JP2018507232A - テトラヒドロピラニルベンズアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は以下の式の化合物【化１】（式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３は本明細書に記載されている通りである）；該化合物を使用して糖尿病の患者を治療する方法、および該化合物を調製するプロセスを提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、イミダゾベンズアミド化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、およびその治療的使用に関する。本発明の化合物はＧＰＲ１４２のアゴニストである。

ＧＰＲ１４２は、膵臓細胞において発現され、高血糖の状態下でインスリン分泌の刺激に関連することが報告されている。ＧＰＲ１４２アゴニズムをもたらす化合物が望まれる。

ＧＰＲ１４２アゴニストであると報告されている化合物は、Ｍ．Ｌｉｚａｒｚａｂｕｒｕら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ＧＰＲ１４２ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２（２０１２）５９４２−５９４７に開示されている。Ｌｉｚａｒｚａｂｕｒｕによって報告されている化合物は一連のフェニルアラニン関連構造である。

本発明は、式１の化合物：

（式中、Ｒは、ＮＨまたはＯであり、Ｒ１は、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、およびハロゲンから選択され、Ｒ２は、

から選択され、Ｒ３は、Ｃ_１−３アルキルまたは

である）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

の記号は、Ｒ２またはＲ３基が構造の残りの部分に結合している場所を指定している。

式１における^＊の記号はキラル中心を意味している。テトラヒドロピラニル環上の２位および４位におけるキラル中心の各々の個々の炭素は、ＲまたはＳ立体配置を示し得る。本発明の好ましい化合物は、４位において炭素に結合したベンズアミドおよび互いに対してｃｉｓ立体配置のテトラヒドロピラニル環の２位において炭素に結合したトリアゾリルまたはオキソジアゾリル環を有する。

一実施形態において、本発明は、式２の化合物：

（式中、Ｒ１は、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、およびハロゲンから選択され、Ｒ２は、

から選択され、Ｒ３は、Ｃ_１−３アルキルまたは

である）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、式３の化合物：

（式中、Ｒ１は、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、およびハロゲンから選択され、Ｒ２は、

から選択され、Ｒ３は、Ｃ_１−３アルキルまたは

である）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

１つの形態において、本発明は、テトラヒドロピラニル環上の２つのキラル中心に結合した基が互いに対してｃｉｓ立体配置である式１〜３のいずれか１つによる化合物を提供する。

１つの形態において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される式１〜３のいずれか１つによる化合物を提供する。より好ましいＲ１は、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３およびＣｌから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１は、−ＣＦ_３または−ＯＣＦ_３である。さらになおより好ましくは、Ｒ１はＣＦ_３である。

別の形態において、本発明は、Ｒ１が−ＯＣＦ_３またはＣｌである式１〜３のいずれか１つによる化合物を提供する。

別の形態において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲンであり、Ｒ２が、

から選択される式１〜３のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。式１〜３による好ましい化合物において、Ｒ１は、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３およびＣｌから選択され、Ｒ２は、

から選択される。式１〜３による、より好ましい化合物において、Ｒ２は、

から選択される。式１〜３による、より好ましい化合物において、Ｒ２は、

から選択される。式１〜３による、さらにより好ましい化合物において、Ｒ２は、

である。

別の形態において、本発明は、Ｒ３が−ＣＨ_３である式１〜３のいずれか１つによる化合物を提供する。

本発明の一実施形態において、本発明は、
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［（２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド異性体１、
ｃｉｓ−（キラル）−３−クロロ−Ｎ−［２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド異性体１、および
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド異性体１
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、

である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

本発明はまた、式４の化合物：

（式中、Ｒは、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、Ｒ１は、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、およびＣｌからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

本発明の一実施形態において、式４の化合物は、

またはその薬学的に許容可能な塩である。

本発明の一実施形態において、式４による化合物は、

またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態において、式４による本発明の化合物は、

またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＮＨであり、Ｒが、−ＣＦ_３、Ｃｌおよび−ＯＣＦ_３から選択される式４による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施形態において、Ｒ１はＮＨであり、ＲはＣｌまたは−ＯＣＦ_３である、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＯであり、Ｒが、−ＣＦ_３、Ｃｌおよび−ＯＣＦ_３から選択される式４による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一実施形態において、Ｒ１はＯであり、Ｒは、−ＣＦ_３または−ＯＣＦ_３である、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態において、式１〜４による化合物について、テトラヒドロピランの２位および４位における官能基の配向は互いに対してｃｉｓ立体配置である。

本発明は、式１〜４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、担体、希釈剤、および賦形剤の群から選択される少なくとも１種のさらなる薬学的に許容可能な成分とを含む、医薬組成物を提供する。

本発明はまた、式１〜４による化合物と、第２の薬学的に活性な薬剤とを含んでもよい。当業者は、第２の薬学的に活性な薬剤がＧＰＲ１４２アゴニストとの連続、同時または併用投与に適していることを認識する。一実施形態において、第２の薬剤は糖尿病を治療するのに有効な薬剤である。別の実施形態において、第２の薬剤は、例えば、メトホルミンである。

本発明は、有効量の式１〜４の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における糖尿病を治療する方法を提供する。

本発明はまた、有効量の式１〜４の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるＩＩ型糖尿病を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、療法における使用のための式１〜４の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、療法における使用のための式１〜４の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで療法はＩＩ型糖尿病の治療である。さらに、医薬の製造における使用のための式１〜４の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。

本発明の化合物はＧＰＲ１４２アゴニストであり、本発明は、ＧＰＲ１４２の減少に関連する疾患または状態を治療する方法を意図する。本発明の化合物は、ＧＰＲ１４２の調節に関連する疾患または状態の治療に有用であり得る。

本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、哺乳動物への単回または複数回用量の投与により、哺乳動物において所望の効果を提供する、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の量または用量を指す。実際に投与される活性剤の量は、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の活性剤、個々の哺乳動物の年齢、体重、および反応、ならびに症状の重症度ならびに他の関連状況を含む、関連状況を考慮して医師または獣医師により決定されることは理解される。一例において、有効量は、血中または血漿中グルコース濃度を低下させるのに有効な本発明の化合物の量であり得る。

