JP2018509502A - ポリマーbodipy色素およびそれを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
より詳細に例示的な実施形態を説明する前に、本明細書で使用される用語の意味および範囲を説明および定義するために以下の定義が示される。
上記で要約するように、本開示は、ポリマーBODIPY色素を提供する。一部の実施形態では、ポリマー色素は、集光性BODIPYユニットを含む多発色団を含む。一部の実施形態では、多発色団自体は蛍光性である。ある特定の場合において、多発色団は、ポリマータンデム色素である。したがって、一部の実施形態では、多発色団は、そのエネルギー受容近位で多発色団に共有結合で連結されたアクセプター発色団をさらに含む。
R1、R2、R3およびR4は、H、アルキルまたは置換アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R5は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、R5は、水溶性基で任意選択的に置換されており、かつ
各Rは、F、OH、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択される。
Bは、BODIPYユニット(例えば、本明細書に記載される)であり、
Mは、π共役コモノマーであり、
各Lは、末端基であり、かつ
nは、1〜100,000の整数である。式(I)のある特定の場合において、各Lは、末端基、π共役セグメント、リンカーおよび連結された特異的結合メンバーからなる群から独立して選択される。
Zは、−C(R1)2−または−N(R1)−であり;
Rは、それぞれ独立してHまたは1つもしくは複数のアリール置換基であり;
R1は、それぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、PEG部位および−L1−Z1(L1はリンカーであり、かつZ1は化学選択的タグ(例えば、化学選択的官能基を含むタグ)である)またはWSGからなる群から選択される。本明細書に記載の式のいずれかで使用される*は、共役系ポリマーの不飽和主鎖への共有結合の部位または末端基を意味する。一部の実施形態において、Zが−N(R1)−である場合、6−5−6縮合三環系コモノマーはカルバゾールコモノマーである。簡便なカルバゾールコモノマーを主題の多発色団において用いることができる。
R3は、水溶性基を含む置換基であり(例えば、本明細書に記載される)、
R4は、L1−Z2であり、式中、L1は、リンカーであり、Z2は、化学選択的タグ(例えば、アクセプター発色団への共役のための)またはアクセプター発色団であり、かつ
R5およびR6は、H、水溶性基およびアリール置換基(例えば、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ)から独立して選択される。フルオレンコモノマーのある特定の場合において、R3は、それぞれが2個のPEG部分(例えば、−CO−NR’’2または−O(CH2R’’)2三価の分岐基で置換されている、三価の分岐基で置換されている低級アルキル基であり、式中、各R’’は、PEG部分(例えば、−O(CH2CH2O)nR’、式中、R’は、Hまたはアルキルであり、nは、1〜20、例えば、3〜16であり、例えば、nは、8〜16である)である。
上記で要約するように、本開示は、集光性BODIPYユニットを含む多発色団を含むポリマータンデム色素を提供する。本明細書に記載されている集光性BODIPYユニットを含む多発色団のいずれかは、主題のポリマータンデム色素において利用され得る。一部の実施形態では、ポリマータンデム色素は、集光性BODIPYユニットを含む多発色団と、そのエネルギー受容近位で多発色団に共有結合で連結されたアクセプター発色団とを含む。一部の実施形態では、集光性多発色団は、水溶性である。
B1およびB2は、それぞれ独立してBODIPYユニットであり、
各M1および各M2は、独立してπ共役コモノマーであり、
a、b、c、d、eおよびfは、それぞれ独立して0、1または2であり、ここで、b+e≧1であり、
nおよびmは、独立して0または1〜100,000の整数であり、ここで、n+m≧1であり、
pは、1〜100,000の整数であり、かつ
各L2は、独立して末端基である。
*−Ar−L−Z
式中、Arは、π−共役アリールまたはヘテロアリール基であり、Lは、リンカーであり、Zは、化学選択的タグまたは特異的結合メンバーである。式(II)〜(VI)のある特定の実施形態では、少なくとも1個のL2基は、下記の構造:
