JP2018507387A - 無封止でキャピラリをテンパリングする方法およびシステム - Google Patents
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Abstract
Description
特に、本発明は、キャピラリを封止せずに流体をキャピラリ内でテンパリングして光学検査することができる方法に関する。好ましくは、複数本のキャピラリを無封止のまま同時にテンパリングし、同時または順次に光学的に検査する。キャピラリを封止しない本発明方法の優位点は次のように略述できる。まず、キャピラリの破損リスクが著しく低減される。破損リスクは、典型的にはキャピラリを閉鎖する時に最高または高くなるからである。さらに、全てのキャピラリを両端で封止する必要性がなくなるので、キャピラリを封止する作業工程が不要となる。本発明による解決策は、速いだけでなく、コスト集約性が低い、即ち、コスト効率が高く、加えて、閉鎖材料による汚染を回避することができる。
さらに、より好ましい1実施形態によれば、流体の凍結が望まれる場合には、水溶液についてのテンパリング温度範囲の下限は0℃より低温、即ち、凝固点より低温であってもよい。本発明によれば、キャピラリを封止、即ち、閉鎖しないので、0℃より低い温度も、水溶液の膨張(水の変則性)によるキャピラリの破裂を生ずることなく使用しうる。これに対し、封止したキャピラリに入れた水溶液が凍結(凝固)すると、体積膨張によりキャピラリの破裂を生ずる可能性がある。しかし、本発明による無封止のキャピラリについては体積膨張は問題にならない。封止がないため、凍結流体の体積膨張が可能だからである。本発明による無封止キャピラリは、水溶液の凍結および解凍処理の繰り返しにも耐える。この繰り返し処理は、例えば、冷凍および解凍の繰り返しが水溶液中の生体分子の展開および/または凝集を引き起こすか否かをチェックするために実施される。生体分子を含有する水溶液は、例えば、−20℃または−80℃で保存される。保存前に、上記生体分子含有の水溶液は液状であり、例えば、−20℃または−80℃で保存されるときに、上記水溶液は凍結し、使用時には水溶液は再び冷凍庫から取り出されて、それを再度液状で使用するために解凍される。水溶液中の生体分子の変性/アンフォールディングおよび/または凝集に対して重要であるのは、冷凍時の絶対温度だけではなく、例えば、冷凍および解凍が実施される際の冷却速度および昇温速度ならびに/またはその処理の実施/反復の頻度も重要である。
テンパリング素子の幅は、好ましくは5〜34mmであり、より好ましくは20〜30mmであり、さらに好ましくは20〜25mmであり、さらに好ましくは約25mmである。テンパリング素子としては、好ましくはシリコン、好ましくは純シリコンが使用される。
キャピラリの材質は、例えば、ガラス、好ましくはホウケイ酸ガラス3.3クオーツ、合成石英ガラスでよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の方法およびシステムは、特に、タンパク質のフォールディングおよびアンフォールディングに関する実験、およびタンパク質などの生体分子の安定性の試験に適する。ここで、試験される生体分子(特に、タンパク質またはタンパク質複合体)の構造の変化を、適切な化学物質(例えば、尿素もしくはグアニジン塩酸塩のようなカオトロピック剤または有機溶媒)の添加により、または温度変化により生じさせる(即ち、例えば、温度上昇による「融解」)。タンパク質および核酸のような生体分子の二次構造および三次構造は、リガンドまたはイオン(例えば、Mg2+またはCa2+)などの補因子の存在にもしばしば依存する。これは、例えば、リガンドおよび/または補因子の濃度を変化させた蛍光測定(タンパク質の場合は好ましくはトリプトファン蛍光)により達成されうる。