本発明の化合物は薬学的に許容可能な塩として提供され得る。「薬学的に許容可能な塩」とは、臨床および／または獣医的使用に許容可能であるとみなされる本発明の化合物の塩を指す。薬学的に許容可能な塩およびそれらを調製するための方法の例は、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）およびＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．６６、Ｎｏ．１、１９７７年１月に見出すことができる。

「薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤」という用語は、担体、希釈剤および賦形剤が、組成物の他の成分と薬学的に適合性があることを意味する。医薬組成物およびそれらを調製するためのプロセスは公知であり、例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｅｄｓ． 第２１版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、２００５に見出すことができる。薬学的に許容可能な担体、希釈剤および賦形剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：生理食塩水、水、デンプン、糖、マンニトールおよびシリカ誘導体；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニル−ピロリドンなどの結合剤；カオリン、ベントナイト；ならびにポリエチルグリコール。

個々の異性体、鏡像異性体およびジアステレオマーは、本発明の化合物の合成における任意の都合の良い点で当業者により分離または分割され得る（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９８１ならびにＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４を参照のこと）。「異性体１」および「異性体２」という指定は、それぞれ第１および第２のキラルクロマトグラフィーから溶出する化合物を指し、キラルクロマトグラフィーが合成の初期に開始される場合、同じ指定が後の中間体および実施例に適用される。当業者は、第１の溶出異性体は溶出条件に依存して変化し得ることを認識する。さらに、以下のスキーム、調製例および実施例に記載される中間体は、複数の窒素、ヒドロキシおよびエステルなどの酸保護基を含有する。可変保護基は、各出現において、特定の反応条件および実施される特定の変換に依存して同じであっても、異なっていてもよい。保護および脱保護条件は当業者に周知であり、文献に記載されている。例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、ｅｄｓ．、第２版、１９９１）を参照のこと。

本明細書に使用される略語は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．１、１９８４に従って定義される。他の略語は以下のように定義される：「ＡＵＣ」は曲線下面積を指し、「ＢＳＡ」はウシ血清アルブミンを指し、「バージェス試薬」はメチルＮ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメートを指し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを指し、「ＤＣＣ」は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを指し、「ＤＩＣ」は１，３−ジイソプロピルカルボジイミドを指し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンまたは塩化メチレンを指し、「ＤＭＥＭ」はダルベッコ改変イーグル培地を指し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＥＣ_５０」は最大反応の半分における有効濃度を指し、「ｅｅ」は鏡像体過剰率を指し、「ＥＤ_５０」は試験化合物を受けている対象の５０％についてのミリグラム／キログラム（「ｍｐｋ」）での有効量を指し、「ＥＤ_８０」は、試験化合物を受けている対象の８０％についてのミリグラム／キログラム（「ｍｐｋ」）での有効量を指し、「ＥＤＣＩ」は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを指し、「ＦＡ」はギ酸を指し、「ＦＢＳ」はウシ胎仔血清を指し、「ＧＤＩＳ」はグルコース依存性インスリン分泌を指し、「ＨＡＴＵ」は（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）を指し、「ＨＢＳＳ」はハンクス平衡塩溶液を指し、「ＨＢＴＵ」は（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＨＥＫ」はヒト胚腎臓を指し、「ＨＥＰＥＳ」は４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を指し、「ｈｒまたはｈｒｓ」は時間を指し、「ＨＴＲＦ（登録商標）」は均一時間分解蛍光を指し、「ＩＰ−１」はイノシトールリン酸−１を指し、「ＩＰＧＴＴ」は腹腔内グルコース負荷試験を指し、「ＫＲＢ」はクレブス・リンガー緩衝液を指し、「ＭｅＯＨ」はメチルアルコールまたはメタノールを指し、「ｍｉｎ」は分を指し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを指し、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドを指し、「ＰＣＣ」はクロロクロム酸ピリジニウムを指し、「ＰＥ」は石油エーテルを指し、「ＰｙＢＯＰ」は（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＰｙＢｒＯＰ」はブロモ（トリ−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ｒｐｍ」は毎分回転数を指し、「ＲＰＭＩ」はロズウェルパーク記念研究所を指し、「Ｒ_ｔ」は保持時間を指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。

本発明の化合物またはその塩は、当該分野において公知の種々の手順によって調製でき、それらのいくつかは以下のスキーム、調製例および実施例に例示される。記載される経路の各々についての特定の合成工程は、式１〜４の化合物またはその塩を調製するために、異なる手段で組み合わされてもよいか、または異なるスキームからの工程と組み合わされてもよい。以下のスキームにおける各工程の生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕および結晶化を含む、当該分野において周知の従来の方法によって回収できる。以下の調製例およびスキームにおいて、他に指定されない限り、全ての置換基は以前に定義される通りである。試薬および出発物質は一般に当業者に容易に利用可能である。その他は、有機および複素環化学の標準的な技術ならびに任意の新規手順を含む以下の調製例および実施例に記載される手順によって作製できる。

以下の調製例および実施例は本発明をさらに例示し、式１〜４の化合物の典型的な合成を表す。

スキーム１は、置換ベンゾイルアミノテトラヒドロピランカルボン酸の形成を示す。工程１の生成物は水素化条件下でピラノンの還元によって調製される。例えば、ピラノンは、水素雰囲気下で１０％のパラジウム炭素などのパラジウム触媒で還元されて、４−ヒドロキシ−２−保護カルボキシレートテトラヒドロピランを得ることができる。工程１の生成物のヒドロキシル基は工程２のケトン化合物に酸化され得る。還元的アミノ化により、工程３の生成物が得られる。適切な３−アシルクロリドを使用した求核付加により、工程４におけるベンゾイルアミノテトラヒドロピランが得られる。工程４の生成物のエステルは脱保護されて、工程５の脱保護された置換ベンゾイルアミノテトラヒドロピランカルボン酸生成物を得ることができる。

