JP2018507873A - 視神経症を処置するためのマスティックガムの単離画分の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、視神経虚血および緑内障などの視神経症を処置するためのマスティックガムの単離画分の治療的使用に関する。より詳細には本発明は、マスティックガムの単離画分を含む組成物を使用してそのような視神経症状態を処置する方法に関する。
ガムマスティックまたはマスティックガムとしても知られるマスティックは、ウルシ科の一種であるピスタキア・レンティスクスの滲出液として得られる樹木樹脂である。マスティックは、胃痛、消化不良および消化性潰瘍などの胃腸障害など、様々な病気を処置するために古代地中海世界で用いられた。十二指腸潰瘍のヒト患者、ならびに誘導された胃潰瘍および十二指腸潰瘍を有する実験ラットへのマスティックの経口投与が、治療効果を有することが開示された(Al−Habbal et al (1984) Clin Exp Pharmacop Physio 11(5):541−4; Said et al (1986) J Ethnopharmacol 15(3):271−8)。
本発明は、視神経の神経再生性を有する組成物、および視神経虚血状態、緑内障などの視神経症状態を処置するために該組成物を使用する方法を提供する。より具体的にはマスティックガムから抽出された単離画分を含む組成物は、視神経の虚血および/または外傷から生じるような関連状態を処置し得ることが開示される。
(a)マスティックガムを極性有機溶媒で処理するステップと、
(b)前記極性有機溶媒に可溶性の画分を単離するステップと、
(c)場合により前記極性有機溶媒を除去するステップと、
(d)ステップ(b)または(c)で得られた可溶性画分を非極性有機溶媒で処理するステップと、
(e)前記非極性有機溶媒に可溶性の画分を単離するステップと、
(f)場合により前記非極性有機溶媒を除去するステップと、
を含み、ステップ(d)〜(f)をステップ(a)〜(c)より前に実行し得る、工程によって得られる。
(a)マスティックガムを極性有機溶媒で処理するステップと、
(b)前記極性有機溶媒に可溶性の画分を単離するステップと、
(c)場合により前記極性有機溶媒を除去するステップと、
(d)ステップ(b)または(c)で得られた該可溶性画分を非極性有機溶媒で処理するステップと、
(e)前記非極性有機溶媒に可溶性の画分を単離するステップと、
(f)場合により前記非極性有機溶媒を除去するステップと、
を含み、ステップ(d)〜(f)をステップ(a)〜(c)より前に実行し得る、工程によって得ることができる。
本明細書で用いられる用語「マスティック」、「マスティック樹脂」、「ガムマスティック」および「マスティックガム」は、ウルシ科に分類される任意の樹木からの滲出液として得られる樹木樹脂(含油樹脂としても公知)を指すために互換的に用いられる。ピスタキア属の樹木の最も注目すべきピスタキア・レンティスクス L.および特に栽培品種のP.レンティスクス L.cv.Chia(ギリシャのキオス島で栽培)は、マスティックが高収量であることで知られる。他の種類としては、P.レティンスクス L.var.エマルギナタ Engl.およびP.レティンスクス L.var.ラティフォリア・コスが挙げられる。ピスタキアのさらなる種としては、例えばP.アトランティカ、P.パレスティナ、P.サポルタエ、P.テレビンサス、P.ベラおよびP.インテゲリマが挙げられる。
(a)マスティックガムを極性有機溶媒で処理するステップと、
(b)前記極性有機溶媒に可溶性の画分を単離するステップと、
(c)場合により前記極性有機溶媒を除去するステップと、
(d)ステップ(b)または(c)で得られた該可溶性画分を非極性有機溶媒で処理するステップと、
(e)前記非極性有機溶媒に可溶性の画分を単離するステップと、
(f)場合により前記非極性有機溶媒を除去するステップと、
を含み、ステップ(d)〜(f)をステップ(a)〜(c)より前に実行し得る、工程によって得ることができる。
実施例1 マスティックガムの単離画分(Rph−DS−1物質)およびその様々な配合剤の調製
方法1−マスティックガムの単離画分(本明細書ではRPh−DS−1物質(薬物)と称される)の調製