各qおよびrは、独立して1〜20の整数であり、
各R’は、独立して水素またはアルキル(例えば、メチル)であり、
各R1は、独立して、1個、2個またはそれを超える水溶性基(WSG)(例えば、PEG−二置換ベンジルまたはPEG置換アルキル)で任意選択的に置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはリンカーであり、
色素は、アクセプター発色団であり、
n、m、pおよびL2は、式(II)について定義された通りであり、かつ
Lは、リンカーであり、およびZは、化学選択的タグまたは特異的結合メンバーである。式(VII)についてのある特定の場合において、Lは、−O−(CH2)n−NH−であり、式中、nは、2〜12であり、例えば、nは4である。ある特定の場合において、各R1は、構造:
各qおよびrは、独立して1〜20の整数であり、
各R’は、独立して水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
n、m、pおよびL2は、式(II)について定義された通りであり、
各R1は、独立して、1個、2個またはそれを超える水溶性基(WSG)(例えば、PEG−二置換ベンジルまたはPEG置換アルキル)で任意選択的に置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはリンカーであり、
色素は、アクセプター発色団であり、かつ
Lは、リンカーであり、Zは、化学選択的タグまたは特異的結合メンバーである。ある特定の場合において、各R’はメチルである。
各qは、独立して1〜20の整数であり、
各R’は、独立して水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
各R1は、独立して、1個、2個またはそれを超える水溶性基(WSG)(例えば、PEG−二置換ベンジルまたはPEG置換アルキル)で任意選択的に置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはリンカーであり、
色素は、アクセプター発色団であり、
n、m、pおよびL2は、式(II)において定義された通りであり、かつ
Lは、リンカーであり、およびZは、化学選択的タグまたは特異的結合メンバーである。ある特定の場合において、各R’はメチルである。式(IX)についてのある特定の場合において、Lは、−O−(CH2)n−NH−であり、式中、nは、2〜12であり、例えば、nは4である。ある特定の場合において、各R1は、下記の構造:
各PEGnは、独立して1〜20ユニットのPEGまたは修飾PEGであり、
各R1は、独立して、1個、2個またはそれを超える水溶性基(WSG)(例えば、PEG−二置換ベンジルまたはPEG置換アルキル)で任意選択的に置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはリンカーであり、
色素は、アクセプター発色団であり、
n、m、pおよびL2は、式(II)において定義された通りであり、かつ
各Lは、リンカーであり、Zは、化学選択的タグまたは特異的結合メンバーである。式(X)のある特定の場合において、Lは、−O−(CH2)n−NH−であり、式中、nは、2〜12であり、例えば、nは4である。式(X)のある特定の場合において、R1はアルキルである。式(X)のある特定の実施形態では、nとmとの比は、20:1〜3:1、例えば、15:1〜4:1、10:1〜4:1、または9:1〜5:1の範囲である。
各qは、独立して1〜20の整数であり、
各R’は、独立して水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
色素は、アクセプター発色団であり、
n、m、pおよびL2は、式(II)において定義された通りであり、かつ
各Lは、リンカーであり、Zは、化学選択的タグまたは特異的結合メンバーである。式(XI)のある特定の場合において、Lは、−O−(CH2)n−NH−であり、式中、nは、2〜12であり、例えば、nは4である。式(XI)のある特定の場合において、Lは、−(CH2)n−CONH−であり、式中、nは、1〜12であり、例えば、nは1である。
各qは、独立して1〜20の整数であり、
各R’は、独立して水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
色素は、アクセプター発色団であり、