スキーム２において、置換イミダゾール−５−カルボキシレートは、改変されたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において窒素下でアルキル化されて、工程１のＮ−アルキル化イミダゾール生成物を得ることができる。Ｎ−アルキル化イミダゾールのエステルは、ヒドラジン水溶液によりヒドラジドに変換され得る。Ｒ２が二環式基である場合、合成手順は以下の調製例および実施例により詳細に記載される。

スキーム３において、スキーム２、工程２のヒドラジドイミダゾール生成物は、スキーム１、工程５の置換ベンゾイルアミノテトラヒドロピランカルボン酸生成物でカップリングされて、ＲがＯである式１および２の化合物について１，３，４−オキサジアゾール環を形成する。スキーム１、工程５のカルボン酸生成物は、有機塩基と共にスキーム２、工程２のヒドラジド生成物に加えられる。スキーム３、工程１の中間体カルボニルヒドラジン生成物は単離され、精製され得るか、または粗物質が単離されずに工程２を通して実施され得る。工程２において、バージェス試薬が、オキサジアゾール形成を完了するために加えられて、Ｒ＝Ｏである式１および２の化合物が得られる。ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰなどの他のカップリング試薬またはさらにＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩもしくはＣＤＩなどの従来のカップリング試薬が使用されて、工程２の中間体生成物を得ることができる。オキサジアゾールは、酸を含む酢酸アンモニウムを使用してトリアゾールに変換されて、Ｒ＝Ｎである式１および３の化合物を得ることができる。

任意の工程において、式１〜４の化合物の薬学的に許容可能な塩は、標準的な条件下で適切な溶媒中で適切な薬学的に許容可能な酸との適切な遊離塩基の反応によって形成され得る。

調製例
調製例１
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−５−アミン

ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の５−メチルスルファニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン（１１．５ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２−ジメトキシエタンアミン（１３．８ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加えて、透明な溶液を得る。混合物を４８時間加熱還流する。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中の０％〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、淡黄色の油として標題化合物（１３．７ｇ、４１．５％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８９（Ｍ＋Ｈ）。

調製例２
６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン

ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−５−アミン（１３．７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１００ｍＬ、１２１８ｍｍｏｌ）中の塩酸（１２．１８ｍｏｌ／Ｌ）を加えて、無色の溶液を得る。混合物を３時間加熱還流する。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３でｐＨを９に調整する。残渣を、ＰＥ中の３０％〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、淡黄色の油として標題化合物（４．２０ｇ、８８．３％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５（Ｍ＋Ｈ）。

調製例３
３−ブロモ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン

アセトニトリル（４０ｍＬ）中の６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（３．９０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にてＮＢＳ（５．５９ｇ、３１．４２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃にて３０分間撹拌する。反応混合物を真空中で蒸発させ、水（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。揮発性物質を真空中で蒸発させて、黄色の固体として標題化合物（４．６０ｇ、６８．５％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３／２０５（Ｍ＋Ｈ）。

調製例４
エチル６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキシレート

ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（３．８６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（７．９５ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温にて１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４００ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、一酸化炭素雰囲気下で３４５ｋＰａにて２４時間、８０℃で加熱する。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させる。残渣を、ＰＥ中の１０％〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、黄色の固体として標題化合物（３．２０ｇ、７３．８％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７（Ｍ＋Ｈ）。

調製例５
メチル４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート

ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中のメチル４−オキソピラン−２−カルボキシレート（２００ｇ、１．３ｍｏｌ）の溶液に室温にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ、５０％ｗｔＨ_２Ｏ）を加える。混合物を減圧下で脱気し、Ｈ_２でフラッシュし、Ｈ_２雰囲気（０．３ＭＰａ）下で５０℃にて２４時間撹拌する。混合物を濾過し、揮発性物質を除去して、黄色の油として標題化合物（２００ｇ、９６％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６１（Ｍ＋Ｈ）。

調製例６
メチル４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート

室温にてＤＣＭ（５Ｌ）中のメチル４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（５００ｇ、３．１ｍｏｌ）の溶液に珪藻土（５００ｇ）を加える。ＰＣＣ（５００ｇ、２．３ｍｏｌ）を室温にて２０分にわたって少しずつ加える。混合物を室温にて１８時間撹拌する。混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄する。混合物を濃縮して残渣を得る。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、３／２）に供して、淡黄色の油として標題化合物（４３０ｇ、７６％）を得る。ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳＩ）：１５８（Ｍ＋）。

調製例７
メチル４−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート

メチル４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（１６．９ｇ、１０６．９ｍｍｏｌ）、メチルアンモニウムクロリド（１８．０ｇ、２６７．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を合わせる。混合物を０℃に冷却し、次いで炭酸ナトリウム（３４．０ｇ、３２０．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５．３ｇ、２１３．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄する。混合物を濃縮して残渣を得る。残渣を、ＤＣＭ中の１／２０ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのショートパットで濾過して、無機塩を除去する。濾液を濃縮して、黄色の油として標題化合物（１８．５ｇ、９９％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４（Ｍ＋Ｈ）。

代替調製例７
メチル４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（１ｋｇ、６．３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５Ｌ）に溶解し、混合物を０℃に冷却する。メチルアミンＨＣｌ（８５４．５ｇ、１２．６ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃にて３０分間撹拌する。炭酸ナトリウム（２ｋｇ、１８．９ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃にて３０分間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７ｇ、１２．７ｍｏｌ）を０℃にて加える。混合物を５〜２５℃にて１７時間撹拌する。次いで混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５Ｌ）で洗浄し、真空下で濃縮する。残渣を１ＭのＮａ_２ＣＯ_３（１０Ｌ）およびＤＣＭ（１５Ｌ）で希釈し、層を分離する。水層をＤＣＭ（１０Ｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、濃縮して、標題生成物（１．０１ｋｇ、９６％）を得、それをさらに精製せずに使用できる。

調製例８
ｃｉｓ−（キラル）−メチル−４−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート、異性体１