10L実験用ボトル(B1)において、マスティック樹脂(250g)を導入した後、無水エタノール(4L)を添加した。混合物を室温で少なくとも12時間放置した(好ましくは暗室で)。ボトル上の非溶解樹脂粒子をかく乱させずにエタノールを一部ホモジナイズさせるために、混合物を10〜30秒間、穏やかに振とうした。その後、混合物をさらに少なくとも2時間放置した。混合物を含むボトルを、次にオービタルシェーカーにおいて100〜150rpmで少なくとも15分間、振とうし、大きな粒子を沈降させるために少なくとも15分間放置した。得られたエタノール溶液(E1)を不溶性材料から透明10L実験用ボトル(B2)へ注意深くデカンテーションした。ボトルB1中の不溶性材料に、新たなエタノール(2L)を添加し、混合物を再度、オービタルシェーカーにおいて100〜150rpmで少なくとも15分間振とうした。少なくとも15分間放置した後、第二のエタノール溶液(E2)をボトルB2へ注意深くデカンテーションし、こうしてエタノール画分E1と混和した。ボトルB1中の残留物に、新たなエタノール(1L)を添加し、同じ順序を繰り返して、エタノール溶液E3を得た。エタノール溶液E3を既に混和された溶液E1およびE2と混和して、合計7Lのエタノール溶液(E)をボトルB2内に得た。
各フラスコ(F6〜F10)中の上記方法1の単離されたマスティックガム画分(RPh−DS−1原薬)に、BHT安定化綿実油中の5%(w/w)原薬溶液を得るのに必要となるBHT安定化綿実油量(以下の実施例2方法1に詳述された通り調製)を添加した。透明で均質な溶液が形成されるまで、フラスコをオービタルシェーカーで振とうした。各フラスコを、次に、水浴温度30℃で少なくとも2時間のロータリーエバポレーションにより、残留するエタノールおよびn−ヘキサンの真空でのさらなる除去に供した。エタノールでは5000ppm未満で、n−ヘキサンでは200ppm未満で残留溶媒を効率的に除去するために、0.1mbar以下の真空に達することが必要となる場合がある。エタノールおよびn−ヘキサンの残留レベルを、ガスクロマトグラフィー手順によって測定した。
マスティックガムの単離画分の濃縮配合剤(10%(w/w))を、本質的には先の実施例1の方法2に記載されたものと同じ手順であるが、半量のBHT安定化綿実油を使用して調製した。これにより、BHT安定化綿実油中の単離されたマスティックガム画分(原薬)の10%(w/w)配合剤(RPh−201B)を得た。この濃縮された配合剤は、RPh201−A(5%w/w)の生成の中間段階として用いることができる。RPh201−A 5%(w/w)配合剤は、次に、必要量のBHT安定化綿実油による10%(w/w)RPh201−Bの希釈によって得ることができる。
マスティックガムの単離画分の濃縮配合剤(10%(w/w))を、本質的には先の実施例1の方法2に記載されたものと同じ手順であるが、BHT安定化綿実油中の単離されたマスティックガム画分(原薬)の20%(w/w)を得るBHT安定化綿実油量を使用して調製した。このBHT安定化綿実油中のRPh−DS−1の20%(w/w)配合剤を、本明細書ではRPh201−Cと称した。このより濃縮されたRPH201−C配合剤は、RPh201−A(5%w/w)の生成の中間段階として用いることができる。RPh201−A 5%(w/w)配合剤は、次に、必要量のBHT安定化綿実油による20%(w/w)RPh201−Cの希釈によって得られる。
0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、6%、7%、8%、9%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%(w/w)を含むマスティックガムの単離画分(原薬)の配合剤を、同様に必要量のBHT安定化綿実油での希釈により調製した。より濃縮された配合剤の希釈の代わりに、例示的濃度全てを、適当量のBHT安定化綿実油での単離されたマスティックガム画分(RPh−DS−1原薬)の直接配合によって得ることもできる。
方法1:BHT安定化綿実油の調製
NF等級綿実油(CRODA INC.「Super Refined Cottonseed NF NP−LQ−(MH);SR40367」)9.991Kgに、BHT(2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール;欧州薬局方等級または米国薬局方等級、CAS[128−37−0])9グラムを適切な容器において添加して、透明で均質な溶液が得られるまで、光を遮断して混合物を撹拌または振とうした。撹拌/振とう時間は、典型的には15〜30時間前後であった。得られた材料は、BHT 900ppmで安定化された綿実油であった。この材料を、さらなる使用まで窒素ブランケットの下の暗室条件で貯蔵した。場合により、該材料を、ロータリーエバポレーターおよび30℃での1時間の少なくとも0.1mbarの真空を用いた真空処理に供することができる。得られた溶液は、単離画分配合剤(実施例1の方法1〜5の薬物生成物)およびプラセボ(以下参照)の調製に用いられる。
