JP2018507195A - グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤及びそれを使用した治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年2月2日に出願された米国仮特許出願第62/110,709号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所から授与された補助金番号NIH R01 HD076004、NIH R21 NS079633、及びNIH R21 NS065492のもとに政府の支援により行われた。政府は本発明にある特定の権利を有する。
式中、R1は、ハロ、C1−3アルキル、1〜5個のフルオロ原子で置換されたC1−3アルキル、OC1−3アルキル、1〜5個のフルオロ原子で置換されたOC1−3アルキル、シクロプロピル、CH2シクロプロピル、Oシクロプロピル、及びOCH2シクロプロピルからなる群から選択され、
NR2R2’は、1−ピロリジニル、3−フルオロ−1−ピロリジニル、1−モルホリニル、1−アゼチジニル、及び1−ピロリジニル−3−オンからなる群から選択され、
R3は、H、F、もしくはClであり、
Gは、(CH2)nであり、
mは、1もしくは2であり、
nは、1もしくは2である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を目的とする。
式中、R1は、ハロ、C1−3アルキル、1〜5個のフルオロ原子で置換されたC1−3アルキル、OC1−3アルキル、1〜5個のフルオロ原子で置換されたOC1−3アルキル、シクロプロピル、CH2シクロプロピル、Oシクロプロピル、及びOCH2シクロプロピルからなる群から選択され、
NR2R2’は、1−ピロリジニル、3−フルオロ−1−ピロリジニル、1−モルホリニル、1−アゼチジニル、及び1−ピロリジニル−3−オンからなる群から選択され、
R3は、H、F、もしくはClであり、
Gは、(CH2)nであり、
mは、1もしくは2であり、
nは、1もしくは2である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を目的とする。
実施例1
実施例2
実施例3
実施例4
実施例5
実施例6
実施例7
実施例8
実施例9
実施例10
実施例11
実施例12
本発明の化合物は以下のように調製された。以下の合成スキームは構造式(I)の化合物を合成するために使用された代表的な反応である。本発明の修正及びそのGCS阻害剤を調製するための代替えスキームは容易に当業者の能力の範囲内である。
中間体1
中間体2
中間体3
中間体4
実施例1
中間体5
中間体6
中間体7
中間体8
実施例2
中間体9
中間体10
中間体11
中間体12
実施例3
中間体13
中間体14
中間体15
中間体16
実施例4
中間体17
中間体18
中間体19
中間体20
実施例5
実施例6
中間体21
中間体22
中間体23
中間体24
実施例7
中間体25
中間体26
中間体27
中間体28
実施例8
中間体29
中間体30
中間体31
中間体32
実施例9
中間体33
中間体34
中間体35
中間体36
実施例10
中間体37(2.2)
実施例11
実施例12
実施例13
実施例14
実施例15
実施例16
実施例17
GCS阻害剤は既知である。いくつかのGCS阻害剤、例えばエリグルスタット及びミグルスタットは、GCS活性を阻害するのに十分な活性を有し、したがって、糖脂質蓄積に関連する疾患を治療するのに適していると提案されてきた。残念なことに、これらの化合物及び/またはそれらの薬理学的プロファイルは、完全に満足できるものではない。例えば、ミグルスタットは、BBBを横断できるが、そのIC50を超えるCNSにおけるレベルを達成せず、その作用の多くは、オフターゲットであるか、またはβ−グルコセレブロシダーゼの化学シャペロンとしてのその潜在的な活性によるものかのいずれかである。エリグルスタットは、GCSの阻害ではミグルスタットよりも大きい効力を有するが、BBBを横断することができない。したがって、BBBを横断するための治療薬を必要とする疾患は治療することができない。その結果として、効果的かつ選択的にGCSを阻害し、またいくつかの実施形態では、BBBを横断することができる新しい化合物を提供することが引き続き必要である。構造式(I)の化合物はこれらの有益な特性を呈する。
材料
N−((1R,2R)−1−(2,3−ジヒドロベンゾ−[b][1,4]ダイオキシン−6−イル)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)オクタンアミド(エリグルスタット酒石酸塩)はGenzyme Corporationにより提供された。[3H]ビンブラスチン及び[14C]マンニトールは、American Radiolabeled Chemicals(St Louis,MO)から購入した。
酵素活性は前述されるように測定された(9)。メイディン−ダービーイヌ腎臓(MDCK)細胞ホモジネート(120μgのタンパク質)を、ウリジン二リン酸−[3H]グルコース(100,000cpm)ならびに85μgのオクタノイルスフィンゴシン、570μgのジオレオイルホスファチジルコリン、及び200μLの反応混合物中100μgのナトリウムスルファチドからなるリソソームと共にインキュベートし、37℃で1時間保持した。リポソームを添加した後、ジメチルスルホキシドに溶解したPDMP誘導体(酵素活性に影響を及ぼさなかった最終濃度<1%)を反応混合物中に分散した。
親(WT−)MDCKII細胞、及びヒトMDR−1 cDNAをレトロウイルスにより形質導入されたMDCKII細胞をNetherlands Cancer Instituteから得た。Opti−MEM/F12(1:1)、5%FBS、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、及び200mM L−グルタミンからなる培地中で、両細胞系を慣例的に維持した。MDCKII細胞は、2ヶ月毎に凍結アンプルから新しく解凍した。MDR1−MDCKII細胞におけるMDR1のタンパク質レベルを毎月測定し、抗ヒトMDR1モノクローナル抗体(Abcam C219)を使用してウエスタンブロットによりMDR1レベルの低減が観察された場合、MDR1−MDCKII細胞継代を直ちに終了した。
阻害剤処理後、前に詳細に記載されるように、野生型及びMDR1−MDCKII細胞の全細胞脂質を抽出した(10)。簡潔に、細胞を、氷冷リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、メタノールにより固定し、ゴムスクレーパで回収した。次に、クロロホルムを添加して、1:2:0.8(v/v/v)のクロロホルム:メタノール:水の理論比率を得、単相を形成した。2200×gで30分間遠心分離することにより、細胞残屑及びタンパク質を除去した。クロロホルム及び0.9%NaClを添加することにより、上清を分割した。中性スフィンゴ糖脂質の脂質を含有する下の有機相を、メタノール及び0.9%NaClで洗浄し、塩基及び酸加水分解に供した(10)。100nmolの総リン脂質に正規化された精製スフィンゴ糖脂質の一部を、高性能薄層クロマトグラフィーにより分析した。薄層クロマトグラフィー分離は2回処理された。1%ホウ酸ナトリウムで前処理されたプレートを、クロロホルム/メタノール(98/2,v/v)からなる溶媒系中で最初に展開した。風乾後、次に、プレートを、クロロホルム/メタノール/水(70/30/4,v/v/v)を含有する溶媒系中で展開した。グルコシルセラミドのレベルは、8%リン酸中8%硫酸銅で炭化することによって検出され、ImageJ、NIH Imageを使用して比重走査により定量化された。画像データを分析し、GraphPad Prism(バージョン5.03)を使用して、各阻害剤のIC50を計算した。