生体分子、特に、例えば膜タンパク質または抗体などのタンパク質、の熱的、化学的、酵素的または周期的な変性に加えて、生体分子の凝集挙動もまた測定しうる。凝集挙動の測定は、特に薬剤の認可に関して関心を引くだけにとどまらない。この凝集は、例えば、内部蛍光の変化、例えば、蛍光強度の変化および/または蛍光発光極大のシフト、により測定しうる。上記凝集はまた、例えば、生体分子の蛍光異方性の測定によって測定することもできる。好ましくは、蛍光異方性の測定によって、生体分子のサイズの変化、例えば、生成中の凝集体のサイズまたは生体分子の重合体の解凝集(例えば、熱的に生じる、四量体からその4つの単量体への解凝集)も測定可能となることが好ましい。
本発明の方法およびシステムの可能な利用分野は、例えば、「タンパク質工学」(特に、「抗体工学」)の分野、または膜タンパク質の検査時には品質管理の分野もしくは生物製剤の開発時には製薬業界である。
・50mM トリス塩酸
・150mM NaCl
・10mM MgCl2
・pH 7.8
−Tween含有
・+0.25% Tween20
試験キャピラリを次のようにテンパリングした。温度を20℃から90℃まで1℃/分の加熱速度で上昇させ、その後90℃に30分間保持する。これは、融解曲線測定/キャピラリの熱安定性検査用測定のための温度推移の一例である。
図1は、長さ50mm、内径0.5mm、外径0.65mmのキャピラリ内の蒸発を試験した場合の図を示す。この図はテンパリング素子の幅に依存する蒸発%(y軸)を示す。
測定するサンプルをキャピラリに充填する。これは毛管力により達成してもよく、或いは、例えばピペットによりキャピラリの充填を実施してもよいが、これらに限られるものではない。次に、キャピラリをキャリア上に置く。続いて、充填されたキャピラリを載せたキャリアを本発明のテンパリング素子上に置く。好ましくは、キャピラリの充填は、少なくともキャピラリの中央領域においてテンパリング素子の幅より広い長さにわたって行われている。サンプルの測定は蛍光測定により実施すべきである。そのためには、サンプルをまず紫外域(例えば280nm)の励起LEDにより励起する。
・未変性(ネイティブ)DSF:色素不要
・デュアルUVシステム:330nmおよび350nmの蛍光の検出
・各回48サンプル
・超高解像度:7秒で48本のキャピラリを測定し、より多くのアンフォールディング遷移の観測
・広い濃度範囲:5μg/mlから150mg/mlまで
・温度範囲:15℃から100℃まで
・熱的および化学的変性
・メンテナンス不要の器具、ならびに/または
・取扱いが容易:サンプル調製が容易で、ソフトウェアは直観的なユーザ・インターフェイスを有する。
ナノDSFは、抗体工学、膜タンパク質研究、製剤および品質管理の分野での応用において、固有トリプトファン蛍光を用いてタンパク質安定性を高解像度で測定するための先進的な示差走査型蛍光定量方法である。
タンパク質のアンフォールディング機構の基礎的理解および製薬業界における生物製剤の開発成功の両方のための1つの条件は、タンパク質安定性の詳細分析である。ここでは、新規の機器であるプロメテウスNT.48の性能を示す。この機器は、並列手法により最大48サンプルの熱的または化学的アンフォールディング時における固有タンパク質蛍光変化を検出する。
タンパク質安定性の評価は、基礎研究、有効成分研究および医薬品開発の不可欠な部分である[1]。例えば、有効成分研究プロセスにおける一次スクリーニングでは、低分子リガンドに結合したときの標的タンパク質の融解温度(Tm)のシフトが常套手段として使用される[2]。加えて、大量生産および長期保存のための最適条件を確立するために生物製剤(例、抗体)の熱的および化学的安定性を監視することがよくある[3、4]。さらに、タンパク質のアンフォールディングおよびバックフォールディング機構の慎重な分析が、タンパク質フォールディングの熱力学的起点についての重要な知見を提供することがある。これは、アルツハイマー病、パーキンソン病または糖尿病のような変性疾患の分子的基礎を説明する一助となる。