先に調製されたBHT安定化綿実油溶液を滅菌ろ過に供し、対照/プラセボ処置として使用するために、滅菌性および内毒素に関して合格した後、所望のバイアル/アンプルに無菌的に充填した。
マスティックガムの単離画分の配合剤を、被験対象における虚血性視神経症を処置するのに用いる。虚血性視神経症(ION)の処置に関する二重盲検試験を、マスティックガム単離画分の5%配合剤(先のRPh201−A配合剤)またはプラセボ処置(先のBHT安定化綿実油溶液)を用いて実施する。マスティックガム配合剤の単離画分を、外傷性神経症および虚血性視神経症(非動脈性虚血性神経症(NAION))をはじめとする異なるタイプの視神経症を有する対象の左もしくは右上腕、右もしくは左大腿部、または右もしくは左側の腹部の皮下脂肪へ皮下(s.c.)投与する。対象を、配合剤(95%BHT安定化綿実油中の5%RPh−DS1を含む50mg/mlを0.4ml)のs.c.注射によって連続する13〜26週間にわたり1週間に2回処置する。
これらの実験の目的は、アポトーシスを受けた初代ラット網膜神経節細胞の混合物において、RPh201による直接の細胞処置を用いて、またはRPh201で予め処置されたラットから採取された血清によって、RPh201組成物(RPh201A、RPh201Bおよび/またはRPh201Cを含む)の保護活性を同定することである。
細胞培養プレートは、Becton Dickson(マサチューセッツ州ベッドフォード)から購入した。最小必須培地(MEM)およびリン酸緩衝生理食塩水(PBS)は、Mediatech(バージニア州マナサス)からであった。ウシ胎児血清は、Gemini Bio−Products(カリフォルニア州ウェストサクラメント)からである。カルセインAMおよび1,1’−ジオクタデシル−3,3,3’,3’−テトラメチルインドカルボシアニンペルクロラート(DiI)は、Molecular Probes(オレゴン州ユージーン)からである。ポリ−L−リジン、スタウロスポリン、N−メチル−D−アスパルタート(NMDA)およびグルタマートは、Sigma Aldrich(ミズーリ州セントルイス)からである。パパイン、オボムコイドおよびDNase Iは、Worthington Biochemical(ニュージャージー州レークウッド)からである。アネキシンV Alexa Fluor 488は、ThermoFisher(マサチューセッツ州ウォルサム)からである。
これらの実験の目的は、アポトーシスを受けた初代ラット網膜神経節細胞の混合物において、神経保護活性についてRPh201組成物(RPh201A、RPh201Bおよび/またはRPh201Cを含む)の保護活性を同定することである。
細胞培養プレートは、Becton Dickson(マサチューセッツ州ベッドフォード)から購入した。最小必須培地(MEM)およびリン酸緩衝生理食塩水(PBS)は、Mediatech(バージニア州マナサス)からである。ウシ胎児血清は、Gemini Bio−Products(カリフォルニア州ウェストサクラメント)からである。カルセインAMおよび1,1’−ジオクタデシル−3,3,3’,3’−テトラメチルインドカルボシアニンペルクロラート(DiI)は、Molecular Probes(オレゴン州ユージーン)からである。ポリ−L−リジン、スタウロスポリン、N−メチル−D−アスパルタート(NMDA)およびグルタマートは、Sigma Aldrich(ミズーリ州セントルイス)からである。パパイン、オボムコイドおよびDNase Iは、Worthington Biochemical(ニュージャージー州レークウッド)からである。アネキシンV Alexa Fluor 488は、ThermoFisher(マサチューセッツ州ウォルサム)からである。
図4に表された結果に示す通り、血清枯渇は、培養物に対する有意なアポトーシス比をもたらした。培養物は、用量依存的なRPh201A処置(用量依存性効果)によって救済された。血清枯渇は、視神経頭での圧力および/または虚血および/または緊張が軸索輸送を減少させて軸索傷害を誘発した場合の、緑内障でのRGCの逆行性トロフィックサポートの損失を模倣する、一般に用いられるモデルである。したがって表された結果から、この確立されたインビトロ緑内障モデルにおけるRPh201Aの神経保護効果が実証される。