０℃にてＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル４−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（１８．５ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４．７ｍＬ、３２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（２１．０ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて２時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）を加える。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、ＰＥ中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、ラセミ体の標題化合物を得、それをキラルクロマトグラフィーで分割して、標題化合物を得る：異性体１、（４．８ｇ、１３％）、Ｒ_ｔ＝２．９６分、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）。９８％ｅｅ。機器：ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＺ−Ｈ２０×２５０ｍｍ、５μｍ、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．１％ジエチルアミン）＝９０／１０、流速：８０ｍＬ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２１４ｎｍ、サイクル時間：２．０分、試料溶液：３８０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した１２０００ｍｇ、注入体積：１ｍＬ。

調製例９
ｃｉｓ−（キラル）−メチル−４−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート、異性体１

調製例９ａ
ｃｉｓ−（キラル）−メチル−４−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート、異性体２

３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを使用して本質的に調製例８に記載されているように標題化合物を調製する。キラルクロマトグラフィーを使用して２つの異性体を分離することができる。異性体１：（１７．８ｇ、４１％）、Ｒ_ｔ＝２．６４分、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）、９９％ｅｅおよび異性体２：（１７．０ｇ、３９％）、Ｒ_ｔ＝３．８６分、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）、９０％ｅｅ。機器：ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＤ５０×２５０ｍｍ、５μｍ、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．１％ジエチルアミン）＝８５／１５、流速：１６０ｍＬ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２１４ｎｍ、サイクル時間：５．０分、試料溶液２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した１０．５ｇ、注射体積：４ｍＬ。

代替調製例９
メチル４−［メチル−［３−トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］テトラヒドロピラン−２−カルボキシレート
メチル４−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（１．０５ｋｇ、６．０６ｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０Ｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｋｇ、１４．５ｍｏｌ）を一緒に加え、混合物を０℃で冷却する。３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを０〜５℃にて滴下して加え、混合物を０〜２０℃にて１７時間撹拌する。水（１０Ｌ）を加える。混合物を３０分間撹拌し、層を分離する。有機層を保持し、揮発性物質を除去して固体を得る。固体をＤＣＭ（１Ｌ）に溶解する。ＭＴＢＥ（５Ｌ）を加え、続いて１０〜２０℃にてｎ−ヘプタン（１５Ｌ）を滴下して加える。混合物を０〜５℃に冷却し、１６時間撹拌する。固体を回収し、２０℃未満で真空下で乾燥させて、標題化合物（６５１．０ｇ）を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー、続いてＳＦＣ分離に供して、標題化合物（５３８ｇ、２６％）を得る。キラル精製条件：機器ＴｈａｒＳＦＣ３５０；移動相Ａ（ＣＯ_２）Ｂ（ＥｔＯＨ）；流速Ａ１５０ｇ分およびＢ３０ｍＬ／分；カラムＡＤ（２５０^＊５０ｍｍ、１０μｍ）；波長２２０ｎｍ；背圧１００Ｂａｒ；注入量３分毎に４００ｍｇ／注射。Ａ（ＣＯ_２）Ｂ（イソプロパノール６０ｍＬ／分）の移動相を使用して純度を改良するために２回目の精製を完了して、９９．４％のｅｅで標題化合物を得る。Ｒ_ｔ７．２９分。

調製例１０
ｃｉｓ−（キラル）−メチル−４−（３−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート、異性体１

調製例１０ａ
ｃｉｓ−（キラル）−メチル−４−（３−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート、異性体２

３−クロロ−ベンゾイルクロリドを使用して本質的に調製例８に記載されているように標題化合物を調製する。キラルクロマトグラフィーを使用して２つの異性体を分離する。異性体１：（５．０７ｇ、５１％）、Ｒ_ｔ＝２．１６分、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（Ｍ＋Ｈ）、１００％ｅｅおよび異性体２。（４．７４ｇ、４７％）、Ｒ_ｔ＝３．１４分、ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（Ｍ＋Ｈ）、９８％ｅｅ。機器：ＳＦＣ−５（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＹ５０×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：ＣＯ_２／イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）＝６５／３５、流速：１８０ｍＬ／分、検出波長：２６０ｎｍ、注入体積：２ｍＬ。

調製例１１
エチル１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート

ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチル４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（７．３０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ（２．２３ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１４．８ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＮ_２下で０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（９．０ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。揮発性物質を真空中で蒸発させる。エーテル（５０ｍＬ）を加える。混合物を室温にて３０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをエーテル（５０ｍＬ）で洗浄する。濾液およびエーテル洗浄液を合わせ、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続して洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を得る。粗生成物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムに供して、黄色の油として標題化合物（５．１３ｇ、５９．８％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６９（Ｍ＋Ｈ）。

調製例１２
エチル３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−カルボキシレート

ＭｅＯＨを適切なアルコールに置き換えて本質的に調製例１１に記載されているように標題化合物を調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２０９。

調製例１３
エチル３−シクロブチル−５−メチル−イミダゾール−４−カルボキシレート

ジエチルアゾジカルボキシレートを加える前にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）を反応物に加えるという変更をして本質的に調製例１１に記載されているように標題化合物を調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２０９。

代替調製例１１
エチル１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
エチル４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（６９０ｇ、４．５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７６ｋｇ、６．６ｍｏｌ）およびＴＨＦ（５．５Ｌ）を一緒に加え、混合物を窒素で３０分間脱気する。ＭｅＯＨ（１．４ｋｇ）を加え、混合物を０〜５℃に冷却する。ジエチルアゾジカルボキシレート（１．１７ｋｇ、６．７ｍｏｌ）を０〜５℃にて滴下して加える。混合物を１５〜２０℃に加温し、３時間撹拌する。混合物を真空下で４〜５体積に濃縮し、ＭＴＢＥ（５体積）およびｎ−ヘプタン（５体積）の溶液に注ぐ。この混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過する。濾過ケーキをＭＴＢＥ（５体積）およびｎ−ヘプタン（５体積）でスラリーにする。混合物を再び濾過し、濾液を回収する。体積を除去して、標題化合物（１．５２ｋｇ、１００％粗製）を得、それをさらに精製せずに使用できる。

