE、DOPE、コレステロール及びDMG‐PEG2Kから選択される組み合わせを含む、請求項3〜14のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記リポソームが約100nm未満のサイズを有する、請求項3〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記mRNAが、約0.1〜5.0mg/kg体重の範囲の有効用量で投与されるように投与されることを特徴とする、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記mRNAが、約0.1〜3.0mg/kg体重の範囲の有効用量で投与されるように投与されることを特徴とする、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記mRNAが、約0.1〜1.0mg/kg体重の範囲の有効用量で投与されるように投与されることを特徴とする、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記mRNAが、約1.0mg/kg体重の有効用量で投与されるように投与されることを特徴とする、請求項1〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は静脈内に投与されることを特徴とする、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は筋肉内に投与されることを特徴とする、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記筋肉内投与を、骨格筋、平滑筋、心筋及びそれらの組合せからなる群から選択される筋肉に対して行う、請求項22に記載の組成物。
- 前記組成物は週1回投与されることを特徴とする、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は週2回投与されることを特徴とする、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は月2回投与されることを特徴とする、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は月1回投与されることを特徴とする、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は14日に1回投与されることを特徴とする、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の前記投与は、肝臓内でのGAAタンパク質の発現をもたらすことを特徴とする、請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の前記投与は、筋肉組織または筋肉細胞内でのGAAタンパク質の発現をもたらすことを特徴とする、請求項1〜29のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記筋肉組織が、骨格筋、平滑筋、心筋及びそれらの組合せから選択される、請求項30に記載の組成物。
- 前記筋肉細胞が、筋細胞、筋管、筋芽細胞、心筋細胞、心筋芽細胞及びそれらの組合せからなる群より選択される、請求項30に記載の組成物。
- 前記組成物の投与は、血清中でのGAAタンパク質発現をもたらすことを特徴とする、請求項1〜32のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の尿中Glc4レベルが、治療前のベースラインの尿中Glc4レベルに比べて低下することを特徴とする、請求項1〜33のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の筋グリコーゲンレベルが、治療前のベースラインの筋グリコーゲンレベルに比べて低下することを特徴とする、請求項1〜34のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の肝グリコーゲンレベルが、治療前のベースラインの肝グリコーゲンレベルに比べて低下することを特徴とする、請求項1〜35のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の血清アスパラギン酸トランスアミナーゼレベルが、治療前のベースラインの血清アスパラギン酸トランスアミナーゼレベルに比べて低下することを特徴とする、請求項1〜36のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の血清アラニントランスアミナーゼレベルが、治療前のベースラインの血清アラニントランスアミナーゼレベルに比べて低下することを特徴とする、請求項1〜37のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の血清クレアチンキナーゼレベルが、治療前のベースラインの血清クレアチンキナーゼレベルに比べて低下することを特徴とする、請求項1〜38のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の前記投与の結果、前記被験体の血清乳酸デヒドロゲナーゼレベルが、治療前のベースラインの血清乳酸デヒドロゲナーゼレベルに比べて低下することを特徴とする、請求項1〜39のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の前記投与の結果、前記被験体由来の生物学的試料中のGAA酵素活性レベルが、治療前の生物学的試料中のベースラインのGAA酵素活性レベルに比べて上昇することを特徴とする、請求項1〜40のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記mRNAがコドン最適化されている、請求項1〜41のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コドン最適化mRNAが配列番号3を有する、請求項42に記載の組成物。
- 前記mRNAが、配列番号8の5’UTR配列をさらに含む、請求項43に記載の組成物。
- 前記mRNAが、配列番号9または配列番号10の3’UTR配列をさらに含む、請求項43に記載の組成物。