n、m、pおよびL2は、式(II)において定義された通りであり、かつ
各Lは、リンカーであり、Zは、化学選択的タグまたは特異的結合メンバーである。式(XII)のある特定の場合において、Lは、−O−(CH2)n−NH−であり、式中、nは、2〜12であり、例えば、nは4である。式(XII)のある特定の場合において、Lは、−(CH2)n−CONH−であり、式中、nは、1〜12であり、例えば、nは1である。
L2−(B1)x(M1)y(M2−L1−C1)z−L2
L2−(B1)x(M2)y(B2−L1−C1)z−L2
L2−(B1)x(M2)y(M2−L1−C1)z−L2
L2−(B1)x(M2)y(M1−L1−C1)z−L2
の1つによって表すことができ、式中、x、yおよびzは、共役ポリマー中のコモノマーのmol%値である。
標識化特異的結合性メンバー
本発明の開示内容の態様は、標識化特異的結合性メンバーを含む。標識化特異的結合性メンバーは、主題のBODIPYユニットを含む多発色団(例えば、本明細書に記載される)と特異的結合性メンバーとの共役体である。多発色団はポリマー色素であり得る。多発色団はポリマータンデム色素であり得る。特異的結合性メンバーおよび多発色団は、多発色団の簡便な位置を介して、任意選択的なリンカーを介して互いに共役(共有結合)され得る。
方法
上記でまとめられるように、本発明の態様は、標的検体の存在について試料を評価する方法を含む。一部の実施形態において、その方法は、(a)標的検体に特異的に結合するポリマー色素共役体と試料を接触させて、標識化組成物が接触した試料を生成する工程と、(b)ポリマー色素共役体−標的検体結合性複合体の存在について、標識化組成物が接触した試料をアッセイして、標的検体が試料中に存在するかどうかを評価する工程とを含む。方法のある特定の実施形態では、ポリマー色素共役体は、(i)集光性BODIPYユニットを含む多発色団(例えば、本明細書に記載される)と、(ii)そのエネルギー受容近位で多発色団に共有結合で連結されたアクセプター発色団と、(iii)特異的結合メンバー(例えば、本明細書に記載される)とを含む。
システム
本発明の態様は、主題の方法および組成物の実施に使用されるシステムをさらに含む。試料分析システムは、試料および標識化特異的結合性メンバーがロードされるフローチャネルを含み得る。一部の実施形態において、このシステムは、流路を含むフローサイトメータ流路;流路における組成物(その組成物は、試料;標識化特異的結合性メンバー(例えば、本明細書に記載される)を含む)を含む、フローサイトメトリーシステムである。このシステムの一部の場合において、標識化特異的結合性メンバーは、集光性のBODIPY単位を含む多発色団(紫外線吸収極大を有する)と、標的検体に特異的に結合し、かつ多発色団に共有結合で連結されている特異的結合性メンバーとを含む。多発色団は、それ自体が蛍光であるポリマー色素であり得る。多発色団は、ポリマータンデム色素であり得る。ある特定の場合において、標識された特異的結合メンバーは、そのエネルギー受容近位で多発色団に共有結合で連結されたアクセプター発色団をさらに含む。一部の実施形態では、標識された特異的結合メンバーは、式(II):
キット
本発明の態様は、主題の方法を実施するのに使用されるキットおよび組成物をさらに含む。本発明の組成物は、出発原料としてキットに試剤として含まれ、または例えば上述の方法論における使用のために提供され得る。
有用性
本明細書に記載の組成物、方法およびシステムは、対象の標的の標識化検出および/または分析が望まれる、診断および研究用途などの様々な用途での使用が見出され得る。かかる用途としては、血球計算、顕微鏡検査法、イムノアッセイ(例えば、競合的または非競合的)、遊離検体の評価、レセプター結合リガンドの評価等の方法論が挙げられる。本明細書に記載の組成物、システムおよび方法は、限定されないが、生物体液、細胞培養試料、および組織試料などの多くの試料のいずれかの分析において有用であり得る。特定の態様において、本明細書に記載の組成物、システムおよび方法は、蛍光標識を用いた、例えば蛍光活性化細胞選別または分析、イムノアッセイ、免疫染色などにおいて、存在する場合には検体が試料中で検出される方法での使用が見出され得る。特定の場合において、組成物および方法は、標的検体の存在についての試料の評価が対象となる用途における使用が見出される。
実施例1
一連のタンデム色素は、一連の連結されたフルオロフォア、DY633、DY651、DY682およびDY752を含む、下で示したコア構造1をベースとして調製した。