調製例１４
メチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−Ａ］イミダゾール−３−カルボキシレート

３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（２．２６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を一緒に加える。ヘキサン（８．６ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウム（１．６ｍｏｌ／Ｌ）を−７８℃にて加え、混合物を−７８℃にて３０分間撹拌する。炭酸ジメチル（１．１６ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温に加温し、さらに３．５時間撹拌する。揮発性物質を真空中で蒸発させる。残渣を水に溶解し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性物質を真空中で蒸発させる。粗生成物を、ＤＣＭ中の２％〜８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、ピンク色の固体として標題化合物（１．２３ｇ、５８．０％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７（Ｍ＋Ｈ）。

調製例１５
１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボヒドラジド

室温にてＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中のエチル１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ、１０２．９ｍｍｏｌ）中のヒドラジンを２分にわたってゆっくり加える。次いで混合物を１００℃にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物（２．３ｇ、９７％）を得、それをさらに精製せずに使用できる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５５（Ｍ＋Ｈ）。

本質的に調製例１５に記載されているように以下の化合物を調製する。

代替調製例１５
１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボヒドラジド
水（３．２Ｌ）およびＥｔＯＨ（４．２Ｌ）中のエチル１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．７４ｋｇ、１０．３ｍｏｌ）、ヒドラジン（３．２ｋｇ、８４．８ｍｏｌ）を一緒に加える。混合物を７０時間、７５〜８０℃で加熱する。混合物を４０℃に冷却する。揮発性物質を真空中で除去する。残渣を３０分間、ＭｅＯＨ（１０体積）でスラリーにし、濾過する。濾液を濃縮する。ＥｔＯＡｃを加え、揮発性物質を真空中で除去する。残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、続いてＥｔＯＡｃ（２０体積）で生成物をスラリーにして、標題生成物（１３１ｇ、３８％、９９．９％純度）を得る。

調製例２０
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボヒドラジド

エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．９０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、４０％）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に合わせる。混合物を１００℃にて２時間、マイクロ波条件下で撹拌する。溶媒を除去して、標題化合物（０．８２ｇ、９３％）を得、それをさらに精製せずに使用できる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７（Ｍ＋Ｈ）。

調製例２１
メチル４−（シクロプロピルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート

メチル４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（１０．７ｇ、６７．６６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（９．３９ｍＬ、１３５．３１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を合わせる。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８．６８ｇ、１３５．３１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、揮発性物質を真空中で除去する。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでｐＨを飽和Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ＝７〜８に調整する。混合物をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出する。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去して、黄色の油として標題化合物（１０．３ｇ、７６．４１％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋Ｈ）。

調製例２２
ラセミ体ｃｉｓ−メチル４−（Ｎ−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート

０℃にてＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル４−（シクロプロピルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（１０．３ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．０ｍＬ、１２９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１２．０ｇ、５７．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。混合物を濃縮して、粗残渣を得る。残渣を、ヘキサン中の０％〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、淡黄色の固体として標題化合物（１１．９ｇ、６１．９９％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）。

調製例２３
ｃｉｓ−（キラル）−４−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、異性体１

ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）の混合物中のｃｉｓ−（キラル）−メチル−４−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート、異性体１（４．３２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．５２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて３時間撹拌する。混合物を濃縮して、残渣を得、残渣をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解する。水性混合物をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨを２に調整する。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。揮発性物質を真空中で除去して、白色の固体として標題化合物（４．１０ｇ、９８％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋Ｈ）。

適切なベンズアミドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレートエステルを使用して本質的に調製例２３に記載されているように以下の化合物を調製する。

代替調製例２３
ｃｉｓ−（キラル）−４−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、異性体１
ｃｉｓ−（キラル）−メチル−４−（３−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート、異性体１（４３８ｇ、１．３ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．１Ｌ）およびＴＨＦ（１．１Ｌ）と一緒に加える。水（１．１Ｌ）および水酸化リチウム水和物（１８１ｇ、４．３ｍｏｌ）を加え、混合物を３時間２５℃で加熱する。溶液を１Ｌに濃縮し、ＨＣｌを加えて、ｐＨを４に調整する。溶液をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で希釈し、有機層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、揮発性物質を除去して、標題化合物（４１５ｇ、９９％）を得、それをさらに精製せずに使用できる。

調製例２７
ラセミ体（ｃｉｓ）−４−［シクロプロピル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］テトラヒドロピラン−２−カルボキサミド

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のラセミ体ｃｉｓ−４−（Ｎ−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（２．４５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（３．８２ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（０．７０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２７ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中の７５％ＥｔＯＡｃからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、淡黄色の固体として標題化合物（２．１２ｇ、７７．６％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）。

調製例２８
ラセミ体（ｃｉｓ）−Ｎ−［２−シアノテトラヒドロピラン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

ラセミ体（ｃｉｓ）−４−［シクロプロピル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］テトラヒドロピラン−２−カルボキサミド（１．１２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびピリジン（８ｍＬ）を一緒に加え、次いで塩化チオニル（０．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。混合物を室温にて２時間撹拌する。混合物を濃縮して、残渣を得る。残渣を、ＤＣＭ中の０％〜４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、黄色の油として標題化合物（０．８３ｇ、８７．４％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）。

調製例２９
ラセミ体（ｃｉｓ）−エチル−４−［シクロプロピル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］テトラヒドロピラン−２−カルボキシイミデート

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のラセミ体（ｃｉｓ）−Ｎ−［２−シアノテトラヒドロピラン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．４２５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ中の４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）を加える。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌する。揮発性物質を除去して、黄色の固体として粗生成物（１．１９ｍｍｏｌ、１００％）を得、それをさらに精製せずに使用できる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）。

調製例３０
ラセミ体（ｃｉｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−［Ｎ−［［３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−カルボニル］アミノ］カルバムイミドイル］テトラヒドロピラン−４−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