二つめの一連の実験は、α−アミラーゼの上記アイソフォームの両方に及ぼすCa2+イオンの安定性効果を総括することを目的とした。Ca2+イオンがアミラーゼの多様なアイソフォームのTm値の上昇に必要であることは既に証明されている。その上昇幅は、アルテロモナス(alteromonas)属由来のアミラーゼに対するほとんど効果のないものから、バチルス・リケニフォルミス(Bacillus licheniformis)由来のアミラーゼに対する50℃のTm上昇までに及ぶ[9]。
タンパク質安定性を改善する添加物および緩衝液の条件についてのスクリーニングは、製剤スクリーニングとも称され、抗体および他の生物製剤の保存安定性を最大にするのに非常に重要である。プロメテウスNT.48を用いて、タンパク質安定性の改善効果が既に示されている多様な緩衝液添加物(即ち、グリセロール、スクロース、トレハロースおよびソルビトール)の効果を、10〜40%(重量/体積%)の範囲内の濃度のPPAおよびTAKAで試験した。
本ケーススタディでは、スクリーニング用途における2種類のα−アミラーゼアイソフォームの熱的アンフォールディング特性に関する機器プロメテウスNT.48の性能を検証した。
・サンプル調製
ブタ由来のα−アミラーゼ(ブタ膵臓由来のα−アミラーゼ、PPA、ロシュ社)および麹菌(aspergillus oryzae)由来のα−アミラーゼ(TAKA、シグマ社)を、それぞれ30mM−Hepes、50mM−NaCl、2mM−CaCl2、pH7.4中に10mg/mlの濃度で溶解した。熱的アンフォールディング実験における最終濃度は10μMであった。残留痕跡量の硫酸アンモニウムまたは他の不純物を除去するため、緩衝液交換遠心カラム(ナノテンパー・テクノロジーズ社)による緩衝液交換を実施した。α−アミラーゼのCa2+への依存性を決定するため、CaCl2を含有しないが5mM−EDTAを加えた緩衝液に対して別の緩衝液交換を実施した。
熱的アンフォールディング実験のため、上記タンパク質を10μMの最終濃度に希釈した。各条件について、キャピラリ1本当たり10μlのサンプルを用意した。サンプルをUVキャピラリ(ナノテンパー・テクノロジーズ社)に充填し、実験をプロメテウスNT.48を用いて実施した。温度勾配は20℃から90℃までの範囲内で1℃/分の昇温に調整した。発光波長330および350nmでトリプトファン蛍光の温度依存性の変化を検出することにより、タンパク質のアンフォールディングを測定した。
融解温度の決定は、蛍光比(F330/F350)の一次微分の極大を検出することにより行われる。それを達成するため、遷移領域に対して8次の多項式適合(フィット)を算出した。次に、この多項式適合の一次微分をとり、ピーク位置(Tm)を決定した。
プロメテウス・シリーズにより、ナノテンパー・テクノロジーズ社はナノDSF技術を提供するが、これは、タンパク質工学の分野、製剤開発および品質管理における用途でのタンパク質フォールディングおよび安定性の簡易、迅速かつ精確な分析のための優良な方法である。
・未変性(ネイティブ)DSFから得られる便益:色素不要、緩衝液および界面活性剤から独立
・より多い遷移の監視:高解像度による効果
・より速い結果取得:より少量のサンプルでの作業
・5μg/mlから150mg/mlまでの広範囲の濃度での測定。
タンパク質におけるトリプトファン類の蛍光はそれらの周辺に強く依存する。アミノ酸トリプトファンの蛍光の変化を追跡することにより、標識無しの手法で化学的および熱的な安定性を正確に評価することができる。
Claims (16)
- キャリア(6)上に配置された、少なくとも一部が液柱で充填されている少なくとも1本のキャピラリ(10)をテンパリングする方法であって、
ここで、長さ(L)、幅(B)および高さ(H)の前記キャリア(6)は、このキャリア(6)の幅方向に前記キャピラリ(10)を受け入れており、そして