肝臓、腎臓、及び脳の脂質抽出は前述されるように行われた(7)。簡潔に、凍結肝臓(約0.5g)、2つの腎臓(約0.3g)、及び全脳(約0.4g)を、Tri−Rホモジナイザーで、0.2%の組織/1mLのスクロース緩衝剤で、スクロース緩衝剤(250mMスクロース、pH7.4、10mM HEPES、及び1mM EDTA)中で個々に均質化した。各0.8mLのホモジネートを、2mLのメタノール及び1mLのクロロホルムと混合し、1分間槽超音波処理し、室温で1時間インキュベートした。2,400×重力で30分間遠心分離することにより、組織残屑を除去した。ペレットを、1mLのメタノール、0.5mLのクロロホルム、及び0.4mLの0.9%NaCl(クロロホルム/メタノール/0.9%NaCl、1:2:0.8)と混合することにより再抽出し、室温で1時間インキュベートし、2,400×重力で更に30分間遠心分離した。2つの抽出物を組み合わせ、4.5mLのクロロホルム及び1.2mLの0.9%NaCl(クロロホルム/メタノール/0.9%NaCl、2:1:0.8)と混合した。800×重力で5分間遠心分離した後、下層を3mLのメタノール及び2.4mLの0.9%NaClで洗浄した。2回目の洗浄は、3mLのメタノール、2mLの水、及び0.4mLの0.9%NaClで行われ、続いて800×重力で5分間遠心分離を行った。得られた下相を回収し、N2ガス流下で乾燥させた。
破壊細胞アッセイにおけるGlcCer産生を阻害する構造式(I)の化合物の活性を表1に要約する。
本発明は、GCSの阻害が有益な作用を有する様々な疾患及び状態の治療に、構造式(I)の化合物により例示される、GCS阻害剤を提供する。一実施形態では、本発明は、治療有効量の構造式(I)の化合物を必要とする個体にそれを投与することを含む、GCSの阻害が利益を提供する疾患または状態に罹患する個体を治療する方法に関する。
1.N.W.Barton et al.,N Engl J Med 324,1464−1470,(1991)。
2.N.S.Radin,Glycoconj J 13,153−157,(1996)。
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Claims (36)
- 構造
NR2R2’が、1−ピロリジニル、3−フルオロ−1−ピロリジニル、1−モルホリニル、1−アゼチジニル、及び1−ピロリジニル−3−オンからなる群から選択され、
R3が、H、F、もしくはClであり、
Gが、(CH2)nであり、
mが、1もしくは2であり、
nが、1もしくは2である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。 - R1が独立して、−OCH3、−OCF3、−OCHF2、−OCH2CF3、−F、−CF3
- mが、2であり、R1が、−F及び−OCH3である、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が、Hである、請求項1〜3に記載の化合物。
- −NR2R2’が、
- Gが、CH2またはCH2CH2である、請求項1〜5に記載の化合物。
-
- 2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N−((1R,2R)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)アセトアミド、2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N−((1R,2R)−1−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)アセトアミド、2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N−((1R,2R)−1−ヒドロキシ−1−(3−メトキシフェニル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)アセトアミド、2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N−((1R,2R)−1−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)アセトアミド、2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N−((1R,2R)−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)アセトアミド、N−((1R,2R)−1−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド、2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N−((1R,2R)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)アセトアミド、2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N−((1R,2R)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)アセトアミド、N−((1R,2R)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アセトアミド、2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N−((1R,2R)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)アセトアミド、N−((1R,2R)−1−(4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アセトアミド、及び2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N−((1R,2R)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)−1−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)アセトアミドからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容される担体またはビヒクルとを含む、薬学的組成物。