種々の異なるタイプの緑内障が存在し、その全てが網膜神経節細胞(RGC)損失という同じ病理生理学的作用を共有する。この疾患の一般的メカニズムは、網膜神経節細胞(RGC)への構造的および機能的損傷を誘発する眼内圧(IOP)の上昇である。RGCの損失を遅延または停止させる治療的アプローチが、緑内障における視覚維持にとって潜在的に有益であることが認められている。したがって適切な動物モデルは、視神経傷害または網膜内傷害に関連するものである。視神経への任意の傷害は、結果的にRGC死を招くであろう。それゆえ完全に(Allcutt D, Berry M, Sievers J. A qualitative comparison of the reactions of retinal ganglion cell axons to optic nerve crush in neonatal and adult mice. Brain Res 1984; 318: 231−40; Allcutt D, Berry M, Sievers J. A quantitative comparison of the reactions of retinal ganglion cells to optic nerve crush in neonatal and adult mice. Brain Res 1984; 318: 219−30)、または部分的に視神経を切断することで、これが完遂され得る。同じ効果が、神経そのものの周囲のくも膜腔へのエンドセリン−1の輸液によって誘発される視神経頭への慢性虚血によって実現される(Cioffi GA, Orgul S, Onda E, Bacon DR, Van Buskirk EM. An in vivo model of chronic optic nerve ischemia: the dose−dependent effects of endothelin−1 on the optic nerve microvasculature. Curr Eye Res 1995; 14: 1147−53 ; Orgul S, Cioffi GA, Bacon DR, Van Buskirk EM. An endothelin−1−induced model of chronic optic nerve ischemia in rhesus monkeys. J Glaucoma 1996; 5: 135−8)。上述のモデルの全てにおいて、軸索傷害の誘導は、RGC死をもたらす。
成体雄ウィスターラット(n=5)を深麻酔して(キシラジン50mg/kgおよびケタミン35mg/kg)、右のONを外眼角切開により露出させた。結膜を角膜の境界部で眼球の側方から切開した。外眼筋および眼球後退筋を単離した後、視神経を露出させた。髄膜内の小さな開口部(50〜100μm)を通して、神経線維を眼球から2〜3mmの長さで完全に切断した。50μmチップおよび滑らかな縁部を備えた特殊設計のガラス製解剖器具によって、神経の脈管構造およびONの血液供給に損傷がないこと、ならびに髄膜への最小限の損傷が確実となった。外傷は、全ての動物において片側であった。
緑内障を処置する際のRPh201の影響を実証および評価するために、高い眼内圧(IOP)をラットにおいて実施して、ヒト緑内障を模倣するモデルを形成させた。
試験開始時に8〜9週齢の若齢成体S.D.雄ラットである。ラットを1週間馴化させる。14匹からなる2群を、試験に参加させる。群1は、RPh201Aで処置され、群2は、対照として働き、ビヒクルで処置される。ラット28匹は全て、15ミクロン径と測定されたラテックスマイクロビーズを右目の前眼房に注射される。注射の容量は、5000ビーズ/μL濃度を含むPBS 8μLである。10μL容量および32G針のHamilton製シリンジを用いて、注射が実施される。この手順は、動物医療のARVO規定に従って、2%キシラジンおよびケタミン塩酸塩を用いた全身麻酔の下で実施される。
マスティックガムの単離画分の配合剤を、テストされる対象の緑内障を処置する際に用いる。虚血性視神経症(ION)の処置に関する二重盲検試験を、マスティックガムの単離画分の5%配合剤(先のRH−201A配合剤)またはプラセボ処置(先のBHT安定化綿実油溶液)を利用して実施する。マスティックガムの単離画分の配合剤を、様々な度合いの緑内障に罹患した対象へ皮下(s.c.)投与する。対象は、連続する13〜26週間にRPH−201A配合剤のs.c.注射により1週間に2回処置される。
Claims (33)
- 視神経症状態を処置するための、マスティックガムの単離画分および医薬的に許容し得る担体を含む組成物の使用であって、前記マスティックガムの単離画分が、少なくとも1種の極性有機溶媒および少なくとも1種の非極性有機溶媒に可溶性であることを特徴とし、前記画分が、前記極性有機溶媒に可溶性であるが前記非極性有機溶媒に不溶性である化合物を実質的に含まない、使用。