アセトニトリル（１０ｍＬ）中のラセミ体（ｃｉｓ）−エチル−４−［シクロプロピル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］テトラヒドロピラン−２−カルボキシイミデート（１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）および３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−カルボヒドラジド（０．３８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃に加温し、一晩撹拌する。揮発性物質を除去して、黄色の固体（０．９５ｍｍｏｌ、８０％）として粗生成物を得、それをさらに精製せずに使用できる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）。

調製例３１
ｃｉｓ（キラル）−Ｎ−［２−［２−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、異性体１

ｃｉｓ−（キラル）−４−（Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、異性体１（０．２８７ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を合わせる。混合物を０℃に冷却し、ＣＤＩ（０．１４ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温に加温し、２０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３，５−ジメチルイミダゾール−４−カルボヒドラジド（０．１３３ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濃縮して、残渣を得る。残渣を、ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、標題化合物（０．３４ｇ、８５％）を得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）。

調製例３２
ｃｉｓ（キラル）−Ｎ−［２−［［［３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−カルボニル］アミノ］カルバモイル］テトラヒドロピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１

ｃｉｓ（キラル）−Ｎ−［２−［［［３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−カルボニル］アミノ］カルバモイル］テトラヒドロピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１を本質的に調製例３１に記載されているように調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）５０８（Ｍ＋Ｈ）。

調製例３３
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−（２−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１

ｃｉｓ−（キラル）−メチル−４−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート、異性体１（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボヒドラジド（０．８２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に合わせる。混合物を撹拌して透明な溶液を得る。ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１０時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、標題化合物（１．４ｇ、９５％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）。

調製例３４
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［２−［２−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、異性体２

ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［２−［２−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、異性体２を本質的に調製例３２に記載されているように調製する。

調製例３５
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１

ｃｉｓ−（キラル）−４−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、異性体１（３．１０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボヒドラジド（１．６７ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．７９ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４１ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に合わせる。混合物を室温にて４５分間撹拌する。バージェス試薬（６．６２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を室温にて加え、混合物を室温にて３時間撹拌する。揮発性物質を真空中で除去する。水およびＥｔＯＡｃを加える。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過する。揮発性物質を除去して、残渣を得る。残渣を、ＤＣＭ中の５％から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、白色の固体（３．１５ｇ、７９．１％）として生成物を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、適切なカルボン酸で開始して、本質的に調製例３５に記載されているように調製する。反応物を約３時間から一晩撹拌する。

代替調製例３５
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１
ｃｉｓ−（キラル）−４−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、異性体１（１５２．２ｇ、４５９．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボヒドラジド（８５ｇ、５５１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９４ｇ、５１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．４Ｌ）に加える。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１３３．７ｇ、１．０３ｍｏｌ）を加え、混合物を１０〜１５℃にて１時間撹拌する。バージェス試薬を加え（４３８ｇ、１．８４ｍｏｌ）、混合物を１０〜１５℃にて３時間撹拌する。揮発性物質を除去して、残渣を得る。残渣を、本質的に同じ手順によって調製した物質と合わせる。ＥｔＯＡｃ（２０体積）および水（１０体積）を加える。混合物を３０分間撹拌する。水性層および有機層を分離する。有機層を水（３×１０体積）で洗浄する。揮発性物質を除去する。物質を、本質的に同じ手順によって調製したさらなる物質と合わせる。合わせた物質を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して物質を得、それをＤＣＭ（２０体積）に溶解し、水（２×２０体積）で洗浄する。揮発性物質を除去して、標題生成物（７０１ｇ）を得る。

調製例４１ａ
Ｎ−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−ベンジル−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１（４６６ｇ、１．０４ｍｏｌ）、ベンジルアミン（２２３．６ｇ、２．０９ｍｏｌ）、４−トルエンスルホン酸（３９．６ｇ、２１８ｍｍｏｌ）およびキシレン（２．３Ｌ）を合わせる。混合物を１２０〜１３０℃で２１時間加熱する。溶液を５０℃に冷却する。揮発性物質を除去する。ＤＣＭ（２０体積）および水（２０体積）を加える。混合物を３０分間撹拌する。有機層および水性層を分離する。有機層を水（２０体積）で洗浄する。揮発性物質を除去して、残渣を得る。残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、標題生成物（３５０ｇ、６２．７％、９４．８％純度）を得る。

調製例４２
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、異性体１

ｃｉｓ（キラル）−Ｎ−［２−［２−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、異性体１（０．３４ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）および４Å分子篩をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に合わせる。バージェス試薬（０．６３６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃にて５時間撹拌する。混合物を濾過する。揮発性物質を真空中で除去する。残渣を、ＤＣＭ中の２〜８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、標題化合物（０．１９２ｇ、５９％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）。

調製例４３
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［２−［５−［３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１

ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［２−［５−［３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１を本質的に調製例４２に記載されているように調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（Ｍ＋Ｈ）。

調製例４４
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［２−［５−（３，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、異性体１

ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［２−［５−（３，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、異性体１を、分子篩を使用しないように変更して本質的に調製例４２に記載されているように調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６（Ｍ＋Ｈ）。

調製例４５
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−２−（５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１

ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−（２−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１（１．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加える。バージェス試薬（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて１０時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、標題化合物（１．２ｇ、８９％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［（２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１

ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［２−［５−（３，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１（３．５１ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（５．４２ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）および酢酸（６０ｍＬ）を合わせる。混合物をマイクロ波条件下で１５０℃にて５時間加熱する。揮発性物質を真空中で除去して、残渣を得る。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３を加えて、残留酢酸を中和する。混合物をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。揮発性物質を除去する。残渣を、１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３を有する水中の１２〜３２％アセトニトリルで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーに供して、白色固体として標題化合物（６８９ｍｇ、２１．６％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、適切な中間体で開始して本質的に実施例１に記載されているように調製する。