- 前記mRNAが、配列番号11または配列番号12を有する、請求項1〜45のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記mRNAが、1つ以上の修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上の修飾ヌクレオチドが、プソイドウリジン、N‐1‐メチル‐プソイドウリジン、2‐アミノアデノシン、2‐チオチミジン、イノシン、ピロロ‐ピリミジン、3‐メチルアデノシン、5‐メチルシチジン、C‐5プロピニル‐シチジン、C‐5プロピニル‐ウリジン、2‐アミノアデノシン、C5‐ブロモウリジン、C5‐フルオロウリジン、C5‐ヨードウリジン、C5‐プロピニル‐ウリジン、C5‐プロピニル‐シチジン、C5‐メチルシチジン、2‐アミノアデノシン、7‐デアザアデノシン、7‐デアザグアノシン、8‐オキソアデノシン、8‐オキソグアノシン、O(6)‐メチルグアニン及び/または2‐チオシチジンを含む、請求項47に記載の組成物。
- 前記mRNAが未修飾である、請求項1〜46のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記リポソームが、1つ以上の非カチオン性脂質、1つ以上のコレステロール系脂質、及び1つ以上のPEG修飾脂質をさらに含む、請求項50に記載の組成物。
- 前記1つ以上の非カチオン性脂質が、DSPC(1,2‐ジステアロイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホコリン)、DPPC(1,2‐ジパルミトイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホコリン)、DOPE(1,2‐ジオレイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DOPC(1,2‐ジオレイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスフォチジルコリン(phosphotidylcholine)) DPPE(1,2‐ジパルミトイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2‐ジミリストイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホエタノールアミン)、DOPG(,2‐ジオレオイル‐sn‐グリセロ‐3‐ホスホ‐(1’‐rac‐グリセロール))及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項51に記載の組成物。
- 前記1つ以上のコレステロール系脂質が、コレステロール及び/またはPEG化コレステロールから選択される、請求項51または52に記載の組成物。
- 前記1つ以上のPEG修飾脂質が、鎖長C6〜C20のアルキル鎖(複数可)を有する脂質に共有結合している最大鎖長5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、請求項51〜53のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記リポソームが、cKK‐E12、DOPE、コレステロール及びDMG‐PEG2Kを含む、請求項50〜54のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記カチオン性脂質が、リポソームの約30〜50mol%を占める、請求項50〜55のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記カチオン性脂質が、リポソームの約40mol%を占める、請求項56に記載の組成物。
- cKK‐E12:DOPE:コレステロール:DMG‐PEG2Kの比が、モル比でおよそ40:30:20:10である、請求項55〜57のいずれか一項に記載の組成物。
- cKK‐E12:DOPE:コレステロール:DMG‐PEG2Kの比が、モル比でおよそ40:30:25:5である、請求項55〜57のいずれか一項に記載の組成物。
- cKK‐E12:DOPE:コレステロール:DMG‐PEG2Kの比が、モル比でおよそ40:32:25:3である、請求項55〜57のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記リポソームが約100nm未満のサイズを有する、請求項50〜60のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物を静脈内投与用に製剤化する、請求項50〜61のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物を筋肉内投与用に製剤化する、請求項50〜61のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記mRNAが配列番号3を有する、請求項50〜63のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記mRNAが、配列番号8の5’UTR配列をさらに含む、請求項64に記載の組成物。
- 前記mRNAが、配列番号9または配列番号10の3’UTR配列をさらに含む、請求項64に記載の組成物。
- 前記mRNAが、配列番号11または配列番号12を有する、請求項50〜66のいずれか一項に記載の組成物。
- ポンペ病の治療用組成物であって、酸性αグルコシダーゼ(GAA)をコードする有効量のmRNAをリポソーム内に封入して含み、前記mRNAが配列番号3を有し、及び、
前記リポソームが、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG修飾脂質をさらに含む、前記治療用組成物。 - ポンペ病の治療用組成物であって、酸性αグルコシダーゼ(GAA)をコードする有効量のmRNAをリポソーム内に封入して含み、前記mRNAが配列番号11または配列番号12を有し、及び、
前記リポソームが、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、コレステロール系脂質及びPEG修飾脂質をさらに含む、前記治療用組成物。
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