- 前記視神経症状態が、外傷性神経症、虚血性神経症、放射線視神経症(RON)、緑内障、視神経炎、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、ミトコンドリア病による視神経症、栄養性視神経症、中毒性視神経症、遺伝性視神経症およびそれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記虚血性視神経症(ischemic neuropathy optic)が、非動脈性虚血性神経症(NAION)、前部虚血性視神経症(AION)および後部虚血性視神経症から選択される、請求項2に記載の使用。
- 前記視神経症状態が、蓄積症の結果である、請求項1に記載の使用。
- 前記蓄積症が、視神経中のリポタンパク質性物質の沈着を起こしている、請求項4に記載の使用。
- 前記組成物が、非経口経路によって投与される、請求項1に記載の使用。
- 前記非経口経路が、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、子宮内、尿道内、心臓内、脳内、脳室内、腎臓内、肝臓内、腱内、骨内、眼内、および髄腔内からなる群から選択される、請求項6に記載の使用。
- 前記マスティックガムの単離画分が、ポリマー性ミルセンを実質的に含まない、請求項1に記載の使用。
- 前記少なくとも1種の極性有機溶媒が、アルコール、エーテル、エステル、アミド、アルデヒド、ケトン、ニトリルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記極性有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、sec−ブタノール、t−ブタノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、ネオペンタノール、3−メチル−1−ブタノール、2−メチル−1−ブタノール、3−メチル−2−ブタノール、2−メチル−2−ブタノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、メチルプロピルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、フラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、アセトアルデヒド、ギ酸メチル、ギ酸エチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項9に記載の使用。
- 前記少なくとも1種の非極性溶媒が、それぞれが1種または複数のハロゲンによって場合により置換された、非環式または環式飽和または不飽和脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記非極性有機溶媒が、C5〜C10アルカン、C5〜C10シクロアルカン、C6〜C14芳香族炭化水素およびC7〜C14ペルフルオロアルカン、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項11に記載の使用。
- 前記非極性有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ならびにそれらの異性体および混合物からなる群から選択される、請求項11に記載の使用。
- 前記単離画分が、
(a)マスティックガムを極性有機溶媒で処理するステップと、
(b)前記極性有機溶媒に可溶性の画分を単離するステップと、
(c)場合により前記極性有機溶媒を除去するステップと、
(d)ステップ(b)または(c)で得られた前記可溶性画分を非極性有機溶媒で処理するステップと、
(e)前記非極性有機溶媒に可溶性の画分を単離するステップと、
(f)場合により前記非極性有機溶媒を除去するステップと、
を含み、
ステップ(d)〜(f)をステップ(a)〜(c)より前に実行し得る、工程によって得られる、請求項1に記載の使用。 - 前記工程が、ステップ(c)または(f)において得られた前記画分をサイズ分画するステップをさらに含む、請求項14に記載の使用。
- ステップ(c)および(f)のいずれかまたは両方が、ロータリーエバポレーション、高真空の適用、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される手段によって前記溶媒を除去することを含む、請求項14に記載の使用。
- 前記極性有機溶媒が、エタノールを含み、前記非極性有機溶媒が、ヘキサンを含む、請求項1に記載の使用。