代替調製実施例１
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［（２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１
Ｎ−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−ベンジル−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５５１ｇ、１．０３ｍｏｌ）を５部に分ける。各部分（１２８ｇ）を、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１２．８ｇ）およびＭｅＯＨ（６．９Ｌ）を有する水素化ボトルに加える。混合物をＮ_２（３×）および水素（３×）でパージする。混合物にＨ_２（２７６〜３１０ｋＰａ）を充填し、４０〜４５℃で２０時間加熱する。各混合物を濾過する。揮発性物質を除去する。５つのロットを合わせ、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、標題化合物（３７４ｇ、８１．５％、９７．４％純度）を得る。

実施例１ａ
Ｎ−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド４−メチルベンゼンスルホネート
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［（２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１（３５０ｇ、７１７ｍｍｏｌ）およびアセトン（３．５Ｌ）を合わせる。混合物を５５℃にて１００ｒｐｍで撹拌する。４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１５５．９ｇ、８１９．６ｍｍｏｌ）をアセトン（６５０ｍＬ）に溶解し、この溶液の２００ｍＬを約３０分にわたって加える。添加の間に固体が沈殿する。混合物を５５℃にて１００ｒｐｍで撹拌する。４−メチルベンゼンスルホン酸水和物溶液の残りを６０分にわたって加える。混合物を５５℃にて１時間、１５０ｒｐｍで撹拌する。混合物を５℃／時間にて２０℃まで冷却し、次いで２０℃にて２０時間、１５０ｒｐｍで撹拌する。混合物を濾過し、４５℃にて２０時間真空下で乾燥させて、標題化合物（４０２ｇ、８９％、９９．５％純度）を得る。

実施例１４
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−［５−［３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロピラン−４−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体２

ラセミ体（ｃｉｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［２−［Ｎ−［［３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−カルボニル（ａｒｂｏｎｙｌ）］アミノ］カルバムイミドイル］テトラヒドロピラン−４−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．９５ｍｍｏｌ）、４Å分子篩（３００ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を合わせる。バージェス試薬（０．７０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を室温にて加える。混合物を８０℃にて４時間撹拌する。混合物を濾過する。濾液を回収する。揮発性物質を真空中で除去する。残渣を、水（０．１％ＦＡ）中の１８〜３８％アセトニトリル（０．１％ＦＡ）で溶出するＰｒｅｐ−ＨＰＬＣに供して、白色固体としてＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（ｃｉｓ）−２−［５−［３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロピラン−４−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６４．０ｍｇ、１２．４％）を得る。固体をキラルクロマトグラフィーで分割して、第２の溶出異性体（２１．３ｍｇ、３７．７％）として標題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）、９８．２％ｅｅ、Ｒ_ｔ＝３．０６分、機器：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ−１１）、カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ ３０^＊２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３８℃、移動相：ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）＝６０／４０、流速：６０ｍＬ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２２０ｎｍ、サイクル時間：約３分、試料溶液：ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に溶解した５５ｍｇ、注入体積：１ｍＬ。

生物学的アッセイ
ＩＰ−１アッセイによって測定したＧＰＲ１４２アゴニスト効果
このアッセイの目的はＧＰＲ１４２アゴニスト効果を検出することである。

ヒトＧＰＲ１４２を発現するＨＥＫ２９３細胞を、３７℃および５％ＣＯ_２にて１０％ＦＢＳおよび８００μｇ／ｍｌのＧ４１８（ジェネティシン（登録商標））を補足したＤＭＥＭ中に維持する。細胞を５０００細胞／ウェルにて３８４ウェルプレートに播種し、１８時間付着させる。３０μＭ〜１ｎＭの範囲の種々の濃度での化合物の添加後、細胞を１時間インキュベートする。１×ＨＢＳＳ（＋Ｃａ、＋Ｍｇ）、０．１％ＢＳＡ、５０ｍＭ ＬｉＣｌおよび２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２を含有するアッセイ緩衝液を使用して製造業者のプロトコルに従ってＩＰ−Ｏｎｅ ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキット（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用してＩＰ−１測定を実施する。ＩＰ１−ｄ２（有機ＨＴＲＦアクセプターに結合したＩＰ−１）、続いてクリプテート溶液の添加によって反応を停止させる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｔｒｆ．ｃｏｍ／ｕｓａ／ｈｔｒｆ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。プレートを２５℃にて１時間インキュベートする。蛍光を６６５ｎｍおよび６２０ｎｍ波長にてＥｎｖｉｓｉｏｎ機器で読み取る。６６５ｎｍ／６２０ｎｍの比を算出し、ＩＰ−１標準曲線を使用してＩＰ−１レベルに変換する。データを４パラメーター−フィットロジスティックに適合して、ＥＣ_５０値を決定する。

本明細書の実施例１〜３の化合物を本質的に上記のように試験し、以下の表に示すようなＥＣ_５０値を示した。

これらの結果は、式１〜４の化合物がＧＰＲ１４２を調節するのに効果的であることを示す。

腹腔内グルコース負荷試験（ＩＰＧＴＴ）
ＩＰＧＴＴアッセイを使用して、インビボでＧＰＲ１４２を活性化して、抗糖尿病効果、すなわち血漿グルコース値の減少を生じる、例示した化合物の能力を試験する。オスのＣ５７ＢＬ／６マウス（８〜１０週齢）に通常の齧歯動物用食餌を与え、水を自由に取らせる。研究の前の日の夜に、動物を清潔なケージの中で一晩絶食させる。研究の朝に、腹腔内注射によるグルコース負荷（２ｇ／ｋｇ）の３０分前に示した用量でビヒクルまたは化合物を動物に経口投与する。化合物投与の直前（−３０分）ならびにグルコース負荷の０、１５、３０および６０分後に得た尾の出血から血糖値を、携帯型血糖値測定器を使用して決定する。血漿を、グルコース負荷の７分後に得た尾の出血から単離し、ラット／マウスインスリンＥｌｉｓａキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）またはＭＡ６０００マウス／ラットインスリンキット（ＭＳＤ）によってインスリン値を決定するために使用する。ｔ＝０からｔ＝６０分までの血糖プロファイルを使用して、各処置についての曲線下面積（ＡＵＣ）を算出する。グルコースＡＵＣの低下パーセントをビヒクル群のＡＵＣに対して各処置群について算出する。グルコースＡＵＣ（Ｐ＜０．０５）を減少させる化合物をこのアッセイにおいて陽性とみなす。