Bは、BODIPYユニットであり、
Mは、π共役コモノマーであり、
各Lは、末端基、π共役セグメント、リンカーおよび連結された特異的結合メンバーから独立して選択され、かつ
nは、1〜100,000の整数である付記1〜10のいずれか一つに記載の色素。
R1、R2、R3およびR4は、H、アルキルまたは置換アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R5は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され、R5は、水溶性基で任意選択的に置換されており、かつ
各Rは、F、OH、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよび置換アルキニルから選択される付記1〜11のいずれか一つに記載の色素。
B1およびB2は、それぞれ独立してBODIPYユニットであり、
各M1および各M2は、独立してπ共役コモノマーであり、
a、b、c、d、eおよびfは、それぞれ独立して0、1または2であり、ここで、b+e≧1であり、
nおよびmは、独立して0または1〜100,000の整数であり、ここで、n+m≧1であり、
pは、1〜100,000の整数であり、かつ
各L2は、末端基、π共役セグメント、リンカーおよび連結された特異的結合メンバーから独立して選択される付記1〜13のいずれか一つに記載の色素。
eが0であるとき、dおよびfはそれぞれ1であり、
bが1であるとき、a+c≧1であり、かつ
eが1であるとき、d+f≧1である付記14に記載の色素。
各R’は、Hおよびアルキルから独立して選択され、かつ
pは、0または1〜12の整数である付記14〜29のいずれか一つに記載の色素。
qは、1〜12の整数であり、かつ
Zは、特異的結合メンバーである付記14〜31のいずれか一つに記載の色素。
各R7は、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、PEG部分および−L1−C1から独立して選択される付記14〜39のいずれか一つに記載の色素。
M2は、下記の構造:
多発色団に共有結合で連結された特異的結合メンバー
を有する標識された特異的結合メンバー。
Bは、BODIPYユニットであり、
Mは、π共役コモノマーであり、
各Lは、末端基、π共役セグメント、リンカーおよび連結された特異的結合メンバーから独立して選択され、かつ
nは、1〜100,000の整数である付記43〜51のいずれか一つに記載の標識された特異的結合メンバー。
R1、R2、R3およびR4は、H、アルキルまたは置換アルキルからそれぞれ独立して選択され、
R5は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され、R5は、水溶性基で任意選択的に置換されており、かつ
各Rは、F、OH、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよび置換アルキニルから選択される付記43〜52のいずれか一つに記載の標識された特異的結合メンバー。
B1およびB2は、それぞれ独立してBODIPYユニットであり、
各M1および各M2は、独立してπ共役コモノマーであり、
a、b、c、d、eおよびfは、それぞれ独立して0、1または2であり、ここで、b+e≧1であり、
nおよびmは、独立して0〜100,000であり、ここで、n+m≧1であり、かつ
1個のL2基は、末端基(G1)であり、他のL2基は、連結された特異的結合メンバーである付記43〜54のいずれか一つに記載の標識された特異的結合メンバー。
(i)集光性BODIPYユニットを含む多発色団、
(ii)そのエネルギー受容近位で多発色団に共有結合で連結されたアクセプター発色団、および
(iii)特異的結合メンバー
を有している、工程と、
(b)ポリマータンデム色素共役体−標的検体結合複合体の存在について標識組成物が接触した試料をアッセイして、標的検体が試料中に存在するかどうかを評価する工程と
を含む、標的検体の存在について試料を評価する方法。
B1およびB2は、それぞれ独立してBODIPYユニットであり、
各M1および各M2は、独立してπ共役コモノマーであり、
a、b、c、d、eおよびfは、それぞれ独立して0、1または2であり、ここで、b+e≧1であり、
nおよびmは、独立して0〜100,000であり、ここで、n+m≧1であり、かつ
1個のL2基は、末端基(G1)であり、他のL2基は、連結された特異的結合メンバーである付記62に記載の方法。