- 前記工程が、ステップ(a)〜(c)および/またはステップ(d)〜(f)を複数サイクル繰り返すことをさらに含む、請求項11に記載の使用。
- 前記マスティックガムが、P.レンティスクス、P.アトランティカ、P.パレスティナ、P.サポルタエ、P.テレビンツス、P.ベラおよびP.インテゲリマからなる群から選択されるピスタキア属の種から得られる、請求項1に記載の使用。
- 前記担体が、少なくとも1種の油、少なくとも1種のワックスおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される疎水性担体である、請求項1に記載の使用。
- 前記少なくとも1種の油が、アーモンドオイル、キャノーラ油、ココナッツオイル、コーン油、綿実油、グレープシードオイル、オリーブ油、ピーナッツ油、サフラン油、ゴマ油、大豆油およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項20に記載の使用。
- 視神経症状態を処置する方法であって、少なくとも1種の極性有機溶媒および少なくとも1種の非極性有機溶媒に可溶性であることを特徴とし、前記極性有機溶媒に可溶性であるが前記非極性有機溶媒に不溶性である化合物を実質的に含まない、マスティックガムの単離画分の治療有効量と、医薬的に許容し得る担体とを、必要とする対象に投与し、それによって前記視神経症状態を処置することを含む、方法。
- 前記視神経症状態が、外傷性神経症、虚血性神経症、放射線視神経症(RON)、緑内障、視神経炎、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、ミトコンドリア病による視神経症、栄養性視神経症、中毒性視神経症、遺伝性視神経症およびそれらの組み合わせから選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記虚血性視神経症が、非動脈性虚血性神経症(NAION)、前部虚血性視神経症(AION)および後部虚血性視神経症から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記視神経症状態が、蓄積症の結果である、請求項22に記載の方法。
- 前記蓄積症が、視神経中のリポタンパク質性物質の沈着を起こす、請求項25に記載の方法。
- 前記組成物が、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、子宮内、尿道内、心臓内、脳内、脳室内、腎臓内、肝臓内、腱内、骨内、眼内、および髄腔内から選択される非経口経路によって投与される、請求項22に記載の方法。
- 前記担体が、少なくとも1種の油、少なくとも1種のワックスおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される疎水性担体である、請求項22に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の油が、アーモンドオイル、キャノーラ油、ココナッツオイル、コーン油、綿実油、グレープシードオイル、オリーブ油、ピーナッツ油、サフラン油、ゴマ油、大豆油およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の極性有機溶媒が、アルコール、エーテル、エステル、アミド、アルデヒド、ケトン、ニトリルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の非極性溶媒が、それぞれが1種または複数のハロゲンによって場合により置換された、非環式または環式飽和または不飽和脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記マスティックガムの単離画分が、ポリマー性ミルセンを実質的に含まない、請求項22に記載の方法。
- 前記単離画分が、
(a)マスティックガムを極性有機溶媒で処理するステップと、
(b)前記極性有機溶媒に可溶性の画分を単離するステップと、
(c)場合により前記極性有機溶媒を除去するステップと、
(d)ステップ(b)または(c)で得られた前記可溶性画分を非極性有機溶媒で処理するステップと、
(e)前記非極性有機溶媒に可溶性の画分を単離するステップと、
(f)場合により前記非極性有機溶媒を除去するステップと、
を含み、
ステップ(d)〜(f)をステップ(a)〜(c)より前に実行し得る、工程によって得られる、請求項22に記載の方法。
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