JP2018509926A - 縮小ゲノム細菌の延長連続フロー発酵のための材料及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年4月2日に出願された、米国特許仮出願第62/142,282号の利益を主張し、その開示が参照により本明細書に援用される。
本明細書おいて、「Cフロー」器具と称される適切な器具及び特別に設計された細菌を用いて、連続プロセスでは、より少ないエネルギー、人的資源、ダウンタイム、主要な装置、経費及び接地面積を使用し、正確に設定することで、数ヶ月間作動でき、複数の細胞密度で、1日当たり任意の容器容量の発酵物を生成し、その生成物濃度は、同じ生成物の流加培養プロセスの生成物濃度の2倍以上である。Cフローシステムを用いると、所定のサイズの容器により、3週間ほどの短期間内に、流加培養システムを用いる同程度のサイズの容器の5〜50倍以上の生成物を生成できる。
まず、「シード」ケモスタットでは、所望の産物をコードする発現ベクターを含む非誘導性組換え型E.coliの連続供給を行う。第2の生成ケモスタットには、IPTG誘導剤含有培地が供給される。2つのタンクは、流出管から引き出されている転送ポンプによって直列に接続して、上流タンクの流体量を維持する。シードタンクは、アッセイ用にデバブラーを介して冷却自動分画器に転送される試料部分を生成タンクに注入し、生成タンクは、その試料部分を冷却回収容器に圧送させる。
マルチ重量測定供給流入が使用できるように、標準発酵装置に対するいくつかの固有の改良形態も意図される。
効率良く気体、通常は酸素を発酵容器に送達させるには、容器は、その容器内で細胞に対する有効性を最大限にする形態で、気体を培養液にのみ送達させる必要がある。図8は、散気気体の発酵容器のヘッドスペースへの分布を最小限にするためのシースシステムを示し、これにより、有効な実容量を有する1つの発酵槽において1つの散気ユニットを効率良く使用することができる。本システムは、散気要素の外側面を密接して係合させるメタルジャケットに固定させた気体不透過性膜を備える。図8に示すとおり、培養レベル上で散気管を封入するために、かつ気体がヘッドスペースに放出されないようにするために、培養容量が増えるか、または減少するにつれて、それぞれ装置を上げるか、または下げる。
縮小ゲノム細菌株は、非縮小ゲノム細菌株よりも連続発酵において更に安定し、発酵の過程においてより高い生成収率となる。
延長Cフロー発酵において、縮小ゲノム細菌株がタンパク質を生成する能力を試験するために、ペリプラズム試験タンパク質(CRM197)を測定した。Cフロー実験では、低突然変異株E.coli MDS69 meta ΔrecA(遺伝的に安定し、かつ発酵中代謝的に効率が良いように遺伝子組換えが行われたもの)または一般的に使用されるE.Coli生成株(BL21/DE3、BLR及びMG1655 ΔrecAなど)を使用した。これらの株のそれぞれの収率プロファイルを比較すると(図10に示す)、縮小ゲノム株が、Cフロー発酵において一般的に使用される生成株に対して、タンパク質の生成を顕著に改善することがわかる。
連続発酵における縮小ゲノム細菌株により、多くの異なるタンパク質がより高い生成収率となる。
Crm197試験タンパク質の生成特有のものであるが、Cフロー発酵システムにおいて縮小ゲノム細菌を使用する利点を判定するため、2つの追加の試験タンパク質の試験を行った。組換えEPA(rEPA)は、ワクチンをコンジュゲートするために、担体タンパク質として高頻度で使用されるPseudomonas aeruginosa由来の細胞外タンパク質Aの組換え変異体である。Crm197のように、rEPAタンパク質は、E.coliiにおいて生成するのは困難であり、最適化された回分発酵において、一般的な収率は約0.1g/Lである。別のタンパク質、ヒトゲルソリンの試験も行った。ゲルソリンは、一般的には、最適化された回分発酵において生育させた典型的なE.coli生成株によって、2g/L未満にて生成する。
Claims (11)
- 連続フロー発酵において使用するための器具であって、(1)非誘導状態において縮小ゲノム細胞の第1の集団を培養するためのシード容器であって、流入口及び流出口を有する、シード容器と、(2)誘導状態において縮小ゲノム細胞を培養するための少なくとも1つの生成容器であって、各生成容器が、前記シード容器の前記流出口に接続されている第1の流入口、誘導剤を添加するための第2の流入口、及び流出口を有する、生成容器と、(3)前記シード容器及び生成容器を連結されたケモスタットとして操作し、これにより、前記シード容器の流出が、前記生成容器への流入として用いられる手段と、を備える、器具。
- 1つ以上の容器においてEテープレベル監視装置が取り付けられる、請求項1に記載の器具。
- 前記器具を通る流量を調整するために、複数のポンプ及び複数のはかりを備える、マルチ重量測定式供給システム(multi gravimetric feed system)が取り付けられる、請求項1に記載の器具。
- 前記器具を通る流量を調整するために、複数のポンプ及び1つのはかりを備える、マルチ重量測定式供給システムが取り付けられる、請求項1に記載の器具。
- 複数のソレノイドを有する、1つ以上のポンプ及び1つのはかりを備える、マルチ重量測定式供給システムが取り付けられる、請求項1に記載の器具。
- 散気要素を取り囲み、それと接触する気体不透過性膜と、前記散気要素の長手方向軸線に沿って前記接触面を調節するための手段と、を備える散気システムが取り付けられる、請求項1に記載の器具。
- 生体産物を生成するための連続発酵プロセスであって、少なくとも2つの連続した発酵槽において、生体産物をコードする誘導性発現ベクターを含む縮小ゲノム細菌細胞の集団を培養することを含み、前記それぞれの発酵槽は、独立した連続フローケモスタットとして構成され、前記発酵槽は、培地を備えた第1の発酵槽であって、前記細胞が非誘導条件下で培養される、第1の発酵槽と、前記生体産物を生成するための第2の連続した連続発酵槽であって、誘導剤を含む培地を備え、かつ、前記第2の発酵槽に接種するのに十分な量の、前記第1の発酵槽由来の前記培地を更に備えた、第2の連続した連続発酵槽と、を備え、前記細胞は、前記生体産物を生成するのに好適な条件下で培養され、かつ、前記生体産物は、前記第2の発酵槽から回収される、プロセス。
- それぞれの発酵槽は、リン酸塩の送達を他の媒体成分から分離させる二重供給法を用いてグルコース最少塩培地が供給される、請求項7に記載の方法。
- 前記縮小ゲノム細菌細胞は、MDS69 meta ΔrecA細胞である、請求項7に記載の方法。
- 前記発酵槽は、重量測定的に供給される、請求項7または請求項9に記載の方法。
- 重量測定的供給は、前記発酵槽を通る流量を調節するための、複数のポンプ及び複数のはかりを備える、マルチ重量測定式システムによって達成される、請求項9に記載の方法。
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