前記キャピラリ(10)の前記液柱は両端を備えているが、テンパリング素子(5)に対して、前記液柱の少なくとも一方の端部が前記テンパリング素子(5)から突出し、かつ前記キャピラリ(10)が前記テンパリング素子(5)と接触して前記キャピラリの少なくとも一部とそこに収容されている前記液柱とがテンパリングされるように、前記液柱が配列されており、
下記を特徴とする方法:
前記キャピラリの両端(11、12)をテンパリング中に封止しない。 - 前記少なくとも1本のキャピラリ(10)の長さが40〜75mm、好ましくは45〜55mm、さらに好ましくは約50mmである、請求項1に記載の方法。
- 前記テンパリング素子(5)としてシリコンを用いる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記テンパリング素子(5)の幅が5〜34mm、好ましくは20〜30mm、さらに好ましくは20〜25mm、さらに好ましくは約25mmである、請求項1〜3の何れかに記載の方法。
- 前記テンパリング素子(5)が、
その幅方向に一体に形成されているか、または、
互いに分割された複数のテンパリング領域を備え、これら複数のテンパリング領域は互いに接しているか、もしくは少なくとも1つの空間を設けてテンパリング素子(5)の幅をカバーしている、請求項4に記載の方法。 - 前記少なくとも1本のキャピラリ(10)とテンパリング素子(5)との間の接触を確保するために、キャピラリ(10)をテンパリング素子(5)上に蓋で押さえ付ける、請求項1〜5の何れかに記載の方法。
- 前記キャピラリ(10)が、水性サンプル溶液または溶媒、特に生化学的/生物学的測定用の緩衝液溶媒、で充填されている、請求項1〜6の何れかに記載の方法。
- 前記キャピラリ(10)内の液柱の長さが、テンパリング素子(5)の幅の少なくとも1.1倍、好ましくは少なくとも1.2倍、好ましくは少なくとも1.3倍である、請求項1〜7の何れかに記載の方法。
- 前記キャピラリ(10)は、
i)内径が0.02〜0.9mmであるか、および/または、
ii)外径が0.1〜2mmである、
請求項1〜8の何れかに記載の方法。 - 前記キャピラリ(10)が、ガラス製、好ましくはホウケイ酸ガラス3.3クオーツ製、合成石英ガラス製である、請求項1〜9の何れかに記載の方法。
- キャピラリの断面が、円形、楕円形、三角形、四角形、五角形、六角形、八角形、半円形もしくは台形であり、または他の不規則形状を含むものである、請求項1〜10の何れかに記載の方法。
- 下記工程を含む、キャピラリ内に充填されたサンプルを光学的に試験する方法:
・キャピラリ(10)にサンプルを充填し;
・前記キャピラリ(10)をキャリア(6)上に配置し;
・前記キャピラリ(10)を、請求項1〜11の何れかに記載の方法によりテンパリングし;
・前記サンプルを、光、好ましくは紫外光で励起させ;そして、
・前記キャピラリ内の前記サンプルによる発光を測定する。 - 複数本のキャピラリを特に請求項1〜12の何れかに記載の方法によりテンパリングするためのテンパリング装置であって、下記を備える装置:
・複数本のキャピラリ(10)を受け入れるためのキャリア(6)、および
・前記キャピラリをテンパリングするためのテンパリング装置。 - 前記キャリアが48本のキャピラリ(10)を受け入れ可能であり、前記テンパリング装置(5)が好ましくはシリコン製である、請求項13に記載のテンパリング装置。
- 下記を備える、キャピラリ(10)内のサンプルを光学的に試験するためのシステム:
・前記キャピラリ(10)をテンパリングするための、請求項13および14の何れかに記載のテンパリング装置;
・少なくとも1本のキャピラリ(10)、好ましくは変形不能なキャピラリ;および/または
・光、好ましくは紫外光を照射し、前記キャピラリ(10)内の前記サンプルが発する光、好ましくは紫外域内の光を検出するための光学測定システム。 - キャピラリまたはテンパリング装置の、請求項1〜12の何れかに記載された方法に従った、特にナノDSF用途への使用。
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