実施例１および２の化合物を本質的に上記のように試験し、対照と比較し、以下の表に示すようなＥＤ_５０およびＥＤ_８０値を示した。

実施例１および２の化合物はこのアッセイにおいて陽性とみなし、インビボでＧＰＲ１４２を活性化して、抗糖尿病効果を生じる。

実施例１および２の化合物はこのアッセイにおいて陽性とみなし、インビボでＧＰＲ１４２を活性化して、抗糖尿病効果を生じる。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 式１の化合物：

（式中、Ｒは、−ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＦ _３ およびハロゲンから選択され、
Ｒ２は、

から選択され、
Ｒ３は、Ｃ _１−３ アルキルまたは

であり、
各 ^＊ は、キラル中心を意味する）
またはその薬学的に許容可能な塩。
［２］ 式２の化合物：

（式中、Ｒ１は、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＦ _３ 、ハロゲンから選択され、
Ｒ２は、

から選択され、
Ｒ３は、Ｃ _１−３ アルキルまたは

であり、
各 ^＊ は、キラル中心を意味する）
またはその薬学的に許容可能な塩。
［３］ 式３の化合物：

（式中、Ｒ１は、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＦ _３ 、ハロゲンから選択され、
Ｒ２は、

から選択され、
Ｒ３は、Ｃ _１−３ アルキルまたは

であり、
各 ^＊ は、キラル中心を意味する）
またはその薬学的に許容可能な塩。
［４］ ^＊ によって指定される２つのキラル中心は、互いに対してｃｉｓである、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［５］ Ｒ１が、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＦ _３ 、およびＣｌから選択される、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［６］ Ｒ１が、−ＣＦ _３ または−ＯＣＦ _３ である、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［７］ Ｒ１が、−ＣＦ _３ である、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［８］ Ｒ２が、

から選択される、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［９］ Ｒ２が、

から選択される、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１０］ Ｒ２が、

である、［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１１］ Ｒ３が−ＣＨ _３ である、［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１２］ 前記化合物が、
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［（２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド異性体１、
ｃｉｓ−（キラル）−３−クロロ−Ｎ−［２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド異性体１、および
ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド異性体１
から選択される、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１３］

である化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１４］
式４の化合物

（式中、Ｒは、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、
Ｒ ^１ は、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＦ _３ およびＣｌからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩。
［１５］ Ｒ ^１ が−ＣＦ _３ である、［１４］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１６］ ＲがＮＨである、［１４］または［１５］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１７］ ＲがＯである、［１４］〜［１５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１８］ テトラヒドロピランの２位および４位における官能基の配向がｃｉｓ立体配置である、［１４］〜［１７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１９］ ［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤の少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
［２０］ 有効量の［１９］に記載の薬学的に許容可能な組成物を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるＩＩ型糖尿病を治療する方法。
［２１］ 有効量の［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるＩＩ型糖尿病を治療する方法。
［２２］ 療法における使用のための［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［２３］ 糖尿病を治療するための療法における使用のための［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［２４］ ＩＩ型糖尿病を治療するための療法における使用のための［２３］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［２５］ 医薬の製造における使用のための［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

Claims (25)

1. 式１の化合物：
   
   （式中、Ｒは、−ＮＨまたはＯであり、
   Ｒ１は、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３およびハロゲンから選択され、
   Ｒ２は、
   
   から選択され、
   Ｒ３は、Ｃ_１−３アルキルまたは
   
   であり、
   各^＊は、キラル中心を意味する）
   またはその薬学的に許容可能な塩。
2. 式２の化合物：
   
   （式中、Ｒ１は、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲンから選択され、
   Ｒ２は、
   
   から選択され、
   Ｒ３は、Ｃ_１−３アルキルまたは
   
   であり、
   各^＊は、キラル中心を意味する）
   またはその薬学的に許容可能な塩。
3. 式３の化合物：
   
   （式中、Ｒ１は、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲンから選択され、
   Ｒ２は、
   
   から選択され、
   Ｒ３は、Ｃ_１−３アルキルまたは
   
   であり、
   各^＊は、キラル中心を意味する）
   またはその薬学的に許容可能な塩。
4. ^＊によって指定される２つのキラル中心は、互いに対してｃｉｓである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
5. Ｒ１が、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、およびＣｌから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
6. Ｒ１が、−ＣＦ_３または−ＯＣＦ_３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
7. Ｒ１が、−ＣＦ_３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
8. Ｒ２が、
   
   から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
9. Ｒ２が、
   
   から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
10. Ｒ２が、
    
    である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
11. Ｒ３が−ＣＨ_３である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
12. 前記化合物が、
    ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［（２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド異性体１、
    ｃｉｓ−（キラル）−３−クロロ−Ｎ−［２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド異性体１、および
    ｃｉｓ−（キラル）−Ｎ−［２−［５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド異性体１
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
13. 
    である化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
14. 式４の化合物
    
    （式中、Ｒは、ＯおよびＮＨからなる群から選択され、
    Ｒ^１は、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３およびＣｌからなる群から選択される）
    またはその薬学的に許容可能な塩。
15. Ｒ^１が−ＣＦ_３である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
16. ＲがＮＨである、請求項１４または１５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
17. ＲがＯである、請求項１４〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
18. テトラヒドロピランの２位および４位における官能基の配向がｃｉｓ立体配置である、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
19. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤の少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
20. 有効量の請求項１９に記載の薬学的に許容可能な組成物を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるＩＩ型糖尿病を治療する方法。
21. 有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるＩＩ型糖尿病を治療する方法。
22. 療法における使用のための請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
23. 糖尿病を治療するための療法における使用のための請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
24. ＩＩ型糖尿病を治療するための療法における使用のための請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
25. 医薬の製造における使用のための請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。