- (a)請求項1に記載の化合物と、(b)GCSの阻害が利益を提供する疾患または状態の治療に有用な第2の治療薬と、(c)任意選択の賦形剤及び/または薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 前記第2の治療薬が、ゴーシェ病、ファブリー病、II型糖尿病、サンドホフ病、テイ・サックス病、またはパーキンソン病の治療に有用な薬剤を含む、請求項10に記載の組成物。
- GCSの阻害が利益を提供する疾患または状態の治療方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 治療有効量の前記疾患または状態の治療に有用な第2の治療薬を投与することを更に含む、請求項12に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、ゴーシェ病、ファブリー病、サンドホフ病、テイ・サックス病、パーキンソン病、2型糖尿病、糖尿病性ニューロパシーに関連する肥大もしくは過形成、血漿TNF−αレベルの上昇、血糖レベルの上昇、糖化ヘモグロビンレベルの上昇、糸球体疾患、または狼瘡である、請求項12または13に記載の方法。
- 前記ゴーシェ病が、I型、II型、またはIII型ゴーシェ病である、請求項14に記載の方法。
- 糸球体疾患が、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、虚脱糸球体症、増殖性ループス腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、及び膜性腎症からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、細胞成長を伴う障害、細胞分裂を伴う障害、膠原血管病、粥状動脈硬化、糖尿病性個体における腎肥大、動脈性上皮細胞の成長、感染、腫瘍、及び多発性嚢胞腎疾患である、請求項12または13に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、癌、または前記多発性嚢胞腎疾患の常染色体優性もしくは劣性形態である、請求項17に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、酵素補充療法、遺伝子療法、及びイソタガミン(isotagamine)のうちの1つ以上である、請求項13に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物及び前記第2の治療薬が、同時に投与される、請求項13に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物及び前記第2の治療薬が、別個に投与される、請求項13に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物が、前記第2の治療薬の前に投与される、請求項21に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物が、前記第2の治療薬の後に投与される、請求項21に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物及び前記第2の治療薬が、単一組成物から投与される、請求項13に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物及び前記第2の治療薬が、別個の組成物から投与される、請求項13に記載の方法。
- グルコシルセラミドシンターゼの阻害またはスフィノ糖脂質(glycosphinolipid)濃度の低下を必要とする個体において、それを行う方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物を、前記個体に投与することを含む、前記方法。
- 構造
NR2R2’が、1−ピロリジニル、3−フルオロ−1−ピロリジニル、1−モルホリニル、1−アゼチジニル、及び1−ピロリジニル−3−オンからなる群から選択され、
R3が、H、F、もしくはClであり、
Gが、(CH2)mであり、
mが、1もしくは2であり、
nが、1もしくは2である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
(a)構造
(b)前記(a)のメチルエステルを環化して、構造
(c)前記(b)のオキサゾリジノンを還元して、構造
(d)前記(c)の化合物をアミンHNR2R2’とカップリングして、構造
(e)構造
(f)(e)の前記ジアミノアルコールを
- 構造
- 構造
- 構造
- 構造
- N−((1R,2R)−1−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド、
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N−((1R,2R)−1−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)アセトアミド、
N−((1R,2R)−1−(4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−1−ヒドロキシ−3−モルホリノプロパン−2−イル)−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アセトアミド、
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N−((1R,2R)−3−((R)−3−フルオロピロリジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)アセトアミド、及び
N−((1R,2R)−3−(アゼチジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アセトアミドからなる群から選択される、化合物。 - 請求項32に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- GCSの阻害が利益を提供する疾患または状態の治療方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の請求項32に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患または状態が、ゴーシェ病、ファブリー病、サンドホフ病、テイ・サックス病、パーキンソン病、2型糖尿病、糖尿病性ニューロパシーに関連する肥大もしくは過形成、血漿TNF−αレベルの上昇、血糖レベルの上昇、糖化ヘモグロビンレベルの上昇、糸球体疾患、または狼瘡である、請求項34に記載の方法。
- グルコシルセラミドシンターゼの阻害またはスフィノ糖脂質(glycosphinolipid)濃度の低下を必要とする個体において、それを行う方法であって、治療有効量の請求項32に記載の化合物を、前記個体に投与することを含む、前記方法。
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