ポリマータンデム色素は、集光性BODIPYユニットを含む多発色団、そのエネルギー受容近位で多発色団に共有結合で連結されたアクセプター発色団、および、共役タグを有している、標的分子を標識する方法。
B1およびB2は、それぞれ独立してBODIPYユニットであり、
各M1および各M2は、独立してπ共役コモノマーであり、
a、b、c、d、eおよびfは、それぞれ独立して0、1または2であり、ここで、b+e≧1であり、
nおよびmは、独立して0〜100,000であり、ここで、n+m≧1であり、かつ
1個のL2基は、末端基(G1)であり、および他のL2基は、共役タグである付記72または73に記載の方法。
81.流路を含むフローサイトメータと、流路中の組成物とを含むフローサイトメトリーシステムであって、
組成物は、
試料と、
集光性BODIPYユニットを含む多発色団、そのエネルギー受容近位で多発色団に共有結合で連結されたアクセプター発色団、および、標的検体を特異的に結合し、かつ多発色団に共有結合で連結された特異的結合メンバーを有する標識された特異的結合メンバーと
を含むフローサイトメトリーシステム。
B1およびB2は、それぞれ独立してBODIPYユニットであり、
各M1および各M2は、独立してπ共役コモノマーであり、
a、b、c、d、eおよびfは、それぞれ独立して0、1または2であり、ここで、b+e≧1であり、
nおよびmは、独立して0〜100,000であり、ここで、n+m≧1であり、かつ
1個のL2基は、末端基(G1)であり、および他のL2基は、特異的結合メンバーを接続するリンカーである付記81に記載のシステム。
ポリマー色素、フルオロフォア、特異的結合メンバー、特異的結合メンバー共役体、細胞、支持体、生体適合性水性溶出緩衝液、および使用説明書から選択される1種または複数の成分
を含むキット。
関連出願の相互参照
35U.S.C.§119(e)に従って、本出願は、その開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、2015年3月12日出願の米国仮特許出願第62/132,446号明細書の出願日に対する優先権を主張する。
Claims (15)
- 集光性BODIPYユニットを含む多発色団と、
そのエネルギー受容近位で前記多発色団に共有結合で連結されたアクセプター発色団と
を含む
ことを特徴とするポリマータンデム色素。 - bが0であるとき、aおよびcはそれぞれ1であり、
eが0であるとき、dおよびfはそれぞれ1であり、
bが1であるとき、a+c≧1であり、かつ
eが1であるとき、d+f≧1である
ことを特徴とする請求項4に記載の色素。 - L1は、アルキル、置換アルキル、アルキル−アミド、アルキル−アミド−アルキルまたはPEG部分であり、かつ
C1は、シアニン色素、キサンテン色素、クマリン色素、チアジン色素およびアクリジン色素からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項6〜9のいずれか一項に記載の色素。 - 各M1およびM2は、水溶性基で任意選択的に置換されているフルオレンコモノマー、カルバゾールコモノマー、ビニレンコモノマー、アリーレン−エチニレンコモノマーおよびアリーレン−ビニレンコモノマーからそれぞれ独立して選択される
ことを特徴とする請求項4〜12のいずれか一項に記載の色素。 - 集光性BODIPYユニットを含む多発色団と、
そのエネルギー受容近位で前記多発色団に共有結合で連結されたアクセプター発色団と
を含むポリマータンデム色素、および、
前記多発色団に共有結合で連結された特異的結合メンバー
を有する
ことを特徴とする標識された特異的結合メンバー。 - 標的検体の存在について試料を評価する方法であって、
(a)前記試料と、前記標的検体に特異的に結合するポリマータンデム色素共役体とを接触させて、標識組成物が接触した試料を生成する工程であって、前記ポリマータンデム色素共役体が、
(i)集光性BODIPYユニットを含む多発色団、
(ii)そのエネルギー受容近位で前記多発色団に共有結合で連結されたアクセプター発色団、および
(iii)特異的結合メンバー
を有している、工程と、
(b)ポリマータンデム色素共役体−標的検体結合複合体の存在について前記標識組成物が接触した試料をアッセイして、前記標的検体が前記試料中に存在するかどうかを評価する工程と
を含む
ことを特徴とする方法。
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